CN111233762B - 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。这种共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；该共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。本发明首次将乐伐替尼转化为一种全新的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，该乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度。这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产，应用前景广阔。

Description

一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可在提高药物活性成分的稳定性、溶解度和溶出速率等方面具有显著的优势。所以，在改善药物活性成分理化性质方面，药物共晶通常是一种有效的手段。
乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002388105180000011
乐伐替尼是多种酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，对纤维细胞生长因子FGFR、血小板衍生生长因子PDGFRKIT、RET也有抑制作用，从而抑制肿瘤血管的生成及肿瘤进展。该品由卫材制药公司研发，其针对甲状腺癌的适应症已在欧洲、美国、日本及中国获得上市批准。CN101337933A、CN101337932A和CN100569753C分别公开报道了乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶A、结晶B和结晶C。其中，乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶C是室温下最稳定的结晶形式，也是目前上市的晶型。
现在国内使用的乐伐替尼多为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制，且乐伐替尼甲磺酸盐的水溶性差，制剂工艺开发难度较大。因此，开发新的乐伐替尼结晶形式，改善其水溶性，降低制剂工艺门槛，实现国产化替代进口，具有重要的社会经济效益。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的应用。
为了寻找乐伐替尼新的结晶形式以拓宽其应用范围，本发明人经过大量的试验研究，尝试过将乐伐替尼与多种羧酸化合物的共晶筛选实验，包括草酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、巴比妥酸、香草酸和烟酸。最终成功发现了一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶和一种乐伐替尼与富马酸共晶，其中乐伐替尼与富马酸的溶出性质不如乐伐替尼自由碱和上市的乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，而乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的溶出性质却显著优于乐伐替尼自由碱和乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)。这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在药物的溶出性质方面具有出人意料的明显优势。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，该共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；该共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.9±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°、31.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的红外吸收光谱在3449、3333、3192、3084、1664、1585、1452、1387、1279、1242、1198、1165、1128、1057、993、920、851、781、687、613、540cm-1处具有特征峰。
这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的结构式如式(1)所示：
Figure BDA0002388105180000021
本发明提供了上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法。
优选的，一种上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，再析晶得到共晶。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.01g～10g)：1mL；进一步优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.05g～5g)：1mL；再进一步优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.07g～4g)：1mL。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：(1～8)；最优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：1。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烃溶剂中的至少一种；其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃；腈类溶剂包括但不限于乙腈；卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，析晶的方法选自搅拌、超声、挥发、降温或研磨。
在本发明一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，然后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
优选的，这种通过搅拌析晶的制备方法中，搅拌的温度为20℃～50℃。
优选的，这种通过搅拌析晶的制备方法中，搅拌具体是在室温下搅拌36h～48h，或者是在50℃下搅拌8h～16h。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，然后研磨得到共晶。
优选的，这种通过研磨析晶的制备方法中，研磨是在室温下研磨0.5h～4h。
优选的，这种通过研磨析晶的制备方法中，研磨的方法是以18Hz～22Hz的频率进行球磨、本发明还提供了一种药物组合物，包括上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本发明还提供了上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的应用。
上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在制备预防和/或治疗血管新生引起的疾病药物中的应用。
进一步来说，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶可以应用于制备通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病，如肿瘤、血管瘤、炎症等的预防或治疗剂。
本发明的有益效果是：
本发明首次将乐伐替尼转化为一种全新的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，与乐伐替尼自由碱及乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)比较，该乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度。
本发明公开的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶应用前景广阔，如可用于制备通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗的药物。
附图说明
图1是实施例1制得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图；
图2是对比例1制得乐伐替尼与富马酸共晶的X射线粉末衍射图；
图3是实施例1制得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热分析图；
图4是对比例1制得乐伐替尼与富马酸共晶的差示扫描量热分析图；
图5是实施例1制得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的热失重分析图；
