WO2020204426A1 - 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 - Google Patents

퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
WO2020204426A1
WO2020204426A1 PCT/KR2020/003850 KR2020003850W WO2020204426A1 WO 2020204426 A1 WO2020204426 A1 WO 2020204426A1 KR 2020003850 W KR2020003850 W KR 2020003850W WO 2020204426 A1 WO2020204426 A1 WO 2020204426A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystalline form
compound
formula
xrpd
irradiated
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/003850
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오희숙
정재혁
전지영
장선영
하태희
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to AU2020250581A priority Critical patent/AU2020250581A1/en
Priority to CN202080025968.3A priority patent/CN113646311B/zh
Priority to EP20785016.5A priority patent/EP3936506A4/en
Priority to JP2021557870A priority patent/JP2022527931A/ja
Priority to BR112021019388A priority patent/BR112021019388A2/pt
Priority to CA3135152A priority patent/CA3135152A1/en
Priority to MX2021011791A priority patent/MX2021011791A/es
Priority to US17/599,044 priority patent/US20220177483A1/en
Publication of WO2020204426A1 publication Critical patent/WO2020204426A1/ko
Priority to IL286692A priority patent/IL286692A/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of an acid addition salt of a puropyrimidine compound having a tyrosine kinase activity inhibitory effect represented by the following Formula 1, which is useful for the treatment of autoimmune diseases such as cancer treatment and rheumatoid arthritis, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Formula 1 a tyrosine kinase activity inhibitory effect represented by the following Formula 1, which is useful for the treatment of autoimmune diseases such as cancer treatment and rheumatoid arthritis, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention is N-(3-(2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)furo[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl) It relates to a crystalline form of an acid addition salt of acrylamide, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the compound of 1 is disclosed in Korean Patent Registration No. 1,589,114 and International Patent Publication No. 2011162515.
  • the compound has an activity of selectively inhibiting the mutant epithelial growth factor receptor tyrosine kinase, and is thus useful for the treatment of benign or malignant tumors, inflammatory diseases, or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • the compound of Formula 1 prepared in the above reference is generally prepared as an amorphous solid in a form less suitable for large-scale pharmaceutical manufacturing processes.
  • the compound of Formula 1 prepared by the above reference has a disadvantage in that the solubility in water is very low (less than 0.001 mg/mL).
  • the present inventors searched for the formation of an acid addition salt of the compound of Formula 1 using various acids and solvents according to various conditions and procedures of the compound of Formula 1.
  • the present inventors evaluated physicochemical properties such as solubility, hygroscopicity and stability for the acid addition salt.
  • the crystalline forms of hydrochloride, methanesulfonate, and ethanesulfonic acid among the acid addition salts of the compound of Formula 1 have excellent solubility in water, do not require specific storage conditions, and remain stable for a long period of time. It has been found that the physicochemical properties are excellent and can be easily used in the manufacture of a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient, and the present invention has been completed.
  • an object of the present invention is to provide an acid addition salt of the puropyrimidine compound of Formula 1, for example, a crystalline form of hydrochloride, methanesulfonate and ethanesulfonate, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • one aspect provides a crystalline form of the acid addition salt of the compound of formula (1):
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 is a hydrochloride salt.
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 is methanesulfonate.
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 is ethanesulfonic acid salt.
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 may be at least one selected from the group consisting of hydrochloride, methanesulfonate, and ethanesulfonate.
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 may be in the form of an anhydride or a hydrate.
  • the acid addition salt of the compound of Formula 1 may be a monohydrate, dihydrate, or trihydrate, but is not limited thereto.
  • Dihydrochloride of the compound of Formula 1 having an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 6.4, 7.1, 12.8 and 21.2° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source Trihydrate (2HCl ⁇ 3H 2 O) crystalline form;
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the monohydrochloride anhydride of the compound of Formula 1 When irradiated with a Cu-K ⁇ light source, the monohydrochloride anhydride of the compound of Formula 1 has an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 4.9, 14.8 and 21.2° ( 1HCl 2H 2 O) crystalline form.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • Formula 1 having an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 and 24.0° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • Formula 1 having an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 and 22.8° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • Formula 1 having an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 and 23.6° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • each of the crystalline forms is in a substantially pure form.
  • substantially pure means at least 95% pure, preferably 99% pure, 95% pure is 5% or less, 99% pure is 1% or less of the compound of formula 1 It means that it exists in different forms (other crystalline, amorphous, etc.).
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the crystalline forms of the compound of Formula 1, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of benign or malignant tumors, inflammatory diseases, or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis caused by epithelial growth factor receptor tyrosine kinase or a variant thereof.
  • Crystal forms of the compound of Formula 1 according to one aspect are excellent in terms of physicochemical properties, that is, solubility in water, moisture absorption, chemical stability, etc. It can be easily used in the manufacture of a pharmaceutical composition containing as.
  • 1A to 1F show X-ray powder diffraction (XRPD) spectra of the crystalline form of the acid addition salt of the compound of Formula 1 according to Examples.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • 2A to 2F are graphs of differential scanning calories (DSC) of the crystalline form of the acid addition salt of the compound of Formula 1 according to an example.
  • 3A to 3F are graphs of dynamic vapor adsorption (DVS) of the crystalline form of the acid addition salt of the compound of Formula 1 according to an example.
  • DVD dynamic vapor adsorption
  • the term “about” means within 5% of a predetermined value or range, preferably within 1% to 2%.
  • “about 10%” means 9.5% to 10.5%, preferably 9.8% to 10.2%.
  • “about 100°C” means 95°C to 105°C, preferably 98°C to 102°C.
  • peak values from X-ray powder diffraction studies reported in the present invention are typically related to experimental errors observable in the art. Specifically, the peak is interpreted to be located within ⁇ 0.5 ° of the value reported herein. More specifically, the peak is interpreted to be located within ⁇ 0.2° of the value reported herein.
  • acid addition salt refers to a salt of an inorganic acid and an organic acid capable of forming a salt by reacting a compound of formula (1) with an acid group.
  • inorganic acids used in the formation of acid addition salts include hydrochloride, bromate, sulfate, phosphate, nitrate, and examples of organic acids include maleate, fumarate, citrate, succinate, oxalic acid, tartaric acid, and methanesulfonate.
  • a compound of the following formula 1, namely N-(3-(2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)furo[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl) Hydrochloride, methanesulfonate and ethanesulfonic acid salts of acrylamide, and crystal forms thereof are provided:
  • the compound of Formula 1 may be prepared according to the general procedure described in Korean Patent No. 1,589,114 and International Patent Publication No. 2011162515, and these documents are incorporated by reference in the present invention in their entirety.
  • the compound of Formula 1 described in the above document is amorphous and is a poorly soluble compound having a solubility in water of less than 0.001 mg/mL.
  • the salt of the compound of Formula 1 may be prepared in a crystalline form or amorphous form or as a mixture thereof, but is preferably in a crystalline form.
  • the crystalline forms of the hydrochloride, methanesulfonate, and ethanesulfonate of the compound of Formula 1 are preferable in that they have excellent stability and physicochemical properties that are easy to formulate.
  • the compound of Formula 1 is in the form of various crystalline acid addition salts, for example, the dihydrochloride trihydrate (2HCl 3H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1, monohydrochloride dihydrate (1HCl 2H 2 O ) Crystal form, monohydrochloride anhydride (1HCl) crystal form, methanesulfonate anhydride (1MsOH) crystal form, methanesulfonate monohydrate (1MsOH ⁇ 1H 2 O) crystal form, and ethanesulfonic acid anhydride (1EsOH) crystal form are possible.
  • the dihydrochloride trihydrate (2HCl 3H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 monohydrochloride dihydrate (1HCl 2H 2 O ) Crystal form
  • monohydrochloride anhydride (1HCl) crystal form monohydrochloride anhydride (1HCl) crystal form
  • methanesulfonate anhydride (1MsOH) crystal form methanesulfonate monohydrate (1MsOH
