CN108473507A - 噻吩并嘧啶化合物的结晶形式 - Google Patents

噻吩并嘧啶化合物的结晶形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑(3‑(2‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基氨基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基氧基)苯基)丙烯酰胺的结晶形式，以及含有其的药物组合物。该结晶形式可以容易地用于制备含有其作为活性成分的药物组合物。

Description

噻吩并嘧啶化合物的结晶形式
技术领域
本发明涉及噻吩并嘧啶化合物的结晶形式和含有其的药物组合物。更具体地，本发明涉及N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺以及含有其的药物组合物。
背景技术
PCT申请WO2011/162515中公开了化合物名称为N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺{INN：2-丙烯酰胺，N-[3-[[2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基]苯基]}的下式1化合物。该化合物对突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶具有选择性抑制活性。
[式1]
另外，上述参考文献公开了制备式1化合物的方法。
然而，在上面引用的参考文献中制备的式1化合物被制备成无定形固体，这是通常不太适合大规模生产药物的形式。例如，如此制备的式1化合物形式在药物制剂的稳定性和非吸湿性方面不足。
因此，需要开发结晶形式的式1化合物，其完全符合关于药物固体形式和制剂的严格要求和细节。此外，式1的化合物优选为在合成时提供容易处理产物的形式，例如易于过滤和干燥，并且为了经济的目的，优选能够长期稳定地维持结晶形式而不需要特定的储存条件。
在这些情况下，本发明人为开发式1化合物的新型结晶形式作出了大量努力，并且发现特定的结晶形式可以提供优异的总体物理化学性质如稳定性、非吸湿性等，并因此可以容易地用于制备含有其作为活性成分的药物组合物，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供式1化合物的结晶形式和含有其的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，提供了如下所示的式1化合物的结晶形式：
[式1]
上述结晶形式的具体示例如下所示：
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的结晶形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.6°±0.2°、16.0°±0.2°和17.2°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6°±0.2°和26.4°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的结晶形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.3°±0.2°和16.2°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝20.7°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的结晶形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝3.8°±0.2°和11.6°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝9.8°±0.2°、16.9°±0.2°和19.8°±0.2°处的衍射峰；以及
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的结晶形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝11.1°±0.2°、20.3°±0.2°和20.8°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、21.0°±0.2°和22.2°±0.2°处的衍射峰。
在另一方面，本文所述的式1化合物的每种结晶形式均为基本上纯的形式。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指至少95％纯度，优选99％纯度，其中，95％纯度意指不超过5％，99％纯度意指不超过1％地存在式1化合物的任何其它形式(其它结晶形式、无定形形式等)。
在本发明的另一方面，提供了含有选自上述结晶形式中的任一种以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
该药物组合物可用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症。
有益效果
根据本发明的式1化合物的结晶形式具有优异的总体物理化学性质，因此该结晶形式可以容易地用于制备含有该化合物作为活性成分的药物组合物。
附图说明
图1a-1d显示了本发明实施例1-4中制备的式1化合物的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图1e显示了本发明比较例1中制备的式1化合物的无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2a-2d显示了本发明实施例1-3中制备的式1化合物的结晶形式的差示扫描量热法(DSC)图。
图2e显示了本发明比较例1中制备的式1化合物的无定形形式的差示扫描量热法(DSC)图。
图3a-3d显示了本发明实施例1-3中制备的式1化合物的结晶形式的动态蒸气吸附(DVS)图。
图3e显示了本发明比较例1中制备的式1化合物的无定形形式的动态蒸气吸附(DVS)图。
具体实施方式
在下文中，将参考以下示例更详细地描述本发明。然而，这些示例仅用于说明目的，并且本发明不意图受这些示例的限制。
除非另外定义，否则本文中使用的包括技术和科学术语的所有术语具有与本发明所属领域的普通技术人员在上下文中通常理解的相同含义。然而，除非另有说明，下面所述的术语在整个说明书中将具有以下所示的含义：