图6是对比例1制得乐伐替尼与富马酸共晶的热失重分析图；
图7是实施例1制得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的傅里叶变换红外谱图；
图8是对比例1制得乐伐替尼与富马酸共晶的傅里叶变换红外谱图；
图9是实施例1制得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的核磁共振氢谱图；
图10是对比例1制得乐伐替尼与富马酸共晶的核磁共振氢谱图；
图11是乐伐替尼自由碱、乐伐替尼甲磺酸盐、乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶、乐伐替尼与富马酸共晶的粉末溶出曲线图；
图12是乐伐替尼自由碱、乐伐替尼甲磺酸盐、乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶、乐伐替尼与富马酸共晶的特性溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例和对比例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有技术方法得到。除非特别说明，试验或测试方法均为本领域的常规方法。
实施例1
称取60mg乐伐替尼与19.4mg对羟基苯甲酸，加入1mL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例2
称取60mg乐伐替尼与19.4mg对羟基苯甲酸，加入1mL乙酸甲酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例3
称取30mg乐伐替尼与48.5mg对羟基苯甲酸，加入1mL乙腈中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例4
称取30mg乐伐替尼与48.5mg对羟基苯甲酸，加入1mL无水乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在真空干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例5
称取30mg乐伐替尼与48.5mg对羟基苯甲酸，加入1mL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例6
称取30mg乐伐替尼与67.9mg对羟基苯甲酸，加入1mL四氢呋喃中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例7
称取30mg乐伐替尼与67.9mg对羟基苯甲酸，加入1mL无水乙醇得混悬液，将该混悬液置于50℃搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
实施例8
称取900mg乐伐替尼与291mg对羟基苯甲酸，加入9mL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌36h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品，产率为87.7％。
实施例9
称取30mg乐伐替尼与9.7mg对羟基苯甲酸，加入10μL乙酸乙酯，以20Hz的频率球磨30min，获得乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品。
对比例1
称取60mg乐伐替尼与16.4mg富马酸，加入1mL无水甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与富马酸共晶的固体样品。
对比例2
称取600mg乐伐替尼与163.2mg富马酸，加入10mL无水甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与富马酸共晶的固体样品，产率为78.2％。
表征分析
对制备得到的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶以及乐伐替尼与富马酸共晶，通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)分析、热失重(TG)分析以及傅里叶变换红外光谱(FTIR)等方法表征。
对实施例1制得的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，采用日本理学有限公司SmartL ab 9KW型的衍射仪，Cu Kα射线，电压为40千伏，电流为40毫安，步长0.01°，扫描速度6°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射(XRPD)图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶X射线粉末衍射数据
Figure BDA0002388105180000061
Figure BDA0002388105180000071
本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶。
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，对比例1制得的乐伐替尼与富马酸共晶的X射线粉末衍射图见附图2，X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2乐伐替尼与富马酸共晶X射线粉末衍射数据
Figure BDA0002388105180000072
Figure BDA0002388105180000081
对实施例1制得的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶样品进行差示扫描量热分析，采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的差示扫描量热(DSC)分析图。DSC曲线显示，乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。
基于与实施例1相同的差示扫描量热分析测试方法，对比例1制得的乐伐替尼与富马酸共晶的差示扫描量热分析图见附图4。DSC曲线显示，乐伐替尼与富马酸共晶在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。
对实施例1制得的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶样品进行热失重分析，采用PerkinElmer STA 6000型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图5的热失重(TG)分析图。TG曲线显示，乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶被加热至200℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
基于与实施例1相同的热失重分析测试方法，对比例1制得的乐伐替尼与富马酸共晶的热失重分析图见附图6。TG曲线显示，乐伐替尼与富马酸共晶被加热至175℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
对实施例1制得的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶样品进行红外光谱分析，采用Perkin Elmer公司傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～500cm-1，其分析结果见附图7的傅里叶变换红外(IR)谱图。从图7可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3449、3333、3192、3084、1664、1585、1452、1387、1279、1242、1198、1165、1128、1057、993、920、851、781、687、613、540。
基于与实施例1相同的红外光谱分析测试方法，对比例1制得的乐伐替尼与富马酸共晶的傅里叶变换红外谱图见附图8。从图8可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3460、3395、3319、3086、3020、1663、1583、1456、1373、1252、1194、1138、1057、995、922、835、777、652、598、501。
对实施例1制得的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶样品进行核磁共振氢谱分析，采用德国Bruker公司Avance III 400M核磁共振波谱仪于室温检测，其分析结果见附图9。图9中，乐伐替尼的峰为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝4.0Hz,2H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.64-2.54(m,1H),0.73-0.59(m,2H),0.52-0.37(m,2H)；对羟基苯甲酸的峰为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),10.23(s,1H),7.80(s,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H)。根据各个峰的积分结果可知，乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶中乐伐替尼和对羟基苯甲酸的化学计量比(摩尔比)为1：1。