  • the present invention provides a dihydrochloride trihydrate (2HCl 3H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 and when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. It has an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum containing peaks at a diffraction angle of 21.2° (2 ⁇ 0.2°). More specifically, the dihydrochloride trihydrate (2HCl 3H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 is diffraction angles of 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 and 28.3° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. You can have an XRPD spectrum including peaks at (2 ⁇ 0.2°). These peaks may be peaks having a relative intensity of about 10% or more.
  • the dihydrochloride trihydrate (2HCl ⁇ 3H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 may have a water content of about 8.5 to 9.5% (a theoretical moisture content of 9.04%) and a melting point of about 210 to 220°C.
  • the crystalline form may have two endothermic peaks at about 75 to 80°C and about 105 to 110°C in DSC (10°C/min), and this endothermic peak means the dehydration point of the trihydrate. It may have an endothermic peak at about 200 to 220°C, which means a melting point. It may have an exothermic peak at about 240 to 250°C, which means decomposition.
  • moisture absorption may occur in the range of 10 to 20% relative humidity, and the moisture absorption in the range of 30 to 90% relative humidity may be measured very low.
  • the present invention provides a monohydrochloride dihydrate (1HCl ⁇ 2H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, when irradiated with a Cu-K ⁇ light source, It has an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum comprising peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 18.6, 20.6, 21.3 and 23.2°. More specifically, the monohydrochloride dihydrate (1HCl ⁇ 2H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 is 7.0, 7.9, 12.6, 15.8, 17.2, 18.6, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3 when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. , 23.2, 26.9, and 28.9° may have an XRPD spectrum including peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°), and these peaks may be peaks having a relative intensity of about 25% or more.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the monohydrochloride dihydrate (1HCl ⁇ 2H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 may have an endothermic peak at about 110 to 140°C in DSC (10°C/min), and this endothermic peak is the dehydration point of the dihydrate. it means. It may have an endothermic peak at about 160 to 170°C, which means a melting point.
  • the crystalline form may have a moisture content of about 6.5 to 7.5% (theoretical moisture content of 6.63%) and a melting point of about 150 to 170°C.
  • the crystalline form may have a very low hygroscopicity in the range of 10 to 90% relative humidity in DVS.
  • the present invention provides a monohydrochloride anhydride (1HCl) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is diffraction angles of 4.9, 14.8 and 21.2° (2 ⁇ 0.2) when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • a monohydrochloride anhydride (1HCl) crystalline form of the compound of Formula 1 wherein the crystalline form is diffraction angles of 4.9, 14.8 and 21.2° (2 ⁇ 0.2) when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the monohydrochloride anhydride (1HCl) crystalline form of the compound of Formula 1 shows peaks at diffraction angles (2 ⁇ 0.2) of 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1 and 24.9° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. It may have an XRPD spectrum including, and these peaks may be peaks having a relative intensity of about 5% or more.
  • the monohydrochloride anhydride (1HCl) crystalline form of the compound of Formula 1 may have an endothermic peak at about 250 to 270°C in DSC (10°C/min), which means a melting point.
  • the crystalline form may have a moisture content of about 0.1 to 1.0% (theoretical moisture content of 0%) and a melting point of about 255 to 270°C.
  • the crystalline form may have a very low hygroscopicity in the range of 10 to 90% relative humidity in DVS.
  • the present invention provides a methanesulfonic anhydride (1MsOH) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 and 24.0° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. It has an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including peaks at the diffraction angle of (2 ⁇ 0.2°). More specifically, the methanesulfonic anhydride (1MsOH) crystalline form of the compound of Formula 1 is 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.6, 19.0, 20.0, 22.3, 22.8 when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. , 23.3, 23.7, and 24.0° diffraction angles (2 ⁇ 0.2°). These peaks may be peaks having a relative intensity of about 15% or more.
  • the methanesulfonic anhydride (1MsOH) crystalline form of the compound of Formula 1 may have a water content of about 0.5 to 1.5% (theoretical moisture content of 0%) and a melting point of about 235 to 245°C.
  • the crystalline form may have an endothermic peak at about 235 to 240°C in DSC (10°C/min), which means a melting point.
  • moisture absorption of 2 to 3% moisture may be measured in a range of 10 to 90% relative humidity.
  • the present invention provides a methanesulfonic acid monohydrate (1MsOH ⁇ 1H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is 7.6, 15.2, 17.0, 18.7 when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the methanesulfonic acid monohydrate (1MsOH ⁇ 1H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 is 7.6, 8.8, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 20.1, 20.8, when irradiated with a Cu-K ⁇ light source.
  • the methanesulfonic acid monohydrate (1MsOH ⁇ 1H 2 O) crystalline form of the compound of Formula 1 may have an endothermic peak at about 90 to 95°C in DSC (10°C/min), and this endothermic peak is the dehydration of the monohydrate. Means point. It may have an endothermic peak at about 205 to 210°C, which means a melting point.
  • the crystalline form may have a moisture content of about 2.5 to 3.5% (theoretical moisture content of 3.08%) and a melting point of about 200 to 210°C.
  • the crystalline form may have a very low hygroscopicity in the range of 10 to 90% relative humidity in DVS.
  • the present invention provides an ethanesulfone salt anhydride (1EsOH) crystalline form of the compound of Formula 1, wherein the crystalline form is 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 and 23.6° when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. It has an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum containing peaks at the diffraction angle of (2 ⁇ 0.2). More specifically, the ethanesulfone salt anhydride (1EsOH) crystalline form of the compound of Formula 1 is 7.1, 11.1, 11.7, 14.2, 17.1, 18.1, 18.6, 19.8, 20.0, 21.3, 22.3, 23.0 when irradiated with a Cu-K ⁇ light source. And an XRPD spectrum including peaks at a diffraction angle of 23.6° (2 ⁇ 0.2), and these peaks may be peaks having a relative intensity of about 15% or more.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the ethanesulfone salt anhydride (1EsOH) crystalline form of the compound of Formula 1 may have an endothermic peak at about 230 to 240°C in DSC (10°C/min), which means a melting point.
  • the crystalline form may have a moisture content of about 0.1 to 1.0% (a theoretical moisture content of 0%) and a melting point of about 230 to 240°C.
  • the crystalline form may have a very low hygroscopicity of less than 1% in the range of 10 to 90% relative humidity in DVS.
  • the compound of Formula 1 is selected for growth of cancer cells and drug resistance caused by epithelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase or a variant thereof. It has been demonstrated to have an effective and effective inhibitory activity.
  • EGFR epithelial growth factor receptor
  • the hydrochloride, methanesulfonate and ethanesulfonate in the crystalline form of the compound of Formula 1 are benign or malignant tumors, inflammatory diseases caused by epithelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase or a variant thereof. Or it may be used to prepare a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • EGFR epithelial growth factor receptor
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the hydrochloride salt, methanesulfonate and ethanesulfonic acid salt of the compound of Formula 1, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment of autoimmune diseases such as cancer, tumor, inflammatory disease or rheumatoid arthritis caused by epithelial growth factor receptor tyrosine kinase or a variant thereof.
  • the dosage of the hydrochloride, methanesulfonate and ethanesulfonic acid salt in the crystalline form of the compound of Formula 1, or a pharmaceutical composition containing the same depends on the subject to be treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration, and the judgment of the prescribing physician. Although it may vary depending on the compound of formula 1, the free base of the compound of formula 1 is 10 to 2,000 mg, preferably 50 to 1,000 mg, of 1 to 1 day per day as an active ingredient in humans based on 70 kg of body weight. It can be administered via the oral or parenteral route on a four or on/off schedule. In some cases, dosages smaller than the above-mentioned range may be more suitable, larger dosages may be used without causing harmful side effects, and larger dosages may be dispensed into several smaller dosages throughout the day. do.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be formulated according to a conventional method, in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or intramuscular, intravenous or subcutaneous administration and It can be prepared in the same parenteral dosage form.
  • the pharmaceutical composition may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, excipient, and the like.
  • examples of the carrier used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid. Calcium acid, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifying agents, diluents, and the like.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is prepared in the form of an oral dosage form, examples of diluents used include lactose, mannitol, sugar, microcrystalline cellulose and cellulose derivatives, and dried corn starch.
