JP2024517495A - 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用 - Google Patents

抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物およびその使用を提供する。PRMT5阻害剤として、本発明の化合物は式（I）で示される構造を有する。実験により、本発明の化合物は、PRMT5活性および腫瘍細胞増殖に対して強い阻害作用を有することが確認されて、PRMT5によって媒介される疾患の治療に有望な化合物であると考えられる。さらに、本発明はまた、プロセスが簡単で、操作が便利で、規模化工業の生産と応用に有利である特定の合成方法を研究した。【化１】TIFF2024517495000421.tif50170

Description

関連出願の相互参照
この出願は、2021年5月13日に「抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用」とのタイトルとして中国に出願された特許出願202110521548.0を優先権としており、当該の出願の内容を、全体的に、参照により援用している。
本発明は医薬技術分野に関し、具体的には、PRMT5阻害剤としての化合物及びかかる化合物の調製方法及び使用に関する。
PRMT5はタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMTs)の一種であって、英語名Protein arginine N-methyltransferase 5の略であり、エピジェネティック(epigenetic)修飾に関する新しい抗腫瘍標的である。Hsl7、Jbp1、Skb1、Capsuleen、又はDart5という幾つかの別名を持っている。PRMT5は、アルギニンのモノメチル化、対称ジメチル化の主要な酵素である。ますます多くの文献より、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMTs)が細胞成長増殖、アポトーシス、転移などの異なる生物過程において重要な役割を果たすことが明らかになってきた。
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼの役割は、S-アデノシンメチルチオニン(S-adenosylmethionine、又はAdoMet、又はSAM)から1つのメチル基をヒストン、又は他のタンパク質上のアルギニン残基に転移させて、メチルアルギニンとS-アデノシンホモシステイン(S-adenosylhomocysteine、又はSAH)を形成することである。現在、このファミリーのメンバーは9種類(PRMT 1~9)が同定されており、アルギニンのメチル化を触媒する方式の違いによって、PRMTsは3種類に分けることができる。I型PRMTsはPRMT1、PRMI2、PRMT3、PRMT4、PRMT6とPRM8を含み、モノメチルアルギニン(MMA)と非対称ジメチルアルギニン(aDMA)を触媒する。II型PRMTsはPRMT5及びPRMT9を含み、MMA及び対称ジメチルアルギニン(sDMA)を触媒する。III型PRMTsはPRMT7であり、MMAを化を触媒するしかできない。PRMT5はエピジェネティック酵素として、ヒストン又は非ヒストン基質のアルギニン残基を対称的にメチル化することができ、複数の標的遺伝子および複数の信号経路に影響を与え、タンパク質のメチル化において重要な役割を果たす。例えば可変せん断、転写後調節、RNAの加工、細胞増殖、細胞分化、細胞アポトーシス、腫瘍形成などに関与する。PRMT5を選択的に抑制すると、潜在的に強力な抗がん新薬とすることができる。PRMT5を標的とした新薬開発の研究は、満たされていない臨床ニーズの解決に空白を埋めるという積極的な役割を果たす。
過去数年間、WO2014100719A、WO2019102494A、WO2015200677A、WO2015200680A、WO2014100764A、WO2014100730A、WO2014100716A、WO2014100695A、WO2019173804A、CN108570059A、WO2018167269A等を参照できるように、PRMT5阻害剤に関する報道が多くなる。そして、JNJ-64619178およびGSK-3326595という2種の化合物は、すでに実体腫瘍とマントル細胞リンパ腫の臨床治療に使用された。
Figure 2024517495000002
JNJ-64619178はジョンソン・エンド・ジョンソンが開発した選択性のあるPRMT5阻害剤であり、体外で多種の腫瘍細胞の成長を抑制する機能がある。ジョンソン・エンド・ジョンソン社は、大量の異種移植(Xenograft)動物モデルを選択してその抗腫瘍機能の有効性を実証した。例えば、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、急性骨髄性白血病(AML)及び非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphoma)のXenograftモデルを選択して抗腫瘍実験を行った。モデルでは、99%までの顕著な腫瘍成長抑制が観察され、休薬後数週間以内に腫瘍の成長は抑制され続けた。JNJ-64619178はSMD1/3タンパク質、腫瘍せん断体のコア成分のSym-Argジメチル化を抑制し、血清タンパクのSym-Argジメチル化を抑制することができる。これらは、XenograftモデルにおいてPRMT5が腫瘍成長を抑制する薬効学的マーカーとすることができる。SCLCモデルでは、投与期間中および投与後とも、SMD1/3ジメチル化に対するPRMT5の有効および長期的な抑制作用が観察された。これらの高い選択性と有効性、良好な薬物動態と安全性、明らかな臨床前治療効果と薬効結果に基づいて、JNJ-64619178は2018年に第1期臨床試験を開始した。
GSK-3326595はEPZ015666(構造は以下の通り)を最適化してなるものであり、高選択性、経口可能な小分子であり、初代PRMT5阻害剤である。EPZ015666はマントル細胞リンパ腫に顕著な体内外活性を示し、グラクソ・スミスクライン(GSK)社は、2年間の最適化と臨床前研究により、2016年9月にGSK-3326595が初めて最初に臨床に入ったと発表した。2019年のESMO総会で、グラクソ・スミスクライン社はGSK-3326595の臨床一期データを発表した。GSK-3326595のI期臨床では、選ばれたのが成年実体腫瘍患者であり、主な目的が、安全性、耐性及びPK/PD試験を行い、薬効データ(ORR及びDCR)を収集することである。データはGSK 3326595 PKが血漿中の用量依存性を示した。
Figure 2024517495000003
幾つかのPRMT5阻害剤の小分子が開示されているが、現在のところ、PRMT5阻害剤が市販されていなかったため、発売の可能性を持ち、より良い薬効や薬物動態結果を有する新たな化合物の開発が切実に求められている。
本発明の目的は、PRMT5阻害剤としての全く新しい構造を有する化合物、その化合物の調製方法及びPRMT5によって媒介される疾患の治療における使用を提供することにある。
本発明の第1の態様は、以下式(I)で表される化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物を提供する。
Figure 2024517495000004
式中、L1及びL2はそれぞれ独立して、-C(R1)(R2)-、-C(R1)(R2)C(R1)(R2)-、-C(R1)(R2)C(R1)(R2)C(R1)(R2)-から選択される1種であり、ただし、R1、R2は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、-OR3、-NHR3、-NR3R4から選択される1種でり、R3、R4は、各出現において独立して、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択され、
XはC(R5)、又はNから選択され、ただし、R5は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基から選択される1種であり、
Yは、―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、ハロゲン、-O-、-S-、-CO-、-C(R6)F-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R6)-、-N(R6)(CH2)p-、-S(O)N(R6)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)SO-、-N(R6)S(O)2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-CH(R6)-から選択される1種であり、ただし、p=0、1、2、又は3であり、R6は、水素、任意置換のC1-6アルキル基、任意置換のC3-6シクロアルキル基、任意置換の4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、Yは-H、-OH、-NH2、ハロゲンから選択される場合、G4は存在しなくて、
Zは、―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-N(R7)-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NHR7)-、-C=N(R7)-、-SO-、-SO2-、-CF(R7)-、CF2、
Figure 2024517495000005
 から選択される1種であり、ただし、R7は、各出現において独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル基、任意置換のC3-6シクロアルキル基、任意置換のC1-6アルコキシ基、任意置換の4~6員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、
G1は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-5直鎖アルキル基又は分岐アルキル基から選択され、
G2は、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、任意置換のR8、任意置換の-O(R8)、任意置換の-S(R8)、任意置換の-NH(R8)、任意置換の-N(R8)(R8)から選択される1種であり、ただし、R8は、各出現において独立して、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、
G3は、任意置換のC6-10アリール基、任意置換の5~10員ヘテロアリール基、任意置換のC3-7シクロアルキル基、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指し、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-OR9-N(R9)(R10)、-OR9-OR10、-SR9、SO(R9)、-SO2(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)-N(R9)(R10)、-CONHR9、-CON(R9)(R10)、-SONH(R9)、-SON(R9)(R10)、SO2NH(R9)、-SO2N(R9)(R10)から選択され、ただし、R9、R10は、各出現において独立して、水素から選択され、又は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ、メトキシ、-COOCH3、-COCH3、-COOC(CH3)3、-CH2-N(CH3)(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-NH(CH3)、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基の内の1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、4~10員複素環基、アリール基、5~10員ヘテロアリール基から選択され、
G4は、-SO2(CH3)、任意置換のC1-12アルキル基、任意置換のC2-12アルケニル基、任意置換のC2-12アルキニル基、任意置換のC3-12シクロアルキル基、任意置換の4~10員複素環基、任意置換のC6-10アリール基、任意置換の5~10員ヘテロアリール基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR17で置換されることを指し、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、オキソ、スルホキシ、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
Figure 2024517495000006
 から選択され、R11は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4~10員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、Dは、各出現において独立して、結合手、-CH2-、-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種であり、fは、各出現において独立して、0、1、2、3、4、5、6、7又は8から選択され、
m =0又は1であり、m=1の場合、Aは-N(R12)-、-CH(R12)-、又は-CH(NHR12)-から選択されてもよく、R12は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、m=0の場合、Aは存在しなく、
Bは、N又はCHから選択され、
n =0又は1であり、n =1の場合、Eは-NR13-又は-C(R13)R13-から選択され、R13は各出現において独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、n =0の場合、Eは存在しなく、
A、B、Eの少なくとも1つは、それぞれの定義に従うN原子であり、
o =0、1、2又は3、
Kは、- CH2 -、-C(= O)-、-CHF-、-CH(-OH)-、- CF2 -、-CHD-、-CD(-OH)-、-CDF-、-CD2 -、又は-CH(R18)-から選択されてもよく、R18は、各出現において独立して、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C 3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、
H環が、C6-10アリール環、5~10員ヘテロアリール環から選択される1種であり、前記アリール環又はヘテロアリール環は、1個又は複数のR15で独立して置換されていてもよく、R15は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、任意置換の-R14、任意置換の-OR14、任意置換の-NHR14、任意置換の-N(R14)(R14)からなる群から選択され、ただし、R14は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指す。
本発明の好ましい実施形態において、式(I)で表される化合物は、式(II)Bで表される構造で表し、
Figure 2024517495000007
 式(II)B中の各置換基の定義は、式(I)のとおりである。
更に好ましい実施態様において、R1、R2は各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、-OR3、-NH(R3)、-N(R3)(R4) から選択される1種であり、R3、R4は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される。さらにより好ましくは、R1、R2は各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノから選択される1種であり、最も好ましくは水素である。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、好ましくは、Xは、CH、C(OH)、Nのうちの1つから選択され、最も好ましくはNである。
好ましくは、Yは―(化学結合)、-H、-OH、- NH2、ハロゲン、-O-、-S-、-CO-、-C(R6)F-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R6)-、-N(R6)(CH2)p-、-S(O)N(R6)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)SO-、-N(R6)S(O)2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-CH(R6)-から選択される1種であり、ただし、p =0、1、2又は3であり、R6は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であり、Yが-H、-OH、- NH2、ハロゲンから選択される1種である場合、G4は存在しない。
より好ましくは、Yは―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CHF-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pNH-、-N(CH3)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHSO-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-から選択される1種であり、p =1、2又は3である。
さらに好ましくは、Yは―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、-NH-、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種である。
さらに好ましくは、Yは―(化学結合)、-OH、-NH2、-NH-、-O-、-S-から選択される。
最も好ましくは、Yは―(化学結合)、-NH-から選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、Zは―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-N(R7)-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NHR7)-、-C=N(R7)-、-SO-、-SO2-、-CF(R7)-、CF2、
Figure 2024517495000008
 から選択される1種であり、R7は各出現において独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、4~6員複素環基から選択される1種である。
より好ましくは、Zは―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-C=N(CH3)-、-C=N(OCH3)-、-SO-、-SO2-、-CHF-、CF2、
Figure 2024517495000009
 から選択される1種である。
最も好ましくは、Zは―(化学結合)、-O-、-CO-、-NH-、-C(O)NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-C=N(CH3)-、-C=N(OCH3)-、-SO2-、-CHF-、CF2、
Figure 2024517495000010
 から選択される1種である。
さらに好ましくは、Zは、-CO-、-SO2-から選択され、最も好ましくは、Zは、-CO-から選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態においては、G1は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、メチルから選択される1種であり、より好ましくは、G1は水素から選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施態様において、G2は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R8、-O(R8)、-S(R8)、-NH(R8)、-N(R8)(R8) から選択される1種であり、ただし、R8は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であり、より好ましくは、G2は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)(CH3)、-NH(CH3)から選択される1種であり、より好ましくは、G2は、フッ素、ヒドロキシル、アミノから選択される1種であり、最も好ましくは、G2は、ヒドロキシル、アミノから選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、G3は、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリール、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、ただし、5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はN、O、Sであり、ヘテロ原子数は1、2、3又は4であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指す。
本発明のさらに好ましい実施形態において、G3は、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリール、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、前記C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、又は4~10員複素環基は：
Figure 2024517495000011
 から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指す。R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-SO2(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-CONHR9、-CON(R9)(R10)、-SONH(R9)、-SON(R9)(R10)、SO2NH(R9)、-SO2N(R9)(R10)から選択され、さらに好ましくは、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10) から選択され、最も好ましくは、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-N(R9)(R10)から選択される。
さらに好ましくは、R9、R10は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、-C(O)CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH3、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールのうちの1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、4~10員複素環基、アリール基、5~10員ヘテロアリール基から選択され、最も好ましくは、R9、R10は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、4~5員複素環基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、-C(O)CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH3のうちの1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~10員複素環基、フェニル、5~10員ヘテロアリール基から選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態において、G3は
Figure 2024517495000012
 である。
本発明のさらに好ましい実施形態において、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-S-C(CH3)3、-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH2CH3)2、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH(CH3)2、-S-CH(CH2CH3)2から選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、G4は、- SO2(CH3)、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-12シクロアルキル、任意置換の4~10員複素環基、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリールから選択される基であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR17で置換されることを指し、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、オキソ、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
Figure 2024517495000013
 から選択され、ただし、R11は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~10員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、Dは、各出現において独立して、結合手、-CH2-、-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種であり、fは、各出現において独立して、0、1又は2から選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態において、G4は、以下からなる群から選択される1種であり：
Figure 2024517495000014
Figure 2024517495000015
Figure 2024517495000016
最も好ましくは、G4は、
Figure 2024517495000017
 から選択される。ただし、上記の基は、任意の置換可能な部位に位置する一つ又は複数のR17置換が存在する。
好ましくは、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、スルホキシド、スルホン、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
Figure 2024517495000018
 から選択される。
好ましくは、R11は、各出現において独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、C6-8アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1種である。
最も好ましくは、R17は
Figure 2024517495000019
 から選択され、ただし、R11は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルから選択される1種である。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、Aは存在しない。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、BはNから選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、n =1であり、Eは-CH(R13)-又は-N(R13)-から選択され、R13は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチルから選択される1種であり、より好ましくは、n =1であり、Eは-CH2 -又は-NH-から選択され、最も好ましくは、n =1であり、Eは-CH 2 -から選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、o =0、1、又は2であり、より好ましくはo =1である。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CHF-、-CH(-OH)-、-CF2-、-CHD-、-CD(-OH)-、-CDF-、-CD2-から選択されてよく、より好ましくは、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CF2-、-CHD-、-CHF-、-CD2-から選択されてよく、最も好ましくは、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CF2-、-CD2-、-CHD-から選択されてよく、最も好ましくは、Kは、-CD2 -から選択されてもよい。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、H環は、ベンゼン環、5~6員ヘテロアリール環、5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環、6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環から選択される1種であり、前記ベンゼン環、5~6員ヘテロアリール環、5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環、6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環は、1個又は複数のR15で独立して置換されていてもよく、ただし、R15は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される。
好ましい一態様として、H環は、独立して、1個又は複数のR15で置換されていてもよいベンゼン環である。
好ましい一態様として、H環は、以下から選択される5~6員ヘテロアリール環であり：
Figure 2024517495000020
 前記5~6員ヘテロアリール環は、独立して、1個又は複数のR15で置換されていてもよい。
好ましい一態様として、H環は、5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環であり、
Figure 2024517495000021
 から選択される。前記5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環は、独立して、1個又は複数のR15で置換されていてもよい。
好ましい態様として、H環は、6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環であり、
Figure 2024517495000022
 から選択される。前記6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環は、独立して、1個又は複数のR15で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R15は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、C 3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、式(I)の
Figure 2024517495000023
 は
Figure 2024517495000024
 である。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、式(II)Bの
Figure 2024517495000025
 は
Figure 2024517495000026
 である。
本発明の幾つかの好ましい実施態様において、式(I)又は式(II)BにおけるG3は
Figure 2024517495000027
 であり、ただし、R16は式(I)において定義された通りである。
好ましくは、R16は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R9、-OR9、-SR9、-NH(R9)、及び-N(R9)(R10)から選択される。
R9、R10は、出現において独立して、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択されるか、又はR9及びR10は、それらが結合するN原子と共に4~6員複素環基を形成する。
本発明の幾つかの好ましい実施態様において、式(I)又は式(II)BにおけるG4は
Figure 2024517495000028
 であり、ただし、R11は式(I)において定義された通りである。
好ましくは、R11は、C6-8アリール及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチルのうち1個又は複数で任意に置換される。
前記複素環基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、式(I)で表される化合物は、式(III) で表される化合物であり、
Figure 2024517495000029
式中、R16は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R9、-OR9、-SR9、-NH(R9)、及び-N(R9)(R10)から選択され、
R9、R10は各出現において独立してC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択されるか、又はR9及びR10はそれらが結合するN原子と共に4~6員複素環基を形成し、
R11はC6-8アリール及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチルのうちの1個又は複数で任意に置換され、
前記複素環基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。
本発明の幾つかのより好ましい実施形態において、R16は、水素、重水素、-R9、-OR9、-SR9、及び-N(R9)(R10)から選択され、ただし、R9及びR10は式(III)において定義されたとおりである。
本発明の幾つかのさらなる好ましい実施形態において、R16は、水素、重水素、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH2CH3)2、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2CH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SCH(CH2CH3)2、-S-シクロプロピル、-S-シクロブチル、-S-シクロペンチル、-S-シクロヘキシル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、と3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルから選択される。
本発明の幾つかのさらなる好ましい実施形態において、R11は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され、上記フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルは、フッ素、メチル、トリフルオロメチルのうちの1個又は複数で任意に置換される。
本発明の幾つかのさらなる好ましい実施形態において、R11は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、及びピリミジン-5-イルから選択される。
本発明の幾つかのさらなる好ましい実施形態において、式(I)で表される化合物は、式(III)A又は式(III)Bで表される化合物であり：
Figure 2024517495000030
式中、R11及びR16の定義は式(III)の通りである。
本発明の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似体は、以下の化合物から選択される。
Figure 2024517495000031
Figure 2024517495000032
Figure 2024517495000033
Figure 2024517495000034
Figure 2024517495000035
Figure 2024517495000036
Figure 2024517495000037
Figure 2024517495000038
Figure 2024517495000039
Figure 2024517495000040
Figure 2024517495000041
Figure 2024517495000042
Figure 2024517495000043
Figure 2024517495000044
Figure 2024517495000045
Figure 2024517495000046
Figure 2024517495000047
Figure 2024517495000048
Figure 2024517495000049
Figure 2024517495000050
Figure 2024517495000051
Figure 2024517495000052
Figure 2024517495000053
本発明は、一般式(I)で表される化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似体を調製する方法を提供することも目的としている。
該方法において、例えばスキーム1に示す方法を用いて調製することができ、まずG3-Z構造の左側鎖のLGa(脱離基a)をG4-YHに結合させ、次に環状構造のLGc(脱離基c)をG3-Z構造の右鎖LGb(脱離基b)に結合させることにより、目的化合物を合成することができる。
スキーム1は以下の通りである。
Figure 2024517495000054
該方法において、例えばスキーム2に示す方法を用いて調製することができ、まず環状構造のLGc(脱離基c)をG3-Z構造の右側鎖LGb(脱離基b)に結合させ、次にG3-Z構造の左側鎖LGa(脱離基a)をG4-YHに結合させることにより、目的化合物を合成することができる。
スキーム2は以下の通りである。
Figure 2024517495000055
なお、上記の調製方法において、各式で示される化合物における各置換基の定義は、前記のとおりである。
本発明はまた、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、PRMT5によって媒介される疾患の予防及び/又は治療用の医薬の調製における、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体の使用を提供することも目的としている。
幾つかの実施例において、PRMT5によって媒介される疾患は、癌又は腫瘍関連疾患である。
本発明は、PRMT5によって媒介される疾患の予防及び/又は治療の方法を提供することを目的としている。その方法において、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識類似体、又は本発明の医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む。
幾つかの実施例において、PRMT5によって媒介される疾患は、癌又は腫瘍関連疾患である。
幾つかの実施例において、癌又は腫瘍関連疾患は、リンパ腫であることが好ましい。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、癌、又は腫瘍の治療用の他の抗がん剤、又は免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する場合、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、強化された抗がん作用を提供することができる。
本発明の有利な効果：
本発明は、PRMT5阻害剤類の薬物の発展に新しい方向を提供する、新たな構造の化合物を設計した。体外酵素活性阻害活性に関する研究により明らかなように、これらの化合物はPRMT5酵素に対して強い抑制作用を持ち、且つヒトB細胞非ホジキンリンパ腫Z-138の細胞株皮下異種移植NOD/SCID雌マウス試験において優れた腫瘍抑制効果を示し、マウスのインビボ薬物動態試験において、優れた代謝特性を示し、従って、PRMT5によって媒介される疾患の治療に有望な化合物であることが示された。さらに、本発明はまた、プロセスが簡単で、操作が便利で、規模化工業の生産と応用に有利である特定の合成方法を研究した。
[用語の定義]
別に規定するもののほか、「アルキル」という用語は、1価の飽和脂肪族炭化水素基を指し、1~20個の炭素原子を含む直鎖、又は分岐鎖基であり、好ましくは1~10個の炭素原子(すなわちC1-10アルキル基)を含み、さらに好ましくは1~8個の炭素原子(C1-8アルキル基)を含み、より好ましくは1~6個の炭素原子(すなわちC1-6アルキル基)を含み、例えば、「C1-6アルキル基」は、炭素鎖上の炭素原子数が1~6の間(具体的には、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個)であるアルキル基を指す。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別に規定するもののほか、「シクロアルキル」という用語は、特定の炭素数を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは3~12個の炭素原子(すなわち、C3-12シクロアルキル基)を含み、より好ましくは3~10個の炭素原子(C3-10シクロアルキル基)を含み、さらに好ましくは3~6個の炭素原子(C3-6シクロアルキル基)、4~6個の炭素原子(C4-6シクロアルキル基)、5~6個の炭素原子(C5-6シクロアルキル基)を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、2-エチル-シクロペンチル、ジメチルシクロブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別に規定するもののほか、「アルコキシ基」という用語は、-O-アルキル基を指し、前記アルキル基の定義は、上記と同様、すなわち1~20個の炭素原子を含み、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子、さらに好ましくは1~6個の炭素原子(具体的には1個、2個、3個、4個、5個、又は6個)を含む。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別に規定するもののほか、「ハロゲン」又は「ハロゲン化」という用語は、F、Cl、Br、Iを指す。「ハロゲン化アルキル基」という用語は、上述のように定義されたアルキル基において1つ、2つまたはそれ以上の水素原子、又はすべての水素原子がハロゲンに置換されることを指す。ハロゲン化アルキル基の代表的な例としては、CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3などが挙げられる。
別に規定するもののほか、「複素環基」という用語は、飽和、又は部分不飽和の単環、二環、又は多環式炭化水素置換基を指し、非芳香族構造であり、3~20個の環原子を含み、そのうち1個、2個、3個又はそれ以上の環原子はN、O又はSから選択され、その他の環原子はCである。好ましくは3~12個の環原子を含み、さらに好ましくは3~10個の環原子、又は3~8個の環原子、又は3~6個の環原子、又は4~6個の環原子、又は5~6個の環原子を含む。ヘテロ原子は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個(すなわち1個、2個、又は3個)である。単環複素環基の例としては、ピロリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロピロール、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルなどが挙げられる。多環複素環基は、スピロ環、縮合環、架橋縮合環の複素環基が含まれる。
別に規定するもののほか、「炭素環基」又は「炭素環」という用語は、3~14個の環構成炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素基(「C3-14炭素環基」)であって、非芳香族環系にヘテロ原子を有さないものを指す。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、3~12個の環構成炭素原子(「C3-12炭素環基」)、又は4~12個の環構成炭素原子(「C4-12炭素環基」)、又は3~10個の環構成炭素原子(「C3-10炭素環基」)を有する。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、3~8個の環構成炭素原子(「C3-8炭素環基」)を有する。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、3~7個の環構成炭素原子(「C3-7炭素環基」)を有する。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、4~6個の環構成炭素原子(「C4-6炭素環基」)を有する。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、5~10個の環構成炭素原子(「C5-10炭素環基」)、又は5~7個の環構成炭素原子(「C5-7炭素環基」)を有する。例示的なC3-6炭素環基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサンジエニル(C6)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なC3-8炭素環基としては、上記のC3-6炭素環基の以外、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテン(C7)、シクロヘプタンジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ジシクロ[2.2.1]ヘプタン(C7)、ジシクロ[2.2.2]オクタン(C8)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なC3-10炭素環基としては、上記のC3-8炭素環基の以外、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフチル(C10)、スピロ[4.5]デシル(C10)などが挙げられるが、これらに限定されない。上記の例で説明したように、いくつかの実施形態においては、該炭素環基は、単環式(「単環炭素環基」)であるか、又は縮合(縮合環基)、架橋(架橋縮合環基)、又は螺合-縮合(スピロ環基)の環系であり、例えば二環式(「二環炭素環基」)であり、飽和であってもよく、部分的に不飽和であってもよい。「炭素環基」は、さらに、上記のように定義された該炭素環基の環が1つ又は複数のアリール基、又はヘテロアリール基によって縮合された環系を含み、ただし、接着点は該炭素環基の環上にあり、そのような場合、炭素の数は引き続き、炭素環系中の炭素の数を示す。いくつかの実施形態においては、炭素環基の各例は独立して、無置換(「無置換炭素環基」)、或いは1つ又は複数の置換基で置換される(「置換炭素環基」)など、任意に置換さてもよい。いくつかの実施形態においては、該炭素環基は、無置換のC3-10炭素環基である。いくつかの実施形態においては、炭素環基は、置換C3-10炭素環基である。
別に規定するもののほか、「アリール」という用語は、6~16個の炭素原子、又は6~14個の炭素原子、又は6~12個の炭素原子、又は6~10個の炭素原子を含む単環式、二環式および三環式芳香族炭素環系を指し、好ましくは6~10個の炭素原子である。「アリール」という用語は、「芳香環」という用語と交換して使用することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレン、ピレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別に規定するもののほか、「ヘテロアリール基」という用語は、5~12員構造、又は好ましくは5~10員構造、5~8員構造、より好ましくは5~6員構造を含む芳香族単環式、又は多環式環系を指す。ただし、環原子のうち、1個、2個、3個又はそれ以上がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である。ヘテロ原子はO、N、又はSから独立して選択され、ヘテロ原子数は1、2又は3であることが好ましい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオジアゾリル、トリアジニル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、プテリジニル、プリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフタラジニル、ピロリ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾリル[1,2-a]ピリジニル、ピラゾリル[1,5-a]ピリジニル、ピラゾリル[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾリル[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾリル[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾリル[1、5-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾリル[1,5-a]ピリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別に規定するもののほか、「医薬的に許容される塩」、「薬用塩」、又は「薬用可能な塩」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適切なベネフィット/リスク比に見合う塩を指し、例えば、アミン、カルボン酸および他種の化合物の医学的に許容される塩は、当業者にとっては周知である。前記塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中にin-situ調製することができ、又は単独で遊離塩基、又は遊離酸を適切な試薬と反応させることによって調製することができ、以下に概説する。例えば、遊離塩基機能は、適切な酸と反応することができる。
別に規定するもののほか、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と1つ又は複数の溶媒分子(有機か無機かを問わず)との物理的会合を指す。該物理的会合は、水素結合を含む。場合によっては、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の格子に組み込まれると、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的に配列及び/又は無秩序に配列して存在することができる。溶媒和物は、化学量論的、又は非化学量論的な溶媒分子を含むことができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物を含む。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、メタノール和物及びイソプロパノール和物が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒化の方法は当分野で公知である。
別に規定するもののほか、「同位体標識の類似物」という用語は、式I~式IIの化合物中の同位体に標識される分子を指し、それによって薬理活性が改善される可能性のある同位体標識の類似物を提供する。同位体標識として一般的に使用される同位体は、水素同位体である2Hと3H、炭素同位体である11C、13Cと13C、塩素同位体である35Clと37Cl、フッ素同位体である18F、ヨウ素同位体である123Iと125I、窒素同位体である13Nと15N、酸素同位体である15O、17Oと18O、及び硫黄同位体35Sである。これらの同位体標識化合物は、組織中の薬学的分子の分布を研究するために使用することができる。特に重水素(D、又は2H)、3Hと炭素13Cは、標識が容易で検出が容易なため、広く使用されている。重水素(2H)のような重同位体の置換は、代謝の安定性を高め、半減期を延長して用量を減らす目的を達成し、治療効果の優位性を提供することができる。一般的に、同位体標識化合物は、標識された出発体から、既知の合成技術により、非同位体標識化合物の合成と同様に合成してなる。