如本文所用，术语“约”是指在特定值或范围的5％内，并且更优选在1％至2％内。例如，“约10％”是指9.5％-10.5％，并且优选9.8％-10.2％。又例如，“约100℃”是指95℃-105℃，优选98℃-102℃。
除非另有说明，对于熟练的从业人员来说，本发明中报道的来自X-射线粉末衍射研究的峰值与本领域通常可观察到的实验误差相关是显而易见的。具体地，峰值被解释为位于本文报道的值的±0.5°内。更具体地，峰值被解释为位于本文报道的值的±0.2°内。
式1化合物的结晶形式
本发明提供了下式1化合物的结晶形式，即N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4基氧基)苯基)丙烯酰胺：
[式1]
上述式1的化合物(游离碱)可以根据WO2011/162515中所述的常规方法制备，其通过引用整体并入本文。
可以以结晶或无定形形式或其混合物制备式1的化合物，并且优选以结晶形式制备，因为该结晶形式具有优异的稳定性和非吸湿性，并因此具有有利于其制剂的物理化学性质。
根据本发明，可以以各种结晶形式制备式1的化合物，并且下文将详细描述每种可能的结晶形式。
在本发明的一种实施方式中，提供了式1化合物的结晶形式。在本发明的特定实施方式中，这些结晶形式是无水的。在另一种特定实施方式中，结晶形式是水合物。在另一种特定实施方式中，该水合物是二水合物。在又一种特定实施方式中，该结晶形式是三水合物。
在一种示例性实施方式中，本发明提供了式1化合物的结晶二水合物形式(形式A)。形式A显示了XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝8.6°±0.2°、16.0°±0.2°和17.2°±0.2°处的峰。更具体地，该结晶形式具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6°±0.2°和26.4°±0.2°处的峰。更具体地，式1化合物的上述结晶形式(形式A)具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、26.4°±0.2°、29.7°±0.2°和35.3°±0.2°处的峰。这些峰可以是具有约20％或更多的相对强度(I/Io)的峰。
在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式可以具有起点为约75℃且其最低点为约93℃的吸热峰，具有起点为约141℃且其最高点为约149℃的放热峰，具有起点为约199℃且其最低点为约205℃的吸热峰。
上述结晶形式可以具有约203℃-204℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式可以具有约1.5％-2.5％的吸收量。
在另一种示例性实施方式中，本发明提供了式1化合物的三水合物结晶形式(形式B)。形式B显示了XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝5.3°±0.2°和16.2°±0.2°处的峰。更具体地，该结晶形式具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.3°±0.2°、16.2°±0.2°和20.7°±0.2°处的峰。更具体地，式1化合物的上述结晶形式(形式B)具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.3°±0.2°、16.2°±0.2°、20.7°±0.2°、25.4°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。这些峰可以是具有约7％或更多的相对强度(I/Io)的峰。
在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式可以具有起点为约74℃且其最低点为约95℃的吸热峰，具有起点为约136℃且其最高点为约145℃的放热峰，具有起点为约195℃且其最低点为约203℃的吸热峰。
上述结晶形式可以具有约204℃-205℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式可以具有约5％-6％的吸收量。
在又一种示例性实施方式中，本发明提供了式1化合物的无水结晶形式(形式C)。形式C显示了XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝3.8°±0.2°和11.6°±0.2°处的峰。更具体地，该结晶形式具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝3.8°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、16.9°±0.2°和19.8°±0.2°处的峰。更具体地，式1化合物的上述结晶形式(形式C)具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝3.8°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、16.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.3°±0.2°和24.7°处的峰。这些峰可以是具有约7％或更多的相对强度(I/Io)的峰。
在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式可以具有起点为约194℃且其最高点为约207℃的吸热峰。
上述结晶形式可以具有约204℃-205℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式可以具有约0.9％-1.1％的吸收量。
在另一种示例性实施方式中，本发明还提供了式1化合物的无水结晶形式(形式D)。形式D显示了XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝11.1°±0.2°、20.3°±0.2°和20.8°±0.2°处的峰。更具体地，该结晶形式具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝11.1°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.0°±0.2°和22.2°±0.2°处的峰。更具体地，式1化合物的上述结晶形式(形式D)具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.8°±0.2°、10.5°±0.2°、11.1°±0.2°、14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.0°±0.2°和25.2°±0.2°处的峰。这些峰可以是具有约10％或更多的相对强度(I/Io)的峰。