  • the carrier includes water, saline, an aqueous glucose solution, an aqueous similar sugar solution, alcohol, glycol, ether (eg, polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester , Glycerides, surfactants, suspending agents, emulsifying agents, and the like can be used.
  • a method of treating a disease comprising administering to a subject a crystalline form or pharmaceutical composition of the compound of Formula 1 in a therapeutically effective amount.
  • the disease may be a benign or malignant tumor, an inflammatory disease or an autoimmune disease such as rheumatoid joint.
  • X-ray powder diffraction spectroscopy (XRPD) analysis was performed on a D8 Advance (Bruker ASX, Germany) analyzer for samples from 3°2 ⁇ to 40°2 ⁇ .
  • XRPD X-ray powder diffraction spectroscopy
  • Scan range: 3 to 40 degrees
  • Anti-scatter slit 0.3 degrees
  • Step size 0.02 deg 2 ⁇
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • Dynamic Vapor Sorption (DVS) analysis was performed on a DVS advantage (Surface measurement system, United Kingdom) analyzer at 25° C. and 0 to 90% relative humidity.
  • a 10 mg sample was placed in a wire mesh vapor sorption balance pan and attached to a DVS-advantage dynamic vapor adsorption balance by Surface Measurement Systems. Samples were applied to a ramping profile of 10 to 90% relative humidity (RH) in 10% increments while holding the sample at each step until a stable weight was achieved (99.5% step complete). After completing the adsorption cycle, the sample was dried using the same procedure, but kept at a relative humidity of 0% or less. The hygroscopicity of the sample was measured by recording the change in weight during the adsorption/desorption cycle (repeated 3 times).
  • HPLC High performance liquid chromatography analysis was performed by an Agilent 1100/1200 series HPLC Systems (Agilent, USA) analyzer for the purpose of analyzing purity and content such as stability tests, and the analysis conditions of HPLC are as follows. .
  • Ion Chromatography (IC) analysis was carried out with a Thermo Fisher Scientific ICS-2500 series IC Systems (Thermo Fisher Scientific, USA) analyzer for the purpose of analyzing the hydrochloric acid content of hydrochloride, and the analysis conditions of the IC are as follows.
  • Moisture measurement was performed using a 795KFT Titrino (Metrohm, Switzerland) Karl-Fischer moisture meter.
  • Melting point was measured using an IA9200 (Electrothermal, UK) melting point meter.
  • FIGS. 1A, 2A, and 3A The results of XRPD, DSC, and DVS analysis of the crystalline form prepared in Example 1 are shown in FIGS. 1A, 2A, and 3A, respectively.
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 3% or more in the crystalline XRPD spectrum are shown in Table 1 below. Peaks with an I/Io ratio of 10% or more appeared at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 and 28.3°.
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed endothermic peaks at about 77.4°C and about 109.4°C with the lowest point at about 58.7°C as the starting point, and endothermic peaks at about 200.1°C and about 218.7°C, and about 250°C.
  • the exothermic peak is shown at.
  • the endothermic peaks of about 77.4°C and about 109.4°C refer to the dehydration point of the dihydrochloride trihydrate crystal form
  • the endothermic peaks of about 200.08°C and about 218.69 indicate the melting point
  • the exothermic peak of about 250°C refers to the thermal decomposition. decomposition).
  • the crystalline form exhibited a moisture content of about 8.8% (theoretical moisture content of 9.04%) in a Karl-Fisher moisture meter, and a melting point of about 210 to 218°C.
  • the crystalline form is a long-term storage condition (e.g., a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%), an acceleration condition (e.g., a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%), and a severe condition (e.g., a temperature of 40°C and 75%). Relative humidity) was sufficiently stable.
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 5% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form are shown in Table 2 below.
  • I/Io ratio 10% or more
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed an endothermic peak at about 115.0°C and 135.8°C, and an endothermic peak at about 165.1°C.
  • the endothermic peaks of about 115.0°C and 135.8°C refer to the dehydration point of the monohydrochloride dihydrate crystal form, and the endothermic peak of about 165.1°C refers to the melting point.
  • the crystalline form exhibited a moisture content of about 7.5% (theoretical moisture content of 6.63%) in a Karl-Fisher moisture meter and a melting point of about 154 to 165°C.
  • the degree of moisture absorption in the range of 10 to 90% relative humidity was measured as low as about 0.8%.
  • the crystalline form was sufficiently stable under long-term storage conditions (eg, a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%) and accelerated conditions (eg, a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%).
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 2% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form are shown in Table 3 below. Peaks with a ratio of I/Io of 5% or more appeared at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) of 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1 and 24.9°.
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed an endothermic peak at about 264.2°C.
  • the endothermic peak of about 264.2° C. in DSC means the melting point.
  • the crystalline form exhibited a moisture content of about 0.3% in a Karl-Fisher moisture meter and a melting point of about 259 to 264°C.
  • the degree of moisture absorption in the range of 10 to 90% relative humidity was measured as low as about 1%.
  • the crystalline form was sufficiently stable under long-term storage conditions (eg, a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%) and accelerated conditions (eg, a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%).
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 5% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form are shown in Table 4 below.
  • I/Io ratio of 10% or more, 7.1, 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 14.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.1, 18.6, 19.0, 20.0, 21.4, 22.3, 22.8, 23.3, 23.7, 24.0 , 24.7, 27.5, 27.7 and 30.3° diffraction angles (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed an endothermic peak of about 242.5°C.
  • the endothermic peak of about 242.5° C. in the DSC means a melting point.
  • the crystalline form exhibited a moisture content of about 1.0% in a Karl-Fisher moisture meter and a melting point of about 237 to 242°C.
  • the degree of moisture absorption in the range of 10 to 90% relative humidity was measured as low as about 2%.
  • the crystalline form was sufficiently stable under long-term storage conditions (eg, a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%) and accelerated conditions (eg, a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%).
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 5% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form are shown in Table 5 below.
  • I/Io ratio of 10% or more, 7.6, 8.8, 12.3, 13.1, 14.9, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 19.7, 20.1, 20.8, 21.0, 22.1, 22.8, 24.6, 24.9, 25.4 , 26.1, 26.5, 27.0, 27.4, 28.4, 28.8, 29.7 and 30.5° diffraction angles (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed an endothermic peak at about 92.0°C and an endothermic peak at about 209.0°C.
  • the endothermic peak of about 92.0°C in DSC refers to the dehydration point of the crystalline form of methanesulfonate monohydrate, and the endothermic peak of about 209.0°C refers to the melting point.
  • the crystalline form exhibited a moisture content of about 3.1% (theoretical moisture content of 3.08%) in a Karl-Fisher moisture meter, and a melting point of about 204 to 208°C.
  • the degree of moisture absorption in the range of 10 to 90% relative humidity was measured as low as about 1%.
  • the crystalline form was sufficiently stable under long-term storage conditions (eg, a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%) and accelerated conditions (eg, a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%).
  • Example 6.2 Prepared in aqueous ethanol solution
  • Peaks having a relative intensity (I/Io) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form are shown in Table 6 below.
  • the crystalline DSC (10°C/min) showed an endothermic peak of about 235.2°C.
  • the endothermic peak of about 235.2° C. in the DSC means a melting point.
  • the crystal form exhibited a moisture content of 0.3% in a Karl-Fisher moisture meter, and the melting point was measured to be about 229 to 235°C.
  • the degree of moisture absorption in the range of 10 to 90% relative humidity was measured as low as about 1%.
  • the crystalline form was sufficiently stable under long-term storage conditions (a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%) and acceleration conditions (eg, a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%).
  • each of the acid addition salts of the compound of Formula 1 prepared in Examples 1 to 6 was prepared in non-ionized water under the following conditions, and then the content of the compound of Formula 1 was measured for each solution. According to the conditions, it was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). After measuring the dissolved amount based on the compound of Formula 1 (LOD: more than 0.001 mg/mL), the values were converted and the results are shown in Tables 7 and 8 below.
  • Acid addition salt Formula 1 (free base) 1MsOH ⁇ anhydride 1MsOH ⁇ 1H 2 O 1EsOH anhydride Solution concentration (mg/mL) 20 20 20 20 20 Solubility (mg/mL) 0.001 1.13 0.93 9.59 PH of solution 7.2 ⁇ 7.3 6.3 6.1 6.3
  • the dihydrochloride trihydrate crystal form is expected to be the most advantageous in terms of the pharmaceutical composition in consideration of elution.
  • the crystalline form of ethanesulfonic anhydride is expected to be the most advantageous in terms of the pharmaceutical composition in consideration of elution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