別に規定するもののほか、「プロドラッグ」という用語は、インビボで親薬物に変換される薬物を指す。場合によっては親薬物よりも投与しやすい可能性があるので、プロドラッグは通常有用である。例えば、親薬物はそうではないのに対し、プロドラッグを経口投与によって生体に利用可能にすることができる。プロドラッグは、医薬組成物において親薬物より高い溶解度を有することができる。プロドラッグの一例として、細胞膜での移動を容易にするためエステル(「プロドラッグ」)として投与される任意の式（I）の化合物であってもよいが、これに限定されない。ただし、水溶性は移動性に有害であるが、細胞内に入ると水溶性が有益となり、その後代謝されてカルボン酸、すなわち活性体に加水分解される。プロドラッグの別の一例としては、酸基と結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)が挙げられる。当該ペプチドは、活性部分を発現するように代謝される。
別に規定するもののほか、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体(回転異性体)、幾何(シス/トランス)異性体、アトロプ異性体等を含む。得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶法によって、成分の物理化学性質上の違いに基づいて、ニート又は実質的にニートな幾何異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーに分離されてもよい。
別に規定するもののほか、「互変異性体」という用語は、低エネルギー障壁(low energy barrier)を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能な場合(例えば、溶液の中にある場合)に、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(proton tautomer)(プロトトロピック互変異性体(prototropic tautomer)とも呼ばれる)は、ケトエノール異性化及びイミンエナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体(valence tautomer)は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
特に明記しない限り、本発明に示される構造はまた、構造のすべての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的(または立体配座))形態;例えば、不斉中心ごとのRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体を含むことを意味する。したがって、個々の立体化学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体(もしくは配座異性体)の混合物は、本発明に開示される範囲内である。
別の規定がある場合を除いて、「任意置換」という用語は、前記基の置換可能部位の水素が置換されていないか、或いは1つ又は複数以上の置換基に置換されることを指す。前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アジド基、オキソ基、カルボキシル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルスルホニル基、3~10員ヘテロシクロアルキル基、C6-14アリール基、又は5~10員ヘテロアリール環基からなる群より選択されることが好ましい。ただし、前記C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルスルホニル基、3~10員ヘテロシクロアルキル基、C6-14アリール基、又は5~10員ヘテロアリール環基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基から選択される1つ又は複数で任意に置換されてもよい。前記オキソ基とは、同じ置換サイトにある2つのHが同じOに置換されて二重結合を形成することを指す。
以下、具体的な実施例に基づいて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を説明するためにのみ使用されることを理解されたい。以下の実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、通常の条件に従うか、メーカーのおすすめ条件に従う。特に別途に定義されない限り、本文で使用されるすべての専門用語と科学用語は、当業者の熟知している意味と同じである。また、記載内容と類似、又は均等な方法および材料は、いずれも本発明方法に適用することができる。本文に示されるより好ましい実施方法及び材料は、例示として使用されるにすぎない。
本発明の化合物構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び液体クロマトグラフィー/質量分率析(LC-MS)又は/及び液相クロマトグラフィー(HPLC)により確定される。NMRの測定に使用の機器は、Bruker AVANCE NEO 400 MHzであり、LC-MSに使用の機器は、LCMS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS又は/およびSQD 2であり、HPLCに使用の機器は、WATERS ACQUITYUPLCおよび/又はAgilent 1260である。
本発明の実施例における出発原料は既知であり、市販品で入手可能であるか、又は当該分野で既知の方法によって、もしくはそれに従って、合成されてもよい。
[中間体の調製]
製造例1：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000056
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(6g、28.98 mmol)、1-アセチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(5.7g、31.88 mmol)およびDIPEA(14.98g、115.94 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解した。室温(25~30℃)で2時間撹拌した。100 mLずつ酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、50 mLの水で1回洗浄し、50 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =100:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、生成物(5.8g、収率64%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =313.2。
製造例2：trans-(6-クロロピリミジン-4-イル)(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(本中間体は、例えば、実施例1の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリドの調製
Figure 2024517495000057
4,6-ジクロロピリミジン(570 mg、3.83 mmol、1.0eq)をEA(18 mL)に溶解し、塩化オキサリル(2.43g、19.13 mmol、5.0eq)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.8 mL)を添加した。反応温度85℃で2時間反応させた。TLCプレートおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液をロータリーエバポレーターで速やかに乾燥し、密閉して次の工程に供した。
第2工程：tert-ブチルtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000058
tert-ブチル7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(2.50g、12.56 mmol、1.0 eq)をi-PrOH(イソプロパノール、63 mL)に溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.67g、12.56 mmol、1.0 eq)を添加し、反応を窒素保護下、85℃で18時間反応させた。TLCプレートおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、水(200 mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(200 mLずつ合計3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥した。この工程では、tert-ブチルtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよびtert-ブチルtrans-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを含む位置異性体が存在し、粗混合物(3.40g、収率81.5%)を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル= 15:85)により2~3回分離し、精製して、表題化合物(1.7g、収率41%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 333.3、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.08 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.59-4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80-2.47 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 1.59-1.38 (m, 10H)。
第3工程：trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オールの調製
Figure 2024517495000059
tert-ブチルtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1.00g、3.01 mmol、1.0eq)をDCM(ジクロロメタン)(15mL)及びTFA(トリフルオロ酢酸)(3.75mL)に溶解した。反応物を室温(20~25℃)で2時間撹拌した。TLCプレートおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液をロータリーエバポレーターで乾燥し、1,2-ジクロロエタンを加えて余分なTFAを3回繰り返して除去した。乾燥後、シールし、そのまま第3工程に用いた。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 233.2。
第4工程：trans-(6-クロロピリミジン-4-イル)(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000060
trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(570 mg、3.23 mmol、1.0eq)をDCM(ジクロロメタン)(8 mL)およびTEA(トリエチルアミン)(653 mg、6.46 mmol、2.0eq)に溶解し、6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリドをジクロロメタン(8 mL)に溶解し、窒素保護下でtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オールの反応溶液にゆっくり添加した。反応液を氷浴下2時間反応させ、室温(20-25℃)まで徐々に昇温して1時間反応させた。TLCプレートおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液に水100mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮し、逆相HPLC (C18、0.08%のNH4HCO3水溶液/アセトニトリル)によって分離精製し、表題化合物(900 mg、収率56.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 373。
製造例3:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例9の化合物の中間体として使用され得る)
Figure 2024517495000061
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート (90 mg、0.29mmol、1.0 equiv.)、ベンゾチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(113 mg、0.43mmol、1.5 equiv.)、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノパラジウム二塩化鉄(21 mg、0.03mmol、0.1 equiv.)およびリン酸カリウム(183 mg、0.86mmol、3.0 equiv.)をジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)に溶解し、窒素で3回置換した。120℃で16時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、ジクロロメタン(5 mL)で3回抽出し、水相を濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥し溶媒を除去し、表題化合物の粗品(80 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 398.20。
製造例4:2-フェニル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は例えば実施例10の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：メチル2-クロロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000062
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、2.41mmol、1.01 equiv.)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(240 mg、2.37mmol、1 equiv.)をアセトニトリル(12 mL)に溶解し、DIPEA(920 mg、7.12mmol、3 equiv.)を添加した。反応物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して粗品を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル= 0~15%)により分離精製し、表題化合物(500 mg、収率82%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =272.1。
第2工程：2-フェニル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000063
メチル2-クロロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(200 mg、0.737 mmol、1.0 equiv.)、ベンゼンボロン酸(140 mg、1.106 mmol、1.5 equiv.)を1,4-ジオキサン(2.5 mL)および水(0.5 mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(270 mg、0.369 mmol、0.5 equiv.)およびリン酸カリウム(470 mg、2.211 mmol、3 equiv.)を添加した。反応物を100℃で8時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、セライトを用いてろ過し、不溶性固形不純物を除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水相を直接濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとメタノールに加えて溶解し、ろ過し、ろ液を集め、ろ液を濃縮した後、得られた表題化合物の粗品(98 mg)をそのまま次の工程に用いた。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =300.2。
製造例5:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は例えば実施例13の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：7-ブロモピロロ[d]オキサゾールの調製
Figure 2024517495000064
2-アミノ-6-ブロモフェノール(1.0g、5.319 mmol、1equiv.)をトリメチルオルトホルメート(10 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(100 mg、0.581 mmol、0.11equiv.)を添加した。反応物を窒素下80℃で2時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。反応物を減圧下にロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EA：PE = 1:20)により分離精製し、表題化合物(1.12g、収率98.9%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 180.0。
第2工程：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールの調製
Figure 2024517495000065
7-ブロモピロロ[d]オキサゾール(210 mg、1.060 mmol、1 equiv.)、ピナコールジボラート(645 mg、2.540 mmol、2.4 equiv.)、Pd(dppf)Cl2(74 mg、0.102 mmol、0.1 equiv.)および酢酸カリウム(200 mg、2.038 mmol、1.92 equiv.)を計量しマイクロ波バイアルに加入し、キャップをし、窒素条件で置換した。1,4-ジオキサン(5 mL)を添加した。窒素雰囲気下、100℃に加熱して2時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EA：PE = 1:20)により分離精製して、表題化合物(252 mg、収率97%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 246.2, 341.0；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 12H)。
第3工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000066
7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(100 mg、0.408 mmol、1 equiv.)、メチル 6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート (127 mg、0.406mmol、1 equiv.)、Pd(dppf)Cl2(30 mg、0.0410 mmol、0.1 equiv.)および炭酸ナトリウム(80 mg、0.755 mmol、1.86 equiv.)を50 mL一口フラスコ中で計量し、1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)を添加し、反応系を窒素で置換した。90℃で1時間加熱反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に酢酸エチルと水を添加し、分液し、水相を酢酸エチルで抽出した(2×15 mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH：DCM = 1:25)により分離精製し、表題化合物(66 mg、収率41.1%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 396.20。
第4工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(中間体3)の調製
Figure 2024517495000067
トリブチルスズオキシド(180 mg、0.302 mmol、1.99eq)を、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(60 mg、0.152 mmol、1eq)のトルエン(5 mL)懸濁液に添加し、窒素で保護し、110℃で4時間加熱還流した。TLCで反応の完了をモニタリングした。トルエンをロータリーエバポレーターで乾燥し、石油エーテルを加えてパルプ化した。ろ過後、石油エーテルで洗浄し、残渣溶媒をポンプで吸引乾燥して、表題化合物の粗品75mgをそのまま次工程に使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 382.0。
製造例6：tert-ブチル4-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(この中間体は例えば実施例20の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000068
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート (1.086g、5.24 mmol、1.05 equiv.)およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(1g、4.99 mmol、1.05 equiv.)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、DIPEA(1.94g、14.97 mmol、3 equiv.)を添加した。反応物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して粗品を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル= 1:5)によって分離精製し、表題化合物(1.5g、収率80%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =371.0。
第2工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000069
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(300 mg、0.809 mmol、1.0 equiv.)、ベンゼンボロン酸(148 mg、1.213 mmol、1.5 equiv.)を1,4-ジオキサン(8 mL)および水(2 mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(118 mg、0.162 mmol、0.2 equiv.)およびリン酸カリウム(859 mg、4.045 mmol、5 equiv.)を添加した。反応物を100℃で18時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液をろ過して不溶性固形不純物を除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水相をそのまま濃縮し、得られた固体をジクロロメタンとメタノールに加えて溶解した後、ろ過し、ろ液を採取し、ろ液を濃縮して、表題化合物(340 mg、粗生成品)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =399.2。
第3工程：tert-ブチル4-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000070
6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸(340 mg粗製)、(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(200 mg、0.861 mmol、1equiv.)、EDCI(198 mg、1.033 mmol、1.2 equiv.)及びHOAt(140 mg、1.033 mmol、1.2 equiv.)をDMF(2 mL)に溶解し、反応物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を加えてクエンチした後、ジクロロメタンとメタノールで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮して表題化合物(1g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 613.4。
製造例7：trans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル)メタノン(本中間体は、例えば、実施例45の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メトキシブタン-1-アミンの調製
Figure 2024517495000071
4-クロロブチルメチルエーテル(300 mg、2.45 mmol、1equiv.)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.64g、9.81 mmol、4.01equiv.)をアセトニトリル(9 ml)に溶解し、炭酸カリウム(676 mg、4.89 mmol、2 equiv.)およびヨウ化カリウム(812 mg、4.89 mmol、2 equiv.)を添加し、80℃で終夜(16時間)撹拌した。LC-MSで、生成物の生成をモニタリングした。反応液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで乾燥した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH：EA = 1:50)により分離精製し、表題化合物(90 mg、収率11.8%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 254.2。
第2工程：メチル2-クロロ-6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000072
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メトキシブタン-1-アミン(90 mg、0.356 mmol、1 equiv.)およびメチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(220 mg、1.063 mmol、3 equiv.)をアセトニトリル(3 ml)に溶解し、DIPEA(250 mg、1.934 mmol、5.4 equiv.)を添加し、室温(25℃)で2時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした後、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EA：PE = 1:5)により分離精製し、表題化合物(134 mg、収率75.5%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 424.2。
第3工程：6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000073
マイクロ波バイアル中で、メチル2-クロロ-6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(134 mg、0.316mmol、1equiv.)、ベンゼンボロン酸(77 mg、0.632mmol、2equiv.)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(36 mg、0.0312mmol、0.1equiv.)および炭酸ナトリウム(70 mg、0.660mmol、2.09equiv.)を計量し、キャップし、窒素で置換した。ジオキサン(1.6 mL)および水(0.4 mL)を添加した。マイクロ波を窒素条件下で120℃で1時間反応させ、LC-MSで反応の完了をモニタリングした。1M(モル濃度)の塩酸水溶液を添加してpHを4~5に調整した。ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物の粗品を得、これを次の工程にそのまま使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 452.2。
第4工程：trans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000074
6-((2,4-ジメトキシベンジル)(4-メトキシブチル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸(180 mg、0.315 mmol、1 equiv.)、EDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)(91 mg、0.475 mmol、1.51 equiv.)およびHOAt(N-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアザゾール)(65 mg、0.478 mmol、1.52 equiv.)をDMF(1 mL)に溶解し、5分間撹拌した後、DMF(0.6 mL)中のtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(88 mg、0.379 mmol、1.2 equiv.)の溶液を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH：DCM = 1:20)により分離精製し、表題化合物(51 mg、収率24.4%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 666.4。
製造例8:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-ビニルピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例46の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-ビニルピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000075
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(0.90g、2.9mmol、1eq)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.46g、3.5mmol、1.2eq)、炭酸カリウム(0.99g、7.2mmol、2.5eq)および[1，1-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(90 mg、0.1eq)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解し、窒素を2分間置換し、110℃に加熱して8時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、ろ過し、フィルターケーキを混合溶媒(DCM：MeOH =10:1)(15 mL)で2回洗浄し、ろ液を濃縮し、粗品を最初に逆相カラム混合溶媒(DCM：MeOH =10:1)で分離し、濃縮して、表題化合物(0.85g、収率97%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 305.2。
第2工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-ビニルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000076
tert-ブチル-2-ビニルピリミジン-4-カルボン酸(0.2g、0.66mmol、1eq)、アセトニトリル(4 mL、20%)及びトルエン(16 mL、80%)の混合溶液に、酸化スズ(0.47g、0.79mmol、1.2eq)を添加し、110℃で4時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、KF水溶液2mLでクエンチし、濃縮し、ジエチルエーテルで叩解乾燥し、表題化合物(0.15g、収率78%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 291.1。
製造例9:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例63の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-チオールの調製
Figure 2024517495000077
3-ブロモ-4-クロロ-5-ニトロピリジン(10g、42.12 mmol、1.0 equiv.)をメタノール(80 mL)に溶解し、水硫化ナトリウム(4.72g、84.23 mmol、2.0 equiv.、純度70%)を添加し、25℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、水酸化ナトリウム溶液(100 mL、20%)を添加してろ過し、ろ液をHClでpH = 4に酸性化してろ過し、ケーキを乾燥させて、表題化合物(9g、収率90.9%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M-H]- = 232.8。
第2工程：3-アミノ-5-ブロモピリジン-4-チオールの調製
Figure 2024517495000078
3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-チオール(10g、42.5mmol、1.0 equiv.)を水(60 mL)およびHCl(12M、25 mL)に溶解し、塩化第一スズ(16.13g、85.1mmol、2.0 equiv.)を添加し、4時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、ろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物の粗品(12g)を得、これを次の工程にそのまま使用した。
LC-MS(ESI)[ M-H]- = 202.8。
第3工程：7-ブロモチアゾロ[4,5-c ]ピリジンの調製
Figure 2024517495000079
3-アミノ-5-ブロモピリジン-4-チオール(10g、48.76 mmol、1.0 equiv.)をギ酸(50 mL)に溶解し、亜鉛粉末(1.59g、24.38 mmol、0.5 equiv.)を添加した。100℃で1時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中50% EA)により分離精製し、表題生成物(2.7g、収率25.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 215.8。
第4工程：チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イルボロン酸の調製
Figure 2024517495000080
7-ブロモチアゾロ[4,5-c ]ピリジン(300 mg、1.39mmol、1.0 equiv.)、ピナコールジボロン酸(885 mg、3.49mmol、2.5 equiv.)、塩化パラジウム1,1’-ビスジフェニルホスフィンテロセン(102 mg、0.14mmol、0.1 equiv.)及び酢酸カリウム(274 mg、2.79mmol、2.0 equiv.)をジオキサン(7 mL)に溶解し、窒素で3回置換した。120℃で16時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品350 mgを得、これを次の工程でそのまま使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 180.92。
第5工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000081
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(300 mg、0.96mmol、1.0 equiv.)、チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イルボロン酸(259 mg、1.44mmol、1.5 equiv.)、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(76 mg、0.09mmol、0.1 equiv.)及びリン酸カリウム(1.02g、4.80mmol、5.0 equiv.)をジオキサン(6 mL)及び水(1.5 mL)に溶解し、窒素で3回置換した。100℃で2時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の5% MeOH)により分離精製し、表題化合物(390 mg、収率98.6%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 412.85。
第6工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000082
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾロ[4,5-c ]ピリジン-7-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(350 mg、0.85mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(24 mg、1.02mmol、1.2equiv.)を添加した。25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品370 mgを得、これを次の工程でそのまま使用することができる。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 399.0。
製造例10:4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例70の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：1-(4-((4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000083
トリスポリクロロシアニド(4.0g、0.0217 mol、1equiv.)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(3.08g、0.0217 mol、1equiv.)をテトラヒドロフラン(110 mL)に添加し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.61g、0.0434 mol、2equiv.)を添加した。16℃で16時間撹拌し、TLCで、出発物質の反応が完了したことを検出した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH = 99:1)で精製して、表題化合物(3.98g、収率63.2%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 290.0。
第2工程：1-(4-((4-クロロ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000084
1-(4-((4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2g、6.893mmol、1 equiv.)、ベンゼンボロン酸(0.84g、6.893mmol、1 equiv.)、炭酸カリウム(2.86g、20.68mmol、3 equiv.)を1,4-ジオキサン/水(45 mL、4:1)に添加し、さらに、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(252 mg、0.345mmol、0.05 equiv.)を添加した。窒素下80℃で0.75時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水を添加し、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品カラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =99:1)で精製して、表題化合物(0.498g、収率21.8%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =332.0。
第3工程：メチル4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000085
1-(4-((4-クロロ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.44g、1.33mmol、1equiv.)、トリエチルアミン(0.671g、6.63mmol、5equiv.)をメタノール(30 mL)に添加し、さらに、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(97 mg、0.133mmol、0.1equiv.)を添加した。一酸化炭素、100℃および2 MPaで20時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をカラムクロマトグラフィーで精製して(DCM：MeOH =98:2)、表題化合物(0.21g、収率44.6%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 356.2。
第4工程：4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000086
メチル4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-カルボキシラート(150 mg、0.422 mmol、1equiv.)をテトラヒドロフラン/水(5 mL、4:1)に溶解し、水酸化リチウム(20 mg、0.844 mmol、2equiv.)を添加し、16℃で2時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水を添加し、酢酸エチル(15 mL)で3回抽出し、水相を1M HCl溶液でpH =4~5に調整し、凍結乾燥して表題化合物の粗品(0.13g，収率90.2%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 342.2。
製造例11:6-((3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例74の化合物の中間体として使用することができる)の調製
第1工程：tert-ブチル3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000087
tert-ブチル(3-(メチルアミノ)プロピル)カルバメート(980 mg、5.3 mmol)、DMAP(68 mg、0.06 mmol)およびEt3N(1.07g、1.06 mmol)をDCM(10 mL)に溶解した。0℃に冷却後、塩化アセチル(540 mg、6.9 mmol)を滴下した。反応液を室温(25~30℃)で2時間撹拌した。TLCで反応をモニタリングし、原料をは消失した。酢酸エチル20 mLを3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、10 mLの水で1回、10 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、濃縮しロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、次いでカラムクロマトグラフィーで精製により表題化合物(1.328g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (s, 1H),3.50-3.27 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 2H), 1.44 (d, J = 4.6 Hz, 9H)。
第2工程：N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2024517495000088
tert-ブチル(3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)カルバメート(700 mg、3 mmol)をDCM(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。LC-MSで反応をモニタリングし、原料を消失した。濃縮しロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物の粗品(1.42g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 131.2。
第3工程：メチル2-クロロ-6-((3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000089
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(300 mg、1.46 mmol)、粗N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアセトアミドトリフルオロアセテート(600 mg、1.46 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(930 mg、7.3 mmol)をアセトニトリル(6 mL)に溶解した。25℃で2時間撹拌した。酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、水(20 mL)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =100:2を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物(0.5g、収率：85%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 295.2。
第4工程：6-((3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)アミノ)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000090
メチル2-クロロ-6-((3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.67 mmol)、ベンゼンボロン酸(244 mg、2.0 mmol)、K2CO3 (460 mg、3.34 mmol)及びPd(PPh 3)34(190 mg、0.167 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)に溶解した。120℃で1.5時間マイクロ波加熱撹拌した。LC-MSで反応をモニタリングし、原料を消失した。酢酸エチルで20 mLずつで3回抽出し、生成物を水相にした。濃縮しロータリーエバポレーターで乾燥しした後、DCM：MeOH = 10:1の混合溶媒(100 mL)で洗浄し、ろ液を濃縮し、表題化合物の粗品(500 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 343.2。
製造例12:4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(この中間体は、例えば、実施例86の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールの調製
Figure 2024517495000091
0℃で、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(2.0g、12.8mmol、1equiv.)を無水テトラヒドロフラン(40 mL)に添加し、次いでメチルマグネシウムブロミド(3.0M2-メチルテトラヒドロフラン溶液)(5.6 mL、16.64mmol、1.3equiv.)を添加し、28℃で2時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした後、飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)を添加し、酢酸エチル(15 mL ×3)で3回抽出し、有機層を合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗品を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1))によって分離精製し、表題化合物(1g、収率45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 3.99-3.94 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.28 (m, 3H)
第2工程：4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オンの調製
Figure 2024517495000092
0℃で8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(1.0g、5.8mmol、1.0equiv.)を水(5 mL)およびテトラヒドロフラン(20.0 mL)に添加し、2M HCl(10 mL)を添加し、室温で4時間撹拌し、TLC (ジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1))で反応の完了をモニタリングした後、反応物を10mLに濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30 mL)で洗浄し、酢酸エチル(30 mL ×3)で3回抽出し、有機相を合わせ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(526 mg、収率：70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 2.77-2.69 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 3H)
第3工程：(S)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 2024517495000093
4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(350 mg、2.73 mmol、1.0 equiv)をTHF(15 mL)に添加し、次いで、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(496 mg、4.1 mmol、1.5 equiv)、Ti(OEt)4(チタン酸エチル)(1.56g、6.83 mmol、2.5 equiv)、窒素保護下、80℃で3時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、水(100 mL)を添加し、15分間撹拌し、エチルアセテート(50mL ×3)を3回抽出し、有機相を合わせ、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗品を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：エチルアセテート(V/V = 1/1)、表題化合物(155 mg、収率：45%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 232.1。
