CN113646311B - 呋喃嘧啶化合物酸加成盐的晶形及药物组成物 - Google Patents
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Abstract
一个实施例是有关于N‑(3‑(2‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基胺基)呋喃[3,2‑d]嘧啶‑4‑基氧基)苯基)丙烯酰胺酸加成盐的晶形以及一种包含其的药物组成物。晶形可容易地用于制备包含其作为活性成分的药物组成物。
Description
技术领域
本揭示涉及由下式1表示的呋喃嘧啶化合物酸加成盐的晶形以及一种包含其的药物组成物，所述晶形具有酪胺酸激酶活性抑制作用，并可用于治疗癌症及自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。更具体而言，本揭示涉及N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺酸加成盐的晶形以及一种包含其的药物组成物。
[式1]
背景技术
化学名称为N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的下式1的化合物揭示于韩国专利第1,589,114号及国际专利公开案第2011162515号中。所述化合物对变异上皮生长因子受体酪胺酸激酶具有选择性抑制活性，因此，可用于治疗良性或恶性肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[式1]
此外，参考文献揭示了制备式1的化合物的方法。
然而，在参考文献中制备的式1的化合物一般被制备成非晶固体，所述非晶固体形式不太适合大规模生产药品。此外，在上述参考文献中制备的式1的化合物的缺点是其在水中的溶解度非常低(小于0.001毫克/毫升)。
因此，需要制备满足药物制剂及其具体细节的严格要求，同时在水中具有改善的溶解度的晶形的式1的化合物盐。
因此，本发明人研究了是否根据式1的化合物的不同条件及程序，使用各种酸及溶剂来生产式1的化合物酸加成盐。此外，本发明人评价了物理化学性质，例如酸加成盐的溶解度、吸湿性、稳定性等。结果，发现式1的化合物酸加成盐中的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐的晶形在药学上所需的总体物理化学性质方面是优异的，例如优异的在水中的溶解度、不需要特定存储条件的长期稳定性等，因此，上述晶形可容易地用于制备包含其作为活性成分的药物组成物，从而完成本揭示。
发明内容
技术问题
因此，本揭示的目的是提供一种式1的呋喃嘧啶化合物酸加成盐的晶形以及一种包含其的药物组成物，呋喃嘧啶化合物酸加成盐例如盐酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐。
问题的解决方案
根据上述目的，一实施例提供一种式1所示化合物酸加成盐的晶形：
[式1]
在具体实施例中，式1的化合物酸加成盐是盐酸盐。
在具体实施例中，式1的化合物酸加成盐是甲磺酸盐。
在具体实施例中，式1的化合物酸加成盐是乙磺酸盐。
在具体实施例中，式1的化合物酸加成盐可为选自由盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐组成的群组中的一或多种。
在具体实施例中，式1的化合物酸加成盐可为酸酐或水合物的形式。例如，式1的化合物酸加成盐可为一水合物、二水合物或三水合物，但不限于此。
晶形的具体实例与如下相同：
式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在6.4°、7.1°、12.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱；
式1的化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在7.0°、7.9°、15.8°、17.2°、18.6°、20.6°、21.3°及23.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱；
式1的化合物的无水单盐酸盐(1HCl)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在4.9°、14.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。
式1的化合物的甲磺酸酐(1MsOH)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在11.8°、17.2°、19.0°、20.0°、22.8°及24.0°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱；
式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在7.6°、15.2°、17.0°、18.7°、20.8°及22.8°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱；以及
式1的化合物的乙磺酸酐(1EsOH)的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在17.1°、18.6°、21.3°、22.3°、23.0°及23.6°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。
在具体实施例中，晶形分别是实质上纯的形式。
