CN104379551A - 3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸烷基酯及其类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了一种用于制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯及其类似物的方法。该方法包括克莱森缩合的反应处理方法，其中将烯醇式盐在除去剩余原料和副产物(例如，乙醇和过量乙酸乙酯)后酸化。该方法还包括在用于下一步骤之前通过使原甲酸三烷基酯与残留水反应来完全干燥二氟乙酰乙酸烷基酯及其类似物的方法。该方法包括使用Na2CO3和/或K2CO3来促进闭环反应以产生3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯。该方法还包括通过在混合溶剂体系中沉淀来有效地除去作为闭环的副产物形成的位置异构体即3-二氟甲基-2-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯，从而消除了对终产物重结晶的需要。

Description

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯及其类似物的制备方法
背景技术
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(式I)被广泛地用于生产杀真菌剂，例如吡唑萘菌胺(isopyrazam)和氟唑环菌胺(sedaxane)。
杀真菌剂的年产量超过30,000公吨。在成本效率或减少废料方面的任何改进，即使很小，也具有大的经济和环境效益。
在US 5,093,347中首次公开了式I的合成，其由四个步骤组成。
使式II的二氟乙基乙酸烷基酯与式III的乙酸烷基酯通过克莱森(Claisen)酯缩合反应得到式IV的二氟乙酰乙酸烷基酯的烯醇式盐。
然后，酸化式IV的烯醇式盐以释放出游离的式V二氟乙酰乙酸烷基酯。
在过量乙酰酐存在下，使式V的二氟乙酰乙酸烷基酯与原甲酸三烷基酯偶联，得到式VI中间体。
然后，在NaOH/KOH的存在下，式VI中间体与水合甲肼反应形成式VII的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯。
将式VII烷基酯碱水解，接着酸化，得到式I的标题产物。
很多其他专利和非专利出版物报道了用于制备式VII的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯的合成方法。但是，大部分公开的合成路线在原理上与原始路线相同。大量的努力集中在改进反应条件和/或处理方法上。
几十年来，克莱森缩合的处理方法没有改变过。在克莱森缩合完成后，添加质子酸的水溶液(例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4)或乙酸的水溶液以中和所述酯的烯醇式盐。然后使有机相和水相分离，水相用有机溶剂萃取2至3次，将合并的有机相用水和/或盐水洗涤，有机溶液用干燥剂干燥，浓缩反应产物以除去有机溶剂和低沸点杂质，得到粗制二氟乙酰乙酸烷基酯。然后，通过高真空蒸馏纯化所述粗制二氟乙酰乙酸烷基酯。
有机相和水相的分离很困难，这是因为在缩合中产生了高溶解性的烷醇。所述烷醇干扰了两相分离过程。
产物即游离的式V二氟乙酰乙酸烷基酯中残留的水也不利于下一步的偶联反应。为了完全从有机相中除去残留的水，在分馏期间必须应用高真空和高温。对于工业规模的反应，这一合成步骤需要20至30个小时。用于3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸工业规模合成的整个萃取、干燥、蒸发和真空分馏过程需要花费数个工作日来完成。此外，大量使用过的和被污染的干燥剂也不容易处理和处置。
这个方法的另一个缺点是在高温蒸馏期间期望产物(式V)的分解。众所周知，在发生β-酮酯的水解接着脱羧后，产生酮、醇和碳。
二氟乙酰乙酸烷基酯(式V)合成中的低效率可使产率降低10％至15％、降低设备生产率并产生大量的干燥剂废料。