第4工程：(S)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 2024517495000094
(S)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(150 mg、0.86 mmol、1.0 equiv)をメタノール(10 mL)に加えた後、NaBH4 (66 mg、1.73 mmol、2.0equiv)を添加し、28℃で10時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、粗品を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：エチルアセテート(V/V = 1/1))によって分離精製して、表題化合物(155 mg、収率：45%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 234.2。
第5工程：4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-オールの調製
Figure 2024517495000095
(S)-N-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(200 mg、0.86 mmol、1.0 equiv)をメタノール(10 mL)に添加し、次いで4M HCl/ジオキサン(4 mL)を添加し、28℃で2時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした後、濃縮して表題化合物の粗品(120 mg)を得た。
製造例13:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルエチニル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例92の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルエチニル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000096
28℃で、窒素保護下、DMF(2 mL)中に、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート (180 mg、1.31 mmol、1.0equiv.)を添加し、次いで、エチニルシクロプロパン(433 mg、6.59 mmol、5.0equiv.)、ヨウ化銅(51 mg、0.26 mmol、0.2equiv.)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(151 mg、0.131 mmol、0.1equiv.)を添加し、室温で10分間撹拌した。140℃マイクロ波加熱1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、室温に冷却し、ろ過し、粗品をPrep-HPLC(水性C18、10mmol/L NH4HCO3、MeCN)によって分離精製して、表題化合物(170 mg、収率82.98%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 343.3。
第2工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルエチニル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000097
28℃でメチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルエチニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(170 mg、0.5mmol、1.0equiv.)を水(1 mL)、メタノール(1.0 mL)およびテトラヒドロフラン(1.0 mL)に添加し、水酸化リチウム(36 mg、1.5mmol、3.0 equiv.)を添加し、室温で2時間撹拌し、TLC (ジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1))で反応の完了をモニタリングした後、反応液を1 mLに濃縮し、1M塩酸でpH =1~2に調整し、水相を凍結乾燥して、表題化合物(200 mg、収率：90%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 330.2。
製造例14:6-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ペンタン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例197の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：6-((2-(ベンジルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000098
ベンジル6-((2-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(220 mg、0.53mmol、1.0 equiv.)及びTMSOK(74 mg、0.58mmol、1.1equiv.)をMeCN(8 mL)に溶解し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物の粗品(240 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 402.8。
第2工程：6-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ペンタン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000099
6-((2-(ベンジルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(210 mg、0.52 mmol、1.0equiv.)およびナトリウムtert-ブトキシド(200 mg、2.09 mmol、4.0equiv.)を3-ペンタノール(10 mL)に溶解し、120℃で18時間窒素保護下で反応させた。反応物を濃縮し、粗品を逆相HPLCにより分取精製して(10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)、目的化合物の粗品(12 mg、収率7.2%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 321.0。
第3工程：6-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ペンタン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000100
6-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ペンタン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(12 mg、0.04 mmol、1.0 equiv.)、無水酢酸(4 mg、0.04 mmol、1.1 equiv.)およびTEA(6 mg、0.06 mmol、1.5 equiv.)をDMF(1 mL)に溶解し、20℃で0.5時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物の粗品(14 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 363.1。
製造例15：tert-ブチルtrans-(1-(6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(この中間体は、例えば、実施例151の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：tert-ブチルtrans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000101
ベンジル4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(trans-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-68 mg、0.186 mmol、1equiv.)をメタノール(クロマトグラフィーグレード、5 mL)に溶解し、Pd/C(10%、70 mg)を添加した。水素下2時間攪拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。反応液をろ過、ロータリーエバポレーターで乾燥することにより表題化合物の粗品(45 mg)を得た。そのまま次の工程に用いた。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 332.20。
第2工程：tert-ブチルtrans-(1-(6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000102
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(36 mg、0.136 mmol、1 equiv.)，EDCI(39 mg、0.203 mmol、1.49 equiv.)およびHOAt(28 mg、0.206 mmol、1.51 equiv.)をDMF(2 mL)に溶解し、室温(15~20℃)で5分間撹拌した後、tert-ブチル-trans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(45 mg、0.174 mmol、1.7 equiv.)のDMF溶液(1 mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0~7% MeOH)により分離精製して、tert-ブチルtrans-(1-(6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(53 mg、収率67.3%)を得た。
製造例16:2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例155の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：4-(1-アセチルピペリジン-4-カルボキサミド)-3-アミノ安息香酸メチルの調製
Figure 2024517495000103
メチル3,4-ジアミノ安息香酸(200 mg、1.20 mmol、1 equiv.)、1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(206 mg、1.20 mmol、1.0 equiv.)、EDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)(277 mg、1.44 mmol、1.2 equiv.)およびHOAt(N-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアザゾール)(196 mg、1.44 mmol、1.2 equiv.)をDCM(6 mL)に溶解し、25℃で16時間反応させた。沈殿物をろ過により回収し、ろ過ケーキを乾燥させて、表題化合物の粗品(300 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 320.2。
第2工程：メチル2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000104
4-(1-アセチルピペリジン-4-カルボキサミド)-3-アミノ安息香酸メチル(250 mg、0.78 mmol、1 equiv.)を酢酸(6 mL)に溶解し、65℃で5時間反応させた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH = 6~7に中和し、ジクロロメタン(3*10mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(170 mg、収率72.1%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =302.2。
第3工程：2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000105
メチル2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシラート(80 mg、0.27 mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(13 mg、0.53 mmol、2.0equiv.)を添加し、60℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(90 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ =288.2。
製造例17:6-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例157の化合物の中間体として使用し得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000106
メチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート (4g、23.17 mmol、1equiv.)およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(4.9g、24.33 mmol、1.05equiv.)をアセトニトリル(40 ml)に溶解し、DIPEA(8.99g、69.51 mmol、3equiv.)を添加した。反応物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して粗品を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル= 1:5)によって分離精製し、表題化合物を得た(5.56g、収率71%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 337.2。
第2工程：メチル6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000107
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(5.46g、16.2 mmol、1equiv.)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加した。反応物を20℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を添加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpHを8-9に調整し、酢酸エチルで抽出した。水相を濃縮した後、表題化合物の粗品(11g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 237.1。
第3工程：：メチル6-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000108
メチル6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(923 mg、粗品)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(195 mg、1.907 mmol、1.5 equiv.)を添加し、反応を-10℃付近まで降温し、次いで、反応系の温度を0℃を超えないように保ちながら、反応液にテトラヒドロピラン-4-カルボニルクロリド(190 mg、1.271 mmol、1 equiv.)をゆっくりと添加し、反応を室温(20℃)まで徐々に昇温し、1時間撹拌した後、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を加えクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、ろ過し、濃縮して、表題化合物の粗品(340 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 349.2。
第4工程：6-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000109
メチル6-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(340 mg、粗品)をジクロロメタン(15 mL)およびメタノール(3 mL)に溶解し、TMSOK(カリウムトリメチルシラノラート)(340 mg、1.172 mmol、1.2 equiv.)を添加した。室温(20℃)で1時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を濃縮して固体を得、水を加えて溶解した後、1N塩酸を加えてpHを5~6に調整し、ジクロロメタンで抽出した後、水相を濃縮して得られた固体をジクロロメタン及びメタノールに加えて溶解し、ろ過して固形不純物を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物の粗品(300 mg)を得、そのまま次の工程に使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 335.2。
製造例18:6-((1-(チアゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例167の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-(チアゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000110
メチル6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(100 mg、0.42 mmol、1.0 equiv.))、チアゾール-5-カルボン酸(67 mg、0.42 mmol、1.0 equiv.))、EDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)(60 mg、0.32 mmol、1.5 equiv.)およびHOAt(N-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾ-ル)(43 mg、0.32 mmol、1.5 equiv.)をDMF(N,N-ジメチルホルムアミド)(1 mL)に溶解し、25℃で1時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5% MeOH)により分離精製し、表題生成物(90 mg、収率61.2%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 348.2。
第2工程：6-((1-(チアゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000111
メチル6-((1-(チアゾール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(90 mg、0.26 mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(12 mg、0.52 mmol、2.0equiv.)を添加し、25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(90 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 334.0。
製造例19:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロペンチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例198の化合物の中間体として使用され得る)の調製
Figure 2024517495000112
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(100 mg、0.32mmol、1.0 equiv.)、シクロペンタンチオール(163 mg、1.60mmol、5.0 equiv.)及びCs 2CO3(208 mg、0.64mmol、2.0 equiv.)をEtOH(0.7 mL)に溶解し、70℃で16時間反応させた。反応液を吸引ろ過し、ろ液に希塩酸を加えて酸性に調整し、濃縮して目的化合物の粗品(340 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 365.2。
製造例20:6-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例200の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：2-イソプロポキシ-6-((2-(イソプロポキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000113
ベンジル6-((2-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(150 mg、0.36mmol、1.0equiv.)及びナトリウムtert-ブトキシド(138 mg、1.44mmol、4.0equiv.)をi-PrOH(15 mL)に溶解し、窒素保護下で100℃で3時間反応させた。希塩酸は反応液を酸性に調製し濃縮し目的化合物の粗品270 mgを得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 379.2。
第2工程：イソプロピル6-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000114
2-イソプロポキシ-6-((2-(イソプロポキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(250 mg、0.33 mmol、1.0 equiv.)、(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(77 mg、0.33 mmol、1.0 equiv.)、EDCI(95 mg、0.50 mmol、1.5 equiv.)およびHOAt(67 mg、0.50 mmol、1.5 equiv.)をDMF(3.7 mL)に溶解し、20℃で1時間反応させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 30:1)で分離精製し、表題化合物(70 mg、収率35.8%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 593.3。
第3工程：6-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000115
イソプロピル6-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(55 mg、0.09 mmol、1.0 equiv.)をMeOH(3 mL)および水酸化カリウム水溶液(2M)(3 mL)に溶解し、80℃で20時間反応させた。反応液を酸性にし、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して目的化合物の粗品170 mgを得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 293.1。
第4工程：6-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000116
6-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸(140 mg、0.09 mmol、1.0 equiv.)、無水酢酸(10 mg、0.09 mmol、1.0 equiv.)およびTEA(15 mg、0.14 mmol、1.5 equiv.)をMeOH(5 mL)に溶解し、20℃で0.5時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物の粗品(32 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 335.2。
製造例21:2-イソプロポキシ-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例204の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：2-イソプロポキシ-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000117
メチル2-クロロ-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(0.20g、0.57 mmol、1equiv.)のイソプロパノール(8 ml、100%)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(0.33g、3.44 mmol、6equiv.)を添加し、窒素を2回置換し、100℃で20時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を1M塩酸でpH =5に調整し、吸引乾燥して、表題化合物(0.1g、収率48.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 359.1。
製造例22:6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例220の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000118
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(1.086g、5.24 mmol、1.05 equiv.)およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(1g、4.99 mmol、1.05 equiv.)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、DIPEA(1.94g、14.97 mmol、3 equiv.)を添加した。反応物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して粗品を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル= 0~20%)により分離精製し、表題化合物(1.5g、収率80%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 371.0。
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000119
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.348 mmol、1.0equiv.)およびナトリウムメトキシド(110 mg、2.022 mmol、2equiv.)をメタノール(10 mL)に溶解し、反応物を80℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えてクエンチし、塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、表題化合物の粗品(400 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 367.2。
第3工程：6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000120
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシピリミジン-4-カルボキシラート(400 mg)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、TMSOK(カリウムトリメチルシラノラート)(169 mg、1.307 mmol、1.2equiv.)を添加した。室温(20℃)で1時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を濃縮して固体を得、水を加えて溶解した後、1N塩酸を加えてpHを5~6に調整し、ジクロロメタンで抽出した後、水相を濃縮して得られた固体にジクロロメタン及びメタノールを加えて溶解し、固体不純物をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物の粗品(350 mg)を得、これをそのまま次の工程に使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 353.2。
製造例23:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例222の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000121
メチル6- [(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ] -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(1g、3.2 mmol、1equiv.)をギ酸(10 mL、100%)に溶解し、100℃で12時間加熱した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を(C18、水溶液中 NH3 の5mmol/ L /アセトニトリル)で処理して、表題化合物(200 mg、21.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 295.1。
第2工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000122
3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゾヨードオキサラン(0.22g、0.68 mmol、1equiv.)を、室温条件下、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート(200.13 mg、0.68 mmol、1equiv.)のニトロメタン(3 mL、100%)溶液に添加した。窒素置換後、100℃に12時間加熱し、3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゾヨードオキサラン(0.011g、0.034 mmol、0.5equiv.)を追加し、100℃に12時間加熱し、反応を続けて、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮しロータリーエバポレーターで乾燥し、10% DCM/MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーで精製を行い、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボキシラート(35 mg、14.2%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 363.1。
第3工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000123
tert-ブチル-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(0.069g、0.12 mmol、1.2equiv.)を、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボキシラート(25 mg、0.07 mmol、1equiv.)、アセトニトリル(1 mL、20%)およびトルエン(4 mL、80%)の混合溶液に添加した。110℃で12時間反応させ、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、粗品をフッ化カリウム水溶液1 mLでクエンチし、濃縮し、粗品をジエチルエーテルでパルプ化し、抽出乾燥して、6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(25 mg、収率74.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 349.0。
製造例24:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エトキシピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例235の化合物の中間体として使用され得る)の調製
Figure 2024517495000124
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(100 mg、0.06 mmol、1.0equiv.)を20℃でエタノール(3 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシドを添加し、80℃で10時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、生成物を濃縮し、粗品をPrep-HPLC(C18、10 mmol /L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)によって分離精製し、凍結乾燥して、表題化合物(60 mg、収率：61%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 309.3。
製造例25:2-(ペンタン-3-イルオキシ)-6-(((1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例251の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：tert-ブチル(1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000125
tert-ブチル-ピペリジン-4-イルカルバメート(1g、4.993 mmol、1.0equiv.)をDMF(10 mL)に溶解し、2-ブロモチアゾール(0.82g、4.993 mmol、1.0equiv.)および炭酸カリウム(3.45g、24.997 mmol、5.0equiv.)を添加した。120℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、クロマトグラフィーカラム(MeOH：DCM = 50%)を用いて精製して、表題化合物(670 mg、収率47.4%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 284.0。
第2工程：1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミンの調製
Figure 2024517495000126
tert-ブチル(1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(660 mg、2.329 mmol、1.0 equiv.)をジオキサン(10 mL)に溶解し、塩酸ジオキサン溶液(4 mL)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(569 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 183.9。
第3工程：メチル2-クロロ-6-((1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000127
0℃の条件下で、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(632 mg、3.056 mmol、1.0 equiv.)をアセトニトリル(10 mL)に添加し、1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-アミン(560 mg、3.056 mmol、1.0 equiv.)およびDIPEA(0.39g、6.111 mmol、2.0 equiv.)を添加し、0℃で16時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物(150 mg、収率：13.9%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 353.9。
第4工程：2-(ペンタン-3-イルオキシ)-6-(((1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000128
メチル2-クロロ-6-((1-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(135 mg、0.381 mmol、1.0equiv.)を3-ペンタノール(2 mL)に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド(220 mg、2.289 mmol、6.0equiv.)を添加した。110℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物(50 mg、収率33.5%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 392.2。
製造例26:2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸(この中間体は、例えば、実施例283の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：2,6-ジクロロイソニコチン酸の調製
Figure 2024517495000129
2,6-ジクロロイソニコチン酸メチル(1.5g、7.28 mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(209 mg、8.73 mmol、1.2equiv.)を添加し、25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(1.7g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 191.9。
第2工程：2-クロロ-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸の調製
Figure 2024517495000130
水素化ナトリウム(1.5g、37.5 mmol、4.0 equiv.、純度60%)をジオキサン(40 mL)に溶解し、シクロペンタノール(1.21g、14.1 mmol、1.5equiv.)を室温で滴下添加し、15分間撹拌した。次いで、2,6-ジクロロイソニコチン酸(1.8g、9.38 mmol、1.0equiv.)を添加し、窒素で3回置換した。80℃で16時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、1M塩酸、飽和食塩水(50 mL)で1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物の粗品(2.5g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 242.0。
第3工程：メチル2-クロロ-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチネートの調製
Figure 2024517495000131
2-クロロ-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸(2.3g、9.52 mmol、1.0 equiv.)、ヨウ化メチル(1.62g、11.42 mmol、1.2 equiv.)及び炭酸カリウム(5.26g、38.07 mmol、4.0 equiv.)をDMF(40 mL)に溶解した。25℃で2時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中5% EA)により精製し、表題化合物を得た(2g、収率84.9%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 256.0。
第4工程：メチル2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチネートの調製
Figure 2024517495000132
2-クロロ-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸メチルエステル(1.4g、5.48 mmol、1.0 equiv.)、1-アセチルピペリジン-4-アミン(1.17g、8.21 mmol、1.5 equiv.)、1,1’-ビナフチル-2,2' -ビスジフェニルホスフィン(1.37g、2.19 mmol、0.4 equiv.)、酢酸パラジウム(246 mg、1.10 mmol、0.2 equiv.)および炭酸セシウム(5.38g、16.42 mmol、3.0 equiv.)をジオキサン(30 mL)に溶解し、3回窒素置換した。100℃で4時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を逆相HPLCにより分離精製し(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)、表題化合物を得た(170 mg、収率8.6%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 362.0。
第5工程：2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸の調製
Figure 2024517495000133
2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-6-(シクロペンチルオキシ)イソニコチン酸メチルエステル(150 mg、0.42 mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(12 mg、0.50 mmol、1.2equiv.)を添加し、25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(150 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 348.0。
製造例27：((3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-イソプロポキシ-6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(本中間体は、例えば、実施例293の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000134
tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(873.79 mg、4.37 mmol、0.9equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.88g、14.55 mmol、3.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、溶媒を遠心分離し、Prep-TLC(EA：PE = 20%)で分離精製して、表題化合物(1.5g、収率83.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 371.3。
第2工程：6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000135
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.347 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、カリウムトリメチルシリル(0.1729g、1.347 mmol、1.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、10%ジクロロメタン、メタノール溶液に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物粗品(480 mg、収率99.8%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 357.2。
第3工程：6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000136
6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(480 mg、1.35 mmol、1.0 equiv.)をイソプロパノール(5 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(628.8 mg、5.4 mmol、4.0 equiv.)を添加し、90℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、Prep-TLC(MeOH：DCM =10%)を用いて分離精製し、表題化合物を得た(529 mg、収率99.3%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 381.3。
第4工程：tert-ブチル4-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000137
6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸(200 mg、0.526 mmol、1.0equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(146.6 mg、0.631 mmol、1.2equiv.)、HATU(299.8 mg、0.789 mmol、1.5equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(203.8 mg、1.577 mmol、3.0equiv.)を添加し、室温で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、抽出濃縮し、逆相で精製して、表題化合物(80 mg、収率25.6%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 595.4。
第5工程：((3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-イソプロポキシ-6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000138
tert-ブチル4-((6-(3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(80 mg、0.134 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(70 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 495.3。
製造例28:6-((1-(シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例304の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000139
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(1000 mg、4.85 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(873.79 mg、4.37 mmol、0.9equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1876.95 mg、14.55 mmol、3.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、溶媒を遠心分離し、Prep-TLC(EA：PE = 20%)で分離精製して、表題化合物を得た(1500 mg、収率83.7%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 371.3。
第2工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000140
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.35 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、テトラヒドロピロール(105.72 mg、1.49 mmol、1.1equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(348.3 mg、2.7 mmol、2.0equiv.)を添加し、90℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、Prep-TLC(EA：PE = 30%)を用いて分離し、精製して表題化合物を得た(373 mg、収率68.2%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 406.4。
第3工程：メチル6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000141
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(50 mg、0.123 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.25 mL)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、抽出、濃縮し、表題化合物の粗品を得た(50 mg、収率100%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 306.4。
第4工程：メチル6-((1-(シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000142
メチル6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(50 mg、0.164 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(63.44 mg、0.49 mmol、3.0equiv.)を添加し、0℃で15分間撹拌した。氷浴条件下、シクロブタンカルボニルクロリド(21.29 mg、0.18 mmol、1.1equiv.)を滴下添加し、1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、抽出濃縮し、表題化合物の粗品(62 mg、収率：97.79%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 388.3。
第5工程：6-((1-(シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000143