本文所用的术语“实质上纯的”意指至少95％纯的，具体而言99％纯的，其中95％纯的意谓存在5％或小于5％的式1的化合物的任何其他形式(其他晶形、非晶形等)，且99％纯的意谓存在1％或小于1％的式1的化合物的任何其他形式(其他晶形、非晶形等)。
另一实施例提供一种药物组成物，所述药物组成物包含上述式1的化合物的晶形中的一或多种及一或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
所述药物组成物可用于治疗由上皮生长因子受体酪胺酸激酶或其变体引起的良性肿瘤或恶性肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
本揭示的有利效果
根据实施例，式1的化合物(例如盐酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐)的晶形，在总体物理化学性质(即在水中的溶解度、吸湿性、化学稳定性等)方面是优异的，从而易于在包含其作为活性成分的药物组成物中使用。
附图说明
图1a至图1f示出根据示例性实施例的式1的化合物酸加成盐的晶形的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。
图2a至图2f示出根据示例性实施例的式1的化合物酸加成盐的晶形的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3a至图3f示出根据示例性实施例的式1的化合物酸加成盐的晶形的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
具体实施方式
根据本揭示及上下文，本文中未具体定义的术语被赋予本领域技术人员将对其赋予的含义。然而，除非另外具体说明，否则下面阐述的术语在整个说明书中将具有下面所指示的含义：
术语“约”是指在预定值或范围的5％以内，且具体而言在1％至2％以内。例如，“约10％”是指9.5％至10.5％，且具体而言，9.8％至10.2％。再例如，“约100℃”是指95℃至105℃且具体而言98℃到102℃。
除非另外具体说明，否则本领域技术人员将理解，本揭示中报告的来自X射线粉末绕射研究的峰值与本领域中一般可观察到的实验误差相关联。具体而言，峰被解释为位于本文报告的值的±0.5°以内。更具体而言，峰被解释为位于本文报告的值的±0.2°以内。
术语“酸加成盐”是指能够通过与式1的化合物进行酸碱反应而形成盐的无机酸或有机酸的盐。用于形成酸加成盐的无机酸的实例包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等。有机酸的实例包括马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸等。
式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐及其晶形
提供下式1的化合物、即N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐以及其晶形：
[式1]
式1的化合物可根据韩国专利第1,589,114号及国际专利公开案第2011162515号中阐述的一般程序来制备，且在本文中作为参考揭示的该些公开案的内容并入本揭示中。
公开案中阐述的式1的化合物具有非晶形，且是对水的溶解度小于0.001毫克/毫升的难溶化合物(poorly soluble)。
一般，已知将游离碱(free base)转化为盐形式有助于溶解难水溶药物。然而，盐需要具有药学上所需的总体物理化学性质，例如在制备特定晶形中的再现性、高结晶度、晶形的稳定性、化学稳定性、非吸湿性等。
为选择式1的化合物的合适的盐形式，探索通过根据不同的条件及程序使用各种酸及溶剂形成式1的化合物盐，且评价了所产生的盐的例如溶解度、吸湿性、稳定性等物理化学性质。在制备的盐中，式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐的晶形在药学上所需的总体物理化学性质方面是最优异的，总体物理化学性质为例如在制备特定晶形中的再现性、纯度提高、高结晶度、晶形的稳定性、化学稳定性、非吸湿性等。
式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐的晶形。
式1化合物盐可被制备成晶形或非晶形或其混合物，且具体而言为晶形。式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐的晶形具有优异的稳定性，因此具有适于配制的物理化学性质。
根据本揭示的式1的化合物可具有酸加成盐的各种晶形，例如，式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形、单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形、无水单盐酸盐(1HCl)的晶形、甲磺酸酐(1MsOH)的晶形、甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形及乙磺酸酐(1EsOH)的晶形。
如下面的实验例1中所检查的，在结晶酸加成盐中，二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形、甲磺酸酐(1MsOH)的晶形、甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形及乙磺酸酐(1EsOH)的晶形在水中的溶解度方面是最优异的，且乙磺酸酐(1EsOH)的晶形在溶解度方面是最优异的。酸加成盐在非水吸收/非水解吸性质以及稳定性方面可能是有益的，因此可为有用材料以作为药物组成物的活性成分。