基于与实施例1相同的核磁共振氢谱分析测试方法，对比例1制得的乐伐替尼与富马酸共晶的核磁共振氢谱图见附图10。图10中，乐伐替尼的峰为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝4.0Hz,2H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.64-2.54(m,1H),0.73-0.59(m,2H),0.52-0.37(m,2H)；富马酸的峰为：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ13.15(s,1H)，6.63(s,1H)。根据各个峰的积分结果可知，乐伐替尼与富马酸共晶中乐伐替尼和富马酸的化学计量比为2：1。
溶解性评价
将乐伐替尼游离碱、乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)、乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶、乐伐替尼与富马酸共晶分别进行粉末溶出曲线和特性溶出曲线对比研究。
受试样品来源：乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶为实施例8制得的共晶；乐伐替尼与富马酸共晶为对比例2制得的共晶；乐伐替尼游离碱和乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)购买于上海升德医药科技有限公司，纯度98％。
一、粉末溶出曲线对比研究
实验方法：将粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量204mg乐伐替尼自由碱，250mg乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，270mg乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，232mg乐伐替尼与富马酸共晶，加入30mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
溶出条件：
溶出介质：pH 1.2的盐酸溶液；
搅拌速度：150转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：0.25，0.5，1，2，5，10，15，30，45，60，75，90，120，180，240分钟；
液相条件：
仪器：Shimadzu LC-2030C 3D；
色谱柱：ODS Hypersil C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；
紫外检测波长：243nm；
流动相：乙腈：0.03M pH 4.69醋酸铵溶液＝40:60；
柱温：35℃；
流速：0.7mL/min；
进样量：10μL。
实验结果见附图11的粉末溶出曲线。乐伐替尼游离碱、乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)、乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶、乐伐替尼与富马酸共晶在1小时内的最大表观溶解度分别为2.62±0.17mg/mL、1.63±0.07mg/mL、4.98±0.03mg/mL和1.45±0.04mg/mL。可见，乐伐替尼与富马酸共晶的表观溶解度低于乐伐替尼游离碱及乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，而乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的表观溶解度却出乎意料地显著优于乐伐替尼游离碱及乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，其值达到乐伐替尼游离碱的1.9倍，乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)的3.1倍。
二、特性溶出曲线对比研究
实验方法：将粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm，然后分别称量100mg粉末以1MPa的压力压制15s，制成直径为5mm的圆形片剂，将一面用固体蜡封口，另一面暴露在外，置于500mL溶出介质中，每隔一段时间取1mL溶液，再补液1mL，经0.45μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到各样品的特性溶出曲线。
溶出介质：pH 1.2的盐酸溶液；
搅拌速度：100转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：5，10，15，20，25，30，35，40分钟；
液相条件：
仪器：Shimadzu LC-2030C 3D；
色谱柱：ODS Hypersil C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；
紫外检测波长：243nm；
流动相：乙腈：0.03M pH 4.69醋酸铵溶液＝40:60；
柱温：35℃；
流速：0.7mL/min；
进样量：10μL。
实验结果见附图12的特性溶出曲线。所有样品的特性溶出曲线的R2>0.99，均具有良好的线性。乐伐替尼游离碱、乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)、乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶、乐伐替尼与富马酸共晶在40分钟内的特性溶出速率为分别为0.063mg·cm-2·min-1、0.117mg·cm-2·min-1、0.247mg·cm-2·min-1和0.038mg·cm-2·min-1。可见，乐伐替尼与富马酸共晶的特性溶出速率低于乐伐替尼游离碱及乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，而乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的特性溶出速率却出乎意料地显著优于乐伐替尼游离碱及乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，其值达到乐伐替尼游离碱的3.9倍，乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)的2.1倍。
本发明提供的这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶应用前景广阔，可与药学上可接受的赋形剂制成一种药物组合物；可应用于制备治疗血管新生引起的疾病药物，如应用于制备通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.9±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°、31.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的共晶，其特征在于：所述共晶的红外吸收光谱在3449、3333、3192、3084、1664、1585、1452、1387、1279、1242、1198、1165、1128、1057、993、920、851、781、687、613、540cm-1处具有特征峰。
4.一种权利要求1～3任一项所述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，再析晶得到共晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.01g～10g)：1mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述乐伐替尼与对羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：(1～8)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烃溶剂中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述析晶的方法选自搅拌、超声、挥发、降温或研磨。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1～3任一项所述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在制备预防和/或治疗血管新生引起的疾病药物中的应用。
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