メチル6-((1-(シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(62 mg、0.16 mmol、1.0 equiv.)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、カリウムトリメチルシラノラート(24.8 mg、0.24 mmol、1.5 equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、希塩酸溶液で弱酸性にpH調整して、表題化合物の粗品(62 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 374.3。
製造例29:2-(ピペリジン-1-イル)-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例318の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000144
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(1g、4.85 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(873.79 mg、4.37 mmol、0.9equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.88g、14.55 mmol、3.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした後、溶媒を遠心分離し、フラッシュシリカゲルカラム(EA：PE = 1:5)で精製して、表題化合物(1.5g、収率83.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 371.3。
第2工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000145
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.35 mmol、1.0 equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、ヘキサヒドロピリジン(126.3 mg、1.48 mmol、1.1 equiv)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(348.3 mg、2.7 mmol、2.0 equiv.)を添加し、90℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム(EA：PE = 1:3)を用いて分離精製し、表題化合物を得た(300 mg、収率53%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 420.2。
第3工程：メチル2-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000146
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(150 mg、0.358mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.25 mL)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、濃縮して、表題化合物の粗品(140 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 320.2。
第4工程：メチル2-(ピペリジン-1-イル)-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000147
メチル2-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(100 mg、0.31 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、DIPEA(121.40 mg、0.94 mmol、3.0 equiv.)を添加し、0℃で15分間撹拌した。氷浴条件下、4-クロロピリミジン(39.40 mg、0.34 mmol、1.1equiv.)を滴下添加し、1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、水とジクロロメタンで抽出して濃縮し、表題化合物粗品(112 mg、収率：90%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 398.2。
第5工程：2-(ピペリジン-1-イル)-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000148
メチル2-(ピペリジン-1-イル)-6-((1-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(112 mg、0.28 mmol、1.0 equiv.)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、カリウムトリメチルシラノラート(53.76 mg、0.42 mmol、1.5 equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、希塩酸溶液で弱酸性にpH調整して、表題化合物の粗品(62 mg、収率57.4%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 385.1。
製造例30:6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例322の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミンの調製
Figure 2024517495000149
2-(メチルチオ)エチルアミン(500 mg、5.48mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、m-クロロペルオキシ安息香酸(2.08g、12.06mmol、2.2equiv.)を添加し、混合物を室温(25℃)で3時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、溶媒を遠心分離し、表題化合物の粗品(500 mg)を得た。
第2工程：メチル2-クロロ-6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000150
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(1.2g、5.79 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(25 mL)に溶解し、2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン(714 mg、5.79 mmol、1.0equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.25g、17.39 mmol、3.0equiv.)を0℃で添加した。混合物を窒素下、0℃で1時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングし、溶媒を濃縮しロータリーエバポレーターで乾燥して酢酸エチルでパルプ化し、固体を濾取し、表題化合物を得た(500 mg、収率29.4%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 294.0。
第3工程：メチル6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000151
メチル2-クロロ-6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(250 mg、0.85mmol、1.0equiv.)、テトラヒドロピロール(67 mg、0.94mmol、1.1equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(165 mg、1.28mmol、1.5equiv.)を添加し、90℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 100:6)で分離精製し、表題化合物を得た(140 mg、収率50.1%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 329.2。
第4工程:6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000152
メチル6-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(150 mg、0.46mmol、1.0equiv.)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(2M)(21 mg、0.91mmol、2.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物の粗品(170 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 315.2。
製造例31:6-((2-(ベンジルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例327の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：ベンジル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000153
tert-ブチル(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバメート(550 mg、2.59 mmol、1.0 equiv.)、CbzCl(486 mg、2.85 mmol、1.1 equiv.)、及びDIPEA(670 mg、5.18 mmol、2.0 equiv.)をDCM(13 mL)に溶解し、20℃で3時間反応させた。反応物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 49:1)により分離精製し、表題化合物(658 mg、収率73.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 347.2。
第2工程：ベンジル6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000154
6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(658 mg、1.90 mmol、1.0 equiv.)およびTFA(2.5 mL)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、20℃で1時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して、目的化合物の粗品(468 mg、収率100%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 247.2。
第3工程：ベンジル6-((2-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000155
6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル(468 mg、1.90mmol、1.0 equiv.)、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(393 mg、1.90mmol、1.0 equiv.)及びDIPEA(491 mg、3.80mmol、2.0 equiv.)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、0℃で1時間反応させた。反応物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 49:1)により分離精製し、表題化合物(754 mg、収率95.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 417.2。
第4工程：ベンジル6-((6-(メトキシカルボニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000156
ベンジル6-((2-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(120 mg、0.29mmol、1.0 equiv.)、テトラヒドロピロール(23 mg、0.32mmol、1.1 equiv.)及びDIPEA(74 mg、0.58mmol、2.0 equiv.)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、90℃で24時間反応させた。反応物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 49:1)により分離精製し、表題化合物(120 mg、収率92.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 452.2。
第5工程:6-((2-(ベンジルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000157
6-((6-(メトキシカルボニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(120 mg、0.27 mmol、1.0 equiv.)およびLiOH(13 mg、0.53 mmol、2.0 equiv.)をTHF(4 mL)および水(0.4 mL)に溶解し、20℃で1.5時間反応させた。反応液を希塩酸で酸を調整し、濃縮し、目的化合物の粗品(197 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 438.2。
製造例32:6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例356の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：tert-ブチル4-((6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000158
4,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2g、9.2 mmol)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(1.846g、9.2 mmol)およびDIPEA(1.78g、13.82 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、室温(25~30℃)で2時間撹拌した。LC-MSで反応をモニタリングし、原料を消失した。酢酸エチルを40 mLずつ3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、40 mL水で1回洗浄し、飽和食塩水40 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH = 50:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、生成物(3.47g、収率96.9%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 381.2。
第2工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000159
tert-ブチル4-((6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.47g、9.1 mmol)、Et3N(2.76g、27.3 mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.66g、0.91 mmol)をメタノール(50 mL)およびDMF(50 mL)の混合溶液に溶解し、反応物を4気圧のCO雰囲気中100℃で72時間加熱した。LC-MSで生成物への変換の完成を検出した。反応溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、酢酸エチルを各40 mLずつ3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、40 mL水で1回洗浄し、飽和食塩水40 mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =30:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製し、粗品を得た(3g、収率81.6%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 405.2。
第3工程：6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000160
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボキシラート(2g、4.95 mmol)をTHF(10 mL)およびメタノール(10 mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム水溶液(5 mL、10 mmol、2M)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。酢酸エチルを10 mLずつ3回抽出した。水相を残し、pH = 6~7に調整するために1M(モル濃度)の塩酸を添加し、そのままロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物の粗品(2.18g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 391.2。
製造例33:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例357の化合物の中間体として使用され得る)の調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000161
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(300 mg、0.959mmol、1 equiv.)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(241.6 mg、1.918mmol、2.0 equiv.)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(70.24 mg、0.096mmol、0.1 equiv.)及び炭酸カリウム(397.7 mg、2.978mmol、3 equiv.)を秤量し、ジオキサン(80 mL)及び水(20 mL、窒素ガスで予め脱酸素した)中で混合し、オイルバスで100℃に加熱して1時間反応させた。LC-MSで反応物の消耗をモニタリングした。反応液をろ過、ロータリーエバポレーターで乾燥することにより、表題化合物の粗品(343 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 359.2。
第2工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000162
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(343 mg、0.957mmol、1.0equiv.)を水(1 mL)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)に室温(25℃)で添加し、水酸化リチウム(45.8 mg、1.914mmol、2.0equiv.)を添加し、室温で1時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液を濃縮し、有機溶媒を除去し、1M塩酸でpH = 3に調整し、反応系をジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1)(30 mLの×5)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題化合物の粗品(1.1g)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 345.2。
第3工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000163
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(1.05g、3.049mmol、1.0equiv.)をメタノール(10 mL)に添加し、次いでパラジウム炭素(324 mg、0.305mmol、0.1当量、10%)を添加した。水素下、室温で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応系をろ過し、濃縮して粗品を得、これをPrep-HPLC(水性 NH4NH3、MeCN)10 mmol/L、凍結乾燥して表題化合物を得た(148 mg、収率14%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 347.3。
製造例34:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸(この中間体は、例えば、実施例365の化合物の中間体として使用され得る)
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000164
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(999.86 mg、3.2 mmol、1equiv.)、エチニルトリメチルシラン(1.88g、0.019 mol、6equiv.)、ヨウ化銅(0.091g、0.48 mmol、0.15equiv.)、トリエチルアミン(0.97g、9.6 mmol、3equiv.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.55g、0.48 mmol、0.15equiv.)をDMF(N,N-ジメチルホルムアミド)(8 mL)に溶解し、窒素を2分間置換し、100℃で2時間マイクロ波加熱で反応させた。TLCで反応の完了をモニタリングした後、ろ過し、混合溶媒(DCM：MeOH =10:1)15 mLでケーキを2回洗浄し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =10:1)で分離し、濃縮して表題化合物(0.5g、収率41.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d２, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 23.0 Hz, 12.0 Hz,2H), 1.42-1.33 (m, 1H),1.33-1.25 (m, 1H), 0.26 (s, 9H)。
第2工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000165
テトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-4-カルボキシラート(0.2g、0.53 mmol、1equiv.)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(0.21mL、0.80 mmol、1.5equiv.)のテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応を25℃で半時間行い、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮して粗品(161.44 mg、0.534 mmol)を得、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 303.1。
第3工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチルピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000166
Pd/C(0.0227g、0.11 mmol、0.2equiv.)を、メタノール(10 mL)中のメチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルピリミジン-4-カルボキシラート(161.44 mg、0.53 mmol、1equiv.)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。水素による4回の置換、8時間の25℃での反応、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、ろ過ケーキのメタノール(10 mL)による3回の洗浄、ろ液の濃縮により粗品を得、逆相(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)で精製して、表題化合物(60 mg、収率：36.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 307.2。
第4工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000167
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-エチルピリミジン-4-カルボキシラート(60 mg、0.20mmol、1equiv.)のテトラヒドロフラン(3 mL、33.33%)とメタノール(3 mL、33.33%)の混合溶液に、水酸化リチウム(20.54 mg、0.49mmol、2.5equiv.)の水溶液(3 mL、33.33%)を添加した。25℃で1時間反応させ、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品をアセトニトリル2 mLに溶解し、1M HCl水溶液でpHを5に調整し、凍結乾燥して、表題化合物(50 mg、収率87.3%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 293.2。
製造例35：trans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
第1工程：メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000168
メチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(1g、5.80 mmol、1.0equiv.)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート塩酸塩(1.65g、6.95 mmol、1.2equiv.)およびDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(3.00g、23.18 mmol、4.0equiv.)をMeCN(アセトニトリル)(30 mL)に溶解し、90℃で15時間反応させた。反応液を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE：EA = 3:2)で分離精製し、目的化合物を得た(1.82g、93.4%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 337.3。
第2工程：6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000169
メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(1.8g、5.35 mmol、1.0 equiv.)およびLiOH(水酸化リチウム)(0.26g、10.70 mmol、2.0 equiv.)をTHF(テトラヒドロフラン)(27 mL)および H2 O(水)(9 mL)に溶解し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(3:1)で希釈し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、目的化合物の粗品を得た(2.14g、収率未計算)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 323.2。
第3工程：tert-ブチル6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000170
6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(2.1g、6.51 mmol、1.0equiv.)、trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(2.09g、8.99 mmol、1.38equiv.)、T3 P(1-N-プロピルリン酸無水物)の酢酸エチル溶液(質量分率50%)(8.29g、13.03 mmol、2.0equiv.)およびTEA(トリエチルアミン)(3.30g、32.57 mmol、5.0equiv.)をDMF(N,N-ジメチルホルムアミド)(30 mL)に溶解し、20℃で17時間反応させた。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 20:1)により分離精製し、表題化合物粗品を得た(0.98g、28.0%)。目的化合物の粗品30 mgを取得し、Prep-HPLC(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)で分離精製し、目的化合物(19.4 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 537.6、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 5.17-4.66 (m, 2H), 4.32-3.84 (m, 6H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.17-2.80 (m, 7H), 2.79-2.54 (m, 2H), 2.08-1.81 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.35 (m, 2H)。
第4工程：trans-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000171
tert-ブチルtrans-4-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(30 mg、0.06 mmol、1.0 equiv.)をDCM(ジクロロメタン)(0.4 mL)に溶解し、その後TFA(トリフルオロ酢酸)(0.1 mL)を添加し、20℃で0.5時間反応させた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮し、粗品を分取HPLC(水溶液C18、10 mmol/Lの NH4NH3 /アセトニトリル)によって分離精製し、表題化合物(17.42 mg、71.4%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 437.5；LC-MS (ESI) [M+H]+ = 437.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.32 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 35.1, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 56.4, 12.7 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87-3.56 (m, 5H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 4H), 1.92-1.69 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 2H)。
製造例36：(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル-4,4-d 2)ピペリジン-3-オールの調製
第1工程: tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000172
(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(1g，4.3mmol，1.0 equiv.)，TEA(1.3g，12.9mmol，3.0 equiv.)及びDMAP(105 mg、0.86mmol，0.2 equiv.)をTHF(20 mL)に溶解し、撹拌しながらBoc 2 O(1.88g，8.6mmol，2.0 equiv.)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE：EA = 20:1)で分離精製し、目的物を得た(1.12g、収率60%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 433.3。
第2工程：Tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(4-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000173
tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300 mg、0.49 mmol、1.0 equiv.)をCHCl3(10 mL)に溶解し、ギ酸(451 mg、9.8 mmol、20.0 equiv.)およびDDQ(473 mg、2.08 mmol、3.0 equiv.)を添加し、20℃で16時間反応させた。反応物に飽和炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を添加し、水およびDCMで抽出し、有機相を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 50:1)で分離精製し、目的化合物(46 mg、収率18%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + Na]+ = 469.3。
第3工程：2-(3R,4R-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オンの調製
Figure 2024517495000174
tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(4-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(46 mg、0.1 mmol、1.0 equiv.)をEA(0.5 mL)に溶解し、酢酸エチル-塩酸ガス(5 mL、4M)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、粗品をMeOH:H2O (1 mL：1 mL)に溶解し、水酸化リチウム(7 mg、0.3mmol、3.0equiv.)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応物を濃縮し、pre-TL(シリカゲル、DCM：MeOH = 5:1)で精製し、目標化合物を得た(12 mg、収率48%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 247.3。
第4工程：(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル-4,4-d2)ピペリジン-3-オールの調製
Figure 2024517495000175
2-((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オン(4 mg、0.016 mmol、1.0 equiv.)を乾燥THF(1 mL)に溶解し、LiAlD 4(1.3 mg、0.032 mmol、2.0 equiv.)を添加し、0℃で2時間反応させた。反応液を重水でクエンチし、濃縮して、目的化合物(6 mg、粗品)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 235.1。
製造例37:2-(3R,4R-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールの調製
第1工程： tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000176
tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg、1.16mmol、1.0 equiv.)をTHF：H2O(10 mL：10 mL)の混合溶液に溶解し、Oxone(1.42g、2.31mmol、2.0 equiv.)を撹拌しながら添加し、20℃で16時間反応させた。反応物に水(20 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 50:1)により分離精製し、表題化合物を得た(120 mg、収率23%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 449.3。
第2工程：2-(3R,4R-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールの調製
Figure 2024517495000177
tert-ブチル(3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4-(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg、0.223 mmol、1.0 equiv.)をEA(0.5 mL)に溶解し、酢酸エチル塩酸ガス(5 mL、4M)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、粗品をMeOH:H2O(1 mL：1 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(29 mg、0.669mmol、3.0equiv.)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応物を濃縮し、pre-TL(シリカゲル、DCM：MeOH = 5:1)で精製し、目標化合物(35 mg、収率64%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 249.2。
製造例38:6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(tert-ブチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(tert-ブチルチオ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000178
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(1g、3.20mmol、1equiv.)，炭酸カリウム(0.884g、6.40mmol、2equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)に添加し、さらにt-ブチルメルカプタン(1.45g、16.0mmol、5equiv.)を添加した。80℃で6時間撹拌し、TLCで出発物質の反応が完了したことを検出した。反応系に水(160 mL)を添加し、酢酸エチル(3×50 mL)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、粗品カラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH = 98:2)により精製し、表題化合物(0.49g、収率41.8%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 367.2。
第2工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(tert-ブチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000179
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(tert-ブチルチオ)ピリミジン-4-カルボキシラート(0.29g、0.791 mmol、1equiv.)をテトラヒドロフラン/水(25 mL、4:1)に溶解し、水酸化リチウム(38 mg、1.582 mmol、2equiv.)を添加し、16℃で2時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、水相を1M HClでpH =4~5に調整し、凍結乾燥して表題化合物の粗品(0.25g，収率89.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 353.2。
製造例39：メチル6-(((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
第1工程：メチル6-(((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000180
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、2.42mmol、1.2equiv.)、1-(3-アミノアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(230 mg、2.02mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(521 mg、4.04mmol、2.0equiv.)を添加し、室温で2時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 5%)により分離精製し、表題化合物(530 mg、収率92%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 285.1。
実施例1：trans-1-(4-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000181
1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(77 mg、0.536 mmol、2.0equiv.)を、NaH(質量分率60%)(35.7 mg、0.536 mmol、2.0equiv.)のTHF(1.4 mL)中溶液に添加し、0℃で窒素保護下に0.5時間撹拌した。次いで、trans-( (6-クロロピリミジン-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)- 3-ヒドロキシルピペリジン-1-イル) メタノン(100 mg、0.268 mmol、1.0 equiv.)を添加し、16℃で0.5時間続けた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。0℃で飽和塩化アンモニウム溶液10mLを滴下し、EA(20 mL)で1回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、母液を濃縮し、粗品を逆相分離により精製して(C18、10 mmol/L炭酸水素アンモニウム/アセトニトリル)、表題化合物(2.32 mg、収率：1.5%)を得た。
LC-MS(ESI)：m/z = 480.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 5.09-4.76 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 6H)。
実施例2および実施例3：(Z)-2-(4-((6-(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル(実施例2の化合物)および(3-(4-((6-(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピオニトリル(実施例3の化合物)の調製
第1工程：(Z)-2-シアノ-3-(ジメチルアミノ)アクリル酸クロリド及び2-シアノアセチルクロリドの調製
Figure 2024517495000182
シアノ酢酸(1g、11.8 mmol、1.0 equiv.)をDCM(100 mL)に溶解し、0℃で(COCl)2(1.64g、12.9 mmol、1.1 equiv.)およびDMF(8 mg、0.1 mmol、0.01 equiv.)を添加した。窒素下、25℃で1時間撹拌し、TLC検出反応を完了、ロータリーエバポレーターで乾燥して(Z)-2-シアノ-3-(ジメチルアミノ)アクリル酸クロリドと2-シアノアセチルクロリドの混合物(1.1g、粗品)を得た。
第2工程：(Z)-2-(4-((6-(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル(実施例2)および3-(4-((6-(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピオニトリル(実施例3)の調製
Figure 2024517495000183
(Z)-2-シアノ-3-(ジメチルアミノ)アクリル酸クロリドと2-シアノアセチルクロリドの混合物(5 mg、0.046 mmol、1.0equiv.)をDCM(2 mL)に溶解し、0℃で(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(20 mg、0.046 mmol、1.0equiv.)のDCM溶液(1.5 mL)に滴下し、トリエチルアミン(9 mg、0.09 mmol、2.0equiv.)を添加し、0℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を逆相分離(C18、10 mmol/L水性重炭酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、2つの表題化合物を得た：
実施例2の化合物(14.5 mg、収率56.7%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 559.56；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.48 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 5.47-5.27 (m, 1H), 5.07-4.63 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 2H)。
実施例3の化合物(5.8 mg、収率：25.4%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 504.56；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.45 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.71-6.58 (m, 1H), 6.02-5.60 (m, 1H), 5.07-4.65 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.01-1.78 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 2H)。
実施例4：trans-1-(6-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：tert-ブチル2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000184
tert-ブチル(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバメート(300 mg、1.41mmol、1.0 equiv.)及びDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(365 mg、2.83mmol、2.0 equiv.)をDCM(ジクロロメタン)(7 mL)に溶解し、次いで、0℃で無水酢酸(159 mg、1.55mmol、1.1 equiv.)を添加し、20℃で0.5時間反応させた。反応物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 30:1)により分離精製し、表題化合物を得た(336 mg、収率93.5%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 255.2。
第2工程：1-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000185
tert-ブチル(2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバメート(310 mg、1.22 mmol、1.0equiv.)をMeOH(メタノール)(1 mL)に溶解し、続いて、塩酸(3 mL、4M)の1,4-ジオキサン溶液を添加し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物の粗品(290 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 155.1。
第3工程：trans-1-(6-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000186
(6-クロロピリミジン-4-イル)(trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(60 mg、0.16 mmol、1.0 equiv.)、1-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン(50 mg、0.32 mmol、2.0 equiv.)、Pd(OAc)2(酢酸パラジウム)(7 mg、0.03 mmol、0.2 equiv.)、BINAP(1,1’-ビナフタレン-2,2' -ビスジフェニルホスフィン)(40 mg、0.06 mmol、0.4 equiv.)およびCs2CO3(炭酸セシウム)(262 mg、0.80 mmol、5.0 equiv.)を1,4-dioxane(1,4-ジオキサン)(1 mL)に溶解し、80℃で16時間窒素保護下で反応させた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をPrep-HPLC(水性 NH4HO3、MeCN中10 mmol/L)を用いて分離精製して、表題化合物(2.04 mg、収率2.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 491.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 5.52-5.32 (m, 1H), 5.07-4.66 (m, 1H), 4.26-4.05 (m, 5H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.16-2.58 (m, 10H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 4H)。
実施例5:1-(4-((2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-6-((3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000187