일 양상은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 산부가염의 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 결정형은 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.

Description

퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
본 발명은 암 치료 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 산 부가염의 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020003850-appb-I000001
.
화합물명이 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드인 하기 화학식 1의 화합물은 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호에 개시되어 있다. 상기 화합물은 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 가짐으로써, 양성 또는 악성 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020003850-appb-I000002
.
또한, 상기 참조 문헌에는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 참조 문헌에서 제조된 상기 화학식 1의 화합물은, 일반적으로 대규모의 약제 제조과정에 덜 적합한 형태인 무정형 고체로서 제조된다. 또한, 상기 참조 문헌에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 물에 대한 용해도가 매우 낮다(0.001mg/mL 미만)는 단점이 있다.
따라서, 물에 대한 용해도가 향상되면서 약제 제형에 대한 엄격한 요구조건 및 이의 구체적인 사항에 충분히 부합하는 화학식 1의 화합물의 염을 결정 형태로 제조할 필요가 있다.
이에 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 다양한 조건 및 절차에 따라 다양한 산과 용매를 이용하여 화학식 1의 화합물의 산 부가염 생성 여부를 탐색하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 산 부가염에 대한 용해도, 흡습성 및 안정성 등의 물리화학적인 물성을 평가하였다. 그 결과 화학식 1의 화합물의 산부가염 중 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산의 결정형이 물에 대한 용해도가 우수하면서, 특정한 저장 조건을 필요로 하지 않고 장기간 동안 안정하게 유지되는 등 제약학적으로 요구되는 물리화학적 제반 특성이 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 일 양상은 하기 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020003850-appb-I000003
.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 염산염이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 메탄설폰산염이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 에탄설폰산염이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 무수물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 결정형의 구체적인 예는 하기에 나타낸 바와 같다:
Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl·2H2O) 결정형.
Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형;
Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형; 및
Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형.
일 구체예에 있어서, 상기 결정형은 각각 실질적으로 순수한 형태이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 적어도 95% 순수한, 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미하고, 95% 순수한 것은 5% 이하, 99% 순수한 것은 1% 이하의 화학식 1의 화합물이 임의의 다른 형태(기타 결정형, 비결정형 등)로 존재하는 것을 의미한다.
다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 중 하나 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 양성 또는 악성 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 양상에 따른 화학식 1의 화합물의 결정형, 예를 들어 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염은 물리화학적 제반 특성, 즉 물에 대한 용해도, 흡습도, 화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.
도 1a 내지 1f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2a 내지 2f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 시차주사열량(DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 3a 내지 3f는 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 동적증기흡착(DVS) 그래프를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 특별히 정의되지 않는 용어는 기술 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미를 갖는다. 그러나, 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서의 전반에 걸쳐서, 하기 용어는 하기에 지시되는 의미를 갖는다:
용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내이고, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 숙련된 당업자는 본 발명에서 보고된 X-선 분말 회절 연구로부터의 피크 값이 전형적으로 해당 분야에서 관찰 가능한 실험 오차와 관련 있다는 것을 이해할 것이다. 구체적으로, 피크는 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.5 ° 내에 위치하는 것으로 해석된다. 보다 구체적으로, 피크는 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.2° 내에 위치하는 것으로 해석된다.
용어 "산 부가염"은 화학식 1의 화합물과 산염기 반응에 의해 염을 형성할 수 있는 무기산과 유기산과의 염을 의미한다. 산부가염의 형성에 사용하는 무기산의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염 등을 들 수 있으며, 유기산의 예로는 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 숙신산염, 옥살산, 타타르산, 메탄설폰산염, 에탄설폰산, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 (+)-캠퍼-10-설폰산염 등을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염, 및 이의 결정형
하기 화학식 1의 화합물, 즉 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염, 및 이의 결정형이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020003850-appb-I000004
.
상기 화학식 1의 화합물은 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호에 기술된 일반 절차에 따라 제조될 수 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본 발명에 참조로 인용된다.
상기 문헌에 기재된 화학식 1의 화합물은 무정형이며 물에 대한 용해도가 0.001 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 난용성(poorly soluble) 화합물이다.
일반적으로, 유리 염기(free base)를 염 형태로의 전환시키는 것은 수 난용성 약물 물질의 가용화를 돕는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 염이 제약학적으로 요구되는 특정 결정형 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등의 물리화학적 제반 성질을 갖추어야 한다.
화학식 1의 화합물의 적합한 염 형태를 선별하기 위하여, 다양한 조건 및 절차에 따라 다양한 산과 용매를 이용하여 화학식 1의 화합물의 염 생성 여부를 탐색하였으며, 생성된 염의 용해도, 흡습성 및 안정성 등의 물리화학적인 물성을 평가하였다. 이렇게 제조된 염들 중에서 화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형들이 제약학적으로 요구되는 특정 결정형 제조의 재현성, 순도향상성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등 물리화학적 제반 성질의 측면에서 가장 우수하였다.
화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형
상기 화학식 1의 화합물의 염은 결정형 또는 무정형으로 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염의 결정형은 안정성이 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지는 점에서 바람직하다.
본 발명에 따르면 상기 화학식 1의 화합물은 다양한 결정성 산 부가염의 형태, 예를 들어 이의 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형, 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형, 일염산염 무수물(1HCl) 결정형, 메탄설폰산염 무수물(1MsOH) 결정형, 메탄설폰산염 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 가능하다.
하기 시험예 1에서 살펴본 결과, 상기 결정성 산 부가염 중 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O), 메탄설폰산염 무수물(1MsOH) 결정형, 메탄설폰산염 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 물에 대한 용해도 측면에서 우수하였고, 에탄설폰산염 무수물(1EsOH) 결정형이 용해도가 가장 우수하였다. 상기의 산부가염은 비흡습성/비탈습성, 안정성 측면에서 유리할 수 있으므로, 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 물질일 수 있다.
이하 상기 본 발명에 따른 각각의 결정형에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 및 28.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 10% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형은 약 8.5 내지 9.5%의 수분함량(이론치 수분함량 9.04%) 및 약 210 내지 220℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 75 내지 80℃와 약 105 내지 110℃부근에서 2개의 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 삼수화물의 탈수점을 의미한다. 약 200 내지 220℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 약 240 내지 250℃에서 발열피크를 가질 수 있으며, 이는 열분해(decomposition)를 의미한다. 상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 20% 구간에서는 수분의 흡습이 일어날 수 있으며, 상대습도가 30 내지 90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 12.6, 15.8, 17.2, 18.6, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3, 23.2, 26.9 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 25% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 110 내지 140℃부근에서 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 이수화물의 탈수점을 의미한다. 