KR20200114776A - 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 - Google Patents

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정재혁
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Abstract

본 발명은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 산부가염의 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 결정형을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.

Description

퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 {CRYSTALLINE FORMS OF ACID ADDITION SALTS OF FUROPYRIMIDINE COMPOUND}
본 발명은 암 치료 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 산 부가염의 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화합물명이 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드인 하기 화학식 1의 화합물은 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호에 개시되어 있으며, 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 가짐으로써, 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pat00002
또한, 상기 문헌에는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 인용된 문헌에서 제조된 상기 화학식 1의 화합물은, 일반적으로 대규모의 약제 제조과정에 덜 적합한 형태인 무정형 고체로서 제조된다. 또한 상기 인용문헌에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 물에 대한 용해도가 매우 낮다(0.001mg/mL 미만)는 단점이 있다.
따라서, 물에 대한 용해도가 향상되면서 약제 제형에 대한 엄격한 요구조건 및 세목에 충분히 부합하는 화학식 1의 화합물의 염을 결정 형태로 제조할 필요가 있다.
이에 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 다양한 조건 및 절차에 따라 다양한 산과 용매를 이용하여 화학식 1의 화합물의 산 부가염 생성 여부를 탐색하였으며 용해도, 흡습성 및 안정성 등의 물리화학적인 물성을 평가하였다. 그 결과 화학식 1의 화합물의 산부가염 중 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산의 결정형이 물에 대한 용해도가 우수하면서, 특정한 저장 조건을 필요로 하지 않고 장기간 동안 안정하게 유지되는 등 제약학적으로 요구되는 물리화학적 제반 특성이 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 국제특허 공개 제 2011162515 호
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염중 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
.
상기 결정형의 바람직한 예는 다음과 같다:
Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl·2H2O) 결정형.
Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형; 및
Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형 중 어느 하나, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염은 물리화학적 제반 특성, 즉 물에 대한 용해도, 흡습도, 화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.
도 1a 내지 1f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2a 내지 2f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 시차주사열량(DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 3a 내지 3f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 동적증기흡착(DVS) 그래프를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 특별히 정의되지 않는 용어는 기술 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미를 갖는다. 그러나, 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서의 전반에 걸쳐서, 하기 용어는 하기에 지시되는 의미를 갖는다:
용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
용어 "산 부가염"은 화학식 1의 화합물과 산염기 반응에 의해 염을 형성할 수 있는 무기산과 유기산과의 염을 의미한다. 산부가염의 형성에 사용하는 무기산의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염 등을 들 수 있으며, 유기산의 예로는 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 숙신산염, 옥살산, 타타르산, 메탄설폰산염, 에탄설폰산, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 (+)-캠퍼-10-설폰산염 등을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염 및 이의 결정형
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 즉 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염 및 이의 결정형을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1의 화합물은 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호에 기술된 일반 절차에 따라 제조될 수 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본 발명에 참조로 인용된다.
상기 문헌에 기재된 화학식 1의 화합물은 무정형이며 물에 대한 용해도가 0.001 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 난용성(poorly soluble) 화합물이다.
일반적으로, 유리 염기(free base)를 염 형태로의 전환시키는 것은 수 난용성 약물 물질의 가용화를 돕는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 염이 제약학적으로 요구되는 특정 결정형 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등의 물리화학적 제반 성질을 갖추어야 한다.
화학식 1의 화합물의 적합한 염 형태를 선별하기 위하여, 다양한 조건 및 절차에 따라 다양한 산과 용매를 이용하여 화학식 1의 화합물의 염 생성 여부를 탐색하였으며, 생성된 염의 용해도, 흡습성 및 안정성 등의 물리화학적인 물성을 평가하였다. 이렇게 제조된 염들 중에서 화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형들이 제약학적으로 요구되는 특정 결정형 제조의 재현성, 순도향상성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등 물리화학적 제반 성질의 측면에서 가장 우수하였다.
화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형
상기 화학식 1의 화합물의 염은 결정형 또는 무정형으로 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형은 안정성이 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지는 점에서 바람직하다.
본 발명에 따르면 상기 화학식 1의 화합물은 다양한 결정성 산 부가염의 형태, 예를 들어 이의 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형, 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형, 일염산염 무수물(1HCl) 결정형, 메탄설폰산염 무수물(1MsOH) 결정형, 메탄설폰산염 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 가능하다.