在下文中，将更详细地阐述根据本揭示的各种晶形。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在6.4°、7.1°、11.1°、12.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在6.4°、7.1°、12.8°、15.6°、19.6°、21.2°、27.9°及28.3°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relative intensity)为约10％或大于10％的峰。
式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形可具有约8.5％至约9.5％的水含量(理论水含量为9.04％)及约210℃至约220℃的熔点。晶形可在DSC(10℃/分钟)中在约75℃至约80℃及约105℃至约110℃处具有两个吸热峰，指示三水合物的脱水点。晶形可在约200℃至约220℃处具有吸热峰，指示熔点。晶形可在约240℃至约250℃处具有放热峰，指示热分解(decomposition)。在晶形的DVS中，吸水可能发生在相对湿度为10％至20％的区域中，且在相对湿度为30％至90％的区域中可测量到非常低的吸湿性。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在7.0°、7.9°、15.8°、17.2°、18.6°、20.6°、21.3°及23.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在7.0°、7.9°、12.6°、15.8°、17.2°、18.6°、20.2°、20.6°、21.0°、21.3°、23.2°、26.9°及28.9°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relativeintensity)为约25％或大于25％的峰。
式1的化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形在DSC(10℃/分钟)中可在约110℃至约140℃处具有吸热峰，指示二水合物的脱水点。晶形可在约160℃至约170℃处具有吸热峰，指示熔点。晶形可具有约6.5％至约7.5％的水含量(理论水含量为6.63％及约150℃至约170℃的熔点。在晶形的DVS中，在相对湿度为10％至90％的区域中可测量到非常低的吸湿性。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的无水单盐酸盐(1HCl)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在4.9°、14.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的无水单盐酸盐(1HCl)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在4.9°、12.2°、14.8°、21.2°、23.1°及24.9°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relative intensity)为约5％或大于5％的峰。
式1的化合物的无水单盐酸盐(1HCl)的晶形可在DSC(10℃/分钟)中在约250℃至约270℃处具有吸热峰，指示熔点。晶形可具有约0.1％至约1.0％的水含量(理论水含量为0％)及约255℃至约270℃的熔点。在晶形的DVS中，在相对湿度为10％至90％的区域中可测量到非常低的吸湿性。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的甲磺酸酐(1MsOH)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在11.8°、17.2°、19.0°、20.0°、22.8°及24.0°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的甲磺酸酐(1MsOH)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在10.7°、11.3°、11.8°、12.2°、15.0°、17.2°、17.6°、18.6°、19.0°、20.0°、22.3°、22.8°、23.3°、23.7°及24.0°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relative intensity)为约15％或大于15％的峰。
式1的化合物的甲磺酸酐(1MsOH)的晶形可具有约0.5％至约1.5％的水含量(理论水含量为0％)及约235℃至约245℃的熔点。晶形可在DSC(10℃/分钟)中在约235℃至约240℃处具有吸热峰，指示熔点。在晶形的DVS中，在相对湿度为10％至90％的区域中可测量到2％至3％的吸湿性。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在7.6°、15.2°、17.0°、18.7°、20.8°及22.8°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在7.6°、8.8°、15.2°、17.0°、17.8°、18.4°、18.7°、20.1°、20.8°、21.0°、22.1°、22.8°、24.6°、24.9°、25.4°、26.1°、26.5°、27.0°及28.4°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relative intensity)为约15％或大于15％的峰。