약 160 내지 170℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 6.5 내지 7.5%의 수분함량(이론치 수분함량 6.63%) 및 약 150 내지 170℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10 내지 90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1 및 24.9°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 5% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 250 내지 270℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 0.1 내지 1.0%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 255 내지 270℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10 내지 90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.6, 19.0, 20.0, 22.3, 22.8, 23.3, 23.7 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형은 약 0.5 내지 1.5%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 235 내지 245℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 235 내지 240℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서는 2 내지 3% 수분의 흡습이 측정될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 8.8, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 20.1, 20.8, 21.0, 22.1, 22.8, 24.6, 24.9, 25.4, 26.1, 26.5, 27.0 및 28.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 90 내지 95℃부근에서 흡열피크를 가질 수 있고, 이 흡열피크는 일수화물의 탈수점을 의미한다. 약 205 내지 210℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 2.5 내지 3.5%의 수분함량(이론치 수분함량 3.08%) 및 약 200 내지 210℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10 내지 90% 구간의 흡습도가 매우 낮게 측정될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형을 제공하며, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.1, 11.1, 11.7, 14.2, 17.1, 18.1, 18.6, 19.8, 20.0, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이들 피크들은 상대강도(relative intensity)가 약 15% 이상인 피크일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형은 DSC(10℃/분)에서 약 230 내지 240℃에서 흡열피크를 가질 수 있으며, 이는 용융점을 의미한다. 상기 결정형은 약 0.1 내지 1.0%의 수분함량(이론치 수분함량 0%) 및 약 230 내지 240℃의 융점을 가질 수 있다. 상기 결정형은 DVS에서 상대 습도 10 내지 90% 구간의 흡습도가 1% 미만으로 매우 낮게 측정될 수 있다.
약학적 조성물
대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호 등에서 개시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물 내성에 대해 선택적이고 효과적으로 억제하는 활성이 입증되었다.
이러한 관점에서 볼 때, 상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염은, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 양성 또는 악성 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암, 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정 형태의 염산염, 메탄설폰산염 및 에탄설폰산염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 기준으로 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 화학식 1의 화합물의 유리염기로서 10 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 당, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 및 건조된 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 또는 약학적 조성물을 개체에 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 염증성 질환 또는 류마티스성 관절과 같은 자가면역 질환일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 설명한다. 단 이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들로 한정되지는 않는다.
분석기기 및 측정방법
1. X-선 분말 회절 (X-ray Powder Diffraction, XRPD)
X-선 분말 회절 분광(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 분석은 샘플을 3°2θ 에서 40°2θ까지 D8 Advance (Bruker ASX, Germany) 분석기에서 수행하였다. 시료의 양이 100mg 미만인 경우, 약 5 내지 10 mg의 샘플을 샘플 홀더에 피팅되어 있는 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 시료의 양이 100 mg 초과인 경우, 샘플 표면이 평활하고 샘플 홀더 수준 바로 위로 되도록, 약 100 mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시켰다.
측정은 다음과 같이 수행하였다:
애노드 재료(Ka): Cu Ka (1.54056Å)
스캔 범위(scan range): 3 내지 40도
제니에이터 설정(Geneator settings): 100 mA, 40.0 kV
스캔 속도(scan speed): 1 sec/step
발산슬릿크기(Diver slit): 0.3도
반-스캣터 슬릿(Anti-scatter slit): 0.3도
온도(Temperature): 20℃
스텝 크기(Step size): 0.02 deg 2θ
회전(Rotating): 사용
각도계반경(Goniometer radius): 435mm
2. 시차주사 열량측정법(DSC)
시차주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimeter: DSC) 분석은 30 내지 350℃에서 STA-1000 (Scinco, Korea) 분석기에서 수행하였다. 5 내지 10 mg의 시료를 알루미늄 DSC 팬에 칭량 부가하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-밀폐식으로 밀봉한 후 시료를 10℃/min의 스캔 속도로 30℃부터 350℃까지 가열하여 생성된 열류 반응(DSC)을 모니터링 하였다.
3. 동적 증기 흡착(DVS)
동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption: DVS) 분석은 25℃, 상대습도 0 내지 90%에서 DVS advantage(Surface measurement system, United Kingdom) 분석기에서 수행하였다. 10 mg의 시료를 와이어 매쉬 증기 수착 밸런스 팬에 배치하고, 표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems)에 의한 DVS-advantage 동적 증기 흡착 밸런스에 부착하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지(99.5% 단계 완료) 시료를 각 단계에서 유지시키면서 시료를 10% 증분으로 10 내지 90% 상대 습도(RH)의 램핑 프로필에 적용하였다. 흡착 사이클을 완료한 후, 시료를 동일한 과정을 사용하여 건조시키되, 0% 이하의 상대습도로 유지시켰다. 흡착(adsorption)/탈착(desorption) 사이클 (3회 반복) 동안의 중량 변화를 기록하여 시료의 흡습성을 측정하였다.
4. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
고성능 액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography: HPLC) 분석은 안정성 시험 등의 순도 및 함량분석을 목적으로 Agilent 1100/1200 series HPLC Systems (Agilent, USA) 분석기를 수행하였으며 HPLC의 분석조건은 각각 하기와 같다.
순도 및 함량 분석조건: 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물
컬럼: Hydrosphere C18 (YMC), 5 ㎛ (150 ㎜ Х 4.6 ㎜)
컬럼 온도: 30℃
검출기: 자외부흡광광도계
검출파장: 254 ㎚
유속: 1.0 mL/분
분석시간: 35 분
용리액: NaClO4-NaH2PO4-인산완충용액(pH 2.5±0.1)/CH3CN = 65/35(v/v%)
5. 이온크로마토그래피 (IC)
이온크로마토그래피 (Ion Chromatography: IC) 분석은 염산염의 염산 함량분석을 목적으로 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 series IC Systems (Thermo Fisher Scientific, USA) 분석기로 수행하였으며 IC의 분석조건은 각각 하기와 같다.
함량 분석조건: 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물
컬럼: IonPac AS19 (Dionex), (250 ㎜ Х 4 ㎜), 가드 (50 ㎜ Х 4 ㎜)
컬럼 온도: 30 ℃
검출기: 전기전도도검출기(CD)
서프레서 : ASRS 4mm, current 40mA
유속: 1.0 mL/분
분석시간: 30 분
용리액: 10mM 수산화칼륨 용액
6. 수분측정
수분측정은 795KFT Titrino (Metrohm, Switzerland) 칼-피셔 수분 측정기를 이용하여 측정하였다.
7. 융점측정
융점 측정은 IA9200 (Electrothermal,UK) 융점 측정기를 이용하여 측정하였다.
실시예: 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형의 제조 및 분석
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H 2 O) 결정형의 제조
본 명세서에 인용된 대한민국 등록특허 제 1,589,114 호 및 국제특허 공개 제 2011162515 호의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조한 화학식 1의 화합물 690 g(1.47 mol)을 80%의 이소프로판올 수용액(이소프로판/물 = 8/2) 6,900 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 240 mL (2.93 mol)을 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 10℃로 냉각하고 침전된 고체를 여과하였다. 80%의 이소프로판올 수용액(이소프로판올/물=8/2) 690 mL로 세척한 후 건조하여, 650 g의 표제 화합물 (수율: 82.0%)을 수득하였다.
수분: 8.8% (삼수화물 이론치: 9.04%)
이온크로마토그래피: 13.6% (이염산염 이론치: 13.4%)
특성 분석
상기 실시예 1에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1a, 2a 및 3a에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 3% 이상인 피크들을 하기 표 1에 기재하였다. I/Io의 비율이 10% 이상인 피크의 경우, 6.4, 7.1, 12.8, 15.6, 19.6, 21.2, 27.9 및 28.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
6.4 13.8 100.0 22.3 4.0 5
7.1 12.4 15.4 22.5 3.9 3.6
8.8 10.0 8.1 23.2 3.8 6.9
12.8 6.9 44.5 24.9 3.6 8.8
13.4 6.6 5 25.7 3.5 7.3
13.8 6.4 3.8 26.5 3.4 5
14.2 6.2 6.2 26.9 3.3 7.3
15.6 8.1 14 27.9 3.2 11.9
16.6 5.3 8.3 28.3 3.2 10.2
17.4 5.1 6.7 28.6 3.1 4.3
17.7 5.0 5.4 29.7 3.0 3.5
18.2 4.9 4 30.3 3.0 5.5
18.4 4.8 6.9 31.0 2.9 5.7
19.3 4.6 7.4 33.5 2.7 4.5
19.6 4.5 10.7 36.1 2.5 3.8
20.6 4.3 6.6 37.5 2.4 3.8
21.2 4.2 19 37.9 2.4 3.6
21.5 4.1 5 39.7 2.3 5.2