WO 2009/106619描述了一种改进的处理方法来避免上述方法在分离和蒸馏中的困难。在WO 2009/106619方法中，在克莱森缩合完成后，将酸如浓H2SO4、甲酸、对甲苯磺基酸或甲磺酸添加到反应混合物中以酸化碱性烯醇式盐并释放出游离的二氟乙酰乙酸烷基酯。或者，将气态酸如HCl气体或HBr气体伴随少量水引入到反应混合物中。将加压的HCl或HBr气体鼓泡到反应混合物中数小时以使二氟乙酰乙酸烷基酯游离。该方法的缺点是产生沉淀的固体，例如NaCl、Na2SO4、甲磺酸钠或甲酸钠，其必须被除去。
虽然WO 2009/106619方法在克莱森缩合反应处理上提供了改进，其提高了产率，但是这种方法具有明显的缺点。所得盐如NaCl、Na2SO4、甲基磺酸钠和甲酸钠的除去是耗时的。用大量的乙酸乙酯洗涤滤饼4次，这提高了化学成本。由于引入了过量的HCl气体，因此必须除去过量的HCl气体，例如通过真空泵。由于HCl的高腐蚀性，必须产生额外成本以保护生产人员的安全以及确保生产设备持续工作。例如，所有设备装置必须配备耐腐蚀材料以满足耐腐蚀标准。
WO 2011/113789对WO 2009/106619提供了小的改进。在WO2011/113789方法中，在克莱森缩合完成后，引入加压HCl气体数小时而不添加水。所得氯化钠不除去。然后，将包含乙酸乙酯和乙醇的混合物中的产物、杂质和无机固体的整个反应混合物直接转移到另一反应器中用于下一步骤。该混合物非常粘稠，其转移很困难。而且，上述WO 2009/106619所述的缺点仍然存在。
至今，所有报道的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法都通过克莱森缩合进行，而且需要在酸化后通过蒸馏除去反应产生的烷醇和过量乙酸烷基酯原料。如上所述，该方法具有若干缺点，包括：废料的产生、次优的产率和长的反应处理时间。
所报道的用于制备用于随后偶联反应的氟乙酰乙酸酯的干燥方法具有相当大的缺点。US 2012-0302608使用大量的分子筛粉末吸收水。另一些报道的方法使用Drierite(无水硫酸钙)吸收残留水。另一个方法使用大量溶剂如乙酸乙酯、环己烷、石油醚或甲苯共沸蒸馏来将水驱除出体系。所有的这些方法都增加了化学成本并且是耗时的。没有特别有效的，因为每个先前报道的干燥方法中均保留了0.5％至3.0％v/v的残留水。
US 7863460提供了一种在两相体系中选择性地生产高纯度的3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的方法，其中通过NaOH或KOH促进反应。在反应完成后，分离两相并萃取水相。将合并的有机相用干燥剂干燥，过滤后，蒸发滤液，得到作为白色固体的粗制酯。将式VII的酯最后通过NaOH/KOH水溶液水解，接着利用HCl/H2O酸化，以生产式I的最终产物。这个方法的缺点是同时形成式X的位置异构体，其必须通过另外结晶来除去。
仍然需要3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成，该合成要有高效的克莱森缩合反应处理，其具有高产率、操作简单安全、处理时间短以及没有或只有少量化学废料产生的优点。仍然还需要在原甲酸烷基酯偶联之前除去水的高效干燥方法以及高效的闭环体系。本公开内容所描述的方法满足了所有这些目的，而且提供了另外的优点。
发明内容
本发明人惊奇地发现，在酸化之前蒸馏通过克莱森缩合形成的烯醇式盐从而除去残留的水、乙酸烷基酯和烷醇，可以避免先前公开方法的所有缺点，而且可使克莱森缩合提高10％至15％。
本公开内容提供了一种用于生产式I化合物的方法
在第一个实施方案中，本公开内容提供了一种用于生产式XVI化合物的方法
包括：
(a)使式III、XIII和XIV化合物反应以生成式XV烯醇式盐和烷醇；
(b)蒸馏式XV烯醇式盐以除去式XIII和烷醇，得到纯化的式XV烯醇式盐；以及
(c)酸化纯化的式XV烯醇式盐，得到式XVI化合物
其中：
R1是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3；
R2是Cl-C6烷基；
R3是甲基或乙基；并且
M是钠、钾或锂。
用于生产式XVI化合物的方法还可包括：
(d)使式XVI化合物与式XVII的原甲酸三烷基酯偶联，得到式XVIII化合物。
其中R4是C1-C6烷基。
所述方法还可包括：
(e)使式XVIII化合物与水合甲肼(H3CNHNH2·H2O)反应，得到式XII化合物
所述方法还可包括：
(f)将式XII化合物碱水解，接着用强酸酸化，
得到式I化合物。