式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(1MsOH·1H2O)的晶形可在DSC(10℃/分钟)中在约90℃至约95℃处具有吸热峰，指示一水合物的脱水点。晶形可在约205℃至约210℃处具有吸热峰，指示熔点。晶形可具有约2.5％至约3.5％的水含量(理论水含量为3.08％)及约200℃至约210℃的熔点。在晶形的DVS中，在相对湿度为10％至90％的区域中可测量到非常低的吸湿性。
根据具体实施例，本揭示提供一种式1的化合物的乙磺酸酐(1EsOH)的晶形，其中所述晶形当用Cu-Kα光源照射时，具有在17.1°、18.6°、21.3°、22.3°、23.0°及23.6°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射(XRPD)光谱。更具体而言，式1的化合物的乙磺酸酐(1EsOH)的晶形当用Cu-Kα光源照射时，可具有在7.1°、11.1°、11.7°、14.2°、17.1°、18.1°、18.6°、19.8°、20.0°、21.3°、22.3°、23.0°及23.6°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的XRPD光谱。该些峰可为相对强度(relative intensity)为约15％或大于15％的峰。
式1的化合物的乙磺酸酐(1EsOH)的晶形可在DSC(10℃/分钟)中在约230℃至约240℃处具有吸热峰，指示熔点。晶形可具有约0.1％至约1.0％的水含量(理论水含量为0％)及约230℃至约240℃的熔点。在晶形的DVS中，在相对湿度为10％至90％的区域中可测量到小于1％的非常低的吸湿性。
药物组成物
如在韩国专利第1,589,114号及国际专利公开案第2011162515号中所述，式1的化合物被证明对由上皮细胞生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶或其变体引起的癌细胞生长及耐药性具有选择性及有效的抑制活性。
就此而言，式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐及乙磺酸盐的晶形可用于制备用于治疗或预防由上皮细胞生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶或其变体引起的良性或恶性肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病的药物组成物，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎。
因此，本揭示提供一种药物组成物，所述药物组成物包含式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐的晶形以及一或多种药学上可接受的载体或稀释剂。所述药物组成物可用于治疗由上皮细胞生长因子受体酪胺酸激酶或其变体引起的癌症、肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
式1的化合物的盐酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐的晶形或包含其的药物组成物的施用剂量可根据待治疗的受试者、病或病情的严重程度、施用速率、医生的决定等而变化，但式1的化合物的游离碱一般可基于式1的化合物作为活性成分，经由口服或肠胃外施用途径，以10毫克至2,000毫克的量，具体而言以50毫克至1,000毫克的量，每天一次至四次或按开/关(on/off)时间表，施用于体重为70千克的人类受试者。在一些情况下，施用较上述剂量更低的剂量可能更合适，若不引起有害的副作用，可施用较上述更高的剂量，并且在要施用显著更大剂量的情况下，可每天按照几次分剂量来施用，其中每次施用较少的剂量。
根据本揭示的药物组成物可根据常用方法配制成各种制剂以用于口服施用或者用于肠胃外施用，用于口服施用例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，用于肠胃外施用例如肌内、静脉内或皮下施用。
所述药物组成物可包含任何常见的无毒、药学上可接受的载体、稀释剂、助剂、赋形剂等。当根据本揭示的药物组成物被制备成用于口服施用的制剂时，要使用的载体的实例可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、界面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。此外，当药物组成物被制备成用于口服施用的制剂时，要使用的稀释剂的实例可包括乳糖、甘露醇、糖类、微晶纤维素、纤维素衍生物、干玉米淀粉等。当根据本揭示的药物组成物被制备成用于注射的制剂时，载体可包括水、盐水、葡萄糖水溶液、糖样水溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
此外，提供一种治疗疾病的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的式1的化合物的晶形或药物组成物。所述疾病可为良性或恶性肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
在下文中，将参考具体示例性实施例来阐述本揭示。然而，该些示例性实施例仅用于说明的目的，且本揭示的范围不旨在由此受到限制。
分析设备及测量方法
1.X射线粉末绕射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)
使用D8先进(德国布鲁克ASX)分析仪在3°2θ至40°2θ范围内对样品进行了X射线粉末绕射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)分析。当样品量少于100毫克时，将约5毫克至10毫克的样品轻轻压在装配至样品保持器中的载玻片上。当样品量超过100毫克时，将约100毫克的样品轻轻压在塑胶样品保持器中，使得样品表面变平，并立即定位于样品保持器水平面的顶部上。