상기 결정성 산 부가염 중, 후술되는 시험예 1에서 살펴본 결과, 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O), 메탄설폰산염 무수물(1MsOH) 결정형, 메탄설폰산염 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 물에 대한 용해도 측면에서 우수하였고, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 용해도가 가장 우수하였다. 상기의 산부가염은 비흡습성/비탈습성, 안정성 측면에서 유리할 수 있어, 따라서 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 물질로 바람직할 수 있다.
이하 상기 본 발명에 따른 각각의 결정형에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
일례로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 및 28.3°의의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 10% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형은 약 8.5~9.5%의 수분함량(이론치 수분함량 9.04%) 및 약 210~220℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 75~80℃와 약 105~110℃ 부근에서 2개의 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 삼수화물의 탈수점을 의미한다. 약 200~220℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 약 240~250℃에서 발열피크를 가질 수 있으며, 이는 열분해(decomposition)를 의미한다. 상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~20% 구간에서는 수분의 흡습이 일어날 수 있으며, 상대습도가 30%~90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 12.6, 15.8, 17.2, 18.6, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3, 23.2, 26.9 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 25% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형는 DSC(10℃/분)에서 약 110~140℃ 부근에서 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 이수화물의 탈수점을 의미한다. 약 160~170℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 6.5~7.5%의 수분함량(이론치 수분함량 6.63%) 및 약 150~170℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10~90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1 및 24.9°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 5% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 250~270℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 0.1~1.0%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 255~270℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10~90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.6, 19.0, 20.0, 22.3, 22.8, 23.3, 23.7 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형은 약 0.5~1.5%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 235~245℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 235~240℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서는 2~3% 수분의 흡습이 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 8.8, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 20.1, 20.8, 21.0, 22.1, 22.8, 24.6, 24.9, 25.4, 26.1, 26.5, 27.0 및 28.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형는 DSC(10℃/분)에서 약 90~95℃ 부근에서 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 일수화물의 탈수점을 의미한다. 약 205~210℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 2.5~3.5%의 수분함량(이론치 수분함량 3.08%) 및 약 200~210℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10~90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.1, 11.1, 11.7, 14.2, 17.1, 18.1, 18.6, 19.8, 20.0, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 230~240℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 0.1~1.0%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 230~240℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10~90% 구간의 흡습도가 1% 미만으로 매우 낮게 측정될 수 있다.
약학적 조성물
대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호 등에서 개시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물 내성에 대해 선택적이고 효과적으로 억제하는 활성이 입증되었다.
이러한 관점에서 볼 때, 상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염은, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 기준으로 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 화학식 1의 화합물의 유리염기로서 10 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 당, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 및 건조된 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 설명한다. 단 이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 일례일 뿐, 본 발명의 범위가 이들로 한정되지는 않는다.
분석기기 및 측정방법
1. X-선 분말 회절 (X-ray Powder Diffraction, XRPD)
X-선 분말 회절 분광(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 분석은 샘플을 3°2θ 에서 40°2θ까지 D8 Advance (Bruker ASX, Germany) 분석기에서 수행하였다. 시료의 양이 <100mg의 경우, 약 5~10 mg의 샘플을 샘플 홀더에 피팅되어 있는 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 시료의 양이 >100 mg의 경우, 샘플 표면이 평활하고 샘플 홀더 수준 바로 위로 되도록, 약 100 mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시켰다.
측정은 다음과 같이 이루어졌다:
애노드 재료(Ka): Cu Ka (1.54056Å)
스캔 범위(scan range): 3~40도
제니에이터 설정(Geneator settings): 100 mA, 40.0 kV
스캔 속도(scan speed): 1 sec/step
발산슬릿크기(Diver slit): 0.3도
반-스캣터 슬릿(Anti-scatter slit): 0.3도
온도(Temperature): 20℃
스텝 크기(Step size): 0.02 deg 2θ
회전(Rotating): 사용
각도계반경(Goniometer radius): 435mm
2. 시차주사열량도(DSC)
시차주사열량도(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 분석은 30~350℃에서 STA-1000 (Scinco, Korea) 분석기에서 수행하였다. 5~10 mg의 시료를 알루미늄 DSC 팬에 칭량 부가하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-밀폐식으로 밀봉한 후 시료를 10℃/min의 스캔 속도로 30℃에서 350℃까지 가열하여 생성된 열류 반응(DSC)를 모니터링 하였다.