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 58.7℃를 시작점으로 하여 최저점이 약 77.4℃및 약 109.4℃인 흡열피크를 나타내었고, 약 200.1℃및 약 218.7℃에서 흡열피크를 나타내었으며 약 250℃에서 발열피크를 나타내었다. 상기 DSC에서의 약 77.4℃및 약 109.4℃의 흡열피크는 이염산염 삼수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 200.08℃과 약 218.69 흡열피크는 용융점을 의미하며, 약 250℃의 발열피크는 열분해(decomposition)을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 8.8%의 수분함량(이론치 수분함량 9.04%)을 나타내었고, 약 210 내지 218℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 0 내지 20% 구간에서는 수분의 흡습이 일어나지만, 상대습도가 30% 이상의 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 매우 낮다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도), 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 및 가혹조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H 2 O) 결정형의 제조
실시예 2.1. 화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H 2 O) 로부터 제조
화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H2O) 460 g (0.85 mol)을 50%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 5/5) 4,600 mL에 첨가하였다. 반응액을 40 내지 45℃로 승온하고 물 460 mL에 수산화나트륨 67.7 g (1.69 mol)을 용해시킨 수용액을 가한 후 40 내지 45℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 진한 염산 89.7 mL (1.02 mol)을 가한 후 40 내지 45℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하고 20 내지 25℃에서 12시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 냉각된 50%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 5/5) 460 mL로 세척한 후 건조하여, 398 g의 표제 화합물 (수율: 87.0%)을 수득하였다.
수분: 7.5% (이수화물 이론치: 6.63%)
이온크로마토그래피: 7.4% (일염산염 이론치: 7.2%)
실시예 2.2. 화학실 1의 화합물로부터 제조
화학식 1의 화합물 53 g (0.11 mol)을 80%의 메탄올 수용액(메탄올/물 = 8/2) 530 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 10.9 mL (0.12 mol)을 가한 후 20 내지 25℃에서 12 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 80%의 메탄올 수용액(메탄올/물 = 8/2) 53 mL로 세척한 후 50℃에서 건조하여, 49 g의 표제 화합물 (수율: 80.0%)을 수득하였다.
수분: 6.2% (이수화물 이론치: 6.63%)
이온크로마토그래피: 7.0% (일염산염 이론치: 7.2%)
특성 분석
상기 실시예 2에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1b, 2b 및 3b에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 하기 표 2에 기재하였다. I/Io의 비율이 10% 이상인 피크의 경우, 7.0, 7.9, 12.6, 13.4, 15.5, 15.8, 17.2, 18.2, 18.6, 19.1, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3, 22.1, 23.2, 23.8, 24.1, 24.8, 25.0, 25.3, 25.9, 26.9, 28.1, 28.9, 30.1, 30.7, 31.2, 32.2 및 33.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
7.0 12.6 37.4 23.2 3.8 100
7.9 11.2 99.8 23.8 3.7 14.1
10.6 8.3 6.1 24.1 3.7 15
12.0 7.3 9.1 24.8 3.6 10.1
12.6 7.0 26.1 25.0 3.6 15.3
13.4 6.6 24.1 25.3 3.5 21.4
15.5 5.7 15 25.9 3.4 14
15.8 5.6 35.6 26.9 3.3 35.9
16.7 5.3 7.8 27.6 3.2 7.8
17.2 5.2 52 28.1 3.2 20.6
17.9 5.0 7 28.5 3.1 9.3
18.2 4.9 11.4 28.9 3.1 32.8
18.6 4.8 38.4 30.1 3.0 10.7
19.1 4.6 15.1 30.7 2.9 10.6
20.2 4.4 33.9 31.2 2.9 14.1
20.6 4.3 26.1 32.2 2.8 12.3
21.0 4.2 26.1 33.2 2.7 6.9
21.3 4.2 53.2 33.9 2.6 13.8
22.1 4.0 99 38.0 2.4 5.1
22.7 3.9 9.5
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 115.0℃및 135.8℃에서 흡열피크를 나타내었고, 약 165.1℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 115.0℃및 135.8℃의 흡열피크는 일염산염 이수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 165.1℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 7.5%의 수분함량(이론치 수분함량 6.63%)을 나타내었고, 약 154 내지 165℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 0.8%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl·anhydrate) 결정형의 제조
실시예 3.1. 화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물 (2HCl·3H 2 O) 로부터 제조
화학식 1의 화합물 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 70 g을 물 2,100 mL에 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후에 침전된 고체를 여과하였다. 물 70 mL로 세척한 후 건조하여 25 g의 표제 화합물 (수율: 35.7%)을 수득하였다.
수분: 0.3%
이온크로마토그래피: 7.1% (일염산염 이론치:7.2%)
실시예 3.2. 화학실 1의 화합물로부터 제조
화학식 1의 화합물 53 g (0.11 mol)을 메탄올 530 mL에 첨가하였다. 반응액에 진한 염산 10.9 mL (0.12 mol)을 가한 후 20 내지 25℃에서 12 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 메탄올 53 mL로 세척한 후 50℃에서 건조하여, 46 g의 표제 화합물 (수율: 81.0%)을 수득하였다.
수분: 0.4%
이온크로마토그래피: 7.2% (일염산염 이론치: 7.2%)
특성 분석
상기 실시예 3에서 제조된 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1c, 2c 및 3c에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 2% 이상인 피크들을 아래 표 3에 기재하였다. I/Io의 비율이 5% 이상인 피크의 경우, 4.9, 12.2, 14.8, 21.2, 23.1 및 24.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
4.9 17.8 100 22.5 4.0 2.1
10.6 8.4 2.4 23.1 3.9 5.3
11.4 7.8 3.6 24.0 3.7 3.8
12.2 7.3 5.6 24.9 3.6 8.4
13.6 6.5 2.9 25.2 3.5 4.6
14.8 6.0 18.2 26.3 3.4 3.8
16.6 5.3 3.1 27.0 3.3 3.9
17.2 5.2 3.8 29.1 3.1 2.6
18.8 4.7 3.5 30.0 3.0 2.9
19.8 4.5 3.4 34.2 2.6 2.4
21.2 4.2 14.6 36.1 2.5 2.7
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 264.2℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 264.2℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 0.3%의 수분함량을 나타내었고, 약 259 내지 264℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 4. 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 무수물(Mesylate·anhydrate) 의 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 에탄올 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 메탄설폰산 1.52 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20 내지 25℃에서 12시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10 g의 표제 화합물 (수율: 83.0%)을 수득하였다.
수분: 1.0%
특성 분석
상기 실시예 4에서 제조된 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 무수물(MsOH·anhydrate)의 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1d, 2d 및 3d에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표 4에 기재하였다. I/Io의 비율이 10% 이상인 피크의 경우, 7.1, 10.7, 11.3, 11.8, 12.2, 14.2, 15.0, 17.2, 17.6, 18.1, 18.6, 19.0, 20.0, 21.4, 22.3, 22.8, 23.3, 23.7, 24.0, 24.7, 27.5, 27.7 및 30.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
7.1 12.4 12.1 22.3 4.0 20
8.6 10.3 6 22.8 3.9 56.9
9.9 8.9 5.1 23.3 3.8 17.5
10.7 8.3 15.3 23.7 3.7 27.3
11.3 7.8 16.1 24.0 3.7 72.8
11.8 7.5 36.8 24.7 3.6 10.3
12.2 7.2 15 25.2 3.5 5.6
13.8 6.4 6.1 25.6 3.5 5.9
14.2 6.2 18.1 26.9 3.3 8.1
15.0 5.9 15.3 27.5 3.2 10.2
16.7 5.3 6.6 27.7 3.2 13
17.2 5.1 56.6 28.6 3.1 6.1
17.6 5.0 25.2 29.5 3.0 9.9
18.1 4.9 10.4 30.3 2.9 10.2
18.6 4.8 16.4 32.5 2.8 6.2
19.0 4.7 35.4 32.6 2.7 6
19.3 4.6 9.6 33.3 2.7 6.6
20.0 4.4 47.1 34.7 2.6 5.6
21.4 4.1 100 35.9 2.5 5.3
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 242.5℃인 흡열피크를 나타내었다. 상기 DSC에서의 약 242.5℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 1.0%의 수분함량을 나타내었으며, 약 237 내지 242℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 2%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 5. 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 일수화물(Mesylate·1H 2 O)의 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 90%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 9/1) 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 메탄설폰산 1.52 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20 내지 25℃에서 12 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10.9 g의 표제 화합물 (수율: 91.0%)을 수득하였다.
수분: 3.1% (일수화물 이론치: 3.08%)
특성 분석
상기 실시예 5에서 제조된 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산염 일수화물(MsOH·1H2O)의 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1e, 2e 및 3e에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 5% 이상인 피크들을 아래 표 5에 기재하였다. I/Io의 비율이 10% 이상인 피크의 경우, 7.6, 8.8, 12.3, 13.1, 14.9, 15.2, 17.0, 17.8, 18.4, 18.7, 19.7, 20.1, 20.8, 21.0, 22.1, 22.8, 24.6, 24.9, 25.4, 26.1, 26.5, 27.0, 27.4, 28.4, 28.8, 29.7 및 30.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
7.6 11.6 40.6 24.9 3.6 23.2
8.8 10.1 15.4 25.4 3.5 18.3