测量如下进行：
阳极材料(Kα)：Cu Ka(1.54056埃)
扫描范围(scan range)：3°至40°
Geneator发电机设置(Geneator settings)：100毫安，40.0千伏特
扫描速度(scan speed)：1秒/步
潜水狭缝(Diver slit)：0.3°
防散射狭缝(Anti-scatter slit)：0.3°
温度(Temperature)：20℃
步长(Step size)：0.02°2θ
旋转(Rotating)：使用
测角仪半径(Goniometer radius)：435毫米
2.差示扫描量热计(DSC)
在30℃至350℃下，在STA-1000(韩国新科公司)分析仪中进行差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter:DSC)分析。秤量5毫克至10毫克的样品，并将其添加至铝DSC盘中，且用穿孔的铝盖以非密封方式密封所述盘。然后，以10℃/分钟的扫描速度将样品自30℃加热至350℃，且监测产生的热流反应(DSC)。
3.动态蒸气吸附(DVS)
在DVS优点(表面测量系统，英国)分析仪中在25℃及0％至90％的相对湿度下进行动态蒸气吸附(Dynamic Vapor Sorption:DVS)分析。将10毫克样品放入丝网蒸气吸附天平盘中，然后通过表面测量系统(Surface Measurement Systems)附接至DVS优点动态蒸气吸附天平。在达到稳定的重量(步骤完成99.5％)之前，在相对湿度(RH)为10％至90％且样品增加10％同时在每个步骤中保持样品不变的情况下，将样品应用于为斜变曲线。吸附循环完成后，使用相同的制程干燥样品，同时保持相对湿度低于0％。记录吸附(adsorption)/解吸(desorption)循环(重复3次)期间样品重量的变化，且测量了样品的吸湿性。
4.高效液相层析(HPLC)
使用安捷伦1100/1200HPLC系统(安捷伦公司，美国)分析仪进行高效液相层析(high performance liquid chromatography:HPLC)分析以分析纯度及含量，例如稳定性测试等，且用于HPLC的条件如下。
纯度及含量分析条件：式1的呋喃嘧啶化合物
管柱：水圈C18(YMC)，5微米(150毫米×4.6毫米)
管柱温度：30℃
检测器：紫外分光光度计
检测波长：254奈米
流速：1.0毫升/分钟
分析时间：35分钟
洗脱液：NaClO4-NaH2PO4—磷酸盐缓冲溶液(pH 2.5±0.1)/CH3CN＝65/35(v/v％)
5.离子层析(IC)
使用赛默飞世尔科技ICS-2500系列IC系统(赛默飞世尔科技公司，美国)分析仪进行IC分析以分析盐酸的盐酸含量，且IC分析的条件如下。
含量分析条件：式1的呋喃嘧啶化合物
管柱：爱奥尼帕AS19(戴安公司)(250毫米×4毫米)，护板(50毫米×4毫米)
管柱温度：30℃
检测器：导电性检测器(CD)
抑制器：ASRS 4毫米，电流40毫安
流速：1.0毫升/分钟
分析时间：30分钟
洗脱液：10mM氢氧化钾溶液
6.水含量的测量
使用卡尔-飞世尔滴定仪795KFT滴定(瑞士万通公司)进行水含量的测量。
7.熔点的测量
使用熔点分析仪IA9200(英国电热公司)测量熔点。
实例：制备及分析式1的化合物酸加成盐的晶形
实例1.制备式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的晶形
将690克(1.47摩尔)根据本文引用的韩国专利第1,589,114号及国际专利公开案第2011162515号的方法或其类似方法制备的式1的化合物添加至6,900毫升80％的异丙醇水溶液(异丙醇/水＝8/2)中。向反应溶液中添加240毫升(2.93摩尔)浓缩的盐酸后，将混合物在室温下搅拌了12小时。将反应溶液冷却至10℃，且过滤沉淀的固体。用690毫升80％的异丙醇水溶液(异丙醇/水＝8/2)洗涤并干燥后，获得了650克标题化合物(产率：82.0％)。
水含量：8.8％(三水合物的理论值：9.04％)
离子层析：13.6％(二盐酸盐的理论值：13.4％)
特征分析
在实例1中制备的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1a、图2a及图3a中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有3％或高于3％的相对强度(I/I0)的峰示于下表1中。当峰的I/I0比率等于或高于10％时，所述峰出现在6.4°、7.1°、12.8°、15.6°、19.6°、21.2°、27.9°及28.3°的绕射角(20±0.2°)处。
[表1]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出起点在约58.7℃处且其最低点在约77.4℃及约109.4℃处的吸热峰以及在约200.1℃及约218.7℃处的吸热峰以及在约250℃处的放热峰。在DSC中，在约77.4℃及约109.4℃处的吸热峰指示二盐酸盐三水合物的晶形的脱水点，在约200.08℃及约218.69℃处的吸热峰指示熔点，且在约250℃处的放热峰指示热分解(decomposition)。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约8.8％的水含量(理论水含量为9.04％)以及约210℃至约218℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为0％至20％的区域中显示出吸水率，但在相对湿度为30％或大于30％的区域中显示出非常低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)、加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)及苛刻条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实例2.制备式1的化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的晶形