在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式可以具有起点为约204℃且其最高点为约208℃的吸热峰。
上述结晶形式可以具有约204℃-205℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式可以具有约0.2％-0.5％的吸收量。
医疗用途和药物组合物
如WO2011/162515中所公开的，已显示式1的化合物可用于选择性和有效地抑制癌细胞生长并由表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或其突变体诱导的抑制活性及其耐药性。
在一个方面，本发明进一步提供了如本文所述的式1化合物的结晶形式在治疗携带一种或多种EGFR突变的癌症中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的式1化合物的结晶形式，其中待治疗的癌症是携带一种或多种EGFR突变的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带一种或多种EGFR突变的癌症，其中至少一种EGFR突变选自Del19(外显子19中的缺失)、L858R和T790M。
在另一方面，待治疗的癌症是携带Del19EGFR突变的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带EGFR突变L858R的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带EGFR突变T790M的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带选自由Del19/T790M和L858R/T790M组成的组中的至少两种EGFR突变的癌症。
在该方面，式1化合物的结晶形式可以用于制备用于预防或治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症或肿瘤的药物组合物。所述药物组合物可以用于治疗与对上文式1化合物的结晶形式所述相同携带EGFR突变的癌症。
因此，本发明提供了一种含有式1化合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。该药物组合物可以用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症或肿瘤。
式1化合物的结晶形式或含有其的药物组合物的施用剂量可以根据待治疗的受试者、受试者的疾病严重程度或健康状况、施用率、医生的决定等而变化，但是可以通过口服或胃肠外施用途径向具有体重例如70kg的人受试者常规施用基于式1的化合物作为活性成分的量为10mg-2000mg，优选50mg-1000mg的量，每日1-4次或按开/关时间表进行。在一些情况下，施用比上述剂量更低的剂量可能更合适，如果不引起有害的副作用，则可以施用比上述更高的剂量，并且在要施用显著更大的剂量的情况下，可以每天以几次分开的剂量进行施用，每次施用剂量较小。
根据本发明的药物组合物可以按照常规方法制备成口服施用的各种制剂，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或者用于肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。
药物组合物可以含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。
当将根据本发明的药物组合物制备成口服施用制剂时，待使用的载体可以包括例如纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。另外，当将药物组合物制备成口服施用制剂时，待使用的稀释剂可以包括乳糖、甘露糖醇、糖类、微晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉等。当将根据本发明的药物组合物制备成注射用制剂时，待使用的载体可以包括例如水、盐水、糖类水溶液、醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本发明不意图受这些实施例的限制。
分析仪器和测量方法
1.X射线粉末衍射(XRPD)
使用D8Advance(Bruker ASX，Germany)分析仪在3°2θ至40°2θ范围内进行样品的X射线粉末衍射(XRPD)分析。当给定样品的量小于100mg时，将约5mg-10mg样品轻轻地压在装配到样品架中的载玻片上。当给定样品的量大于100mg时，将约100mg样品轻轻地压在塑料样品架上，使得样品表面变得平坦并立即定位在样品架水平的顶部。
如下进行测量：
阳极材料(Kα)：
扫描范围：3°-40°
发生器设置：100mA，40.0kV
扫描速度：1秒/步
潜水狭缝：0.3°
防散射狭缝：0.3°
温度：20℃
步长：0.02°2θ
旋转：使用
测角仪半径：435mm
2.差示扫描量热仪(DSC)
在STA-1000(Scinco，Korea)中在30℃-350℃进行差示扫描量热仪(DSC)分析。称取量为5mg-10mg的样品并加入到铝DSC风扇中，并以非密封方式用穿孔铝盖密封风扇。然后，将样品以10℃/min的扫描速度从30℃加热到350℃，并且在DSC中监测产生的热流动反应。
3.动态蒸气吸附(DVS)
在DVS优势分析仪(表面测量系统，United Kingdom)中在25℃、相对湿度为0％-90％下进行动态蒸气吸附(DVS)分析。将量为10mg的样品放入到丝网蒸气吸附平衡盘中，然后通过表面测量系统附着到DVS优势动态蒸气吸附平衡盘。在达到稳定的重量之前(步骤完成率为99.5％)，将样品应用于相对湿度为10％-90％的斜坡轮廓，该样品增加10％，同时每个步骤中保持该样品。在完成吸附循环后，使用相同的方法干燥样品，同时保持相对湿度低于0％。记录吸附/解吸循环(重复3次)期间样品重量的变化并测量样品的吸湿性。
4.高效液相色谱(HPLC)
