JP6907439B2 - チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形 - Google Patents
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Description
本発明は、下記化学式1の化合物塩酸塩、すなわち、N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドを提供する。
化学式1の化合物塩は、結晶形、非晶質形またはその混合物であり、望ましくは、結晶形にも製造される。前記化学式1の化合物塩酸塩結晶形は、優秀な安定性を有し、それにより、その形成を容易にする物理化学的特性を有しているという点で望ましい。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、5.6゜±0.2゜及び27.3゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)44.6±0.2ppm及び56.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C CP/MAS TOSS ssNMR。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、5.6゜±0.2゜及び27.3゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm及び164.3±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C CP/MAS TOSS ssNMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、6.4゜±0.2゜、12.8゜±0.2゜、20.8゜±0.2゜及び22.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)43.4±0.2ppm及び45.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C CP/MAS TOSS ssNMR。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、6.4゜±0.2゜、12.8゜±0.2゜、20.8゜±0.2゜及び22.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むXRPDパターン;及び
(b)117.0±0.2ppm、149.8±0.2ppm及び165.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C CP/MAS TOSS ssNMR。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、4.6゜±0.2゜、8.6゜±0.2゜及び15.8゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)45.0±0.2ppm及び53.8±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、4.6゜±0.2゜、8.6゜±0.2゜及び15.8゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)117.6±0.2ppm及び150.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、6.4゜±0.2゜、7.0゜±0.2゜、12.8゜±0.2゜及び21.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)43.8±0.2ppm及び53.8±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、6.4゜±0.2゜、7.0゜±0.2゜、12.8゜±0.2゜及び21.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)117.7±0.2ppm153.1±0.2ppm及び165.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、7.8゜±0.2゜、22.5゜±0.2゜及び25.7゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)42.5±0.2ppm及び54.4±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、7.8゜±0.2゜、22.5゜±0.2゜及び25.7゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)117.7±0.2ppm153.1±0.2ppm及び165.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、7.5゜±0.2゜、15.1゜±0.2゜及び20.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)43.1±0.2ppm及び53.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、7.5゜±0.2゜、15.1゜±0.2゜及び20.0゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)117.6±0.2ppm133.4±0.2ppm及び164.3±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、8.7゜±0.2゜、19.4゜±0.2゜及び23.1゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)41.3±0.2ppm48.8±0.2ppm及び55.9±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
(a)Cu−Kα光源で照射したとき、8.7゜±0.2゜、19.4゜±0.2゜及び23.1゜±0.2゜の回折角2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;及び
(b)119.0±0.2ppm152.7±0.2ppm及び165.0±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトル。
WO2011/162515号に公開されたように、前記化学式1の化合物は、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼの変異によって誘導された癌細胞成長に対する、選択的であって効率的な阻害活性、及びその薬剤耐性に対して、有用であるということが明らかにされた。
1.X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折分光(XRPD:X−ray powder diffraction)分析は、サンプルを3゜ 2θから40゜ 2θまで、D8 Advance(Bruker ASX、ドイツ)分析機で行った。サンプルの量が100mg未満である場合、約5mg〜10mgのサンプルを、サンプルホルダに固定されたガラススライド上に柔らかく圧着させた。サンプルの量が100mg超過である場合、サンプル表面が平滑であり、サンプルホルダレベルの真上になるように、約100mgのサンプルをプラスチックサンプルホルダに柔らかく圧着させた。
負極物質(Kα):Cu Kα(1.54056Å)
スキャニング範囲:3゜〜40゜
発電機セッティング:100mA、40.0kV
スキャニング速度:1秒/ステップ
ダイバースリット(diver slit):0.3゜
アンチスキャッタスリット(anti-scatter slit):0.3゜
温度:20℃
ステップサイズ:0.02゜ 2θ
回転:使用
測角器(goniometer)半径:435mm
示差走査熱量測定法(DSC:differential scanning calorimeter)分析をSTA−1000(Scinco、韓国)を使用し、30℃〜350℃で行った。5mg〜10mgの量にサンプルを秤量し、アルミニウムDSCペンに付加し、アルミニウムDSCファンは密閉しない方式で、穿孔アルミニウムふたで封をされた。その後、前記サンプルを、10℃/分のスキャニング速度で、30℃で350℃で加熱し、発生した熱流動反応をDSCで観察した。