实例2.1.自式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)制备
将460克(0.85摩尔)式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)添加至4,600毫升50％的乙醇水溶液(乙醇/水＝5/5)中。将反应溶液升至40℃至45℃的温度，且向其中添加67.7克(1.69摩尔)氢氧化钠在460毫升水中的水溶液，然后在40℃至45℃下搅拌30分钟。在向反应溶液中添加89.7毫升(1.02摩尔)浓缩的盐酸后，将混合物在40℃至45℃下搅拌了1小时。将反应溶液缓慢冷却至20℃至25℃，并在20℃至25℃下搅拌了12小时。过滤沉淀的固体，并用460毫升50％的冷乙醇水溶液(乙醇/水＝5/5)洗涤，并干燥以获得398克标题化合物(产率：87.0％)。
水含量：7.5％(二水合物的理论值：6.63％)
离子层析：7.4％(单盐酸盐的理论值：7.2％)
实例2.2.自式1的化合物制备
将53克(0.11摩尔)式1的化合物添加至530毫升80％的甲醇水溶液(甲醇/水＝8/2)中。向反应溶液中添加10.9毫升(0.12摩尔)浓缩的盐酸后，将混合物在20℃至25℃下搅拌了12小时。过滤沉淀的固体。用53毫升80％的甲醇水溶液(甲醇/水＝8/2)洗涤并在50℃下干燥后，获得了49克标题化合物(产率：80.0％)。
水含量：6.2％(二水合物的理论值：6.63％)
离子层析：7.0％(单盐酸盐的理论值：7.2％)
特征分析
在实例2中制备的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1b、图2b及图3b中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有5％或高于5％的相对强度(I/I0)的峰示于下表2中。当峰的I/I0比率等于或高于10％时，所述峰出现在7.0°、7.9°、12.6°、13.4°、15.5°、15.8°、17.2°、18.2°、18.6°、19.1°、20.2°、20.6°、21.0°、21.3°、22.1°、23.2°、23.8°、24.1°、24.8°、25.0°、25.3°、25.9°、26.9°、28.1°、28.9°、30.1°、30.7°、31.2°、32.2°及33.9°的绕射角(20±0.2°)处。
[表2]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出在约115.0℃及约135.8℃处的吸热峰以及在约165.1℃处的吸热峰。在DSC中，在约115.0℃及约135.8℃处的吸热峰指示单盐酸盐二水合物的晶形的脱水点，且在约165.1℃处的吸热峰指示熔点。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约7.5％的水含量(理论水含量为6.63％)以及约154℃至约165℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为10％至90％的区域中显示出约0.8％的非常低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)及加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实例3.制备式1的化合物的无水单盐酸盐(1HCl·无水化合物)的晶形
实例3.1.自式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)制备
将70克式1的化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)添加至2,100毫升水中。将反应溶液在室温下搅拌了2小时，然后过滤沉淀的固体。用70毫升水洗涤并干燥后，获得了25克标题化合物(产率：35.7％)。
水含量：0.3％
离子层析：7.1％(单盐酸盐的理论值：7.2％)
实例3.2.自式1的化合物制备
将53克(0.11摩尔)式1的化合物添加至530毫升甲醇中。向反应溶液中添加10.9毫升(0.12摩尔)浓缩的盐酸后，将混合物在20℃至25℃下搅拌了12小时。过滤沉淀的固体。用53毫升甲醇洗涤并在50℃下干燥后，获得了46克标题化合物(产率：81.0％)。
水含量：0.4％
离子层析：7.2％(单盐酸盐的理论值：7.2％)
特征分析
在实例3中制备的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1c、图2c及图3c中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有2％或高于2％的相对强度(I/I0)的峰示于下表3中。当峰的I/I0比率等于或高于5％时，所述峰出现在4.9°、12.2°、14.8°、21.2°、23.1°及24.9°的绕射角(20±0.2°)处。