为了分析纯度和含量(如稳定性试验等)的目的，使用Agilent 1100/1200系列HPLC系统(Agilent，USA)分析仪进行高效液相色谱(HPLC)分析，并且用于HPLC的条件如下。
纯度和含量分析条件：式1的噻吩并嘧啶化合物
柱：Hydrosphere C18(YMC)，5μm(150mm×4.6mm)
柱温度：30℃
检测器：紫外分光光度计
检测波长：254nm
流速：1.0mL/分钟
分析时间：35分钟
洗脱液：NaClO4-NaH2PO4-磷酸盐缓冲液(pH 2.5±0.1)/CH3CN＝40/60(v/v％)
5.卡尔费休滴定仪：Metrohm，795KFT Titrino
6.熔点分析仪：Bastead electro thermal，9300
7.核磁共振(NMR)：BRUKER，Advance DPX 300(300MHz)
式1化合物的结晶形式的制备
比较例1：式1化合物的无定形形式的制备
式1化合物的无定形形式根据WO2011/162515中公开的方法或其类似方法获得，其是本文的参考文献。
含水量：0.3％
熔点：203℃-205℃
MS谱：m/z＝487.19(M+1)
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.24(s，1H)，8.27(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64(d，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.32(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.71(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.78(dd，1H)，2.99(t，4H)，2.43(t，4H)，2.21(s，3H)。
特征分析
比较例1中制备的无定形形式的XRPD、DSC和DVS分析的结果分别示于图1e、2e和3e中。
无定形形式在XRPD图中没有显示任何特定的衍射值。
另外，在DSC(10℃/min)中，无定形形式显示具有起点为约53.7℃且其最高点为约73.64℃的吸热峰，起点为约140.64℃且其最高点为约150.13℃的放热峰，预计这将是一个相变。在约205.89℃处显示吸热峰。
在DSC中，约73.64℃处的吸热峰表示脱水点，约205.89℃处的吸热峰表示熔点。测得的熔点在约204℃-约205℃。
另外，在DVS中，无定形形式在相对湿度为10％-90％的区域中显示出持续的吸湿倾向，达到约5％-约6％的含水量，并且预计从吸湿性方面是不稳定的。
实施例1：式1化合物的结晶形式(形式A)的制备
将比较例1中制备的标题化合物(100g；0.21mol)加入到丙酮(400mL)和水(100mL)的混合溶剂中，并将混合物加热回流2小时。然后，将所得物冷却至15℃-20℃或更低，搅拌12小时，将所得固体过滤，用混合溶剂(丙酮/水＝4/1)洗涤，并在50℃干燥以获得式1化合物的结晶形式(78g，收率：78％)。
含水量：7.0％(二水合物的理论值：6.90％)
特征分析
实施例1中制备的结晶形式的XRPD、DSC和DVS分析的结果分别示于图1a、2a和3a中。
下面的表1中示出了上述结晶形式的XRPD图中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于20％时，它们出现在衍射角8.6°、9.4°、10.3°、13.7°、16.0°、17.2°、17.9°、19.7°、22.1°、22.3°、23.2°、23.6°、26.4°、29.7°和35.3°(2θ±0.2°)处。
[表1]
另外，在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式显示了起点为约75.05℃且其最高点为约93.01℃的吸热峰，起点为约140.61℃且其最高点为约148.80℃的放热峰，预计这将是一个相变。另外，显示了起点为约198.56℃且其最高点为204.67℃的吸热峰。
在DSC中，约93.01℃处的吸热峰表示脱水点，约204.67℃处的吸热峰表示熔点。测得的熔点在约203℃-约204℃。
另外，在DVS中，上述结晶形式在相对湿度为10％-90％的区域中显示出持续的吸湿倾向，达到约1.5％的含水量，并且预计从吸湿性方面是稳定的。
实施例2：式1化合物的结晶形式(形式B)的制备
将比较例1中制备的式1化合物的无定形形式(200g；0.42mol)加入到丙酮(2.2L)和水(200mL)的混合溶剂中，并将混合物在60℃加热溶解1小时。然后，将所得物用活性炭处理，用硅藻土过滤，并用丙酮(400mL)洗涤。
将滤液在30℃-40℃用水(600mL)处理，缓慢冷却至室温，搅拌3小时，再次冷却至5℃-10℃的温度，并搅拌2小时。
将如此形成的固体过滤，用丙酮和水(v/v＝2.5/1)的混合溶剂(300mL)洗涤，并在50℃干燥以获得式1化合物的结晶形式(152.0g，收率：76.0％)。
含水量：9.8％(三水合物的理论值：10.0％)
特征分析
实施例2中制备的结晶形式的XRPD、DSC和DVS分析的结果分别示于图1b、2b和3b中。
下面的表2中示出了上述结晶形式的XRPD图中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于7％时，它们出现在衍射角5.3°、16.2°、20.7°、25.4°和28.5°(2θ±0.2°)处。
[表2]
另外，在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式显示了起点为约74.17℃且其最高点为约95.38℃的吸热峰，起点为约135.81℃且其最高点为约145.45℃的放热峰，预计这将是一个相变。另外，显示了起点为约194.71℃，最高点为202.96℃的吸热峰。
在DSC中，约95.38℃处的吸热峰表示式1化合物的脱水物的结晶形式的脱水点，约194.71℃处的吸热峰表示熔点。测得的熔点在约204℃-约205℃。
另外，在DVS中，上述结晶形式在相对湿度为10％-90％的区域中显示出吸湿倾向，达到约5％-约5.5％的含水量。
实施例3：式1化合物的结晶形式(形式C)的制备
将比较例1中获得的标题化合物(5.0g)用减重干燥装置(LOD)在170℃干燥30分钟以除去水，获得式1化合物的结晶形式。
特征分析
实施例3中制备的结晶形式的XRPD、DSC和DVS分析的结果分别示于图1c、2c和3c中。
