CN101133031A - 1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法 - Google Patents
1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
通过2－烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)与肼类(2)的反应制造1－取代－3－氟代烷基吡唑－4－羧酸酯(3)的方法，其中，在碱和水的存在下实施反应，由此，高收率且高选择性地制造1－取代－3－氟代烷基吡唑－4－羧酸酯(3)。通过本发明，可提供用简单、安全的操作，可高收率且高选择性地制造作为医药农药中间体有用的1－取代－3－氟代烷基吡唑－4－羧酸酯的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药农药合成中间体有用的下述通式(3)所表示的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法。
(式中，R1表示氢原子或卤原子，R2表示氢原子、氟原子、可被氯原子或氟原子取代的碳原子数1～12的烷基。R3表示碳原子数1～6的烷基，R5表示碳原子数1～6的烷基。)
背景技术
通常，在2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯与取代肼类的反应中，由于各个反应基质2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯存在多个反应活性部位，因此反应的选择性差，已知副生成1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯和其位置异构体1，5-二取代吡唑-4-羧酸酯。因此，为了得到作为目标的吡唑衍生物，通常需要工业上难以实施的利用硅胶柱色谱等的纯化工序。日本特开2000-128763号公报(专利文献1)中记载了将作为混合物得到的1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯和1，5-二取代吡唑-4-羧酸酯水解后，通过结晶法可得到作为目标的1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯，但为了得到高纯度的目标物，需要在严格控制pH下使其结晶，工业上需要复杂的操作。
日本特开平1-113371号公报(专利文献2)中，记载了利用2-乙氧基亚甲基酰基乙酸酯类与取代肼类反应得到1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯的制造方法，但没有详细记载有关本发明涉及的1-取代-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸酯的收率、选择性。
本发明人们使用专利文献2中记载的方法进行2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼的反应，结果1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯与其异构体1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的生成比例为76∶24，此制造方法难以说是一种选择性好的方法(参考下述比较例3)。
另外，在日本特开平6-199803号公报(专利文献3)的实施例1中，虽记载了如下方法，即在规定的温度下，使2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼在乙醇中反应，而制造1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的方法，但明确记载了得到含有15％不需要的1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的混合物。另外，该公报记载的方法必须在-40℃～-35℃的低温下加入原料，工业上经济性欠佳。
另外，日本特开2000-212166号公报(专利文献4)中，记载了使用2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰基乙酸酯与取代肼制造1-取代-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸酯的方法。记载了：根据该方法(实施例2～4)，可得到85％左右的收率的1-取代-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸酯。另一方面，虽然没有关于生成异构体1-取代-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸酯的记载，但在说明书中明确记载了：使2-乙氧基亚甲基酰基乙酸酯类与烷基肼类在乙酸酯中于10℃下反应时，能得到作为目标的1，3-二烷基吡唑-4-羧酸酯类(收率80～85％)和异构体1，5-二烷基吡唑-4-羧酸酯类(收率10～15％)的混合物，为了得到目标产物需要进行蒸馏提纯。另外，该公报记载的方法中，可使用的溶剂受限制，必须在酯系溶剂(例如，乙酸乙酯或碳酸二甲酯)中进行反应。进一步，为了以高收率得到目标物，反应开始时为5～10℃的低温，之后必须在溶剂回流温度下实施反应，未必能说是工业上有利的制造方法。
进一步，在上述日本特开平1-113371号公报(专利文献2)、日本特开平6-199803号公报(专利文献3)及日本特开2000-212166号公报(专利文献4)中记载的制造方法中，使用无水肼类为原料，众所周知，无水肼类爆炸性高、以工业规模大量使用时危险性极高。因此，如果能够使用爆炸性低的水合肼类、肼水溶液，高收率且高选择性地制造作为目标的1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯，则认为其能够成为极其优异的工业制造方法。然而，在上述专利文献2～4任意一个中，都没有描述任何关于在反应体系中有水共存的情况下，水对于目标物1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯的收率、选择性的影响。另外，实际上在水存在下进行该反应，结果可知选择性大幅度降低，可知仅仅在水存在下进行反应未必能选择性好地得到目标的1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯。(参考下述比较例1、5、6、7)
专利文献1：日本特开2000-128763号公报
专利文献2：日本特开平1-113371号公报
专利文献3：日本特开平6-199803号公报(DE4231517A1)
专利文献4：日本特开2000-212166号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种新方法，其以简便、安全的操作，高收率且高选择性地制造按照下述反应式通过2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)与肼类(2)的反应所生成的3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(3)及5-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(4)两种异构体中作为医药农药中间体有用的3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(3)。