[表3]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出在约264.2℃处的吸热峰。在DSC中，在约264.2℃处的吸热峰指示熔点。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约0.3％的水含量以及约259℃至约264℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为10％至90％的区域中显示出约1％的低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)及加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实例4.制备式1的化合物的甲磺酸酐(甲磺酸盐·无水化合物)
将10克(21.26毫摩尔)式1的化合物添加至100毫升乙醇中。向反应溶液中滴加了1.52毫升(23.38毫摩尔)甲磺酸，然后在20℃至25℃下搅拌了12小时，且过滤沉淀的固体。用10毫升乙醇洗涤过滤的产物并在50℃下干燥，以获得46克标题化合物(产率：83.0％)。
水含量：1.0％
特征分析
在实例4中制备的式1的化合物的甲磺酸酐(MsOH·无水化合物)的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1d、图2d及图3d中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有5％或高于5％的相对强度(I/I0)的峰示于下表4中。当峰的I/I0比率等于或高于10％时，所述峰出现在7.1°、10.7°、11.3°、11.8°、12.2°、14.2°、15.0°、17.2°、17.6°、18.1°、18.6°、19.0°、20.0°、21.4°、22.3°、22.8°、23.3°、23.7°、24.0°、24.7°、27.5°、27.7°及30.3°的绕射角(20±0.2°)处。
[表4]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出在约242.5℃处的吸热峰。在DSC中，在约242.5℃处的吸热峰指示熔点。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约1.0％的水含量以及约237℃至约242℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为10％至90％的区域中显示出约2％的低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)及加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实例5.制备式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(甲磺酸盐·1H2O)
将10克(21.26毫摩尔)式1的化合物添加至100毫升90％的乙醇水溶液(乙醇/水＝9/1)中。向反应溶液中滴加1.52毫升(23.38毫摩尔)甲磺酸后，将混合物在20℃至25℃下搅拌了12小时。过滤沉淀的固体。用10毫升乙醇洗涤过滤的产物并在50℃下干燥后，获得了10.9克标题化合物(产率：91.0％)。
水含量：3.1％(一水合物的理论值：3.08％)
特征分析
在实例5中制备的式1的化合物的甲磺酸盐一水合物(MsOH·1H2O)的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1e、图2e及图3e中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有5％或高于5％的相对强度(I/I0)的峰示于下表5中。当峰的I/I0比率等于或高于10％时，所述峰出现在7.6°、8.8°、12.3°、13.1°、14.9°、15.2°、17.0°、17.8°、18.4°、18.7°、19.7°、20.1°、20.8°、21.0°、22.1°、22.8°、24.6°、24.9°、25.4°、26.1°、26.5°、27.0°、27.4°、28.4°、28.8°、29.7°及30.5°的绕射角(20±0.2°)处。
[表5]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出在约92.0℃处的吸热峰以及在约209.0℃处的吸热峰。在DSC中，在约92.0℃处的吸热峰指示甲磺酸盐一水合物的晶形的脱水点，且在约209.0℃处的吸热峰指示熔点。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约3.1％的水含量(理论水含量为3.08％)以及约204℃至约208℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为10％至90％的区域中显示出约1％的低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)及加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实例6.制备式1的化合物的乙磺酸酐(乙磺酸盐·无水化合物)的晶形
实例6.1.制备无水乙醇
将10克(21.26毫摩尔)式1的化合物添加至100毫升乙醇中。向反应溶液中滴加了1.92毫升(23.38毫摩尔)乙磺酸盐，然后在20℃至25℃下搅拌了3小时。过滤沉淀的固体。用10毫升乙醇洗涤过滤的产物并在50℃下干燥，以获得10.5克标题化合物(产率：85.0％)。
水含量：0.3％
实例6.2.在乙醇水溶液中制备
将10克(21.26毫摩尔)式1的化合物添加至100毫升90％的乙醇水溶液(乙醇/水＝9/1)中。向反应溶液中滴加1.92毫升(23.38毫摩尔)乙磺酸盐后，将混合物在20℃至25℃下搅拌了3小时。过滤沉淀的固体。用10毫升乙醇洗涤过滤的产物并在50℃下干燥后，获得了8.9克标题化合物(产率：73.0％)。