動的蒸気吸着(DVS:dynamic vapor sorption)分析は、25℃、相対湿度0%〜90%で、DVS−advantage(Surface measurement system、イギリス)分析機を使用した。10mgのサンプルを、ワイヤ・メッシュ蒸気吸着秤パン(wire-mesh vapor sorption balance pan)に入れ、表面測定システム(surface measurement system)を介したDVS−advantage動的蒸気吸着秤(dynamic vapor sorption balance)に付着させた。安定した重量に逹するまで(99.5%段階の完了)、サンプルを各段階で維持しながら、サンプルを10%ズ増分で、10%〜90%の相対湿度のラムピングプロファイル(ramping profile)に適用した。吸着サイクルの完了後、前記サンプルを、相対湿度を0%以下に維持しながら、同一工程を経て乾燥させた。吸着(adsorption)/脱着(desorption)サイクル(3回反復)の間、サンプル重量の変化を記録し、前記サンプルの吸湿性を測定した。
固状核磁気共鳴分光法(SSNMR:solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy)を、固状でNMR分光による多形体を比較するための目的で遂行した。100mgの量にサンプルを秤量し、4mmサンプルチューブに付加した。13C NMRスペクトル(13C CP/MAS TOSS ssNMR)を、下記条件で、4mmプローブタイプ(probe type)CP/MAS BB−1Hを利用したBruker Avance II 500MHz Solid NMRシステム(Bruker、ドイツ)分析機を利用して常温で記録した:
スペクトル幅:20kHz
マジック角(magic angle)でのサンプルの回転速度:5kHz
パルスシーケンス(pulse sequence):デカップリング(decoupling)を伴う交差分極(CP:cross polarization)SPINAL64(80kHzのデカップリングパワー(decoupling power))
遅延反復:5秒
接触時間:2ミリ秒(ms)
スキャニング回数:4,096
外部標準品:アダマンタン(adamantane)
高性能液体クロマトグラフィ(HPLC:high performance liquid chromatography)分析を、純度及び含量、例えば、安定性テストなどを分析するための目的で、Agilent 1100/1200シリーズHPLCシステム(Agilent、米国)分析機を使用して行った。HPLCに使用された条件は、下記の通りであった。
カラム:ハイドロスフィアC18(YMC)、5μm(150mm×4.6mm)
カラム温度:30℃
検出器:UV分光光度計
検出波長:254nm
流速:1.0mL/分
分析時間:35分
溶離剤:NaClO4−NaH2PO4−リン酸塩バッファ溶液(pH2.5±0.1)/CH3CN=40/60(v/v%)
イオンクロマトグラフィ(IC:ion chromatography)分析を、Thermo Fisher Scientific ICS−2500 series ICSystems(Thermo Fisher Scientific、米国)分析機を使用し、塩酸塩内の塩酸含量を分析するための目的で行った。ICに使用された条件は、下記の通りであった。
カラム:IonPac AS19(Dionex)、(250mm×4mm)、ガード(guard)(50mm×4mm)
カラム温度:30℃
検出器:伝導度検出器(CD)
サプレッサ(suppressor):ASRS 4mm、電流(current)40mA
流速:1.0mL/分
分析時間:30分
溶離剤:10mM KOH溶液
水分含量(含水量)を、795KFT Titrino(Metrohm、スイス)カールフィッシャー(Karl Fischer)滴定器を使用して測定した。
溶融点をIA9200(Electrothermal、UK)溶融点測定器を利用して測定した。
実施例1.化学式1の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形(タイプA)の製造
本明細書で参照されたWO2011/162515号に公開された製造方法、または本明細書で参照されたような、それと類似した方法によって製造した化学式1の化合物を、10.0gの量で、100mLの90%水溶性エタノール溶液(エタノール/水=9/1)に付加した。4mL(45.2mmol)の量に濃縮されたHCl溶液を、そこに付加し、常温で6時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。結果物を、20mLの90%水溶性エタノール溶液(エタノール/水=9/1)で洗浄して乾燥させ、9.0gの標題化合物を得た(収率:80.0%)。
イオンクロマトグラフィ:13.1%(二塩酸塩の理論的含水量数値:13.0%)
(a)アルコールの水溶液を、前記化学式1の化合物の遊離塩基に添加する段階;
(b)1.5〜3等量(eq.)の(前記遊離塩基と係わる)HClを、(a)段階で得た混合物に添加する段階;及び
(c)沈殿物を収集する段階。
実施例1で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1A、図2A、図3A及び図4Aに示されている。
イオンクロマトグラフィ:12.8%(二塩酸塩の理論的含水量数値:13.0%)
実施例2で製造した結晶形のXRPD分析結果が図1Bに示されている。
化学式1の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物(タイプA、実施例1)を、10.0gの量で100mLの水に付加した。混合物を還流しながら加熱し、30分間撹拌し、常温に冷却し、12時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、20mLの水で洗浄して乾燥させ、8.0gの標題化合物を得た(収率:80.0%)。
イオンクロマトグラフィ:11.1%(一塩酸塩の理論的含水量数値:13.0%)
実施例3で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1C、図2B、図3B及び図4Bに示されている。
イオンクロマトグラフィ:13.0%(二塩酸塩の理論的含水量数値:13.0%)
実施例4で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1D、図2C、図3C及び図4Cに示されている。
WO2011/162515号に公開された製造方法、または本明細書で参照されたような、それと類似した方法によって製造した化学式1の化合物を、5.0g(0.010mol)の量で、15mLの水、及び35mLのエタノールを含む混合溶媒に付加した。前記反応混合物に、0.97mL(0.011mol)のHClを滴加し、常温で12時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、1.5mLの水、及び3.5mLのエタノールを含む混合溶媒で洗浄し、50℃で乾燥させ、2.6gの標題化合物を得た(収率:48.0%)。
イオンクロマトグラフィ:6.7%(一塩酸塩の理論的含水量数値:7.0%)
実施例5で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1E、図2D、図3D及び図4Dに示されている。
実施例1で製造した化学式1の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物(タイプA)を、30.0gの量で900mLの水に付加した。前記混合物を、常温で72時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、60mLの同一溶媒で洗浄して乾燥させ、20gの標題化合物を得た(収率:67.0%)。
イオンクロマトグラフィ:6.9%(一塩酸塩の理論的含水量数値:7.0%)
実施例6で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1F、図2E、図3E及び図4Eに示されている。