(式中，R1表示氢原子或卤原子，R2表示氢原子、氟原子、可被氯原子或氟原子取代的碳原子数1～12的烷基。R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基。R5表示可以被取代的碳原子数1～6的烷基。)
解决问题的方法
本发明人们为了解决上述课题，进行深入研究，结果发现在上述反应中，通过在碱的存在下，在水溶剂中或水与有机溶剂的混合溶剂中进行反应，由此，可选择性地且以高收率制造所期望的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式(3)所示的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其特征在于，使通式(1)所表示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯和通式(2)所表示的肼类，在碱的存在下，且在水溶剂中或水与有机溶剂的混合溶剂中反应。
(式中，R1、R2、R3及R4表示与上述相同的意思。)
R5NHNH2 (2)
(式中，R5表示与上述相同的意思。)
(式中，R1、R2、R3及R5表示与上述相同的意思。)
在此，上述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
另外，相对于作为反应基质的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)，上述碱的使用量优选为0.001～10.0当量。
另外，通式(1)所示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)与水的重量比例优选为1/0.25～1/100。
另外，作为上述有机溶剂，优选选自芳香烃系溶剂、脂肪族烃系溶剂、醇系溶剂、酯系溶剂及卤素系溶剂所组成的组中的至少一种。
另外，反应温度优选为-30～80℃。
发明的效果
通过本发明的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，能够克服现有的问题，能够以简便、安全的操作，高收率且高选择性地制造目标物。可通过本发明的制造方法制造的3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯，作为医药农药中间体特别有用，本发明提供了产业上极其有用的制造方法。
具体实施方式
以下，进一步详细说明本发明的制造方法。
本发明的制造方法中，作为原料使用的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)包括市售的物质，也可通过常用的有机合成方法容易地制造。例如，通过使含氟羧酸酯与乙酸酯的克莱森缩合而得到的β-酮羧酸酯在乙酸酐的存在下与原甲酸酯作用，可容易地制造2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯。
在此，在本发明中，上述通式(1)～(3)中的R1、R2、R3、R4及R5所表示的取代基的例子如下所示。
作为R1所表示的卤原子，可例示出氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R2所表示的可被氯原子或氟原子取代的碳原子数1～12的烷基，可例示出三氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基、全氟丙基、全氟戊基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5-十氟戊基、全氟己基、全氟壬基、全氟癸基、全氟十二烷基等。
作为通式(1)中的R3及R4所表示的碳原子数1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
另外，作为通式(2)所示的肼类的R5所表示的可以被取代的碳原子数1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、戊基、己基等。进一步，这些烷基可被一个以上卤原子等取代，具体来说可列举出2-氯乙基、2-溴乙基、2-羟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氯丙基等。
对于此制造方法中作为原料的肼类，一部分能够容易地得到，另外，还能够通过现有的方法容易地制造。另外，这些肼类可以使用酸酐、含水物或水溶液的任意一种。
在本发明的制造方法中，必须在碱和水的存在下实施反应。
作为碱，可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，或三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机胺类。其中，从目标物的收率和选择性良好、廉价的观点出发，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
碱的用量、其水溶液的浓度并没有特别限制，通过相对于作为反应基质的上述2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)使用0.001～10.0当量、优选0.05～5.0当量碱，可收率好及选择性好地得到目标物。
另外，水的使用量并没有特别的限制，在无机碱水溶液中进行反应的情况下，根据反应条件，原料、产物的酯部位会发生水解反应，因此，优选控制水的添加量进行反应。作为水的使用量，从收率及选择性好的观点出发，2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(1)与水的重量比例优选为1/0.25～1/100、理想的是1/1～1/50。
另外，在本发明的制造方法中，也能在有机溶剂的共存下实施反应。作为有机溶剂，可例示出苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳香烃系溶剂，戊烷、己烷、辛烷等脂肪族烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯等酯系溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等醇系溶剂，二乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂等，优选为芳香烃系溶剂、脂肪族烃系溶剂、醇系溶剂或卤素系溶剂。有机溶剂的使用量并没有特别的限制。
另外，通过在从-30～80℃、优选-20～60℃中适当选择的反应温度下实施反应，可收率好及选择性好地得到目标物。其中，在水溶剂中的反应优选在水不凝固的温度以上实施反应。
实施例
下面，列举实施例和比较例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
实施例1
按照下述反应式，制造作为目标的1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
在氢氧化钾(28mg，0.5mmol)的水(5.0mL)溶液中加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，1.5mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，从而得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(90mg，收率81％)。通过气相色谱(GC)分析，判明前者与后者的生成比例为93∶7。
1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.32(t，J＝10Hz，3H)，3.97(s，1H)，4.32(q，J＝6.7Hz，2H)，7.96(s，1H).