3. 동적증기흡착(DVS)
동적증기흡착(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 분석은 25℃, 상대습도 0~90%에서 DVS advantage(Surface measurement system, United Kingdom) 분석기에서 수행하였다. 10 mg의 시료를 와이어 매쉬 증기 수착 밸런스 팬에 배치하고, 표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems)에 의한 DVS-advantage 동적 증기 흡착 밸런스에 부착하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지(99.5% 단계 완료) 시료를 각 단계에서 유지시키면서 시료를 10% 증분으로 10~90% 상대 습도(RH)의 램핑 프로필에 적용하였다. 흡착 사이클의 완료 후, 시료를 동일한 과정을 사용하여 건조시키되, 내내 0% 아래의 상대습도로 되돌렸다. 흡착/탈착 사이클 (3회 반복) 동안의 중량 변화를 기록하여 시료의 흡습성을 측정하였다.
4. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석은 안정성 시험 등의 순도 및 함량분석을 목적으로 Agilent 1100/1200 series HPLC Systems (Agilent, USA) 분석기를 수행하였으며 HPLC의 분석조건은 각각 다음과 같다.
순도 및 함량 분석조건: 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물
컬럼: Hydrosphere C18 (YMC), 5 ㎛ (150 ㎜ × 4.6 ㎜)
컬럼 온도: 30℃
검출기: 자외부흡광광도계
검출파장: 254 ㎚
유속: 1.0 mL/분
분석시간: 35 분
용리액: NaClO4-NaH2PO4 -인산완충용액(pH 2.5±0.1)/CH3CN = 65/35(v/v%)
5. 이온크로마토그래피 (IC)
이온크로마토그래피 (Ion Chromatograph, IC) 분석은 염산염의 염산 함량분석을 목적으로 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 series IC Systems (Thermo Fisher Scientific, USA) 분석기로 수행하였으며 IC의 분석조건은 각각 다음과 같다.
함량 분석조건: 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물
컬럼: IonPac AS19 (Dionex), (250 ㎜ × 4 ㎜), 가드 (50 ㎜ × 4 ㎜)
컬럼 온도: 30 ℃
검출기: 전기전도도검출기(CD)
서프레서 : ASRS 4mm, current 40mA
유속: 1.0 mL/분
분석시간: 30 분
용리액: 10mM 수산화칼륨 용액
6. 수분측정
수분측정은 795KFT Titrino (Metrohm, Switzerland) 칼-피셔 수분 측정기를 이용하여 측정하였다.
7. 융점측정
융점 측정은 IA9200 (Electrothermal,UK) 융점 측정기를 이용하여 측정하였다.
실시예: 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 제조
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형의 제조
본 명세서에 인용된 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조한 화학식 1의 화합물 690 g(1.47 mol)을 80%의 이소프로판올 수용액(이소프로판/물 = 8/2) 6,900 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 240 mL (2.93 mol)을 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 10℃로 냉각하고 침전된 고체를 여과하였다. 80%의 이소프로판올 수용액(이소프로판올/물=8/2) 690 mL로 세척한 후 건조하여, 650 g의 표제 화합물 (수율: 82.0%)을 수득하였다.
수분: 8.8% (삼수화물 이론치: 9.04%)
이온크로마토그래피: 13.6% (이염산염 이론치: 13.4%)
특성 분석
상기 실시예 1에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1a, 2a 및 3a에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 3% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥10% 이상인 피크의 경우, 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 및 28.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
Figure pat00005
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 58.7℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 77.4℃ 및 약 109.4℃인 흡열피크를 나타내었고, 약 200.1℃ 및 약 218.7℃에서 흡열피크를 나타내었으며 약 250℃에서 발열피크를 나타냈다. 상기 DSC에서의 약 77.4℃ 및 약 109.4℃의 흡열피크는 이염산염 삼수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 200.08℃ 과 약 218.69 흡열피크는 용융점을 의미하며, 약 250℃의 발열피크는 열분해(decomposition)을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 8.8%의 수분함량(이론치 수분함량 9.04%)을 나타내었고, 약 210~218℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 0~20% 구간에서는 수분의 흡습이 일어나지만, 상대습도가 30% 이상의 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 매우 낮다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도), 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 및 가혹조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형의 제조
실시예 2.1 화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H2O) 로부터 제조
화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H2O) 460 g (0.85 mol)을 50%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 5/5) 4,600 mL에 첨가하였다. 반응액을 40~45℃로 승온하고 물 460 mL에 수산화나트륨 67.7 g (1.69 mol)을 용해시킨 수용액을 가한 후 40~45℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 진한 염산 89.7 mL (1.02 mol)을 가한 후 40~45℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 20~25℃로 서서히 냉각하고 20~25℃에서 12시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 냉각된 50%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 5/5) 460 mL로 세척한 후 건조하여, 398 g의 표제 화합물 (수율: 87.0%)을 수득하였다.