具体实施方式
如下进行在发明内容部分提出的方法。通过GC分析，当原料二氟乙酸烷基酯消失时，表明克莱森缩合完成，浓缩反应混合物以除去残留的乙酸烷基酯和烷基烷醇。稳定的烯醇式盐(式XV)在反应器中沉淀为类黄色或灰白色固体。
将所述的碱性固体冷却到5℃至15℃，用5％至15％的盐酸(预冷却到5℃至10℃)酸化到pH＝1至3。然后添加二氯甲烷或甲苯以萃取卤代乙酰乙酸烷基酯(式XVI)。使两相分离。使用二氯甲烷或甲苯再萃取水相。合并有机相并且不使用任何干燥剂直接浓缩以除去大部分溶剂和水。
还提供了从式XVI的两相分离中清除残留水的高效干燥方法。
水(即使少量存在)造成卤代乙酰乙酸烷基酯分解并且对随后的偶联反应也高度不利。水的存在降低产率并产生出偶联反应的副产物。
本公开内容提供了在酸性条件下使式VIII的原甲酸三烷基酯与水反应，将原甲酸三烷基酯水解成式IX甲酸烷基酯和醇的方法。该反应是快速、不可逆和定量的。
本发明人惊奇地发现在卤代乙酰乙酸烷基酯(式V)和原甲酸三烷基酯的偶联反应开始之前应用这个反应几乎破坏了所有来自克莱森缩合反应处理的残留水，使反应混合物的水含量从2％至3％降到100ppm至300ppm或者甚至低至10ppm至50ppm或更低。
因此，将分离的含有卤代乙酰乙酸烷基酯的二氯甲烷或甲苯有机相放置在反应器中，向其中添加计算量(基于存在的水的量)的原甲酸三烷基酯，接着在20℃至30℃下添加催化量的强酸，例如H2SO4、HCl或p-TSA。反应持续搅拌2至3小时或更久，例如过夜。卤代乙酰乙酸烷基酯的沸点高于水解产生的甲酸烷基酯和烷醇。因此，可通过浓缩卤代乙酰乙酸烷基酯容易地除去甲酸烷基酯和烷醇。将由此制备的绝对干燥的卤代乙酰乙酸烷基酯留在反应器中用于随后的偶联反应。或者，当进行偶联原甲酸三烷基酯的偶联步骤时，可使生成的甲酸烷基酯和烷醇保留在反应混合物中不受干扰。
本公开内容还提供了高产率地生产高纯度3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯(式VII)的新的闭环方法。
本公开内容提供了可在两相体系中进行并且提供比先前公开方法的更高产率和更高纯度的式VII产物的闭环反应。该闭环反应用比先前报道方法中使用的碱弱得多的碱如K2CO3或Na2CO3促进。
本发明人还惊奇地发现，式XI的2-甲基取代的位置异构体和脱氟杂质(XX)溶于甲苯∶石油醚/1∶2至7的混合溶剂体系中。两者都保留在母液中，在产物(式VII)过滤期间可以容易地除去，消除了对式I终产物额外结晶的需要。
另外的实施方案
除了在发明内容部分讨论的方法外，本公开内容提供了满足以下任何条件的方法的实施方案。可将任何下面的步骤或条件进行组合，只要按发明内容部分中公开内容进行反应即可。
实施方案包括在发明内容部分中给出的过程，还包括在式XVI化合物与原甲酸三烷基酯偶联之前通过原甲酸三烷基酯的水解从式XVI化合物中除去残留水。
在一个实施方案中，利用酸催化原甲酸三烷基酯的水解。
在一个实施方案中，通过选自以下的强质子酸催化原甲酸三烷基酯的水解∶H2SO4、HNO3、HCl、HBr、HI、TFA、H3PO4、p-TSA和MSA。
在一个实施方案中，所述原甲酸三烷基酯是原甲酸三(C1-C6)烷基酯。
在一个实施方案中，在约0℃至约40℃之间、或者优选约-20℃至约30℃之间或-20℃至-30℃之间进行式XV烯醇金属盐的酸化。
在一个实施方案中，通过水不混溶的溶剂、低水混溶的有机溶剂或者水不混溶的溶剂与低水混溶的有机溶剂的混合物萃取式XVI化合物。
在一个实施方案中，在两相溶剂中进行式XVIII化合物与水合甲肼的反应。
在一个实施方案中，在两相溶剂中进行式XVIII化合物与水合甲肼的反应，其中所述两相溶剂包含有机相和水相，所述有机相包含水不混溶的有机溶剂、低水混溶的有机溶剂或者水不混溶的有机溶剂与低水混溶的有机溶剂的混合物。
在一个实施方案中，在Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、CaCO3、MgCO3或上述物质的任意组合的存在下进行式XVIII化合物与水合甲肼的反应。
在一个实施方案中，在约-20℃至约50℃进行式XVIII化合物与水合甲肼的反应。
在一个实施方案中，通过在溶剂混合物中沉淀来纯化式XII化合物。
在一个实施方案中，通过在溶剂混合物中沉淀来纯化式XII化合物，所述溶剂混合物体系选自甲苯/石油醚、甲苯/己烷、甲苯/戊烷、甲苯/庚烷、甲苯/环己烷、甲苯/乙酸乙酯、甲苯/乙酸异丙酯、甲苯/乙酸丁酯和甲苯/MTBE。
