CN115745765A - 一种对溴烷基环己酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对溴烷基环己酮类化合物及其制备方法，对溴烷基环己酮类化合物具有式I所示结构：
Description
技术领域
本发明属于中间体合成技术领域，具体涉及一种对溴烷基环己酮类化合物的制备方法。
背景技术
对位含有卤素的烷基环己酮广泛用于化工和小分子药物合成领域中，比如4-氯-4-异丙基环己酮和4-氯-4-叔丁基环己酮是制备去萜烯，萨宾娜酮等天然产物的重要原材料，而去萜烯，萨宾娜酮等广泛存在于天然精油，包括薰衣草、松脂油、留兰香之中(US3591643，1971，A1)。这些精油或其他潜在的香料也可以使用衍生自本发明的对溴烷基环己酮进行合成，从而提供非常有价值的香料和独特风味基料。并且，对溴异丙基环己酮或对溴叔丁基环己酮作为典型的环己酮衍生物，也被用于新材料的制造中。在新型合成橡胶,合成纤维以及药品的制造工业，具有重要的科研和生产价值。
目前，对溴烷基环己酮类化合物的化学制备方法，未见有实验报告或相关文献。现有技术中将溴素替换为其它卤素的化学制备方法，比如对氯烷基环己酮的合成，存在合成路线较长，反应条件苛刻，所用试剂具有易燃易爆危险，无法实现工业化大规模生产等缺点。目前通用的一种4-氯-4烷基环己酮的制备方法(Aust.J.Chem.,1987,40,1321-5)，具体包括：
试剂和条件：
(a)2倍当量的金属锂，液态氨，无水乙醇，4h。
(b)盐酸溶液，-78℃液氮冷却。
(c)碳酸氢钠粉末，甲醇。
(d)丙酮，水，15min。
其中，式
式X的R2可以是甲基，异丙基或叔丁基中的一种。
该合成方法以化合物式V作为起始原料，第一步反应(a)涉及到使用过量的遇空气或水极易燃烧的金属锂，金属锂本身具有强腐蚀性，操作具有危险性；第二步反应(b)采用盐酸作为溶剂，且需要液氮来维持低温-78℃，从而控制反应速度，避免过于剧烈，操作具有复杂性和难度；第三步反应(c)存在无法避免的副产物(化合物式X)等缺陷，因此不具备安全性和大规模工业生产的可能。
发明内容
为解决上述问题，本发明合成了一种对溴烷基环己酮类化合物，对溴烷基环己酮类化合物具有潜在合成橡胶,合成纤维以及其它制造业的科研价值，还是一类具有价值的香料和独特风味基料的原材料。所述制备方法不仅解决现有合成技术中的空白，还避免了相似含氯烷基环己酮衍生物在合成过程中使用属于国内外危险品的金属锂，反应条件苛刻，有明显无法分离的副产物，不具备实验制备和大规模工业生产等技术问题。本发明的制备方法具有原料便宜、操作简单方便、反应安全可控、可以用于大规模生产等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1.本发明的目的在于提供一种对溴烷基环己酮类化合物，其化学结构通式(式I)为：
其中，R1选自
的烷基中的任意一种。
本发明的另一目的在于提供一种对溴烷基环己酮类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
步骤S1，以1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(化合物II)为原料，加入适当量的格式试剂，得到1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-羟基烷类化合物(式III)；所述化合物II和式III 的化学结构式为：
步骤S2，将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-羟基烷类化合物(式III)溶于合适的有机溶剂中，在惰性气体保护下，采用溴化反应的过程，得到1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-溴化物(式IV)；所述式IV的化学结构式为：
步骤S3，1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-溴化物(式IV)在合适浓度的盐酸溶液作用下，转化为对溴烷基环己酮类化合物(式I)。
进一步地，所述制备方法的合成路线包括如下内容：
优选的，在所述步骤S1中，格式试剂选用为3摩尔的甲基氯化镁(2-甲基四氢呋喃溶液)，3摩尔的乙基氯化镁(四氢呋喃溶液)，1摩尔的异丙基溴化镁(四氢呋喃溶液)， 1摩尔的正丁基锂(四氢呋喃溶液)或叔丁基溴化镁中的任意一种或多种；
优选的，在所述步骤S1中，化合物II与格式试剂的摩尔比范围为1:2.0；
优选的，在所述步骤S2中，使用的有机溶剂种类为THF。
优选的，在所述步骤S2中，使用的溴试剂为NBS。
优选的，在所述步骤S2中，反应温度为
反应的时间为8h。
优选的，在所述步骤S3中，所使用的盐酸溶液浓度为2Mol/L。
优选的，在所述步骤S3中，所使用盐酸溶液的溶剂为甲醇。
优选的，在所述步骤S3中，反应温度为25℃，反应的时间为8h。
本发明的一种对溴烷基环己酮及其制备方法至少具有如下有益技术效果：
本发明提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了一系列未见合成报道过的对溴烷基环己酮类化合物(式I)，解决了原有合成技术的缺乏，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室和工业生产的快速制备。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
相反，本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的实质和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步，为了使公众对本发明有更好的了解，在下文对本发明的细节描述中，详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。
下面的实施例起说明本发明的作用。在实施例中，除非另有说明，份数按重量份数计算，百分率按重量百分率计算，温度为摄氏度。按重量计算的分数和按体积计算的份数之间的关系与克和立方厘米之间的关系相同。
实施例中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
HCl：盐酸；
EtLi：乙基锂；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基酸；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇。
2-Methyltetrahydrofuran：2-甲基四氢呋喃
实施例1
本实施例提出一种对溴乙基环己酮(化合物XIII)的制备方法，所述制备方法的合成路线包括：
其中，化合物II制备化合物XI(步骤S1)的具体内容包括：
将乙基溴化镁(3Min2-Methyltetrahydrofuran,200mL,2eq)溶于THF(200mL)中，降温至0～5℃后滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(46.8g,300mmol,1eq)的THF溶液，随后自然升温至20℃。反应过夜后，TLC点板(P:E＝3：1，Rf＝0.3，I2)显示，无原料剩余。将体系倒入400g碎冰中，静置，旋蒸除去大部分溶剂，用EA(200ml*2)萃取之，有机相无水硫酸镁干燥。旋蒸除去EA后，得到化合物XI(52.0g)，产率为93.5％。其中化合物XI的H NMR(400Mz,CDCl3)为：3.99-3.94(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.72-1.69 (m，4H),1.62-1.58(m，2H),1.37-1.30(s，1H)，1.26-1.24(m，2H)，1.01-0.97 (t，3H)。