수분: 7.5% (이수화물 이론치: 6.63%)
이온크로마토그래피: 7.4% (일염산염 이론치: 7.2%)
실시예 2.2 화학실 1의 화합물로부터 제조
화학식 1의 화합물 53 g (0.11 mol)을 80%의 메탄올 수용액(메탄올/물 = 8/2) 530 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 10.9 mL (0.12 mol)을 가한 후 20~25℃에서 12 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 80%의 메탄올 수용액(메탄올/물 = 8/2) 53 mL로 세척한 후 50℃에서 건조하여, 49 g의 표제 화합물 (수율: 80.0%)을 수득하였다.
수분: 6.2% (이수화물 이론치: 6.63%)
이온크로마토그래피: 7.0% (일염산염 이론치: 7.2%)
특성 분석
상기 실시예 2에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1b, 2b 및 3b에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥10% 이상인 피크의 경우, 7.0, 7.9, 12.6, 13.4, 15.5, 15.8, 17.2, 18.2, 18.6, 19.1, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3, 23.2, 23.8, 24.1, 24.8, 25.0, 25.3, 25.9, 26.9, 28.1, 28.9, 30.1, 30.7, 31.2, 32.2 및 33.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
Figure pat00006
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 115.0℃ 및 135.8℃에서 흡열피크를 나타내었고, 약 165.1℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 115.0℃ 및 135.8℃의 흡열피크는 일염산염 이수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 165.1℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 7.5%의 수분함량(이론치 수분함량 6.63%)을 나타내었고, 약 154~165℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 0.8%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl·anhydrate) 결정형의 제조
실시예 3.1 화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H2O) 로부터 제조
화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 70 g을 물 2,100 mL에 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후에 침전된 고체를 여과하였다. 물 70 mL로 세척한 후 건조하여 25 g의 표제 화합물 (수율: 35.7%)을 수득하였다.
수분: 0.3%
이온크로마토그래피: 7.1% (일염산염 이론치:7.2%)
실시예 3.2 화학실 1의 화합물로부터 제조
화학식 1의 화합물 53 g (0.11 mol)을 메탄올 530 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 10.9 mL (0.12 mol)을 가한 후 20~25℃에서 12 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 메탄올 53 mL로 세척한 후 50℃에서 건조하여, 46 g의 표제 화합물 (수율: 81.0%)을 수득하였다.
수분: 0.4%
이온크로마토그래피: 7.2% (일염산염 이론치: 7.2%)
특성 분석
상기 실시예 3에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1c, 2c 및 3c에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 2% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥5% 이상인 피크의 경우, 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1및 24.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
Figure pat00007
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 264.2℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 264.2℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 0.3%의 수분함량을 나타내었고, 약 259~264℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 4. 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 무수물(Mesylate·anhydrate) 의 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 에탄올 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 메탄설폰산 1.52 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20~25℃에서 12시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10 g의 표제 화합물 (수율: 83.0%)을 수득하였다.
수분: 1.0%
특성 분석
상기 실시예 4에서 제조된 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 무수물(MsOH·anhydrate)의 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1d, 2d 및 3d에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥10% 이상인 피크의 경우, 7.1, 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 14.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.1, 18.6, 19.0, 20.0, 21.4, 22.3, 22.8, 23.3, 23.7, 24.0, 24.7, 27.5, 27.7 및 30.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
Figure pat00008
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 242.5℃인 흡열피크를 나타내었다. 상기 DSC에서의 약 242.5℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 1.0%의 수분함량을 나타내었으며, 약 237~242℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 2%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 5. 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 일수화물(Mesylate·1H2O) 의 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 90%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 9/1) 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 메탄설폰산 1.52 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20~25℃에서 12 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10.9 g의 표제 화합물 (수율: 91.0%)을 수득하였다.