在一个实施方案中，通过在溶剂混合物中沉淀来纯化式XII化合物，所述沉淀在约0℃至约-25℃之间或-20℃至30℃之间进行。
在一个实施方案中，R1是CF2H或CF3，R2是乙基，R3是乙基，M是钠以及R4是乙基。在一个实施方案中，R1是CF2H。
在一个实施方案中，在两相溶液中进行式XVIII与水合甲肼或甲肼的反应，并且有机相包含甲苯。此外，在式XVIII与水合甲肼或甲肼的反应后，可除去水相，可将反应产物式XII和反应副产物在甲苯中浓缩。
一个实施方案包括将甲苯和石油醚的混合物添加到浓缩在甲苯中的式XII产物和反应副产物，从而沉淀式I产物以及通过过滤除去反应副产物。
术语
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
术语“式I”包括所有符合式I的化合物，包括所述化合物的任何对映体、外消旋体和立体异构体等。“式I”包括式I的所有亚组，例如其中R1或R2具有特定定义的式I化合物，除非使用术语“式I”的上下文中清楚地做出限制。式I既包括其中R1是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3的通式，也包括其中R1是CF2H的优选形式。
无量词修饰的名词表示一个(种)或更多个(种)。术语“或”意味着“和/或”。开放式过渡性短语“包含”涵盖了中间过渡性短语“基本由……组成”和封闭式短语“由……组成”。引用这三种过渡性短语中的一种或可选的过渡性短语如“包括”或“含有”的权利要求可利用任何其他的过渡性短语书写，除非上下文和本领域清楚地排除。除非本文另有说明，否则对值的范围的引用仅旨在作为单独引用落入该范围的每个单独值的简写方法而起作用，并且如果本文单独引用了每个单独值，则其被并入说明书中。所有范围的端点都包含在该范围中，并且可彼此独立地组合。本文描述的所有方法可以在适当的顺序下进行，除非本文另有说明或除非上下文中清楚地做出限制。任何和所有实例或者示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好的举例说明本发明，而不是为了限制本发明的范围，除非另外要求。如本文使用的，说明书中的任何语言均不应解释为将任何未要求保护的要素视为实施本发明所必要的。除非另外定义，否则本发明所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解具有相同的含义。
式I的化合物包括所有在任何位置同位素取代的式I化合物。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。作为一般的非限制性实例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
“烷基”是支化或直链的饱和脂肪族羟基，其具有特定数量的碳原子，一般是1至约12个碳原子。本文使用的术语C1-C6烷基指的是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或者1或2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
实施例
实施例1.二氟乙酰乙酸乙酯的制备
二氟乙酸乙酯(124.1g，1.00摩尔)与乙酸乙酯(176.2g，2.00摩尔)在室温氮气氛下混合。分批添加乙醇钠(71.5g，1.05摩尔)。该添加是放热的，使温度逐渐提升到40℃至55℃。将该混合物加热到60℃至65℃并保持2小时。GC测试表明转化率大于98.0％。
在真空下浓缩透明黄褐色液体以除去乙醇和乙酸乙酯。浅黄色固体在烧瓶中沉淀，并使其冷却到5℃至10℃。逐滴添加预冷却的HCl水溶液(10％)直到pH＝1至3，接着在有效地搅拌下添加二氯甲烷(498g)。使两相分离。移出水相并用二氯甲烷萃取。
利用内标分析通过GC定量，产物以95％的产率保留在二氯甲烷中。二氯甲烷中水含量是2％至3％。
实施例2.使用过量氢化胆酸作为催化剂的二氟乙酰乙酸乙酯干燥方法
将二氯甲烷(～498g)中的粗品二氟乙酰乙酸乙酯(～0.95摩尔)浓缩到总体积的1/8至1/6。混合物冷却到20℃至30℃，向其中添加计算量的原甲酸三乙基酯(现有水的1.2当量)。将混合物在20℃至30℃下搅拌并在相同的温度下过夜。蒸馏出二氯甲烷、形成的甲酸乙酯和乙醇。水含量减少到低于300ppm。