7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(190 mg、0.728 mmol、1.0 equiv.)、メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(249 mg、0.8mmol、1.1 equiv.)、Pd(dppf)Cl2(53 mg、0.0728 mmol、0.1 equiv.)および炭酸カリウム(301 mg、2.18 mmol、3.0 equiv.)をジオキサン(3 mL)および水(1 mL)に溶解し、100℃で1時間反応させた。LC-MSで反応の完了後、水で希釈し、EAで抽出し、水相を1M塩酸でpH4に調整し、水相を凍結乾燥して粗品(300 mg)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 398.3。
第2工程：1-(4-((2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-6-((3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000188
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(85 mg、0.215 mmol、1.0 equiv.)、(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-3-オール(50 mg、0.215 mmol、1.0 equiv.)、EDCI(62 mg、0.32 mmol、1.5 equiv.)、HOAt(44 mg、0.32 mmol、1.5 equiv.)をDMF(2 mL)に溶解し、25℃で1時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮、逆相HPLC分離(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)により、表題化合物を得た(26.28 mg、収率20%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 612.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.72-8.57 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.66-6.55 (m, 1H), 5.49-5.30 (m, 1H), 5.11-4.86 (m, 1H), 4.68-4.26 (m, 3H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 3H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 8H), 2.32-2.03 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H)。
実施例6:1-(3-((6-(3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000189
メチル6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(50 mg、0.176 mmol、1.0equiv.)をDMF(2.0 mL)に室温(25℃)で添加し、5-(トリブチルスズアルキル)チアゾール(1.503g、0.351 mmol、2.0equiv.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.3 mg、0.018 mmol、0.1equiv.)を窒素保護下で添加し、マイクロ波で140℃で1時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、ろ過し、母液を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーカラム(DCM：MeOH =0~10%)を用いて分離精製し、表題化合物(35 mg、収率：59.7%)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 334.1。
第2工程：6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000190
メチル6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ)-2-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(30 mg、0.09mmol、1.0 equiv.)を室温で水(1 mL)およびテトラヒドロフラン(2.0 mL)に添加し、水酸化リチウム(4.3 mg、0.18mmol、2.0 equiv.)を添加し、室温で1時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、有機溶媒を濃縮除去し、1M塩酸でpH = 3に調節し、反応系をジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1)(30 mL ×5)で3回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(20 mg、粗製生成物)を得た。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 320.3。
第3工程：1-(3-((6-((3R,4R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000191
実施例5の第2段階の方法を利用して、表題化合物(4.96 mg、収率：14.8%)を合成した。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 534.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76-3.68 (m, 9H), 3.07-2.70 (m, 10H), 1.92 (s, 3H)。
実施例7：trans-1-(4-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000192
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(4.50g、1.44 mmol、1 equiv.)およびPd(PPh3)4(1.68g、0.144 mmol、0.1 equiv.)を計量し、反応瓶に入れ、ジオキサン(72 mL)および2-(トリブチルスズアルキル)チアゾール(9 mL、2.88 mmol、1.99 equiv.)を添加し、窒素保護下、110℃で14時間撹拌した。LC-MSで生成物の生成をモニタリングした。溶媒を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH：EA = 0~5%)により分離精製し、表題化合物を得た(1.11g、収率21.3%)。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 362.2。
第2工程：6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000193
メチル6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-カルボキシラート(1.11g、3.06mmol、1 equiv.)をTHF(24 mL)に溶解し、水(6 mL)およびLiOH(180 mg、7.5 mmol、2.45 equiv.)を添加し、室温で1時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。1M(モル濃度)のHClを添加してpHを3~4に調整し、水溶液を凍結乾燥して、粗品(1.0g)を得、これを次の工程にそのまま使用した。
LC-MS(ESI)[ M + H]+ = 348.0。
第3工程：trans-1-(4-((6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000194
実施例5の第2工程の方法を利用して、表題化合物を合成した(555 mg、収率32%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 562.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.95 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.75-6.62 (m, 1H), 5.81-5.54 (m, 1H), 5.13-4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 4H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.17-2.55 (m, 8H), 2.23-1.99 (m, 6H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 2H)。
実施例8-138
実施例8~138の化合物を、実施例5、6及び7と同じ方法を用いて合成し、化合物構造及び具体的な同定データ(LC-MS及び 1 H NMR)は以下の通りであった：
Figure 2024517495000195
Figure 2024517495000196
Figure 2024517495000197
Figure 2024517495000198
Figure 2024517495000199
Figure 2024517495000200
Figure 2024517495000201
Figure 2024517495000202
Figure 2024517495000203
Figure 2024517495000204
Figure 2024517495000205
Figure 2024517495000206
Figure 2024517495000207
Figure 2024517495000208
Figure 2024517495000209
Figure 2024517495000210
Figure 2024517495000211
Figure 2024517495000212
Figure 2024517495000213
実施例139：trans-1- (3- ((6- (3S,4S-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-2-オンの調製
第1工程：1- (3-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オンの調製
Figure 2024517495000214
ジメチルスルホキシド(20 mL)に(3-ニトロフェニル)ボロン酸(2.0g、18.6mmol、1.0 equiv)を加えた後、2-ピロリドン(4.74g、55.8mmol、3 equiv)、ヨウ化銅(178 mg、0.93mmol、0.05 equiv)を添加し、室温で10分間撹拌した後、70% t-ブチルヒドロペルオキシド水溶液(2.63g、20.46mmol、1.1 equiv)を添加し、室温で10分間撹拌した後、反応液を60℃で4時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、室温28℃まで冷却し、水(100 mL)を添加し、酢酸エチル(40 mL ×3)で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル(V/V = 4/1))により分離精製し、表題化合物(800 mg、収率20.87%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 207.1、 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ8.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.12~2.08 (m, 2H)。
第2工程：1- (3-アミノフェニル)ピロリジン-2-オンの調製
Figure 2024517495000215
28℃で1- (3-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン(600 mg、2.91mmol、1.0 equiv.)をメタノール(20 mL)に加えた後、Pd/C (10%) (50 mg)を添加し、室温で水素雰囲気下に14時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、Pd-Cを吸引ろ過により除去し、反応液を濃縮して、表題化合物(400 mg、収率78%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 177.1。
第3工程：1- (3- ((6- (3S,4S-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-2-オンの調製
Figure 2024517495000216
(6-クロロピリミジン-4-イル) ((3S,4S) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(67 mg、0.18 mmol、1.0 equiv)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、1- (3-アミノフェニル)ピロリジン-2-オン(38 mg、0.22 mmol、1.2 equiv)、酢酸パラジウム(6 mg、0.027 mmol、0.15 equiv)、BINAP (1,1’-ビナフタレン-2,2' -ビスジフェニルホスフィノ) (33 mg、0.054 mol、0.3 equiv)、炭酸セシウム(146 mg、0.45 mmol、2.5 equiv)を添加し、80℃にて1時間マイクロ波で加熱撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、室温に冷却し、ろ過し、粗品をPrep-HPLC (水性10mmol/L NH4NH3、MeCN)を用いて分離精製して、表題化合物(20 mg、純度95.44%、収率21.65%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 513.5、 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4)δ9.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.28~7.26 (m, 1H), 7.11~7.03 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 6.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.85~4.74 (m, 1H), 4.52~4.33 (m, 1H), 3.87~3.81 (m, 4H), 3.78~3.75 (m, 1H), 3.69~3.62 (m, 1H), 3.31~3.30 (m, 1H), 3.07~3.01 (m, 0.5H), 2.92~2.74 (m, 5H), 2.69~2.60 (m, 1.5H), 2.54~2.53 (m, 1H), 2.11~2.04 (m, 2H), 1.88~1.74 (m, 1H), 1.58~1.50 (m, 1H)。
実施例140~190
実施例140~190の化合物を、実施例139の方法を用いて合成し、化合物の構造および具体的な同定データ(LC-MSおよび 1 H NMR)は以下の通りであった。
Figure 2024517495000217
Figure 2024517495000218
Figure 2024517495000219
Figure 2024517495000220
Figure 2024517495000221
Figure 2024517495000222
Figure 2024517495000223
Figure 2024517495000224
Figure 2024517495000225
実施例183：(6- ((1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
第1工程：6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000226
メチル6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、1.347 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、カリウムトリメチルシリル(0.1729g、1.347 mmol、1.0equiv.)を添加し、25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、10%ジクロロメタン-メタノール溶液に溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物(480 mg、収率99.8%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 357.2。
第2工程：6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000227
6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(480 mg、1.35 mmol、1.0 equiv.)をイソプロパノール(5 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(628.8 mg、5.4 mmol、4.0 equiv.)を添加した。90℃で3時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、濃縮し、Prep-TLC (MeOH：DCM =10%)を分離精製して、表題化合物(529 mg、収率99.3%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 381.3。
第3工程：tert-ブチル4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000228
6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸(200 mg、0.526 mmol、1.0equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(146.6 mg、0.631 mmol、1.2equiv.)、HATU (299.8 mg、0.789 mmol、1.5equiv.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(203.8 mg、1.577 mmol、3.0equiv.)を添加し、室温で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、抽出濃縮し、逆相で精製して化合物(80 mg、収率25.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 595.4。
第4工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソプロポキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000229
tert-ブチル4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(80 mg、0.134 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加し、25℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、表題化合物(70 mg、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 495.3。
第5工程：(6- ((1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000230
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソプロポキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(70 mg、0.142 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.77 mg、0.425mmol、3.0equiv.)を添加し、氷浴中で15分間撹拌し、次いで、ベンゾイルクロライド(21.96 mg、0.156 mmol、1.1equiv.)を添加し、室温まで徐々に上昇させて2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮して粗品を得、これを逆相で調製して、表題化合物(37 mg、収率43.7%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 599.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.36 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.21 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 5.09-4.55 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.85-3.59 (m, 3H), 3.27-2.87 (m, 6H), 2.85-2.53 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.41-1.28 (m, 6H)。
実施例184：(2-クロロ-6- (シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-イル) (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
第1工程：2-クロロ-6- (シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000231
メチル2-クロロ-6- (シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(1.5g、6.207 mmol、1.0 equiv.)を室温で水(5 mL)およびTHF (20 mL)に添加し、水酸化リチウム(297.3 mg、12.414 mmol、2.0 equiv.)を添加し、室温で1時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、1M (モル濃度)塩酸でpH = 3に調整し、反応系をジクロロメタン：メタノール(V/V = 10/1) (30 mL ×5)で3回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(1.5g、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 442.4。
第2工程：(2-クロロ-6- (シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-イル) (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000232
実施例5の第2工程の方法を利用して、表題化合物(1.14g、収率：39.7%)を合成した。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 442.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.35 (m, 1H), 7.10-6.88 (m, 4H), 6.52-6.45 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.42-4.03 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.05-2.73 (m, 5H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.23-1.21 (m, 1H)。
実施例185：trans- (6- (シクロブチルアミノ) -2- (2- (ジメチルアミノ)エトキシ)ピリミジン-4-イル) (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000233
実施例184の化合物(0.1g、0.226 mmol、1.0equiv.)をn-ブタノール(2 mL)に添加し、次いで、2- (ジメチルアミノ)エタン-1-オール(201.7 mg、2.263 mmol、1.0equiv.)を添加し、マイクロ波140℃で1時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、逆相分取HPLC分離精製(C18、10 mmol/LのNH4HCO3水溶液、MeCN)を行い、凍結乾燥し、表題化合物(27.36 mg、収率24.4%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 495.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.63 (m, 5H), 1.52-1.43 (m, 1H)。
実施例186：trans- (6- (シクロブチルアミノ) -2-フェノキシピリミジン-4-イル) (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000234
実施例184の化合物(0.1g、0.226 mmol、1.0equiv.)をn-ブタノール(2 mL)に添加し、カリウムフェノキシド(89.7 mg、0.679 mmol、3.0equiv.)を添加し、マイクロ波で140℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、逆相分取HPLC分離(C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液、MeCN)、凍結乾燥により表題化合物(4.21 mg、収率3.7%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 500.5；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 6H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.70-4.49 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.02-2.59 (m, 8H), 2.23-1.71 (m, 7H)。
実施例187:1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソブトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：メチル6- ((1-アセチルピペリジ1ン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000235
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(6g、28.98 mmol)、1-アセチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(5.7g、31.88 mmol)およびDIPEA (14.98g、115.94 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解した。室温(25~30℃)で2時間撹拌した。100 mLずつ酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、50 mLの水で1回洗浄し、50 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =100:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、生成物(5.8g、収率64%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 313.2。
第2工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソブトキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000236
20℃で、メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(250 mg、0.80 mmol、1.0equiv.)を無水ジオキサン(3 mL)に溶解し、2-メチルプロパン-1-オール(178 mg、2.4 mmol、1.1equiv.)、カリウムtert-ブトキシド(180 mg、1.6 mmol、2equiv.)を添加し、80℃で2時間撹拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、生成物を濃縮し、粗品を分取HPLC (C18、10 mmol/LのNH4HCO3水溶液/アセトニトリル)、凍結乾燥し、表題化合物(35 mg、収率：13%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 337.2。
第3工程：1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソブトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000237
20℃で、カルボン酸中間体(35 mg、0.1 mmol、1.0 equiv.)をDMF (2 mL)に添加し、次いで、1- (3-ジメチルアミノプロピル) -3-エチルカルボジイミド塩酸塩(28 mg、0.12 mmol、1.2 equiv.)、HOAt (N-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアザゾール) (16 mg、0.12 mmol、2 equiv.)、3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(23 mg、0.22 mmol、1.0 equiv.)を添加し、室温で20℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、粗品を分取HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル中)により分離精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た(15mg、収率27.3%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 551.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.05 (m, 4H), 6.21 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.01-3.79 (m, 5H), 3.28-3.06 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 5H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 5H), 2.02-1.89 (m, 2H),1.73-1.67 (m, 1H),1.53-1.43 (m, 2H), 1.04 (t, J =6.4 Hz,6H)。
実施例188:1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ペンチル-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (ペンチル-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸：
Figure 2024517495000238
メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(300 mg、0.96 mmol、1.0equiv.)、3-ペンタノール(845 mg、9.6 mmol、10equiv.)を無水t-ブタノール(5 mL)に溶解し、ナトリウムt-ブトキシド(369 mg、3.84 mmol、4.0equiv.)を添加し、100℃で16時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、反応液を1M塩酸でpH4に調整し、溶媒を乾燥して粗品(700 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 351.2。
第2工程：1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ペンチル-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000239
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (ペンチル-3-イルオキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(90 mg、0.26 mmol、1.0 equiv.)、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(60 mg、0.26 mmol、1.0 equiv.)、EDCI (74 mg、0.38 mmol、1.5 equiv.)およびHOAt (52 mg、0.38 mmol、1.5 equiv.)をDMF (N,N-ジメチルホルムアミド) (2 mL)に溶解し、25℃で1時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)によって分離精製し、表題化合物(26.33 mg、収率：18%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 565.4、 1 H NMR (400 MHz、CDCl3)δ7.17-7.10 (m、3H)、7.03-7.01 (m、1H)、6.22-6.17 (m、1H)、5.29-5.17 (m、1H)、5.00-4.90 (m、1H)、4.77-4.74 (m、1H)、4.51-4.47 (m、1H)、4.24-4.12 (m、1H)、3.96-3.92 (m、1H)、3.81-3.78 (m、1H)、3.72-3.62 (m、2H)、3.24-3.21 (m、1H)、3.06-2.64 (m、9H)、2.11-2.10 (m、4H)、2.02-1.94 (m、2H)、1.70-1.60 (m、5H)、1.41-1.38 (m、2H)、0.96-0.89 (m、6H)。
実施例189：(6- ((1- (シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000240
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソプロポキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(70 mg、0.142 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.77 mg、0.425mmol、3.0equiv.)を添加し、氷浴中で15分間撹拌し、次いで、シクロブタンカルボニルクロリド(21.96 mg、0.156 mmol、1.1equiv.)を添加し、室温まで徐々に昇温して2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮して粗品を得、これを逆相で調製して、表題化合物(54 mg、収率66.2%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 577.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.11 (m, 3H), 7.04- 7.02 (m, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 5.22- 5.17 (m, 1H), 5.02-4.74 (m, 2H),4.52-4.49 (m, 1H), 4.30- 4.27 (m, 1H), 4.00- 3.96 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.19-2.78 (m, 5H), 2.75-2.53 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 7H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 8H)。
実施例190~294
実施例183、185及び186の方法を使用して、実施例190~294の化合物を合成し、化合物の構造及び具体的な同定データ(LC-MS及び 1 H NMR)を以下の通りであった。
Figure 2024517495000241
Figure 2024517495000242
Figure 2024517495000243
Figure 2024517495000244
Figure 2024517495000245
Figure 2024517495000246
Figure 2024517495000247
Figure 2024517495000248
Figure 2024517495000249
Figure 2024517495000250
Figure 2024517495000251
Figure 2024517495000252
Figure 2024517495000253
Figure 2024517495000254
Figure 2024517495000255
Figure 2024517495000256
Figure 2024517495000257
Figure 2024517495000258
Figure 2024517495000259
Figure 2024517495000260
Figure 2024517495000261
実施例295:1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000262
メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(3.25g、純度50% (50% DIPEA塩酸塩を含む)、5.196 mmol、1.0 equiv.)およびナトリウムtert-ブトキシド(4.0g、41.62 mmol、8.01 equiv.)を一口フラスコ中で計量し、無水イソプロパノール(104 mL)を添加した。窒素雰囲気下、100℃で2時間反応させた。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、pHを3~4に調整し、ろ過し、ろ液を溶媒でロータリーエバポレーターで乾燥して粗品(110 mg)を得、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)により精製して、表題化合物(755 mg、収率：44.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 323.3。
第2工程：1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000263
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-カルボン酸(550 mg、1.706 mmol、1 equiv.)，EDCI (1- (3-ジメチルアミノプロピル) -3-エチルカルボジイミド塩酸塩) (495 mg、2.582 mmol、1.51 equiv.)およびHOAt (N-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾ) (352 mg、2.586 mmol、1.52 equiv.)をDMF (5.5 mL)に溶解し、5分間撹拌した後、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(396 mg、1.534 mmol、0.9 equiv.)のDMF溶液(3.5 mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)により精製して、目標化合物(536 mg、収率58.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 537.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.08 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.28-6.14 (m, 1H), 5.69-5.28 (m, 1H), 5.26-5.14 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 0.37H), 4.80-4.70 (m, 0.64H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.90-3.61 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.10-2.56 (m, 8H), 2.14-1.88 (m, 6H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 8H)。
実施例296:1- (4-((6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000264
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(6g、28.98 mmol)、1-アセチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(5.7g、31.88 mmol)およびDIPEA (14.98g、115.94 mmol)をアセトニトリル(50 ml)に溶解した。室温(25~30℃)で2時間撹拌した。100 mLずつ酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、50 mLの水で1回洗浄し、50 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =100:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、生成物(5.8g、収率64%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 313.2。
第2工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩の調製
Figure 2024517495000265
メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート(5g、16.02 mmol)をTHF (36 mL)およびメタノール(36 mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(16 mL、32 mmol、2M)の水溶液を添加した。反応物を室温(25~30℃)で2時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。pH =6~7に調整した塩酸1M (モル濃度)を添加し、そのままロータリーエバポレーターで乾燥して粗品(5.8g)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 299.0。
第3工程：1- (4-((2-クロロ-6- ((trans) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000266
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩(500 mg、1.67 mmol)、HATU (636.4 mg、1.67 mmol)、trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(388.8 mg、1.67 mmol)およびDIPEA (1.08g、8.37 mmol)をDMF (6.5 mL)に溶解し、反応物を室温(25~30℃)で2時間撹拌した。LC-MSは、反応の完了をモニタリングした。20 mLずつ酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、10 mLの水で1回洗浄し、10 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =20:1のカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物(200 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 513.2。
第4工程：1- (4-((6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000267
1- (4-((2-クロロ-6- ((trans) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(133 mg、0.195 mmol)およびテトラヒドロピロール(55 mg、0.78 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、Et 3 N (0.3 mL)を添加し、100℃で2時間撹拌し、LC-MSが反応の完了をモニタリングした。EA抽出(3＊10 mL)、EA相を合わせ、水10 mL、飽和食塩水10 mLでそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、逆相HPLCにより分取精製して(18、10 mmol/Lの水性 C43 /アセトニトリル)、表題化合物を得た(77.47 mg、収率72%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 548.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.10 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.89-5.86 (m, 1H), 5.03 (m, 0.3H), 4.67 (s, 1H), 4.60-4.44 (m, 1.7H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04-3.64 (m, 5H), 3.52 (s, 4H), 3.19 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.12-2.88 (m, 5H), 2.88-2.51 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 4H), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 2H)。
実施例297:1- (4-((6- ((trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：1- (4-((6-クロロ-2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000268
4,6-ジクロロ-2- (トリフルオロメチル)ピリミジン(1.09g、5.02 mmol)、1-アセチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(0.89g、5.02 mmol)およびDIPEA (1.95g、15.07 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。LC-MSによるモニタリング反応を完了し、EA抽出(3*20 mL)、EA相の混合、水20 mLで、飽和食塩水20 mLで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、粗品をDCM：MeOH = 50:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物(1.174g、収率54%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 323.1。
第2工程：メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000269
1- (4-((6-クロロ-2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.3g、0.93 mmol)、Et3N (282 mg、2.79 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (68 mg、0.093 mmol)をメタノール(15 mL)およびDMF (15 mL)の混合溶液に溶解し、反応物を2気圧のCO雰囲気中100℃で30時間加熱した。LC-MSでモニタリング、反応物の一部を生成物に転化し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、EA抽出(3*20 mL)、EA相を合わせ、水20 mLで、飽和食塩水20 mLで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =50:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物(100 mg、収率31%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 347.2。
第3工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩の調製
Figure 2024517495000270
メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボキシラート(100 mg、0.289 mmol)をTHF (4 mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム水溶液(0.43 mL、0.87 mmol、2M)を添加した。室温で1時間撹拌し、LC-MSが反応の完了をモニタリングした。EA抽出(3×10 mL)、水相を保持し、1M (モル濃度)の塩酸を添加してpH = 6~7に調整し、そのままロータリーエバポレーターで乾燥して粗品(120 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 333.2。
第4工程：1- (4-((6- ((trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000271
実施例5の第2工程の方法に準じて、6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩(100 mg、0.27 mmol、1.0equiv.)とtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(66 mg、0.28 mmol、1.04equiv.) を用いて、縮合反応を行い、粗品を逆相HPLCにより分取精製して(C18、10 mmol/Lの水溶液/アセトニトリル)、表題化合物(104.56 mg、収率70%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 547.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.90-5.66 (m, 1H), 5.00-4.71 (m, 1H), 4.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.35-3.94 (m, 3H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.24 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.92-2.59 (m, 4H), 2.12 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 1H), 1.53-1.31 (m, 2H)。