下面的表3中示出了上述结晶形式的XRPD图中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于7％时，它们出现在衍射角3.8°、9.8°、11.6°、16.9°、19.8°、20.2°、21.9°、24.3°和24.7°(2θ±0.2°)处。
[表3]
另外，在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式显示了起点为约193.69℃且其最高点为约207.25℃的吸热峰。在DSC中，吸热峰表示脱水点。测得的熔点在约204℃-约205℃。
另外，在DVS中，上述结晶形式在相对湿度为10％-90％的区域中显示出约0.8％-约0.9％的吸湿水平。根据这些结果，预计上述结晶形式从吸湿性方面是非常稳定的。另外，从这些结果可以证实，在长期保存条件(温度25℃，相对湿度60％)和加速条件(温度40℃，相对湿度75％)下它们是非常稳定的。
实施例4：式1化合物的结晶形式(形式D)的制备
将实施例1和2中获得的标题化合物(5.0g)加入到异丙醇(50mL)中并加热回流2小时。然后，将反应混合物冷却至室温并搅拌3小时，过滤所得固体，用异丙醇(10mL)洗涤，在50℃干燥，获得式1化合物的结晶形式(3.7g，收率：74％)。
含水量：0.2％
特征分析
实施例4中制备的结晶形式的XRPD、DSC和DVS分析的结果分别示于图1d、2d和3d中。
下面的表4中示出了上述结晶形式的XRPD图中具有5％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角8.8°、10.5°、11.1°、14.6°、15.5°、17.5°、19.2°、19.4°、20.3°、20.8°、21.0°、22.2°、23.1°、23.4°、25.0°和25.2°(2θ±0.2°)处。
[表4]
另外，在DSC(10℃/min)中，上述结晶形式显示了起点为约204.32℃且其最高点为约208.34℃的吸热峰。在DSC中，吸热峰表示熔点。测得的熔点在约205℃-约207℃。
另外，在DVS中，上述结晶形式在相对湿度为10％-90％的区域中显示出约0.2％-约0.5％的吸湿水平。根据这些结果，预计上述结晶形式从吸湿性方面是非常稳定的。另外，从这些结果可以证实，在长期保存条件(温度25℃，相对湿度60％)和加速条件(温度40℃，相对湿度75％)下它们是非常稳定的。
本领域的普通技术人员将认识到，可以在不脱离其精神或基本特征的情况下可以以其它具体形式来实施本发明。所述的实施方式在所有方面仅被认为是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前面的描述来表示。落入权利要求的等同含义和范围内的所有变化均包含在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种如下所示的式1化合物的结晶形式：
[式1]
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是无水的。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是水合物。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中，所述水合物是二水合物或三水合物。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是具有X射线粉末衍射(XRPD)图的二水合物，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为8.6°±0.2°、16.0°±0.2°和17.2°±0.2°处的峰。
6.根据权利要求5所述的结晶形式，其中，所述结晶形式进一步包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为9.4°±0.2°、10.3°±0.2°、13.7°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6°±0.2°和26.4°±0.2°处的峰。
7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是具有X射线粉末衍射图的三水合物，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为5.3°±0.2°和16.2°±0.2°处的峰。
8.根据权利要求7所述的结晶形式，其中，所述结晶形式进一步包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为20.7°±0.2°、25.4°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是具有X射线粉末衍射图的无水形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为3.8°±0.2°和11.6°±0.2°处的峰。
10.根据权利要求9所述的结晶形式，其中，所述结晶形式进一步包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为9.8°±0.2°、16.9°±0.2°和19.8°±0.2°处的峰。
11.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是具有X射线粉末衍射图的无水形式，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为11.1°±0.2°、20.3°±0.2°和20.8°±0.2°处的峰。
12.根据权利要求11所述的结晶形式，其中，所述结晶形式进一步包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为14.6°±0.2°、15.5°±0.2°、21.0°±0.2°和22.2°±0.2°处的峰。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的结晶形式，其中，所述结晶形式是基本上纯的。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的结晶形式以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症。
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