11.8 7.5 6.4 26.1 3.4 27.8
12.3 7.2 11.8 26.5 3.4 19.8
13.1 6.8 17 27.0 3.3 17
14.1 6.3 7 27.4 3.3 10.4
14.9 5.9 14.2 27.9 3.2 7.3
15.2 5.8 52.9 28.4 3.1 29.2
17.0 5.2 59.6 28.8 3.1 14.5
17.8 5.0 34.3 29.7 3.0 14.6
18.4 4.8 40.4 30.0 3.0 6.5
18.7 4.8 70.4 30.5 2.9 10.8
19.7 4.5 12.3 31.0 2.9 5.6
20.1 4.4 19.8 31.3 2.9 9.8
20.8 4.3 83.7 32.1 2.8 9.7
21.0 4.2 32 32.5 2.8 5.3
22.1 4.0 15.1 33.1 2.7 9.2
22.8 3.9 100 35.6 2.5 6.1
23.7 3.7 9.8 37.6 2.4 5.3
24.6 3.6 26.8 39.2 2.3 5
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 92.0℃에서 흡열피크를 나타내었고, 약 209.0℃에서 흡열피크를 나타내었다. DSC에서의 약 92.0℃의 흡열피크는 메탄설폰산염 일수화물 결정형의 탈수점을 의미하며, 약 209.0℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 약 3.1%의 수분함량(이론치 수분함량 3.08%)을 나타내었고, 약 204 내지 208℃의 융점을 나타내었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 상기 결정형은 장기보존조건(예: 25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
실시예 6. 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산염 무수물(Esylate·anhydrate) 결정형의 제조
실시예 6.1. 무수 에탄올에서 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 에탄올 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 에탄설폰산 1.92 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20 내지 25℃에서 3 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 10.5 g의 표제 화합물 (수율: 85.0%)을 수득하였다.
수분: 0.3%
실시예 6.2. 에탄올 수용액에서 제조
화학식 1의 화합물 10 g (21.26 mmol)을 90%의 에탄올 수용액(에탄올/물 = 9/1) 100 mL에 첨가하였다. 반응액에 에탄설폰산 1.92 mL (23.38 mmol)을 적가하고 20 내지 25℃에서 3 시간 교반한 후 침전된 고체를 여과하였다. 상기 여과물을 에탄올 10 mL로 세척하고, 50℃에서 건조하여 8.9 g의 표제 화합물 (수율: 73.0%)을 수득하였다.
수분: 0.2%
특성 분석
상기 실시예 6에서 제조된 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산염 무수물(Esylate·anhydrate) 결정형의 XRPD, DSC 및 DVS 분석 결과를 도 1f, 2f 및 3f에 각각 나타내었다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 상대강도(I/Io)가 10% 이상인 피크들을 아래 표 6에 기재하였다. I/Io의 비율이 10% 이상인 피크의 경우, 7.1, 11.1, 11.7, 12.2, 14.2, 14.9, 17.1, 18.1, 18.6, 19.8, 20.0, 21.3, 22.3, 23.0, 23.6 및 27.6°의 회절각(2θ±0.2)에서 나타났다.
2θ (±0.2) d I/Io(%) 2θ (±0.2) d I/Io (%)
7.1 12.5 23.9 20.8 4.3 9.5
8.5 10.4 5.5 21.3 4.2 83.4
9.8 9.0 7.1 22.3 4.0 60.9
10.6 8.3 8.1 23.0 3.9 35.7
11.1 8.0 29.4 23.6 3.8 100
11.7 7.5 22.7 24.5 3.6 9.2
12.2 7.3 10.6 26.9 3.3 7.7
13.7 6.4 5.5 27.2 3.3 8.1
14.2 6.2 28.1 27.6 3.2 11.2
14.9 5.9 14.5 28.3 3.2 5
17.1 5.2 36.5 29.0 3.1 6.5
18.1 4.9 16.4 30.2 3.0 9.3
18.6 4.8 35.1 32.3 2.8 5.4
19.2 4.6 8.2 32.8 2.7 5
19.8 4.5 26.6 35.2 2.5 5.6
20.0 4.4 28.7
2θ: 회절각, d: 결정면간의 거리, I/I0(%): 상대 강도 (I는 각 피크의 강도; Io는 가장 큰 피크의 강도)
상기 결정형의 DSC(10℃/분)에서 약 235.2℃인 흡열피크를 나타내었다. 상기 DSC에서의 약 235.2℃의 흡열피크는 용융점을 의미한다.
상기 결정형은 칼-피셔 수분 측정기에서 0.3%의 수분함량을 나타내었으며, 융점은 약 229 내지 235℃로 측정되었다.
상기 결정형의 DVS에서 상대 습도가 10 내지 90% 구간에서 수분을 흡습하는 정도가 약 1%로 낮게 측정되었다. 이를 통해, 상기 결정형은 장기보존조건(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속조건(예: 40℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 충분히 안정하였다.
시험예 1. 수용해도 측정시험
수용해도를 측정하기 위해, 상기 실시예 1 내지 6 에서 제조된 화학식 1의 화합물의 산 부가염 각각을 비이온수에서 하기의 조건으로 시료를 제조한 후, 각각의 용액을 화학식 1의 화합물의 함량 측정 조건에 따라 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 화학식 1의 화합물을 기준으로 용해된 양을 측정 (LOD : 0.001 mg/mL 초과)한 후, 그 값을 환산하여 하기 표 7 및 8에 그 결과 값을 나타내었다.
구체적으로, 각각의 다형 100 mg을 물 5 mL에 첨가하고 20 내지 25℃에서 Voltamixer를 이용하여 혼화한 후 GH Polypro membrane Acrodisc, PALL(pore size 0.2 μm)를 이용하여 여과한 여액을 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 분석용 희석용매로 희석하여 제조하였다.
산 부가염 화학식 1(유리염기) 2HCl·3H2O 1HCl·2H2O 1HCl·무수물
용액농도(mg/mL) 20 20 20 20
용해도(mg/mL) 0.001 0.9~1.4 0.3~0.7 1.27
용액의 pH 7.2~7.3 2.3~2.4 5.8~5.9 5.9~6.0
산 부가염 화학식 1(유리염기) 1MsOH·무수물 1MsOH·1H2O 1EsOH무수물
용액농도(mg/mL) 20 20 20 20
용해도(mg/mL) 0.001 1.13 0.93 9.59
용액의 pH 7.2~7.3 6.3 6.1 6.3
상기 표 7에서 보듯이, 화학식 1의 화합물(유리염기)의 용해도와 비교시 화학식 1의 화합물의 염산염이 높았으며, 특히 화학식 1의 화합물의 이염산염이 일염산의 결정형보다 용해도가 높은 결과를 보였다.
따라서 화학식 1의 화합물의 염산염 중에서는 이염산염 삼수화물 결정형이 용출 등을 고려하였을 때 약학적 조성물 측면에서도 가장 유리할 것으로 예상된다.
또한, 상기 표 8에서 보듯이, 화학식 1의 화합물(유리염기)의 용해도와 비교시 화학식 1의 화합물의 설폰산염이 현저하게 높았으며, 특히 화학식 1의 화합물의 에탄설폰산 무수물의 결정형이 현저하게 용해도가 높은 결과를 보였다.
따라서 화학식 1의 화합물의 설폰산염 중에서는 에탄설폰산 무수물의 결정형이 용출 등을 고려하였을 때 약학적 조성물 측면에서도 가장 유리할 것으로 예상된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 산 부가염의 결정형:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020003850-appb-I000005
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 산 부가염이 염산염인 결정형.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 이염산염 삼수화물(2HCl·3H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 6.4, 7.1, 11.1, 12.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 이수화물(1HCl·2H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.0, 7.9, 15.8, 17.2, 18.6, 20.6, 21.3 및 23.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 일염산염 무수물(1HCl) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 4.9, 14.8 및 21.2°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  6. 제 1 항에 있어서, 산 부가염이 설폰산염인 결정형.
  7. 제 6 항에 있어서, 설폰산염이 메탄설폰산염인 결정형.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 무수물(1MsOH) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 11.8, 17.2, 19.0, 20.0, 22.8 및 24.0°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 메탄설폰산 일수화물(1MsOH·1H2O) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 7.6, 15.2, 17.0, 18.7, 20.8 및 22.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  10. 제 6 항에 있어서, 설폰산염이 에탄설폰산염인 결정형.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 결정형이 상기 화학식 1의 화합물의 에탄설폰염 무수물(1EsOH) 결정형이며, Cu-Kα 광원으로 조사시에 17.1, 18.6, 21.3, 22.3, 23.0 및 23.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  12. 제 1 항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 결정형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 양성 종양 또는 악성 종양, 염증성 질환, 또는 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
PCT/KR2020/003850 2019-03-29 2020-03-20 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 WO2020204426A1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2020250581A AU2020250581A1 (en) 2019-03-29 2020-03-20 Crystal form of acid addition salt of puropyrimidine compound
CN202080025968.3A CN113646311B (zh) 2019-03-29 2020-03-20 呋喃嘧啶化合物酸加成盐的晶形及药物组成物
EP20785016.5A EP3936506A4 (en) 2019-03-29 2020-03-20 ACID ADDITION SALT CRYSTAL FORM OF A PUROPYRIMIDINE COMPOUND
JP2021557870A JP2022527931A (ja) 2019-03-29 2020-03-20 フロピリミジン化合物の酸付加塩の結晶形
BR112021019388A BR112021019388A2 (pt) 2019-03-29 2020-03-20 Forma cristalina, e composição farmacêutica
CA3135152A CA3135152A1 (en) 2019-03-29 2020-03-20 Crystal form of acid addition salt of furopyrimidine compound
MX2021011791A MX2021011791A (es) 2019-03-29 2020-03-20 Forma cristalina de una sal de adición de ácido de un compuesto furopirimidínico.
US17/599,044 US20220177483A1 (en) 2019-03-29 2020-03-20 Crystal form of acid addition salt of furopyrimidine compound
IL286692A IL286692A (en) 2019-03-29 2021-09-26 A crystalline form of an acid addition salt of a furopyrimidine compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190037060A KR20200114776A (ko) 2019-03-29 2019-03-29 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
KR10-2019-0037060 2019-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020204426A1 true WO2020204426A1 (ko) 2020-10-08