実施例298：trans-1- (4-((6- (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000272
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(400 mg、1.339 mmol、1 equiv.)およびイミダゾール(182 mg、2.678 mmol、2 equiv.)をDMA (20 ml)に溶解し、次いで炭酸セシウム(1.31g、4.017 mmol、3 equiv.)を添加し、100℃で4時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に10 mLの水を加えてクエンチし、DCMを数回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮後、表題化合物(3.0g、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 331.2。
第2工程：trans-1- (4-((6- (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000273
実施例5の第2工程の方法に準じて、6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(粗物420 mg、1.272 mmol、1equiv.)およびtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(325 mg、1.399 mmol、1.1equiv.)を用いて、縮合反応を行い、粗物を逆相HPLC (43 水溶液/アセトニトリル)により調製して、表題化合物(75.42 mg、収率10.9%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H] + = 545.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.40 (m, 1H), 8.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 5H), 6.74-8.47 (m, 1H),4.84-4.74 (m, 1H), 4.56-4.14 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 6H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.79-1.48 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H)。
実施例299:1- (4-((6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000274
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(2g、9.66 mmol)、1-アセチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(1.9g、10.63 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.99g、38.65mmol)をアセトニトリル(50 ml)に溶解した。25℃で2時間撹拌した。酢酸エチルを50 mLずつ3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、20 mLの水で1回洗浄し、20 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =100:1を用いてカラムクロマトグラフィーで分離精製して、メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(2.8g、収率92%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 313.2。
第2工程：6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000275
メチル6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-メチルピリミジン-4-カルボキシラート(200 mg、0.639 mmol)をTHF (4 mL)に溶解し、次いで、2M (モル濃度)水酸化リチウム水溶液(0.64 mL、1.28 mmol、2equiv.)を添加した。反応液を室温25℃で2時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。pH =6~7に調整した塩酸1M (モル濃度)を添加し、そのままロータリーエバポレーターで乾燥して粗品(400 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 299.2。
第3工程：1- (4-((2- ((3H- [1,2,3]トリアゾロ[4,5-b ]ピリジン-3-イル)オキシ) -6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000276
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(380 mg、1.27 mmol)、HATU (2- (7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N，N '，N ' -テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート) (725.5 mg、1.91 mmol)、trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(265 mg、1.14 mmol)およびDIPEA (N,N-ジイソプロピルエチルアミン) (0.822g、6.36 mmol)をDMF (N,N-ジメチルホルムアミド) (5 mL)に溶解し、反応物を室温で25度にて2時間撹拌した。LC-MSにて反応の完了をモニタリングし、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、10 mLの水で1回洗浄し、10 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで10分間乾燥し、ろ過し、粗品をDCM：MeOH =20:1を用いたカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物(200 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 613.3。
第4工程：1- (4-((6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000277
1- (4-((2- ((3H- [1,2,3]トリアゾロ[4,5-b ]ピリジン-3-イル)オキシ) -6- (trans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(40 mg、0.64 mmol)を1,4-ジオキサン(1.5 mL)に溶解し、Et3N (19.2 mg、0.192 mmol)およびモルホリン(16 mg、0.192 mmol)を添加した。100℃で1時間撹拌し、LC-MSが反応の完了をモニタリングした。EAで10 mLずつ3回抽出し、合わせた酢酸エチル相、10 mLの水で、10 mLの飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、逆相HPLCにより精製粗品を調製し(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)、表題化合物を得た(25.59 mg、収率69%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 564.4、 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ7.25 (s, 1H), 7.13~6.99 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.83~4.63 (m, 1H), 4.52~4.28 (m, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89~3.70 (m, 4H), 3.70~3.51 (m, 9H), 3.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.02~2.87 (m, 1.5H), 2.87~2.69 (m, 5H), 2.69~2.53 (m, 1.5H), 2.05~1.97 (m, 3H), 1.97~1.69 (m, 3H), 1.56~1.44 (m, 1H), 1.44~1.32 (m, 1H), 1.32~1.18 (m, 1H)。
実施例300：(trans-1- (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-モルホリニル-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
第1工程：メチル2-クロロ-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000278
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(500 mg、2.414mmol、1 equiv.)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(240 mg、2.373mmol、3 equiv.)をアセトニトリル(12 mL)に溶解し、DIPEA (920 mg、7.116mmol、3 equiv.)を添加した。25℃で2時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を入れてクエンチし、EAで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗品を得、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE：EA = 1:10)により分離して、表題化合物(720 mg、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 272.1。
第1工程：メチル2-モルホリノ-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000279
メチル2-クロロ-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(720mg、2.582mmol、1 equiv.)およびモルホリン(247 mg、2.840 mmol、1.1 equiv.)をアセトニトリル(12 mL)に溶解し、DIPEA (1g、7.746 mmol、3 equiv.)を添加し、100℃で6時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を入れてクエンチし、EAで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、表題化合物(900g、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 323.3。
第3工程：2-モルホリノ-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000280
メチル2-モルホリニル-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(900mg、2.792mmol、1equiv.)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、TMSOK (カリウムトリメチルシラノラート) (394 mg、3.071 mmol、1.1equiv.)を添加した。室温で1時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングした。反応液をろ過してケーキを回収し、ケーキに水を加えて溶解し、1M (モル濃度)塩酸を加えてpHを5~6に調整し、溶液をロータリーエバポレーターで乾燥した後、ジクロロメタンおよびメタノールを加えて溶解し、ろ過して固形不純物を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物(1g、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 309.2。
第4工程：4-(trans-1- (4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-モルホリニル-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000281
実施例5の第2工程の方法を用いて、2-モルホリノ-6- ((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(200 mg、0.649 mmol、1 equiv.)とtrans-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(180 mg、0.778 mmol、1.2 equiv.)と、縮合反応させ、粗品を逆相HPLC (43 水溶液/アセトニトリル)により分離精製して、表題化合物(106.9 mg、収率：31.5%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 523.6；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 36.0, 3.8 Hz, 1H), 4.51-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.91-3.72 (m, 5H), 3.67-3.52 (m, 9H),3.46-3.35 (m, 2H), 3.03-2.55 (m, 7H), 1.92-1.69 (m, 3H), 1.61-1.34 (m, 3H)。
実施例301:1- (4-((6- (3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ピリド[3,4-d ]ピリミジン-7(8H) -イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
実施例297と同様の方法を用いて、実施例301の化合物を合成した(2.0 mg、収率：1.2%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 610.4。
実施例302~351
実施例297と同様の方法を用いて、実施例302~351の化合物を合成し、化合物の構造および具体的な同定データ(LC-MSおよび 1 H NMR)は以下の通りであった。
Figure 2024517495000282
Figure 2024517495000283
Figure 2024517495000284
Figure 2024517495000285
Figure 2024517495000286
Figure 2024517495000287
Figure 2024517495000288
Figure 2024517495000289
Figure 2024517495000290
Figure 2024517495000291
実施例352~374
実施例297の方法を用いて、実施例352~374の化合物を合成し、化合物の構造および具体的な同定データ(LC-MSおよび 1 H NMR)は以下の通りであった：
Figure 2024517495000292
Figure 2024517495000293
Figure 2024517495000294
実施例375：メチル4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000295
メタノール(15 mL、100%)中の1- (4-((2-クロロ-6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(700 mg、1.36 mmol、1 equiv.)の溶液に、パラジウム1，1-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセニウムクロリド(104.4 mg、0.14 mmol、0.1 equiv.)を添加し、一酸化炭素ガスで3回置換し、75℃で12時間反応させ、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、ろ過し、フィルターケーキをDCM：MeOH =10:1 (20 mL)で2回洗浄し、ろ液を濃縮ロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =10:1)に通し、表題化合物(500 mg)の粗品を得た。生成物の一部(400 mg)を、逆相HPLC (C18、10 mmol/L FA水溶液/アセトニトリル)を用いて調製して、表題化合物(202.2 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 537.3；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80-4.56 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.11-2.70 (m, 5H), 2.16 (s, 1H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.59-1.35 (m, 2H)。
実施例376：(3S,4S) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -1- (フェニルスルホニル)ピペリジン-3-オールの調製
Figure 2024517495000296
(3S,4S) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール) - (168mg、0.724 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、トリエチルアミン(83 mg、0.826 mmol、1.2 equiv.)を添加した。氷塩浴を-10度程度まで降温させ、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド(CAS：98-09-9) (128 mg、0.724 mmol、1.0equiv.)のジクロロメタン(2 ml)溶液を反応液にゆっくり添加し、添加後、室温(20℃)まで昇温して半時間撹拌し、LC-MSによって原料の消失をモニタリングした。反応液に水を入れてクエンチし、塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して粗品を得、逆相HPLC (C18，NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)で分離精製し、表題化合物を得た(48.5 mg、収率18.03%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 373.2；1H NMR (400MHz, (CD3)2SO) δ 7.82-7.71 (m, 3H), 7.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 4.80 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.80-3.57 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 1H)。
実施例377：(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -1- (ベンゼンスルホニル)ピペリジン-3-オールの調製
Figure 2024517495000297
(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール) - (200 mg、0.861mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(105 mg、1.033mmol、1.2 equiv.)を添加した。氷塩浴を-10度程度まで降温し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド(160 mg、0.904 mmol、1.05equiv.)のジクロロメタン(5 ml)溶液を反応液にゆっくり添加し、添加後室温(20℃)まで昇温して半時間撹拌し、LC-MSによって原料の消失をモニタリングした。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗品を得、逆相HPLC (C18，NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)で分離精製して、表題化合物 (49.83 mg、収率15.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 373.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.81-7.59 (m, 5H), 7.13-6.93 (m, 4H), 4.80 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.81-3.57 (m, 5H), 2.87-2.64 (m, 4H), 2.41-2.21 (m, 2H), 2.04 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H)。
実施例378:1- (4-((6- (3R,4R,5S-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：(3aR，5R，6R，6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2024517495000298
(3aR,5S,6R,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-オール(10g、3.842 mmol、1.0equiv.)およびピリジン(11.55g、14.6 mmol、3.8equiv.)をジクロロメタン(600 mL)に溶解し、反応系を-17℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(13g、4.61mmol、1.2equiv.)を、100 mLの常圧滴下ロートに入れ、反応系内に-20℃で滴下した。滴下終了後、-20℃で2時間反応を継続した。反応終了後、反応液を氷の飽和NaHCO3 (100 mL)に注ぎ入れ、抽出操作を行い、分液し、水相をさらに塩化メチレンで2回(50 mL /回)洗浄した。有機相を合わせ、Na 2NaHO4で乾燥させ、吸引ろ過した。ろ液は濃縮し、残留液にトルエン(150 mL)を加えて濃縮した。この操作を2回行った。残渣にn-ヘキサン(160 mL)を添加した。n-ヘキサン溶液をろ過した。ろ液をさらに濃縮し、表題化合物(14.72g、収率97.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
第2工程：(3aR,5S,6S,6aR) -6-アジド-5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソール-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソールの調製
Figure 2024517495000299
(3aR,5R,6R,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(14.7g、37.47 mmol、1.0equiv.)をDMF (100 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(4.87g、74.94 mmol、2.0equiv.)を系に添加した。反応液を90℃で16時間反応させ、TLC (石油エーテル：酢酸エチル= 10:1)で反応の完了を確認した。反応液を大部分濃縮し、この溶液に酢酸エチル100 mLを添加した。酢酸エチル溶液は、水で抽出操作を行った(水洗3回、50 mL /回)。有機相を飽和食塩水(100 mL)で1回洗浄した。有機相をNa 2SO4で乾燥し、吸引ろ過した。有機相を濃縮して、粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(順相) (PE：EA = 10:1)に供して、表題化合物(8.45g、収率79.1%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 3H), 4.00-3.97 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
第3工程：(3aR,5S,6S,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-アミンの調製
Figure 2024517495000300
(3aR,5S,6S,6aR) -6-アジド-5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール(200 mg、0.701 mol、1 equiv.)をメタノール(5 mL)に溶解し、50 mgの10% Pd/Cを添加した。反応液を水素下、16℃で3時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングし、Pd/Cをろ過し、ろ液を溶媒でロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =98:2)で精製して、表題化合物 (160 mg、収率88%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 260.2；1H NMR (400 MHz, ) δ 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
第4工程：2- ((3aR,5S,6S,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-イル) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 2024517495000301
(3aR,5S,6S,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-アミン(60 mg、0.232mmol、1.0 equiv.)をメタノール(1 mL)に溶解し、2- (2-ブロモエチル)ベンズアルデヒド(54 mg、0.255mmol、1.1 equiv.)を添加した。16℃及びN2 保護下で1時間撹拌した。中間状態の生成をLC-MSで検出し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(41 mg、0.696 mmol、3.0 equiv.)をさらに0℃で添加し、撹拌を16℃で1時間続けた。TLCおよびLC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に適量の水とジクロロメタンを添加し、有機層を水と飽和NaCl溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE：EA =2:1)により精製して、表題化合物(18 mg、収率20.7%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 376.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-6.99 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
第5工程：(R) -1- ((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタン-1,2-ジオールの調製
Figure 2024517495000302
2- ((3aR,5S,6S,6aR) -5- ((R) -2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソラン-6-イル) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(180 mg、0.48 mmol、1.0equiv.)をメタノール(1 mL)に溶解し、1% H2SO4 (1 mL)を添加した。40℃で16時間撹拌し、LC-MSで目的生成物の生成が検出され、反応液を飽和NaHCO3溶液でpH =8に調整し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =98:2)で精製して、表題化合物 (82 mg、収率51%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 336.2；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12-7.05 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
第6工程：(3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒドの調製
Figure 2024517495000303
(R) -1- ((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタン-1,2-ジオール(60 mg、0.15 mmol、1.0 equiv.)をアセトン/水(1.2 mL、5:1)に溶解し、NaIO4 (48 mg、0.224 mmol、1.5 equiv)を0℃で添加し、16℃で1時間撹拌を継続し、氷浴条件下にシクロブタンカルボニルクロリド(21.29 mg、0.18 mmol、1.1 equiv)を滴下し、1時間撹拌した。TLC (PE：EA =2:1、顕色剤としてのH2SO4/EtOH、R f =0.5)で反応の完了をモニタリングした後、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解し、吸引ろ過してろ液を得、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、そのまま次の工程に供した。
第7工程：((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタノールの調製
Figure 2024517495000304
粗(3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(50 mg、0.165 mmol、1.0 equiv.)をメタノール/水(1 mL、4:1)に溶解し、 NaBH4 (10 mg、0.248 mmol、1.5 equiv)を0℃で添加し、撹拌を16℃で0.5時間続けた。TLC (DCM：MeOH =20:1、顕色剤としてのH2SO4/EtOH)で反応の完了をモニタリングし、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(1 mL)を添加し、DCMを加えて抽出した。有機層を水および飽和NaCl溶液でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =98:2)で精製して、目標化合物(32 mg、収率63.5%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 306.1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dt, J = 8.5, 4.7 Hz, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
第8工程：((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホン酸エステルの調製
Figure 2024517495000305
((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタノール(250 mg、0.819 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、p-メチルベンゼンスルホニルクロリド(312.2 mg、1.64 mmol、2.0 equiv)およびピリジン(0.5 mL)を添加し、16℃で16時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE：EA =93:7)により精製して、表題化合物(125 mg、収率33.2%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 460.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.08- 7.04 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 5.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 1H), 3.45-3.28 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.75-2.49 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
第9工程：2- ((3aR,5R,6S,6aR) -5- (アジドメチル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 2024517495000306
((3aR,5S,6S,6aR) -6- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(126 mg、0.274 mmol、1.0 equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(54 mg、0.822 mmol、3.0 equiv.)を添加し、90℃で16時間窒素下撹拌した。TLCおよびLC-MSで、反応の完了をモニタリングした。反応系に水、酢酸エチルを添加し、有機層を水、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE：EA =2:1)により精製して、表題化合物(62 mg、収率68.4%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 331.1。
第10工程：(2S,3R,4R,5R) -5- (アジドメチル) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)テトラヒドロフラン-2,3-ジオールの調製
Figure 2024517495000307
2- ((3aR,5R,6S,6aR) -5- (アジドメチル) -2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(100 mg、0.302 mmol、1.0equiv.)にトリフルオロ酢酸/水(0.5 mL、3:2)を添加し、反応物を16℃で24時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで、反応の完了をモニタリングした。系にホルマザン系乾燥溶媒を添加し、そのまま次の反応に供した。
第11工程：(3S,4R,5R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3,5-ジオールの調製
Figure 2024517495000308
(2S,3R,4R,5R) -5- (アジドメチル) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)テトラヒドロフラン-2,3-ジオール(85 mg、0.292 mmol、1.0 equiv.)に、メタノール(10 mL)および10% Pd/C (30 mg)を添加し、反応物を水素および16℃で8時間撹拌した。TLCおよびLC-MSで、反応の完了をモニタリングした。ろ過後、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をPrep-HPLC (C18、10mmol/L水溶液、MeCN)によって分離精製し、目標化合物を得た(67 mg)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 249.1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.09 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H), 2.43 (t, J = 9.9 Hz, 1H)。
第12工程:1- (4-((6- (3R,4R,5S) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000309
(3S,4R,5R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3,5-ジオール(50 mg、0.2 mmol、1.0 equiv.)、6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(58 mg、0.22 mmol、1.1 equiv.)およびO- (7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N，N '，N ' -テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(114 mg、0.3 mmol、1.5 equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.6 mL)に添加し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(78 mg、0.6 mmol、3.0 equiv.)を添加し、16℃で0.5時間撹拌し、TLCで反応物の反応完了を検出した。反応系に水(15 mL)を添加し、酢酸エチルで3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、Prep-HPLC (C18、10mmol/L水溶液、MeCN)で分離精製し、目標化合物を得た(18.29 mg、収率：18.6%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 495.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.63-4.49 (m, 2H), 4.23-3.95 (m, 5H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 4H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.45 (m, 2H)。
実施例379：trans-1- (4-((6- (4-アミノ-3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：ベンジル4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート及びベンジル3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000310
7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジルエステル(2.5g、10.72mmol、1 equiv.)をエタノール(5 mL)に溶解し、濃アンモニア水(15 mL、25~28%、210mmol、19.6 equiv.)を添加し、70℃で一晩(16時間)撹拌した。TLC(PE：EA = 2:1)で反応の完了をモニタリングし、反応液を遠心分離し、粗品(2.8g)を得て、次の工程でそのまま使用した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 251.2。
第2工程：ベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよびベンジル3- ((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000311
前工程の粗品(2.8g、10.72 mmol、1equiv.)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.63g、16.11 mmol、1.5equiv.)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(2.8g、12.83 mmol、1.2equiv.)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応はLC-MSでモニタリングし、反応液は精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ (M-100) +1] + = 251.20、[ (M-56) +1] + = 295.20。
第3工程：ベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -3- (p-トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートおよびベンジル3- ((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -4-(p-トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000312
前工程の反応液(原料10.72 mmol)にトリエチルアミン(2.17g、21.44 mmol、2 equiv.)、4-トルエンスルホニルクロリド(4.09g、21.45 mmol、2 equiv.)および4-ジメチルアミノピリジン(131 mg、1.072 mmol、0.1 equiv.)を順次添加し、室温で16時間撹拌した。TLCモニタリング反応を完了し、溶媒を遠心分離し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0~27% EAのPE溶液)によって精製して、生成物(3.317g、3工程の合計収率：61.4%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 348.0；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.66 (m, 2H), 7.43-7.17 (m, 7H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.73-4.44 (m, 1H), 4.32-4.08 (m, 1H), 4.04-3.76 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 1H), 3.43-2.75 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 0.7H), 1.96-1.85 (m, 0.3H), 1.51-1.35 (m, 10H)。
第4工程：3-ベンジル7-tert-ブチル3，7-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3，7-ジカルボキシエステルの調製
Figure 2024517495000313
第3段階の生成物(3.317g、6.574 mmol、1equiv.)をDMF (28 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(526 mg/7 mL、13.15 mmol、2equiv.)を添加し、50℃で1時間加熱撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、水洗し、分液し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0~20% EA のPE)により分離精製し、表題化合物(2.0g、収率91.5%)を無色の油状物として得た。
LC-MS (ESI) [ (M-100) +1] + = 233.20、[ (M-56) +1] + = 277.20。
第5工程：ベンジル-trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000314
3-ベンジル7-tert-ブチル3，7-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3，7-ジカルボキシラート(200 mg、0.602 mmol、1equiv.)および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(120 mg、0.901 mmol、1.5equiv.)をトルエン(3 mL)に溶解し、トリブチルホスフィン(13 mg、0.0643 mmol、0.11equiv.)を添加した。反応物を窒素下で一晩還流した(16時間)。LC-MSで原料の残留物をモニタリングした。テトラヒドロイソキノリン(96 mg、0.722mmol、1.2equiv.)及びトリブチルホスフィン(24 mg、0.120mmol、0.2equiv.)を添加し、これを110℃で1日間(24時間)反応させた。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0~15% EAのPE溶液)により分離精製し、粗trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(166 mg)を得、逆相カラムにより精製して(C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液、30%～90% MeCN)、表題化合物(97 mg、収率34.7%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 466.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 7.11-6.93 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.97-2.57 (m, 5H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 10H)。
第6工程：tert-ブチルtrans- (3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000315
ベンジル-trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(87 mg、0.187 mmol、1 equiv.)をメタノール(クロマトグラフィーグレード、5 mL)に溶解し、Pd/C (10%、90 mg)、H2条件下で1.5時間撹拌した。TLCで反応の完了をモニタリングし、反応液をろ過し、遠心分離し、粗製生成物(60 mg、収率96.9%)を得た。粗品はそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 332.25。
第7工程：tert-ブチルtrans- (1- (6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000316
6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(48 mg、0.182 mmol、1 equiv.) EDCI (53 mg、0.276 mmol、1.52 equiv.)およびHOAt (37 mg、0.271839 mmol、1.5 equiv.)をDMF (2 mL)に溶解し、5分間撹拌した後、tert-ブチルtrans- (3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(45 mg、0.174 mmol、1.7 equiv.)のDMF溶液(1 mL)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0~5% MeOHのDCM溶液)により分離精製し、表題化合物(115 mg、純度80%、収率91.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 578.2。
第8工程：trans-1- (4-((6- (4-アミノ-3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000317
tert-ブチルtrans- (1- (6- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(115 mg、80%、0.159 mmol、1equiv.)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、ジクロロメタンをトリフルオロ酢酸でロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をメタノールに溶解し、強塩基性陰イオン交換樹脂を添加してpHを8~9に調整し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、逆相カラムで精製して(C18、10 mmol/Lの水性 NH4 OH /アセトニトリル)、表題化合物(19.46 mg、収率：25.1%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 478.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.51 (m, 1H), 7.18-6.95 (m, 4H), 6.68-6.56 (m, 1H), 5.34-5.13 (m, 1H), 4.93-4.66 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 0.4H), 4.13-4.08 (m, 0.6H), 4.05-3.97 (m, 0.6H), 3.91-3.70 (m, 2.4H), 3.28-3.03 (m, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 4.4H), 2.55-2.46 (m, 0.6H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.58-1.35 (m, 3H)。
実施例380:1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (イソプロピルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000318
1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (イソプロピルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(40 mg、0.072368 mmol、1equiv.)およびm-CPBA (13.7374 mg、0.079605 mmol、1.1equiv.)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで乾固して粗品を得、これを逆相HPLC (C18、NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)により分離精製し、表題化合物(15 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 569.0；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48-7.45 (m, 1H), 7.17-6.99 (m, 4H), 6.81-6.56 (m, 1H), 4.85-4.69 (m, 1H), 4.46-4.09 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.08-2.73 (m, 6H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.07-1.66 (m, 6H), 1.55-1.25 (m, 6H), 1.11-0.96 (m, 2H)。