实施例3.二氟乙酰乙酸乙酯在甲苯中的干燥方法
本干燥方法与实施例2给出的方法相同，只是使用甲苯而不是二氯甲烷作为溶剂。水含量降低到低于200ppm。
实施例4.三氟乙酰乙酸乙酯的制备
将三氟乙酸乙酯(142.1g，1.00摩尔)与乙酸乙酯(229.1g，2.60摩尔)在5℃至10℃氮气氛下混合，在相同温度下分批添加乙醇钠(71.5g，1.05摩尔)。该添加是放热的，使温度逐渐提升到40℃至55℃。将该混合物加热到60℃至65℃并在此温度下保持3小时。GC测试表明转化率大于98.8％。
在真空下浓缩黄褐色液体以除去乙醇和乙酸乙酯。浅黄色固体在烧瓶中沉淀，并使其冷却到5℃至10℃。逐滴添加预冷却的HCl水溶液(15％)直到pH＝1至3，接着在有效搅拌下添加二氯甲烷(450g)。使两相分离。
除去水相并通过二氯甲烷萃取。在二氯甲烷中水含量是1％至2％。实施例5.用浓硫酸(98％)作为催化剂的三氟乙酰乙酸乙酯干燥方法
将二氯甲烷(～500g)中的粗品三氟乙酰乙酸乙酯(～0.98摩尔)浓缩到总体积的1/8至1/6。将混合物冷却到20℃至30℃，向其中添加计算量的原甲酸三乙基酯(现有水的1.2当量)和催化量的H2SO4(10至20ppm，基于反应混合物的总重量)。将混合物在20℃至30℃下搅拌2小时至3小时。蒸馏出二氯甲烷、形成的原甲酸乙酯和乙醇。将所获得的粗液体直接用于下一步骤。在这个过程结束时，残留水的含量低于100ppm。
实施例6.2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酸乙酯的制备
向粗品二氟乙酰乙酸乙酯(～0.93摩尔)的浓缩产物中添加原甲酸三乙酯(266.8g，1.8摩尔)和乙酸酐(367.6g，3.6摩尔)。将混合物加热到90℃至95℃，并缓慢回流6小时。(GC表明二氟乙酰乙酸乙酯的含量＜0.1％)。将反应混合物冷却到60℃至70℃，然后在真空下浓缩以除去过量的乙酸酐、原甲酸三乙基酯和生成的乙酸乙酯。得到淡棕色液体(178.6g)。这两步骤的产率是80％。
实施例7.2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯的制备
将乙酸酐(367.6g。3.6摩尔)加热到100℃至105℃，向其中逐滴添加粗品三氟乙酰乙酸乙酯(～0.96摩尔)和原甲酸三乙基酯(266.8g，1.8摩尔)的混合物。将该反应混合物在100℃至105℃下保持6小时。将反应混合物冷却到60℃至70℃，然后在真空下浓缩以除去过量的乙酸酐、原甲酸三乙基酯和生成的乙酸乙酯。得到淡棕色液体(194.6g)。这两步骤的产率是81％。
实施例8.3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
将40％甲肼(565g，4.91摩尔)的水溶液和K2CO3(237g，1.72摩尔)溶解在水(2134g)中并混合成澄清溶液。添加甲苯(2292g)以成为两相体系，然后冷却到-10℃至0℃。然后在有效搅拌下逐滴添加甲苯(1500g)中的粗制2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酸乙酯(式VI)(～1010g，～4.91摩尔)，同时保持相同温度。搅拌持续保持1小时至2小时直到GC显示乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酸2-乙酯的含量＜0.2％。使两相分离，将有机相浓缩到GC显示甲苯含量＜5％。添加甲苯(757g)和石油醚(3028g)的混合物(沸点60C至90C)，然后加热到50℃至60℃以制得溶液。在该溶液缓慢冷却10℃至15℃后，沉淀出淡黄色固体。通过过滤收集该固体并在真空炉中干燥，得到淡黄色固体(828g，产率＝82.5％)。该产物仅含有0.01％的式XI的位置异构体和式XII的脱二氟的杂质。
实施例9.3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
该反应过程与实施例8中3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备相同。产率是84.5％，纯度是99.80％。

Claims (20)

1.一种用于生产式XVI化合物的方法，