水含量：0.2％
特征分析
在实例6中制备的式1的化合物的乙磺酸酐(乙磺酸盐无水化合物)的晶形的XRPD、DSC及DVS分析结果分别示于图1f、图2f及图3f中。
在上述晶形的XRPD光谱中具有10％或高于10％的相对强度(I/I0)的峰示于下表6中。当峰的I/I0比率等于或高于10％时，所述峰出现在7.1°、11.1°、11.7°、12.2°、14.2°、14.9°、17.1°、18.1°、18.6°、19.8°、20.0°、21.3°、22.3°、23.0°、23.6°及27.6°的绕射角(20±0.2°)处。
[表6]
在DSC(10℃/分钟)中，上述晶形显示出在约235.2℃处的吸热峰。在DSC中，在约235.2℃处的吸热峰指示熔点。
晶形显示出在卡尔-飞世尔滴定仪中约0.3％的水含量以及约229℃至约235℃的熔点。
在DVS中，上述晶形在相对湿度为10％至90％的区域中显示出约1％的低的吸水率。晶形在长期存储条件(例如，25℃的温度及60％的相对湿度)及加速条件(例如，40℃的温度及75％的相对湿度)下足够稳定。
实验例1.测量水溶性
为了测量水溶性，在以下条件下，在去离子水中制备在实例1至6中制备的式1的化合物酸加成盐的每一样品，然后根据式1的化合物的含量测量条件通过高效液相层析(HPLC)分析每一溶液。测量基于式1的化合物的溶解量(LOD：大于0.001毫克/毫升)，然后对所述值进行转换。所得值示于下表7及表8中。
详言之，将每100毫克各种形式添加至5毫升水中，并用伏打混合器在20℃至25℃下混合，且用稀释溶剂稀释使用GH波利普罗膜艾克洛蒂斯科颇尔(孔径为0.2微米)过滤的滤液以用于高效液相层析(HPLC)。
[表7]
| 酸加成盐 | 式1(游离碱) | 2HCl·3H2O | 1HCl·2H2O | 无水1HCl |
| 溶液的浓度(mg/mL) | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 溶解度(mg/mL) | 0.001 | 0.9～1.4 | 0.3～0.7 | 1.27 |
| 溶液的pH | 7.2～7.3 | 2.3～2.4 | 5.8～5.9 | 5.9～6.0 |
[表8]
| 酸加成盐 | 式1(游离碱) | 无水1MsOH | 1MsOH·1H2O | 无水1EsOH |
| 溶液的浓度(mg/mL) | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 溶解度(mg/mL) | 0.001 | 1.13 | 0.93 | 9.59 |
| 溶液的pH | 7.2～7.3 | 6.3 | 6.1 | 6.3 |
如表7所示，相较于式1的化合物(游离碱)而言，式1的化合物的盐酸盐溶解度高，且特别是，式1的化合物的二盐酸盐显示出较单盐酸盐的晶形更高的溶解度。
在式1的化合物的盐酸盐中，就药物组成物而言，虑及溶解等，预期二盐酸盐三水合物的晶形是最有益的。
此外，如表8所示，相较于式1的化合物(游离碱)而言，式1的化合物的磺酸盐的溶解度显著高，且特别是，式1的化合物的乙磺酸酐的晶形显示出显著高的溶解度。
因此，在式1的化合物的磺酸盐中，就药物组成物而言，虑及溶解等，预期乙磺酸酐的晶形是最有益的。
Claims (3)
1.一种酸加成盐的晶形，其为式1所示化合物的酸加成盐的晶形：
[式1]
其中所述晶形选自:
式1所示化合物的二盐酸盐三水合物的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在6.4°、7.1°、12.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射光谱；
式1所示化合物的无水单盐酸盐的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在4.9°、14.8°及21.2°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射光谱；
式1所示化合物的甲磺酸盐的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在11.8°、17.2°、19.0°、20.0°、21.4°、22.8°及24.0°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射光谱；
式1所示化合物的甲磺酸盐一水合物的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在7.6°、15.2°、17.0°、18.7°、20.8°及22.8°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射光谱
式1所示化合物的乙磺酸盐的晶形，当用Cu-Kα光源照射时，具有在17.1°、18.6°、21.3°、22.3°、23.0°及23.6°的绕射角(2θ±0.2°)处包括峰的X射线粉末绕射光谱。
2.一种药物组成物，包含如权利要求1所述的酸加成盐的晶形以及一或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
3.根据权利要求2所述的药物组成物，其中所述药物组成物用于治疗或预防由上皮生长因子受体酪胺酸激酶或其变体引起的良性肿瘤或恶性肿瘤、炎性疾病或自体免疫疾病，所述自体免疫疾病选自类风湿性关节炎。
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Patent Citations (5)
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| GR01 | Patent grant |