수분: 3.1% (일수화물 이론치: 3.08%)
특성 분석
상기 실시예 5에서 제조된 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 일수화물(MsOH·1H2O)의 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1e, 2e 및 3e에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥10% 이상인 피크의 경우, 7.6, 8.8, 12.3, 13.1, 14.9, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 19.7, 20.1, 20.8, 21.0, 22.1, 22.8, 24.6, 24.9, 25,4, 26.1, 26.5, 27.0, 27.4, 28.4, 28.8, 29.7 및 30.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
Figure pat00009
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 92.0℃ 에서 흡열피크를 나타내었고, 약 209.0℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 92.0℃의 흡열피크는 메탄설폰산염 일수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 209.0℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 3.1%의 수분함량(이론치 수분함량 3.08%)을 나타내었고, 약 204~208℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 6: 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산염 무수물(Esylate·anhydrate) 결정형의 제조
실시예 6.1 무수 에탄올에서 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 에탄올 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 에탄설폰산 1.92 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20~25℃에서 3 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10.5 g의 표제 화합물 (수율: 85.0%)을 수득하였다.
수분: 0.3%
실시예 6.2 에탄올 수용액에서 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 90%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 9/1) 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 에탄설폰산 1.92 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20~25℃에서 3 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 8.9 g의 표제 화합물 (수율: 73.0%)을 수득하였다.
수분: 0.2%
특성 분석
상기 실시예 6에서 제조된 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산염 무수물(Esylate·anhydrate) 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1f, 2f 및 3f에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표에 정리하였다. I/Io≥10% 이상인 피크의 경우, 7.1, 11.1, 11.7, 12.2, 14.2, 14.9, 17.1, 18.1, 18.6, 19.8, 20.0, 21.3, 22.3, 23.0, 23.6 및 27.6°의 회절각(2θ±0.2)에서 나타났다.
Figure pat00010
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 235.2℃인 흡열피크를 나타내었다. 상기 DSC에서의 약 235.2℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 0.3%의 수분함량을 나타내었으며, 융점은 약 229~235℃로 측정되었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10~90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 이를 통해, 상기 결정형은 장기보존조건(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
시험예 1: 수용해도 측정시험
수용해도를 측정하기 위해, 상기 실시예 1 내지 6 에서 제조된 화학식 1의 화합물의 산 부가염 각각을 비이온수에 아래의 조건으로 시료를 제조 후, 각각의 용액을 화학식 1의 화합물의 함량 측정 조건에 따라 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 화학식 1의 화합물을 기준으로 용해된 양을 측정 (LOD : >0.001 mg/mL)한 후, 그 값을 환산하여 하기 표 4에 그 결과 값을 나타내었다.
구체적으로, 각각의 다형 100 mg을 물 5 mL에 첨가하고 20~25℃에서 Voltamixer를 이용하여 혼화한 후 GH Polypro membrane Acrodisc, PALL(pore size 0.2 μm)를 이용하여 여과한 여액을 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 분석용 희석용매로 희석하여 제조하였다.
Figure pat00011
Figure pat00012
상기 표 7에서 보듯이, 화학식 1의 화합물(유리염기)의 용해도와 비교시 화학식 1의 화합물의 염산염이 높았으며, 특히 화학식 1의 화합물의 이염산염이 일염산의 결정형보다 용해도가 높은 결과를 보였다.
따라서 화학식 1의 화합물의 염산염 중에서는 이염산염 삼수화물 결정형이 용출 등을 고려하였을 때 약학적 조성물 측면에서도 가장 유리할 것으로 예상된다.
또한, 상기 표 8에서 보듯이, 화학식 1의 화합물(유리염기)의 용해도와 비교시 화학식 1의 화합물의 설폰산염이 현저하게 높았으며, 특히 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산 무수물의 결정형이 현저하게 용해도가 높은 결과를 보였다.
따라서 화학식 1의 화합물의 설폰산염 중에서는 에탄설폰산 무수물의 결정형이 용출 등을 고려하였을 때 약학적 조성물 측면에서도 가장 유리할 것으로 예상된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형:
    [화학식 1]
    Figure pat00013
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 산 부가염이 염산염인 결정형.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  6. 제 1 항에 있어서, 산 부가염이 설폰산염인 결정형.
  7. 제 6 항에 있어서, 설폰산염이 메탄설폰산염인 결정형.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  10. 제 6 항에 있어서, 설폰산염이 에탄설폰산염인 결정형.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  12. 제 1 항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 결정형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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