実施例381~384
実施例378の方法を使用して、実施例381~384の化合物を合成し、化合物の構造および具体的な同定データ(LC-MSおよび 1 H NMR)は以下の通りであった。
Figure 2024517495000319
実施例385および実施例386：(E) -1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例385の化合物)および(Z) -1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例386の化合物)の調製
第1工程：tert-ブチル(1- (2-オキソプロパノイル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000320
tert-ブチル-ピペリジン-4-イルカルバメート(1g、5mmol、1equiv.)，EDCI (1.15g、6mmol、1.2equiv.)、HOAt (0.815g、6mmol、1.2equiv.)をDMF (10 mL)に溶解し、2-オキソプロパン酸(0.44g、5mmol、1.0equiv.)を添加し、室温(20℃)で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィーで精製(PE：EA = 1:1)して、表題化合物 (1.1g、収率：81.5%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 215.0。
第2工程：tert-ブチル(1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000321
tert-ブチル(1- (2-オキソプロパノイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(600 mg、2.2 mmol、1equiv.)、メトキシアミン塩酸塩(407.8 mg、4.8 mmol、2.2equiv.)をエタノール(6 mL)及び水(1.5 mL)に溶解し、酢酸カリウム(958 mg、9.6 mmol、4.4equiv.)を添加した。反応液を室温80℃で16時間攪拌し、LC-MSで反応の完了後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、カラムクロマトグラフィーで精製により、化合物(E) - (1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸t-ブチル(290 mg)および(Z) - (1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸t-ブチル(337 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 244.0。
第3工程：1- (4-アミノピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オンの調製
Figure 2024517495000322
tert-ブチル(E) - (1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートおよびtert-ブチル(Z) - (1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(600 mg、2mmol、1equiv.)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、塩酸の1,4-ジオキサン(2.5 mL、10mmol、4M)を添加した。室温で50℃で1時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品584 mgを得、これをそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 200.2。
第4工程：メチル6- ((1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000323
1- (4-アミノピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(550 mg、1.96 mmol、1 equiv.)、メチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(338 mg、1.96 mmol、1.0equiv.)をアセトニトリル(6 mL)に溶解し、DIPEA (1.01g、7.84 mmol、4.0 equiv.)を添加した。反応液を室温90℃で2時間攪拌し、LC-MSでで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、カラムクロマトグラフィーで精製に供して、目標化合物 (438 mg、収率66%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 336.2。
第5工程：6- ((1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000324
メチル6- ((1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(470 mg、1.4 mmol、1equiv.)をTHF (4 mL)およびH2O (4 mL)に溶解し、水酸化リチウム(2.8 mL、2.8mmol、2.0equiv.、2M)を添加し、反応物を室温で25℃で1時間撹拌し、LC-MSでで反応の完了をモニタリングした後、1M塩酸水溶液を加えてpH =5~6に調整し、濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品(450 mg)を得、これをそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 322.2。
第6工程：(E) -1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例385の化合物)および(Z) -1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例386の化合物)の調製
Figure 2024517495000325
6- ((1- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(420 mg、1.3mmol、1 equiv.)、EDCI (325 mg、1.7 mmol、1.3 equiv.)、HOAt (231 mg、1.7 mmol、1.3 equiv.)をDMF (5 mL)に溶解し、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(334 mg、1.4 mmol、1.1 equiv.)を添加し、反応物を室温(20℃)で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を逆相HPLC (10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)により分離精製し、二つの化合物を得た：
表題化合物(実施例385の化合物) (184 mg)。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 536.0；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.49-4.31 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.85-3.58 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.02-2.55 (m, 8H), 1.95-1.93 (m, 5H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.52-1.30 (m, 3H)。
表題化合物(実施例386の化合物) (301.72 mg)。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 536.0；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.49-4.31 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.88-3.59 (m, 8H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.02-2.76 (m, 6.5H), 2.67-2.55 (m, 1.5H), 1.93-1.93 (m, 5H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 3H)。
実施例387および実施例388：(E) -1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例387の化合物)および(Z) -1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例388の化合物)の調製
第1工程：tert-ブチル(3- (2-オキソプロパノイル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000326
tert-ブチル(3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)カルバメート(460 mg、2.17 mmol、1 equiv.)、EDCI (498 mg、2.6 mmol、1.2 equiv.)およびHOAt (354 mg、2.6 mmol、1.2 equiv.)をDMF (5 mL)に溶解し、2-オキソプロパン酸(209.9 mg、2.38 mmol、1.1 equiv.)を添加し、反応物を室温(20℃)で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、粗品を得た。粗品をカラムクロマトグラフィーで精製(PE：EA =1:1)して、表題化合物(412 mg、収率67%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 227.0。
第2工程：tert-ブチル3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イル)カルバメートの調製
Figure 2024517495000327
tert-ブチル(3- (2-オキソプロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)カルバメート(400 mg、1.4 mmol、1equiv.)、メトキシアミン塩酸塩(260 mg、3.1 mmol、2.2equiv.)をエタノール(4 mL)及び水(1 mL)に溶解し、酢酸カリウム(611.8 mg、6.2 mmol、4.4equiv.)を添加した。反応液を室温80℃で16時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、カラムクロマトグラフィーで精製により、目的化合物(440 mg)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 256.1。
第3工程：1- (6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オンの調製
Figure 2024517495000328
tert-ブチル(3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)カルバメート(400 mg、1.28mmol、1equiv.)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、塩酸の1,4-ジオキサン(2.5 mL、10mmol、4M)を添加した。室温で50℃で1時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品360 mgを得、そのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 212.0。
第4工程：メチル6- ((3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000329
1- (6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(320 mg、1.5mmol、1 equiv.)と、メチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(287 mg、1.6mmol、1.1 equiv.)とをアセトニトリル(5 mL)に溶解し、DIPEA (783 mg、6.0mmol、4.0 equiv.)を添加した。反応液を室温90℃で2時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、水20 mLを添加し、酢酸エチルで20 mLずつ3回抽出した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで乾燥して粗品を得、カラムクロマトグラフィーで精製に供して、目的化合物を得た(266 mg、収率51%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 348.2。
第5工程：6- ((3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000330
メチル6- ((3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(240 mg、0.69 mmol、1 equiv.)をTHF (4 mL)及びH2O (4 mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.34 mL、1.38mmol、2.0 equiv.、2M)を添加した。室温25℃で1時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、pH =5~6に調整した1M塩酸水溶液を添加し、濃縮、ロータリーエバポレーターで乾燥して粗品250 mgを得、これをそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 334.20。
第6工程：(E) -1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例387の化合物)および(Z) -1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル) -2- (メトキシイミノ)プロパン-1-オン(実施例388の化合物)の調製
Figure 2024517495000331
6- ((3- (2- (メトキシイミノ)プロピオニル) -3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(220 mg、0.66 mmol、1 equiv.)と、EDCI (164.5 mg、0.86 mmol、1.3 equiv.)と、HOAt (117 mg、0.86 mmol、1.3 equiv.)とを、DMF (3 mL)に溶解し、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(169 mg、0.72 mmol、1.1 equiv.)を添加し、反応物を室温(20℃)で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした後、濃縮し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3 水溶液/アセトニトリル)により分離精製し、2個の化合物を得た：
表題化合物(実施例387の化合物) (63.15 mg)。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 548.0；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.48-4.07 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 5H), 3.62-3.40 (m, 6H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.81-2.51 (m, 7H), 1.93-1.93 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.53-1.32 (m, 2H)。
表題化合物(実施例388の化合物) (206.44 mg)。LC-MS (ESI) [M+H]+ = 548.0；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 6H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.82-2.59 (m, 7H), 1.94-1.91 (m, 4H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H)。
実施例389:1- (4-((4-ベンジル-5- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程：N- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)チオカルバモイル)ベンズアミドの調製
Figure 2024517495000332
1- (4-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(100 mg、0.56 mmol、1.0equiv.)およびベンゾイルイソチオシアネート(91 mg、0.56 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(2.6 mL)に添加し、窒素下、16℃で48時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水(15 mL)を添加し、酢酸エチルで3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(DCM：MeOH = 98:2)、目的生成物(70 mg、収率32.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 306.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 10.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H)。
第2工程：1- (1-アセチルピペリジン-4-イル)チオ尿素の調製
Figure 2024517495000333
N- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)チオカルバモイル)ベンズアミド(402 mg、1.32mmol、1.0equiv.)をメタノール(6.6 mL)に添加し、水酸化ナトリウム(63 mg、1.58mmol、1.2 equiv.、1.5M)の溶液を添加し、80℃で2時間撹拌し、TLCで出発物質の反応の完了をモニタリングした。溶媒を濃縮して、表題化合物の粗品(410 mg)を得、これをそのまま次の反応に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 202.1。
第3工程：メチル2-クロロ-3-オキソ-4-フェニルブチレートの調製
Figure 2024517495000334
メチル3-オキソ-4-フェニルブチレート(100 mg、0.521 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(2.6 mL)に添加した後、塩化スルホニル(85 mg、0.625 mmol、1.2equiv.) /ジクロロメタン(1.0 mL)の混合溶液を滴下し、16℃で2時間撹拌した後、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水(15 mL)を添加し、酢酸エチルで3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(PE：EA =90:10)、目的物(100 mg、収率84.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
第4工程：メチル2- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -4-ベンジルチアゾール-5-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000335
メチル2-クロロ-3-オキソ-4-フェニルブチレート(200 mg、1.0 mmol、1.0equiv.)および1- (1-アセチルピペリジン-4-イル)チオ尿素(226 mg、1.0 mmol、1.0equiv.)をエタノール(5.0 mL)に入れ、窒素下、85℃で1時間撹拌し、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応系に水(15 mL)を添加し、酢酸エチルで3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(DCM：MeOH =98:2)、目的生成物(140 mg、収率37.5%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 374.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H)。
第5工程：2- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -4-ベンジルチアゾール-5-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000336
メチル2- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -4-ベンジルチアゾール-5-カルボキシラート(22 mg、0.059 mmol、1.0equiv.)のメタノール(0.3 mL)溶液にNaOH溶液(9.5 mg、0.236 mmol、4.0 equiv.、1M)を添加し、16℃で16時間撹拌した。TLCにて原料反応の完了を検出し、希塩酸溶液でpH =3に調整した後、反応系に水を加え(15 mL)、酢酸エチルにて3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引ろ過し、溶媒を濃縮して表題化合物(20 mg、粗品)を得、そのまま次の反応に供した。
第6工程:1- (4-((4-ベンジル-5- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000337
2- ((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ) -4-ベンジルチアゾール-5-カルボン酸(20 mg、0.056 mmol、1.0equiv.)、(3R,4R) -3- (3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-4-オール(13 mg、0.056 mmol、1.0equiv.)およびO- (7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N，N '，N ' -テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(32mg、0.084 mmol、1.5equiv.)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.2 mL)に添加し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22 mg、0.168 mmol、3.0equiv.)を添加し、16℃で0.5時間撹拌し、TLCにより出発物質の反応完了を検出した。反応系に水(15 mL)を添加し、酢酸エチルで3回(3×15 mL)抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、溶媒を濃縮し、粗品をPrep-HPLC (C18、10mmol/L水溶液/アセトニトリル)によって分離精製し、目標化合物を得た(2.06 mg、収率：6.4%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 574.5；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.14 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 5H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.54-1.29 (m, 3H)。
実施例390：(4-ブロモフェニル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000338
(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(500 mg、2.152 mmol、1.0equiv.)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(330 mg、3.229 mmol、1.5equiv.)を添加した。氷塩浴を-10℃程度まで降温し、次いでp-ブロモベンゾイルクロライド(520 mg、2.368 mmol、1.1equiv.)のジクロロメタン(5 mL)溶液を反応液に徐々に添加し、最後、室温(20℃)まで昇温して半時間攪拌し、LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗品を得、逆相HPLC (C18、NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)で分離精製して、表題化合物を得た(697.22 mg、収率77.9%)。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 416.0；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.58-7.49 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.20-4.73 (m, 1H), 4.18-3.80 (m, 2H), 3.78-3.39 (m, 3H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.99-2.56 (m, 6H), 2.05-1.35 (m, 2H)。
実施例391：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソブトキシ-6- ((1- (チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
第1工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソブトキシ-6- ((1- (チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000339
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソブトキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(1g、1.97 mmol、1.0 equiv.)、2-ブロモチアゾール(387 mg、2.36 mmol、1.2 equiv.)、CuI (37.44 mg、0.2 mmol、0.1 equiv.)、L-プロリン (45.27 mg、0.4 mmol、0.2 equiv.)およびK2CO3 (543 mg、3.93 mmol、2.0 equiv.)をDMSO (10 mL)に溶解し、100℃で16時間反応させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をprep-HPLC (C18、10 mmol/L NH4OH水溶液 /アセトニトリル)によって精製して、目標化合物を得た(310 mg、収率26.6%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 592.2。
第2工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソブトキシ-6- ((1- (チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
Figure 2024517495000340
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-イソブトキシ-6- ((1- (チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(310 mg、0.524 mmol、1.0equiv.)および塩酸(1M) (0.55 mL、0.55 mmol、1.05equiv.)をMeOH (10 mL)に溶解し、20℃で0.5時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物(310.18 mg、収率95%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 592.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.56-10.37 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.47-6.09 (m, 2H), 4.74-4.41 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 6H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 6H)。
実施例392：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
第1工程：6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000341
メチル6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(2.0g、5.4 mmol、1.0equiv.)およびナトリウムメトキシド(1.16g、21.6 mmol、4.0equiv.)をメタノール(20 mL)に溶解し、反応物を80℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングした。反応液を希塩酸でpH5に調整し、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥し、粗品をメタノールで溶解、ろ過、ろ液をロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物の粗品2.5gを得、これをそのまま次の反応に用いた。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 353.2。
第2工程：tert-ブチル4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000342
6- ((1- (tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸(2.2g、6.77 mmol、1.0 equiv.)、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(1.7g、7.45 mmol、1.1equiv.)、(HATU (3.86g、10.1 mmol、1.5 equiv.)およびDIPEA (2.62g、20.3 mmol、3.0 equiv.)をDMF (20 mL)に溶解し、反応物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSでで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 (3.0g、収率84%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 567.2。
第3工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000343
tert-ブチル4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.5g、4.41 mmol、1.0equiv.)をメタノール(10 mL)に溶解し、HCl/1,4-ジオキサン(5 mL)を添加した。反応物を20℃で1時間撹拌した。LC-MSで反応の完了をモニタリングし、溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥して、表題化合物の粗品(2.2g)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 467.3。
第4工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000344
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(1.0g、2.14 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1.7g、17.1 mmol、8.0 equiv.)を添加し、反応を0℃付近に降温し、次いで、反応液に4-メチルベンゾイルクロリド(329 mg、2.14 mmol、1.0 equiv.)をゆっくりと添加し、1時間撹拌した後、LC-MSが反応完了を示し、反応液に水を加えてクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、ろ過し、濃縮し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)によって分離精製して、表題化合物(820 mg、収率：65.5%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 585.2。
第5工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
Figure 2024517495000345
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(820 mg、1.40mmol、1.0 equiv.)をメタノール(10 mL)に溶解し、次いでHCl(1mol/L) (1.47 mL、1.47mmol、1.05 equiv.)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮した後、純水を加えて溶解し、凍結乾燥して表題化合物(747.47 mg、収率86%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 585.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.58-10.47 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 8H), 6.49-6.14 (m, 2H), 4.70-4.32 (m, 4H), 4.13-3.98 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.56-2.65 (m, 9H), 2.39-2.17 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.43-1.42 (m, 2H)。
実施例393：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
第1工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000346
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(1.0g、2.14 mmol、1.0 equiv.)、1-メチルピラゾール-4-カルボン酸(297 mg、2.36 mmol、1.1 equiv.)、HATU (1.22g、3.21 mmol、1.5 equiv.)およびDIPEA (831 mg、6.43 mmol、3.0 equiv.)をDMF (10 mL)に溶解し、20℃で1時間反応させた。反応物を濃縮し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)によって分離精製し、表題化合物を得た(709 mg、収率57.7%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 575.2。
第2工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
Figure 2024517495000347
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (2-メトキシ-6- ((1- (1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(709 mg、1.23 mmol、1.0equiv.)をメタノール(10 mL)に溶解し、次いでHCl(1mol/L) (1.29 mL、1.29 mmol、1.05equiv.)を添加した。反応液を25℃で1時間攪拌し、反応液を濃縮した後、純水を加えて溶解、凍結乾燥して表題化合物(694.42 mg、収率92.4%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 575.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.75-10.34 (m, 1H), 8.35-8.05 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 6.37-6.11 (m, 2H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.13-3.96 (m, 5H), 3.85-3.81 (m, 6H), 3.55-2.64 (m, 9H), 2.33-2.13 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H)。
実施例394：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- ((1- (5-メチルチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
第1工程：1- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- ((1- (5-メチルチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000348
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(0.52g、0.87 mmol、1.0equiv.)、2-クロロ-5-メチルチアゾール(139 mg、1.04 mmol、1.2equiv.)およびナトリウムtert-ブトキシド(418 mg、4.35 mmol、5.0equiv.)をDMF (5 mL)に溶解し、90℃で40時間窒素保護下で反応させた。反応物を濃縮し、粗品を逆相HPLC (C18、10 mmol/L NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)により分取精製して、目的化合物を得た(92 mg、収率19.8%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 534.2。
第2工程：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- ((1- (5-メチルチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン塩酸塩の調製
Figure 2024517495000349
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- ((1- (5-メチルチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(92 mg、0.17 mmol、1.0equiv.)および塩酸(0.1M) (1.9 mL、0.19 mmol、1.1equiv.)をMeOH (3 mL)に溶解し、20℃で0.5時間反応させた。反応液を濃縮し、目的化合物を得た(83.06 mg、収率85.7%)。
LC-MS (ESI) [M-Cl]+ = 534.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.11-8.85 (m, 2H), 8.54-8.31 (m, 1H), 8.07-7.82 (m, 1H), 7.30-6.96 (m, 4H), 6.92-6.57 (m, 2H), 5.22-5.01 (m, 1H), 4.81-4.36 (m, 1H), 4.25-3.96 (m, 2H), 3.89-3.61 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 3H), 3.20-2.87 (m, 6H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.09-1.65 (m, 6H)。
実施例395：((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- ((1- (ベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000350
((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル) (6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)メタノン(150 mg、0.343 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(42 mg、0.412 mmol、1.2 equiv.)を添加し、反応を-10℃付近まで降温し、次いで、反応系の温度を0℃を超えないように維持しながら、反応液にベンゼンスルホニルクロリド(67 mg、0.378 mmol、1.1 equiv.)をゆっくりと添加し、終了後、反応を室温(20℃)まで徐々に上昇させ、1時間撹拌後、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を入れ、クエンチし、次いで、反応液を濃縮して、粗品を得、逆相HPLC (C18、NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)により分離精製し、表題化合物(42 mg、収率：21.2%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 577.2。
実施例396：(6- ((1- (シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2- (シクロペンチルチオ)ピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000351
(2- (シクロペンチルチオ) -6- (ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(150 mg、0.280 mmol、1.0 equiv.)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(86 mg、0.839 mmol、3.0 equiv.)を添加し、反応を-10℃付近まで降温し、次いで、反応系の温度を0℃を超えないように維持しながら、反応液にシクロヘキシルカルボニルクロリド(45 mg、0.308 mmol、1.1 equiv.)をゆっくりと添加し、添加後、反応を室温(20℃)まで徐々に上昇させ、1時間撹拌後、LC-MSで反応の完了をモニタリングし、反応液に水を添加し、クエンチし、次いで、反応液を濃縮し、粗品を得、逆相HPLC (C18、NH4HCO3水溶液/アセトニトリル)により分離精製し、表題化合物(50 mg、収率：27.8%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 647.0。
実施例397：(6- (シクロブチルアミノ) -2- ((1- (ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
第1工程：6- (シクロブチルアミノ) -2- ((1- (ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000352
メチル2-クロロ-6- (シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(60 mg、0.25 mmol)を1- (ジメチルアミノ)プロパン-2-オール(770 mg、7.50 mmol)に溶解し、室温でp-トルエンスルホン酸(43 mg、0.25 mmol)を添加し、反応液を110℃に加熱し、反応を16時間行い、TLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を中圧で調製し、表題化合物(30 mg、収率：38.9%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 295.2。
第2工程：(6- (シクロブチルアミノ) -2- ((1- (ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000353
6- (シクロブチルアミノ) -2- ((1- (ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(30 mg、0.102 mmol)およびトリエチルアミン(31mg、0.306 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、室温で尿素N,N，N '，N ' -テトラメチル-O- (7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ヘキサフルオロホスフェート(46 mg、0.122 mmol)を添加した。室温で10分間撹拌し、(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(35.5 mg、0.153 mmol)を添加し、添加終了後、室温で16時間撹拌した。TLCにより原料の反応が完了したことを確認し、反応系に水20 mL、ジクロロメタン20 mLを添加し、抽出し、有機層を静置後分離し、有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して粗品を得、中間圧より表題化合物を得た(4.11 mg、収率8.1%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 509.3。
実施例398:1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4’,4’-ジ重水素) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソブトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
第1工程:tert-ブチル(3R,4R) -3- ((tert-ブトキシカルボニル)オキシ) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの第1の調製
Figure 2024517495000354
(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(1g，4.3mmol，1.0 equiv.)、トリエチルアミン(1.3g，12.9mmol，3.0 equiv.)及びDMAP (105 mg、0.86mmol，0.2 equiv.)をTHF (20 mL)に溶解し、撹拌しながらBoc2O(1.88g，8.6mmol，2.0 equiv.)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離精製(シリカゲル、PE：EA = 20:1)し、目的物(1.12g、収率60%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 433.3。
第2工程:tert-ブチル(3R,4R) -3- ((tert-ブトキシカルボニル)オキシ) -4-(4-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2024517495000355
tert-ブチル(3R,4R) -3- ((tert-ブトキシカルボニル)オキシ) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300 mg、0.49 mmol、1.0 equiv.)をCHCl3 (10 mL)に溶解し、ギ酸(451 mg、9.8 mmol、20.0 equiv.)およびDDQ (473 mg、2.08 mmol、3.0 equiv.)を添加し、20℃で16時間反応させた。反応物に飽和炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を添加し、水およびDCMで抽出し、有機相を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM：MeOH = 50:1)で分離精製し、目的化合物を得た(46 mg、収率18%)。
LC-MS (ESI) [ M + Na]+ = 469.3。
第3工程：2- (3R,4R-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル) -2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H) -オンの調製
Figure 2024517495000356
tert-ブチル(3R,4R) -3- ((tert-ブトキシカルボニル)オキシ) -4-(4-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(46 mg、0.1 mmol、1.0 equiv.)をEA (0.5 mL)に溶解し、酢酸エチル-塩酸ガス(5 mL、4M)を添加した。20℃で1時間反応させた。反応液を濃縮し、粗品をMeOH:H2O (1 mL：1 mL)に溶解し、水酸化リチウム(7 mg、0.3mmol、3.0equiv.)を添加し、20℃で1時間反応させた。反応物を濃縮し、pre-TL (シリカゲル、DCM：MeOH = 5:1)で精製し、目標化合物 (12 mg、収率48%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 247.3。
第4工程：(3R,4R) -4-(4,4-ジ重水素-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オールの調製
Figure 2024517495000357
2- ((3R,4R) -3-ヒドロキシピペリジン-4-イル) -2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H) -オン(4 mg、0.016 mmol、1.0 equiv.)を乾燥THF (1 mL)に溶解し、LiAlD 4 (1.3 mg、0.032 mmol、2.0 equiv.)を添加し、20℃で2時間反応させた。反応液を重水でクエンチし、濃縮して、表題化合物(6 mg、粗品)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 235.1。
第5工程：1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4’,4’-ジ重水素) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-イソブトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000358