其包括：
(a)使式III、式XIII和式XIV的化合物反应以生成式XV的烯醇式盐和烷醇；
(b)蒸馏所述式XV烯醇式盐以除去残留的式XIII和所述烷醇，得到纯化的式XV烯醇式盐；以及
(c)酸化所述纯化的式XV烯醇式盐，得到式XVI化合物
其中：
R1是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3；
R2是C1-C6烷基；
R3是甲基或乙基；并且
M是钠、钾或锂。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
(d)使所述式XVI化合物与式XVII的原甲酸三烷基酯偶联，得到式XVIII化合物：
其中：
R4是C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括：
(e)使所述式XVIII化合物与水合甲肼(H3CNHNH2·H2O)或甲肼反应，得到式XII化合物
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括：
(f)将所述式XII化合物碱水解，接着用强酸酸化
得到式I化合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，还包括：在使所述式XVI化合物与所述原甲酸三烷基酯偶联之前，通过用所述原甲酸三烷基酯水解从所述式XVI化合物中除去残留水。
6.根据权利要求5所述的方法，其中利用酸催化所述水解。
7.根据权利要求6所述的方法，其中利用选自以下的强质子酸催化所述水解：H2SO4、HNO3、HCl、HBr、HI、TFA、H3PO4、p-TSA和MSA。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述原甲酸三烷基酯是原甲酸三(C1-C6)烷基酯。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在约-20℃至约30℃之间进行所述式XV烯醇式金属盐的酸化。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中利用水不混溶溶剂、低水混溶有机溶剂或者水不混溶溶剂与低水混溶有机溶剂的混合物萃取所述式XVI化合物。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的方法，其中在两相溶剂中进行所述式XVIII化合物与水合甲肼的反应。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述两相溶剂包含有机相和水相，并且所述有机相包含水不混溶有机溶剂、低水混溶有机溶剂或者水不混溶有机溶剂与低水混溶有机溶剂的混合物。
13.根据权利要求3至12中任一项所述的方法，其中在Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、CaCO3、MgCO3或任意前述物质的组合的存在下进行所述式XVIII化合物与水合甲肼的所述反应。
14.根据权利要求3至13中任一项所述的方法，其中在约-20℃至约50℃之间进行所述式XVIII化合物与水合甲肼的反应。
15.根据权利要求3至14中任一项所述的方法，其中通过在溶剂混合物中沉淀来纯化所述式XII化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂混合物体系选自甲苯/石油醚、甲苯/己烷、甲苯/戊烷、甲苯/庚烷、甲苯/环己烷、甲苯/乙酸乙酯、甲苯/乙酸异丙酯、甲苯/乙酸丁酯和甲苯/MTBE。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中在约0℃至约25℃之间进行所述沉淀。
18.根据权利要求3至17中任一项所述的方法，其中R1是CF2H或CF3，R2是乙基，R3是乙基，M是钠，R4是乙基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中R1是CF2H。
20.根据权利要求3至19中任一项所述的方法，其中在两相溶液中进行所述式XVIII与水合甲肼或甲肼的反应，并且所述有机相包含甲苯。
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