Family

ID=72666415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/003850 WO2020204426A1 (ko) 2019-03-29 2020-03-20 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220177483A1 (ko)
EP (1) EP3936506A4 (ko)
JP (1) JP2022527931A (ko)
KR (1) KR20200114776A (ko)
CN (1) CN113646311B (ko)
AU (1) AU2020250581A1 (ko)
BR (1) BR112021019388A2 (ko)
CA (1) CA3135152A1 (ko)
IL (1) IL286692A (ko)
MX (1) MX2021011791A (ko)
TW (2) TW202413369A (ko)
WO (1) WO2020204426A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118401508A (zh) * 2021-12-17 2024-07-26 株式会社大熊制药 (2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新酸加成盐及晶形

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101589114B1 (ko) 2010-06-23 2016-01-29 한미사이언스 주식회사 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체
WO2016174183A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
WO2017218844A2 (en) * 2016-06-15 2017-12-21 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
KR20180089904A (ko) * 2015-12-31 2018-08-09 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형
KR20180089903A (ko) * 2015-12-31 2018-08-09 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2403546T3 (es) * 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
JP2011162515A (ja) 2010-02-13 2011-08-25 Nippon Menaade Keshohin Kk フィラグリン生成促進剤
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101589114B1 (ko) 2010-06-23 2016-01-29 한미사이언스 주식회사 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 유도체
WO2016174183A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
KR20180089904A (ko) * 2015-12-31 2018-08-09 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형
KR20180089903A (ko) * 2015-12-31 2018-08-09 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형
WO2017218844A2 (en) * 2016-06-15 2017-12-21 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3936506A4

Also Published As

Publication number Publication date
IL286692A (en) 2021-12-01
CN113646311B (zh) 2024-07-09
CN113646311A (zh) 2021-11-12
BR112021019388A2 (pt) 2021-12-07
AU2020250581A1 (en) 2021-10-28
US20220177483A1 (en) 2022-06-09
TW202413369A (zh) 2024-04-01
EP3936506A4 (en) 2022-12-07
EP3936506A1 (en) 2022-01-12
MX2021011791A (es) 2022-01-18
KR20200114776A (ko) 2020-10-07
JP2022527931A (ja) 2022-06-07
CA3135152A1 (en) 2020-10-08
TW202102510A (zh) 2021-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021075691A1 (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017026718A1 (ko) Ret 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-아민 화합물
WO2020171606A1 (ko) 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2011071314A2 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
WO2020235902A1 (ko) 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도
WO2017142325A1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
WO2018155947A1 (ko) 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020149715A1 (ko) 피롤로피리딘 유도체 및 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 이의 용도
WO2014058268A1 (ko) 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2018004258A1 (ko) 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020204426A1 (ko) 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
WO2021101268A1 (ko) 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018056621A1 (ko) 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2635580A2 (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
WO2017116193A1 (en) Crystalline forms of thienopyrimidine compound
WO2017131425A1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2023287130A1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022220518A1 (ko) 5-[(1,1-디옥시도-4-티오몰포리닐)메틸]-2-페닐-n-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-1h-인돌-7-아민 황산염 및 이의 신규 결정형
WO2022191664A1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체
WO2024005343A1 (ko) 트리아졸로피라진 유도체의 메실산염
WO2016159666A2 (ko) 결정형 및 이의 제조방법
WO2017164705A1 (ko) 신규한 피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 fgfr 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2024005339A1 (ko) 트리아졸로피라진 유도체의 캠실산염
WO2017116192A1 (en) Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
WO2021040422A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20785016

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3135152

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021557870

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021019388

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020250581

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200320

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020785016

Country of ref document: EP

Effective date: 20211006

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021019388

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210928