表題化合物を、実施例187の第3工程の方法を利用して合成した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 553.3。
実施例399:1- (4-((6- ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4’,4’-ジ重水素) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2- (ペンタン-3-オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000359
実施例188の第2工程の中間体および方法を用いて、表題化合物を合成した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 567.4。
実施例400：(6- ((1- (シクロブチルカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4,4-d 2) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000360
中間体3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オールを3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4,4-d 2)ピペリジン-3-オールに取り換え、実施例189と同様の方法を用いて、表題化合物を合成した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 579.4。
実施例401：(6- ((1- (ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)アミノ) -2-イソプロポキシピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4,4-d 2) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2024517495000361
中間体3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オールを3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4,4-d 2)ピペリジン-3-オールに取り換え、実施例183と同様の方法を用い、表題化合物を合成した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 601.3。
実施例402：(1- (4-((2- (tert-ブチルスルファニル) -6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル-4,4-d 2) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
Figure 2024517495000362
製造例38の中間体を用い、実施例187の第3工程の方法で表題化合物を合成した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 569.3。
対照例1：WO2020182018A1の実施例13の調製方法に従って、対照例1の化合物(1.67g、収率：50.0%)を得た。
Figure 2024517495000363
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 477.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 23.6, 11.7 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 11.3 Hz, 2H)。
対照例2(実施例403)：1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノンの調製
第1工程：6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2024517495000364
(Z) -1,4-ジエトキシ-1,4-ジオキソブタ-2-エン-2-オラート(30g、142.75 mmol、1equiv.)を水(50 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(23.6 ml、6mol/L)を室温で滴下し、25℃で1時間撹拌し、アセトイミドアミド(18.2g、314.05 mmol、2.2equiv.)を水(40 ml)に溶解した後、反応系に添加し、氷浴下水酸化ナトリウム水溶液(6mol/L)でPh =11に調整し、この温度で40分間撹拌を続け、塩酸水溶液(12 mol/L)でPh =1に調整し、減圧下に吸引ろ過し、そのろ過ケーキを塩酸水溶液(2×50ml、0.1mol/L)で洗浄し、乾燥して、目的化合物(9.5g、収率43.2%)を得た。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 155.2。
第2工程：6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-カルボニルクロリドの調製
Figure 2024517495000365
6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(1.5g、9.73 mmol、1.0equiv.)をオキシ塩化リン(20ml)に添加し、110℃に昇温し、固体が完全に溶解するまで1時間反応させた。LC-MSで反応を完結させ、室温まで冷却し、反応液を減圧下に濃縮して粗品を得、これを次の反応にそのまま使用した。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 183.1。
第3工程：(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの第3の工程
Figure 2024517495000366
(3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル)ピペリジン-3-オール(2.19g，9.42mmol，1.2 equiv.)およびDIEA (8.12g，62.8mmol，8 equiv.)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、氷浴下で6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-カルボニルクロリド(1.5g，7.85mmol，1 equiv.) (事前にジクロロメタンに溶解)をゆっくりと添加し、25℃で2時間撹拌し、水(50mL)を反応系に添加し、抽出し、分液し、有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)で精製し、目的化合物を得た(230 mg、収率：7.5%)。
LC-MS (ESI) [ M + H]+ = 387.2。
第4工程:1- (4-((6- (3R,4R-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル) -2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノンの調製
Figure 2024517495000367
(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル) ((3R,4R) -4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イル) -3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(230 mg、0.59 mmol、1.0 equiv.)、(4-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(170 mg、1.196 mmol、2.0 equiv.)およびトリエチルアミン(421.1 mg、4.16 mmol、7.0 equiv.)をイソプロパノール(10 mL)に溶解し、次いで、90℃に加熱して2時間反応させ、LC-MSで反応をモニタリングし、反応物を酢酸エチルおよび水で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、調製により精製して、目的化合物(83.7 mg、収率：28.6%)を得た。
LC-MS (ESI) [M+H]+ = 493.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.94-3.70 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.44 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 35.5, 21.9 Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 30.9, 12.2 Hz, 2H)。
生物学的試験評価
以下、本発明を実施例にさらに説明したが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
試験例1：PRMT5酵素活性阻害活性評価
1.試験方法：
1倍酵素反応緩衝液(10 mM Tris 8.0 (Sigma, Cat. No. T2694-1L)、0.01% Tween-20(Sigma, Cat. No. P2287-100ML)、1mM DTT(Sigma, Cat. No. D0632-10G)を調製した。PRMT5(Active Motif, Cat. No. 31921)と[3H]-SAM(PerkinElmer、Cat.No.NET155V001MC)を1倍酵素反応緩衝液に加え、25/15倍混合溶液(PRMT5最終濃度5nM、[3H]-SAM最終濃度0.3μM)に調製して、異なる濃度の化合物(DMSO最終濃度1%)を含む384ウェルマイクロプレート(Corning 384-well Polypropylene Storage Microplates、Cat.No.3657)にこの溶液15μLを移転し、室温で60分間インキュベートした。ポリペプチド基質GL-27(Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVGG-K)(Biotin)(GL Biochem, Cat. No. 342095)を1倍酵素反応緩衝液中に添加し、25/10倍基質溶液を調製し、その後、10μLのポリペプチド基質溶液(ポリペプチド基質最終濃度100nM)を加え、室温で120分間反応後に5μLの6倍氷冷のSAM(Sigma、Cat. No. A7007-100MG)溶液を加えて反応を停止させた(SAM最終濃度:0.125mM)。反応系から25μLをFlashPlate (Streptavidin FlashPlate HTS PLUS, High Capacity, 384-well, Perkin Elmer, Cat. No. SMP410A001PK)に移転し、室温で1時間インキュベートし、0.1%Tween-20を含む蒸留水でプレートを3回洗浄した後、マイクロプレートをMicroBeta計器でCPMデータ(Counts Per Minute、毎分カウント)を読み取った。化合物の濃度が異なるのCPM生データを得た後、式Inh%=(Max-Sample)/(Max-Min)*100%に従ってデータを標準化処理して各濃度点の酵素活性阻害率Inh%(ただし、Maxは酵素を含む陽性孔のCPM値、Minは酵素を含まない陰性孔のCPM値、Sampleは化合物処理試料孔のCPM値)を得て、EXCELに各濃度(X)に対応する抑制率Inh%(Y)を入力し、XLfitプラグインを用いて、組み込みの4パラメータフィッティング式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)から各化合物の半数阻害濃度IC50値を算出した。
2. 試験結果：
本発明に示す実施例の化合物はPRMT5酵素活性阻害試験において以下の表1の生物活性を示した。
Figure 2024517495000368
Figure 2024517495000369
3. 試験結論：
上記表に示すように、本発明の化合物は、異なるPRMT5酵素活性阻害活性を示し、一部の化合物の酵素阻害IC50実測値はDレベル(例えば、実施例37の化合物は99.80 nM、実施例59の化合物は107.00 nM、実施例73の化合物は110.00 nM)に達して、一部の化合物の酵素阻害IC50実測値はCレベル(例えば、実施例1の化合物は65.00 nM、実施例70の化合物は66.40 nM、実施例173の化合物は51.25 nM) に達して、一部の化合物の酵素阻害IC50実測値はBレベル(例えば、実施例12の化合物は35.20 nM、実施例46の化合物は29.15 nM、実施例172の化合物は20.54 nM) に達して、一部の化合物の酵素阻害IC50実測値はAレベル(例えば、実施例153の化合物は6.97 nM、実施例183の化合物は6.40 nM、実施例193の化合物は6.40 nM、実施例194の化合物は4.50 nM、実施例202の化合物は5.20 nM、実施例207の化合物は3.90 nM、実施例213の化合物は4.50 nM、実施例315の化合物は4.70 nM、実施例392の化合物は2.80 nM、実施例401 の化合物は7.90nM)に達し、Dレベルを示した比較例1の化合物(すなわち、WO2020182018A1化合物13で、IC50実測値が115.00 nM)と比較すると、いずれも、顕著に優れた効果やそれに同程度の効果を示した。
また、比較例2の化合物は、比較例1の化合物と比較して酵素阻害IC50実測値がBレベル(IC50実測値36.00 nM)に達し、ピペリジン環の特定の部位における水酸基置換の存在、および3,4位トランス二置換配置の存在は、本発明化合物が優れた酵素活性阻害活性を示すためのキーポイントであることが示された。
試験例2：ヒトB細胞非ホジキンリンパ腫Z-138の細胞増殖阻害活性の評価
1.試料および機器
1) 細胞株及び培養方法
Figure 2024517495000370
2) 培地及び試薬
Figure 2024517495000371
3)384ウェルマイクロプレート
Cornin（登録商標） 384ウェルマイクロプレート、透明平底白色ポリスチレンマイクロウェルプレート(カバー付き、無菌)、Corning、商品番号3765。
4) 機器
2104 EnVisionプレートリーダー、PerkinElmer、
Vi-Cell XR細胞計数器、beckmancoulter。
2.実験方法及び工程
1) 細胞培養
細胞を復活し、上記表に示す培養条件で37℃、5% CO2のインキュベーター中で培養を行った。定期的に継代し、2世代程度、生育状態の良い細胞株を選んでプレーティングに用いた。
2)プレーティング
I. 培養槽から細胞を取り出し、50 mL遠沈管に細胞懸濁液を移し、800~1000 rpmで3~5分間遠心した後、上清を廃棄する。遠心分離チューブに適当な体積の培地を添加し、穏やかに吹きかけて細胞を均一に再懸濁させた。Vi-Cell XR細胞計数器を使用して計数した。
II.細胞懸濁液を、測定された細胞密度に応じて適切な濃度に調節した。
III.細胞懸濁液を384ウェルマイクロプレートに、40μL /ウェル、細胞を700個/ウェルで含み、細胞を含まない等体積培養物を、ブランク対照ウェルに添加した。
3) 化合物調製および添加
I. 化合物をDMSO100%で溶解し、10 mM濃度の原液を調製した。
II.原液の10 mM濃度を取り、DMSOで希釈して2mM溶液とし、これを出発濃度としてDMSOで9段階で4倍にて希釈した。
III.上記化合物の勾配濃度溶液200 nLを別々に取って、各ウェルに加えた。ブランク対照ウェルおよびDMSO対照ウェルは、DMSOの終濃度が0.5%となるように、それぞれ200 nLのDMSOを添加した。
IV.細胞プレートを、二酸化炭素インキュベーター中で5日間(120H)インキュベートした。
4) 試薬準備および検出
Promega CellTiter-Glo発光法細胞活性検出キット(Promega-G7573)の取扱説明書に従って検出：
I. CellTiter-Glo緩衝液を溶解し、室温に放置した。
II.凍結乾燥CellTiter-Glo基質を室温に放置した。
III. CellTiter-Glo基質の一瓶にCellTiter-Gloバッファーを添加して基質を溶解し、CellTiter-Glo作動液を調製した。
IV.ゆっくりとした振盪により、十分に溶解さえた。
V.細胞培養プレートを取り出して、室温に平衡化するように放置した。
VI. CellTiter Glo試薬を25μLで各ウェルに均一に添加し、光から保護しながら10分間振盪し、10分間インキュベートした。
VII.発光信号は2104 EnVisionプレートリーダーで検出された。
3.データ解析
被検化合物の阻害率(IR)を以下の式を用いて計算した：
IR (%) = (1- (RLU化合物 -RLUブランク対照)/(RLUDMSO -RLUブランク対照))＊100%、
XLFitを用いて薬効抑制率曲線をプロットし、下記の4パラメータモデル：[fit=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]を用いてIC50値を計算した。
4.実験結果：
本発明に示す実施例の化合物はZ-138細胞増殖阻害試験において以下の表2の生物活性を示した。
Figure 2024517495000372
Figure 2024517495000373
5. 試験結論：
上記表に示されるように、本発明の化合物は、異なるZ-138細胞増殖阻害活性を示し、一部の化合物の細胞増殖阻害IC50実測値はEレベル(例えば、実施例45の化合物は1325.00 nM、実施例66の化合物は1358.00 nM、実施例259の化合物は1190.00 nM) に達して、一部の化合物の細胞増殖阻害IC50実測値はDレベル(例えば、実施例39の化合物は134.70 nM、実施例215の化合物は157.00 nM、実施例276の化合物は111.00 nM) に達して、一部の化合物の細胞増殖阻害IC50実測値はCレベル(例えば、実施例170の化合物は62.80 nM、実施例217の化合物は60.50 nM、実施例339の化合物は65.30 nM) に達して、一部の化合物の細胞増殖阻害IC50実測値はBレベル(例えば、実施例165の化合物は33.70 nM、実施例183の化合物は46.60 nM、実施例212の化合物は22.22 nM) に達して、一部の化合物の細胞増殖阻害IC50実測値はAレベル(例えば、実施例153の化合物は13.75 nM、実施例158の化合物は19.00 nM、実施例171の化合物は11.50 nM、実施例194の化合物は11.00 nM、実施例202の化合物は8.00 nM、実施例207の化合物は12.00 nM、実施例243の化合物は5.80 nM、実施例253の化合物は7.40 nM、実施例392の化合物は12.30 nM、実施例401の化合物は16.00 nM）に達して、Eレベルを示した比較例1の化合物(すなわち、WO2020182018A1化合物13で、IC50実測値が2709.60 nM)と比較すると、いずれも、顕著に優れた効果やそれに同程度の効果を示した。

Claims (27)

  1. 式(I)で表される化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物であって、
    Figure 2024517495000374
     式中、L1及びL2はそれぞれ独立して、-C(R1)(R2)-、-C(R1)(R2)C(R1)(R2)-、-C(R1)(R2)C(R1)(R2)C(R1)(R2)-から選択される1種であり、ただし、R1、R2は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、-OR3、-NHR3、-NR3R4から選択される1種でり、R3、R4は、各出現において独立して、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択され、
    XはC(R5)、又はNから選択され、ただし、R5は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基から選択される1種であり、
    Yは、―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、ハロゲン、-O-、-S-、-CO-、-C(R6)F-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R6)-、-N(R6)(CH2)p-、-S(O)N(R6)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)SO-、-N(R6)S(O)2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-CH(R6)-から選択される1種であり、ただし、p=0、1、2、又は3であり、R6は、水素、任意置換のC1-6アルキル基、任意置換のC3-6シクロアルキル基、任意置換の4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、Yは-H、-OH、-NH2、ハロゲンから選択される場合、G4は存在しなくて、
    Zは、―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-N(R7)-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NHR7)-、-C=N(R7)-、-SO-、-SO2-、-CF(R7)-、CF2、
    Figure 2024517495000375
     から選択される1種であり、ただし、R7は、各出現において独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル基、任意置換のC3-6シクロアルキル基、任意置換のC1-6アルコキシ基、任意置換の4~6員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、
    G1は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-5直鎖アルキル基又は分岐アルキル基から選択され、
    G2は、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、任意置換のR8、任意置換の-O(R8)、任意置換の-S(R8)、任意置換の-NH(R8)、任意置換の-N(R8)(R8)から選択される1種であり、ただし、R8は、各出現において独立して、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指し、
    G3は、任意置換のC6-10アリール基、任意置換の5~10員ヘテロアリール基、任意置換のC3-7シクロアルキル基、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指し、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-OR9-N(R9)(R10)、-OR9-OR10、-SR9、SO(R9)、-SO2(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)-N(R9)(R10)、-CONHR9、-CON(R9)(R10)、-SONH(R9)、-SON(R9)(R10)、SO2NH(R9)、-SO2N(R9)(R10)から選択され、ただし、R9、R10は、各出現において独立して、水素から選択され、又は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ、メトキシ、-COOCH3、-COCH3、-COOC(CH3)3、-CH2-N(CH3)(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-NH(CH3)、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基の内の1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、4~10員複素環基、アリール基、5~10員ヘテロアリール基から選択され、
    G4は、-SO2(CH3)、任意置換のC1-12アルキル基、任意置換のC2-12アルケニル基、任意置換のC2-12アルキニル基、任意置換のC3-12シクロアルキル基、任意置換の4~10員複素環基、任意置換のC6-10アリール基、任意置換の5~10員ヘテロアリール基から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR17で置換されることを指し、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、オキソ、スルホキシ、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
    Figure 2024517495000376
     から選択され、R11は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~10員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、Dは、各出現において独立して、結合手、-CH2-、-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種であり、fは、各出現において独立して、0、1、2、3、4、5、6、7又は8から選択され、
    m =0又は1であり、m=1の場合、Aは-N(R12)-、-CH(R12)-、又は-CH(NHR12)-から選択されてもよく、R12は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、m=0の場合、Aは存在しなく、
    Bは、-N-又は-CH-から選択され、
    n =0又は1であり、n =1の場合、Eは-NR13-又は-C(R13)R13-から選択され、R13は各出現において独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、n =0の場合、Eは存在しなく、
    A、B、Eの少なくとも1つは、それぞれの定義に従うN原子であり、
    o =0、1、2又は3、
    Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CHF-、-CH(-OH)-、-CF2-、-CHD-、-CD(-OH)-、-CDF-、-CD2-又は-CH(R18)-から選択されてもよく、R18は、各出現において独立して、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C 3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であってもよく、
    H環が、C6-10アリール環、5~10員ヘテロアリール環から選択される1種であり、前記アリール環又はヘテロアリール環は、1個又は複数のR15で独立して置換されていてもよく、R15は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、任意置換の-R14、任意置換の-OR14、任意置換の-NHR14、任意置換の-N(R14)(R14)からなる群から選択され、ただし、R14は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~6員複素環基、アリール基、5~6員ヘテロアリール基から選択される置換基で置換されることを指す。
  2. 式(I)で表される化合物は、下記式(II)Bで表される構造で表す、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物であって、
    Figure 2024517495000377
     式(II)B中、各置換基の定義は、請求項1のとおりである。
  3. R1、R2は各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、-OR3、-NH(R3)、-N(R3)(R4) から選択される1種であり、R3、R4は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、さらにより好ましくは、R1、R2は各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノから選択される1種であり、最も好ましくは水素である、請求項1又は2に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  4. Xは好ましく、CH、C(OH)、Nのうちの1つから選択され、最も好ましくはNである、請求項1-3のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  5. Yは―(化学結合)、-H、-OH、- NH2、ハロゲン、-O-、-S-、-CO-、-C(R6)F-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R6)-、-N(R6)(CH2)p-、-S(O)N(R6)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)SO-、-N(R6)S(O)2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-CH(R6)-から選択される1種であり、ただし、p =0、1、2又は3であり、R6は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であり、Yが-H、-OH、- NH2、ハロゲンから選択される1種である場合、G4は存在しなくて、
    より好ましくは、Yは―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、-NH-、-O-、-S-、-CO-、-CHF-、-CF2-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pNH-、-N(CH3)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHSO-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-から選択される1種であり、p =1、2又は3であり、
    さらに好ましくは、Yは―(化学結合)、-H、-OH、-NH2、-NH-、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種であり、
    さらに好ましくは、Yは―(化学結合)、-OH、-NH2、-NH-、-O-、-S-から選択され、
    最も好ましくは、Yは―(化学結合)、-NH-から選択される、
    請求項1-4のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  6. Zは―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-N(R7)-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NHR7)-、-C=N(R7)-、-SO-、-SO2-、-CF(R7)-、CF2、
    Figure 2024517495000378
     から選択される1種であり、R7は各出現において独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、4~6員複素環基から選択される1種であり、
    より好ましくは、Zは―(化学結合)、-O-、-S-、-CO-、-NH-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-C=N(CH3)-、-C=N(OCH3)-、-SO-、-SO2-、-CHF-、CF2、
    Figure 2024517495000379
     から選択される1種であり、
    最も好ましくは、Zは、―(化学結合)、-O-、-CO-、-NH-、-C(O)NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-C=N(CH3)-、-C=N(OCH3)-、-SO2-、-CHF-、CF2、
    Figure 2024517495000380
     から選択される1種であり、
    さらに好ましくは、Zは、-CO-、-SO2-から選択され、最も好ましくは、Zは、-CO-から選択される
    請求項1-5のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  7. G1は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、メチルから選択される1種であり、より好ましくは、G1は水素から選択される請求項1-6のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  8. G2は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R8、-O(R8)、-S(R8)、-NH(R8)、-N(R8)(R8) から選択される1種であり、ただし、R8は、各出現において独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基から選択される1種であり、より好ましくは、G2は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)(CH3)、-NH(CH3)から選択される1種であり、より好ましくは、G2は、フッ素、ヒドロキシル、アミノから選択される1種であり、最も好ましくは、G2は、ヒドロキシル、アミノから選択される請求項1-7のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  9. G3は、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリール、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、ただし、5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子はN、O、Sであり、ヘテロ原子数は1、2、3又は4であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指し、
    G3は好ましく、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリール、任意置換の4~10員複素環基から選択される1種であり、前記C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、又は4~10員複素環基は：
    Figure 2024517495000381
     から選択される1種であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR16で置換されることを指す。R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-SO2(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-CONHR9、-CON(R9)(R10)、-SONH(R9)、-SON(R9)(R10)、SO2NH(R9)、-SO2N(R9)(R10)から選択され、さらに好ましくは、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-COOR9、-NH(R9)、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)から選択され、最も好ましくは、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-R9、-OR9、-SR9、SO(R9)、-N(R9)(R10)から選択され、
    さらに好ましくは、R9、R10は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、-C(O)CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH3、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールのうちの1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~10員複素環基、アリール基、5~10員ヘテロアリール基から選択され、最も好ましくは、R9、R10は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、4~5員複素環基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、-C(O)CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH3のうちの1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4~10員複素環基、フェニル、5~10員ヘテロアリール基から選択される
    請求項1-8のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  10. G3は
    Figure 2024517495000382
     であり、R16は、各出現において独立して、水素、重水素、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-S-C(CH3)3、-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH2CH3)2、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH(CH3)2、-S-CH(CH2CH3)2から選択される請求項9に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  11. G4は、- SO2(CH3)、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-12シクロアルキル、任意置換の4~10員複素環基、任意置換のC6-10アリール、任意置換の5~10員ヘテロアリールから選択される基であり、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立してR17で置換されることを指し、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、オキソ、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
    Figure 2024517495000383
     から選択され、ただし、R11は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数によって任意に置換されてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C 2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~10員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択され、Dは、各出現において独立して、結合手、-CH2-、-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-から選択される1種であり、fは、各出現において独立して、0、1又は2から選択され、
    好ましくは、G4は、以下からなる群から選択される1種であり：
    Figure 2024517495000384
    Figure 2024517495000385
    Figure 2024517495000386
     最も好ましくは、G4は、
    Figure 2024517495000387
     から選択され、ただし、上記の基は、任意の置換可能な部位に位置する一つ又は複数のR17置換が存在し、
    好ましくは、R17は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、スルホキシド、スルホン、-R11、-OR11、-SR11、-NH(R11)、-N(R11)(R11)、
    Figure 2024517495000388
     から選択され、
    好ましくは、R11は、各出現において独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、C6-8アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される1種であり、
    最も好ましくは、R17は
    Figure 2024517495000389
     から選択され、ただし、R11は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルから選択される1種である
    請求項1-10のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  12. Aは存在しないくて、
    好ましくは、BはNから選択され、
    好ましくは、n =1であり、Eは-CH(R13)-又は-N(R13)-から選択され、R13は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチルから選択される1種であり、より好ましくは、n =1であり、Eは-CH2-又は-NH-から選択され、最も好ましくは、n =1であり、Eは-CH 2 -から選択され、
    好ましくは、o =0、1、又は2であり、より好ましくはo =1であり、
    好ましくは、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CHF-、-CH(-OH)-、-CF2-、-CHD-、-CD(-OH)-、-CDF-、-CD2-から選択されてよく、より好ましくは、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CF2-、-CHD-、-CHF-、-CD2-から選択されてよく、最も好ましくは、Kは、-CH2-、-C(=O)-、-CF2-、-CD2-、-CHD-から選択されてよく、最も好ましくは、Kは、-CD2 -から選択されてもよい、
    請求項1-11のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  13. H環は、ベンゼン環、5~6員ヘテロアリール環、5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環、6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環から選択される1種であり、前記ベンゼン環、5~6員ヘテロアリール環、5員環部に縮合した6員環のヘテロアリール環、6員環部に縮合した5員環のヘテロアリール環は、1個又は複数のR15で独立して置換されていてもよく、ただし、R15は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、4~6員複素環基、アリール、5~6員ヘテロアリールから選択される
    請求項1-12のいずれかに記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  14. Figure 2024517495000390
     は
    Figure 2024517495000391
     である
    請求項1に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  15. Figure 2024517495000392
     は
    Figure 2024517495000393
     である
    請求項2に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  16. G3は
    Figure 2024517495000394
     であり、
    R16は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R9、-OR9、-SR9、-NH(R9)、及び-N(R9)(R10)から選択され、
    R9、R10は、出現において独立して、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択されるか、又はR9及びR10は、それらが結合するN原子と共に4~6員複素環基を形成する
    請求項1又は2に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  17. G4は
    Figure 2024517495000395
     であり、
    R11は、C6-8アリール及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチルのうち1個又は複数で任意に置換され、
    前記複素環基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む
    請求項1又は2に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  18. 式(I)で表される化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物であって、式(I)で表される化合物は、下記式(III) で表される構造で表し、
    Figure 2024517495000396
     式中、
    R16は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、シアノ、-R9、-OR9、-SR9、-NH(R9)、及び-N(R9)(R10)から選択され、
    R9、R10は各出現において独立してC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択されるか、又はR9及びR10はそれらが結合するN原子と共に4~6員複素環基を形成し、
    R11はC6-8アリール及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチルのうちの1個又は複数で任意に置換され、
    前記複素環基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立してN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。
  19. R16は、水素、重水素、-R9、-OR9、-SR9、及び-N(R9)(R10)から選択され、ただし、R9及びR10は請求項18に記載した定義であり、
    好ましくは、R16は、水素、重水素、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH2CH3)2、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2CH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SCH(CH2CH3)2、-S-シクロプロピル、-S-シクロブチル、-S-シクロペンチル、-S-シクロヘキシル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、と3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルから選択される
    請求項18に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  20. R11は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され、上記フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルは、フッ素、メチル、トリフルオロメチルのうちの1個又は複数で任意に置換され、
    好ましくは、R11は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、及びピリミジン-5-イルから選択される
    請求項18に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  21. 式(III)で表される化合物は、式(III)A又は式(III)Bで表される化合物であり、
    Figure 2024517495000397
     式中、R11及びR16の定義は請求項18の通りである
    請求項18に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、薬用塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似物。
  22. 下記の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は同位体標識の類似体である。
    Figure 2024517495000398
    Figure 2024517495000399
    Figure 2024517495000400
    Figure 2024517495000401
    Figure 2024517495000402
    Figure 2024517495000403
    Figure 2024517495000404
    Figure 2024517495000405
    Figure 2024517495000406
    Figure 2024517495000407
    Figure 2024517495000408
    Figure 2024517495000409
    Figure 2024517495000410
    Figure 2024517495000411
    Figure 2024517495000412
    Figure 2024517495000413
    Figure 2024517495000414
    Figure 2024517495000415
    Figure 2024517495000416
    Figure 2024517495000417
    Figure 2024517495000418
    Figure 2024517495000419
    Figure 2024517495000420
  23. 請求項1-22のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体含む、医薬組成物。
  24. PRMT5によって媒介される疾患の予防及び/又は治療用の医薬の調製における、請求項1-22のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体の使用であって、
    好ましくは、RMT5によって媒介される疾患は、癌又は腫瘍関連疾患であり、
    更に好ましくは、RMT5によって媒介される疾患は、リンパ腫である。
  25. PRMT5によって媒介される疾患の予防及び/又は治療用の、請求項1-22のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体又は請求項23に記載の医薬組成物であって、
    好ましくは、RMT5によって媒介される疾患は、癌又は腫瘍関連疾患であり、
    更に好ましくは、RMT5によって媒介される疾患は、リンパ腫である。
  26. PRMT5によって媒介される疾患の予防及び/又は治療の方法において、本発明の化合物、請求項1-22のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体、又は請求項23に記載の医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む。
  27. 請求項1-22のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは同位体標識の類似体、又は請求項23に記載の医薬組成物と、その他の抗がん剤又は免疫チェックポイント阻害剤とを含む、組み合わせの医薬組成物。
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