化合物XI制备化合物XII(步骤S2)的具体内容包括：
将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-乙基-8-醇(化合物XI)(52.0g，279.1mmol,1eq)溶于DCM(400mL)之中，氮气保护下分批加入NBS(54.6g,307.0mmol,1.1eq)。之后，滴加三乙胺(31.0g,307.0mmol,1.1eq)，保持-10～-5℃继续反应。滴毕，自然升温至室温20℃反应3小时。TLC显示(P:E＝5：1，Rf＝0.66，I2)无原料剩余，加入200ml饱和NaHCO3溶液淬灭反应。静置分层后，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到无色液体为化合物XII(53.5g)，产率为77.0％。
化合物XII制备化合物XIII(步骤S3)的具体内容包括：
将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-乙基-8-溴(化合物XII)(50.0g,200mmol,1eq)溶于THF(450mL)之中，在室温20℃搅拌下，滴加150ml的2M HCl四氢呋喃溶液。反应6 小时后，TLC点板(P:E＝5：1，Rf＝0.5，I2)显示，原料无剩余。向体系中加入250 ml EA，并滴加500ml饱和NaHCO3溶液，调整PH＝8左右。之后体系分层，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到无色液体即为化合物XIII(35.3g)，产率为86％。其中化合物 XIII的核磁H NMR(400Mz,CDCl3)为：3.21-2.34(m，4H)，2.33-2.05(m，2H)，2.01-1.97 (m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，0.99-0.97(t，3H)。
实施例2
本实施例提出一种对溴丁基环己酮(化合物XVI)的制备方法，所述制备方法的合成路线包括：
其中，化合物II制备化合物XIV(步骤S1)的具体内容包括：
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(46.8g,300mmol,1eq)溶于THF(300mL)中，降温至-10～0℃后滴加正丁基锂(2.5Minhexane,200mL,1.67eq)溶液，随后自然升温至20 ℃。反应6h后，TLC点板(P:E＝3：1，Rf＝0.3，I2)显示，无原料剩余。将体系倒入 400g碎冰中，静置，旋蒸除去大部分溶剂，用EA(200ml*2)萃取之，有机相无水硫酸镁干燥。旋蒸除去EA后，得到化合物XIV(58.2g)，产率为90.5％。其中化合物XIV的H NMR (400Mz,CDCl3)为：3.97-3.92(m，4H)，1.88-1.84(m，2H)，1.70-1.68(m，4H),1.62-1.58 (m，2H),1.37-1.32(s，1H)，1.26-1.24(m，2H)，1.02-0.90(m，7H)。
化合物XIV制备化合物XV(步骤S2)的具体内容包括：
将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-丁基-8-醇(化合物XIV)(53.5g，250.0mmol,1eq)溶于四氢呋喃(400mL)之中，氮气保护下分批加入NBS(53.4g,300.0mmol,1.2eq)。之后，滴加三乙胺(37.9g,375.0mmol,1.5eq)，保持-10～-5℃继续反应。滴毕，自然升温至室温20℃反应4小时。TLC显示(P:E＝5：1，Rf＝0.66，I2)无原料剩余，加入250 ml饱和NaHCO3溶液淬灭反应。静置分层后，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到淡黄色液体为化合物XV(54g)，产率为78.0％。
化合物XV制备化合物XVI(步骤S3)的具体内容包括：
将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-丁基-8-溴(化合物XV)(27.7g,100mmol,1eq)溶于THF(450mL)之中，在室温20℃搅拌下，滴加100ml的4M HCl四氢呋喃溶液。反应2 小时后，TLC点板(P:E＝5：1，Rf＝0.5，I2)显示，原料无剩余。向体系中加入250 ml EA，并滴加500ml饱和NaHCO3溶液，调整PH＝8左右。之后体系分层，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到淡黄色液体即为化合物XVI(22.0g)，产率为94％。其中化合物 XVI的核磁H NMR(400Mz,CDCl3)为：3.21-2.34(m，4H)，2.33-2.05(m，2H)，2.01-1.97 (m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.04-0.89(m，7H)。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于，
S1格式反应中，乙基溴化镁用量为1.0当量，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为66.3％，77.0％和85.5％。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于，
S1格式反应中，采用乙基氯化镁代替乙基溴化镁，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为85.0％，78.0％和86.3％。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于，
S2溴化反应中，采用二溴甲烷代替NBS，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为93.5％，23.0％和85.5％。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于，
S2溴化反应中，采用溴素代替NBS，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为93.5％，58.0％和85.5％。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于，
S3步骤中，滴加4MHCl水溶液代替4MHCl四氢呋喃溶液，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为93.5％，75.0％和70.4％。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于，