実施例1で製造した化学式1の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物を、15.0g(0.026mol)の量で、水(45mL)とエタノール(105mL)とからなる混合溶媒に付加した。2.18g(0.055mol)の水酸化ナトリウムが、2.18g(0.055mol)の水に溶解された水溶液を、反応混合物に滴加し、常温で30分間撹拌した後、2.75mL(0.031mol)の塩酸に滴加した。前記反応混合物を、常温で12時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、4.5mLの水、及び10.5mLのエタノールからなる混合溶媒で洗浄し、50℃で乾燥させ、8.5gの標題化合物を得た(収率:60.0%)。
イオンクロマトグラフィ:7.2%(一塩酸塩の理論的含水量数値:7.0%)
実施例7で製造した結晶形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1G、図2F、図3F及び図4Fに示されている。
化学式1の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物(タイプA)を、10gの量で、200mLのメタノールに付加した。前記混合物を、40℃で30分間撹拌して得た不溶性固体を濾過した。濾過された沈殿物を減圧蒸溜し、9.0gの標題化合物を得た(収率:90.0%)。
イオンクロマトグラフィ:12.1%(二塩酸塩の理論的含水量数値:13.0%)
比較例1で製造した非晶質形のXRPD,DSC,DVS及びssNMR分析結果は、それぞれ図1H、図2G、図3G及び4Gに示されている。
水溶性を測定するために、実施例1〜7で製造した化学式1の化合物の塩酸塩に係わる多形体の各サンプルを、以下に記載された条件下で、非イオン性水中で準備した。各溶液を、化学式1の化合物の含有量の測定条件により、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)で分析し、化学式1の化合物の量に基づいた、溶解された量を測定し(LOD:>0.001mg/mL)、数値を計算した。結果は、下記表16の通りである。
Claims (27)
- 前記結晶形は、Cu−Kα光源で照射したとき、21.1゜±0.2゜の回折角2θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形は、44.6±0.2ppm及び56.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形は、149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm及び164.3±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形は、44.6±0.2ppm及び56.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する、化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H 2 O)の結晶形であることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形は、149.6±0.2ppm152.6±0.2ppm及び164.3±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルと、を有する、化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶形は、43.4±0.2ppm及び45.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項7に記載の結晶。
- 前記結晶形は、117.0±0.2ppm、149.8±0.2ppm及び165.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩一水和物(2HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項7に記載の結晶。
- 前記結晶形は、45.0±0.2ppm及び53.8±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩三水和物(2HCl・3H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項10に記載の結晶。
- 前記結晶形は、117.6±0.2ppm及び150.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩三水和物(2HCl・3H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項10に記載の結晶。
- 前記結晶形は、43.8±0.2ppm及び53.8±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩三水和物(2HCl・3H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項13に記載の結晶。
- 前記結晶形は、117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm及び165.6±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の二塩酸塩三水和物(2HCl・3H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項13に記載の結晶。
- 前記結晶形は、42.5±0.2ppm及び54.4±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩一水和物(1HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項16に記載の結晶。
- 前記結晶形は、124.1±0.2ppm、131.8±0.2ppm及び164.7±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩一水和物(1HCl・1H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項16に記載の結晶。
- 前記結晶形は、43.1±0.2ppm及び53.2±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩二水和物(1HCl・2H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項19に記載の結晶。
- 前記結晶形は、117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm及び164.3±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩二水和物(1HCl・2H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項19に記載の結晶。
- 前記結晶形は、41.3±0.2ppm、48.8±0.2ppm及び55.9±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩二水和物(1HCl・2H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項22に記載の結晶。
- 前記結晶形は、119.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm及び165.0±0.2ppmの13C化学的移動におけるピークを含む13C固状NMRスペクトルを有する化学式1の化合物の一塩酸塩二水和物(1HCl・2H2O)の結晶形であることを特徴とする請求項22に記載の結晶。
- 結晶形が、純粋なものであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 請求項1に記載の結晶、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌の治療に使用することを特徴とする請求項26に記載の薬学的組成物。
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