S3步骤中，滴加4MHCl甲醇溶液代替4MHCl四氢呋喃溶液，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为92.6％，79.0％和83.9％。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于，
S3步骤中，滴加浓盐酸溶液代替4MHCl四氢呋喃溶液，最终得到化合物XIII，分离纯化得到第一步产物，第二步产物，第三步产物的总收率分别为93.5％，76.5％和64.1％。
Claims (9)
1.一种对溴烷基环己酮类化合物的制备方法，所述对溴烷基环己酮类化合物具有式I所示结构：
其中，R1选自
的烷基中的任意一种。
其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，以1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(化合物II)为原料，加入适当量的格式试剂，得到1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-羟基烷类化合物(式III)；所述化合物II和式III的化学结构式为：
步骤S2，将1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-羟基烷类化合物(式III)溶于合适的有机溶剂中，采用溴化反应的过程，得到1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-溴化物(式IV)；所述式IV的化学结构式为：
步骤S3，1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-溴化物(式IV)在合适浓度的盐酸溶液作用下，转化为对溴烷基环己酮类化合物(式I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，加入的格式试剂可以是甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基锂，乙基溴化镁，乙基氯化镁，乙基锂，异丙基溴化镁，正丁基锂，叔丁基氯化镁或叔丁基溴化镁中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，化合物II与格式试剂的摩尔比范围为
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，使用的有机溶剂种类为DCM，甲醇，乙醇，EA，THF或1，6-二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，在所述溴化反应的步骤S2中，使用的溴化试剂为二溴甲烷，溴素，NBS，溴化钾或溴化钠中的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述溴化反应的步骤S2中的反应温度为
所述溴化反应的时间为
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述盐酸溶液的浓度不应超过6Mol/L。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述盐酸溶液的溶剂可以为水，二氧六环，EA或甲醇中的一种或多种。
9.根据权利要求1或7或8所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中的反应温度为
反应的时间为
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008119716A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Glaxo Group Limited | 1- (1-cyclohexyl-4-piperidinyl) -1, 3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives which have activity on the m1 receptor and their use in medicine |
| WO2008119717A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Glaxo Group Limited | Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine |
| CN101356156A (zh) * | 2005-11-14 | 2009-01-28 | 生命医药公司 | 天冬氨酸蛋白酶抑制剂 |
| WO2021133817A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases |
| US20220281886A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-09-08 | Merck Sharp Dohme Corp. | Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes |
| CN115340528A (zh) * | 2021-05-13 | 2022-11-15 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 |
-
2022
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101356156A (zh) * | 2005-11-14 | 2009-01-28 | 生命医药公司 | 天冬氨酸蛋白酶抑制剂 |
| WO2008119716A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Glaxo Group Limited | 1- (1-cyclohexyl-4-piperidinyl) -1, 3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives which have activity on the m1 receptor and their use in medicine |
| WO2008119717A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Glaxo Group Limited | Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine |
| US20220281886A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-09-08 | Merck Sharp Dohme Corp. | Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes |
| WO2021133817A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases |
| CN115340528A (zh) * | 2021-05-13 | 2022-11-15 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 |
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