1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，4.07(s，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，7.90(s，1H).
实施例2
在氢氧化钠(20mg，0.5mmol)的水(5.0mL)溶液中加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，从而得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(96mg，收率86％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例3
在氢氧化钾(4.4g，78.4mmol)的水(100mL)溶液中加入甲基肼(10.6mL，200mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约30分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(16.0g，66.7mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。反应结束后，过滤收集所析出的固体，用水充分洗涤后，干燥，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(10.4g，收率70％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为99∶1。
实施例4
在氢氧化钠(177mg，4.42mmol)的水(41.5mL)溶液中加入35重量％甲基肼水溶液(1.6mL，18.7mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约25分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为91∶9。
实施例5
在氢氧化钠(176mg，4.40mmol)的水(20mL)溶液中加入35重量％甲基肼水溶液(1.6mL，18.7mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约25分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(872mg，收率94％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为90∶10。
实施例6
向18％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.4mmol)中加入水(41.5mL)和35重量％甲基肼水溶液(0.5mL，5.84mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约20分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(788mg，收率85％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为91∶9。
实施例7
在氢氧化钠(167mg，4.17mmol)的水(6mL)溶液中加入甲基肼(0.57mL，10.8mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约10分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。反应结束后，过滤收集所析出的固体，用水充分洗涤后，干燥，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(556mg，收率60％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例8
在甲苯(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)进行萃取。用无水硫酸钠干燥所得到的有机层，过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(95mg，收率86％)。通过1H-NMR谱，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例9
在18％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.4mmol)中加入水(10mL)和35重量％甲基肼水溶液(0.5mL，5.84mmol)，进行搅拌。在-20℃下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(733mg，收率79％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为91∶9。
实施例10
除反应温度为10℃以外，与实施例9同样地进行反应，得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(820mg，收率89％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为91∶9。
实施例11
在氢氧化钠(169mg，4.22mmol)的水(2.0mL)溶液中加入35重量％甲基肼水溶液(0.55mL，6.43mmol)，进行搅拌。在25℃下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。用甲苯(20mL×3)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(829mg，收率90％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为99∶1。
实施例12
在氢氧化钠(168mg，4.20mmol)的水(2.0mL)溶液中加入甲基肼(0.2mL，3.80mmol)，搅拌。在50℃下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。用甲苯(20mL×3)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为96∶4。
实施例13
在氢氧化钠(832mg，20.8mmol)的水(20mL)溶液中加入甲基肼(2.0mL，38.0mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(10g，41.6mmol)的甲苯溶液(100mL)，在相同温度下搅拌20分钟。用甲苯(30mL×4)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到生成物(7.86g，收率93％)。通过GC分析，判明此物质是基本为纯品的1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
实施例14
在氢氧化钠(1.7g，42.5mmol)的水(10mL)溶液中加入甲基肼(2.0mL，38.0mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(10g，41.6mmol)的甲苯溶液(100mL)，在相同温度下搅拌20分钟。用甲苯(30mL×4)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(7.51g，收率89％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为99∶1。
实施例15
在氢氧化钠(610mg，15.2mmol)的水(2.0mL)溶液中，加入甲基肼(0.20mL，3.80mmol)，搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。用甲苯(20mL×3)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(749mg，收率89％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为99∶1。
实施例16
在三乙胺(60mg，0.593mmol)的水(2.0mL)溶液中加入甲基肼(0.21mL，3.99mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。用甲苯(20mL×3)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为93∶7。
实施例17
在吡啶(36mg，0.455mmol)的水(2.0mL)溶液中，加入甲基肼(231mg，5.01mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(10mL)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入2N盐酸(3mL)，用甲苯(20mL×3)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去干燥剂。在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(842mg，收率91％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为90∶10。
实施例18
在乙醇(4.75mL)和水(0.25mL)的混合溶液中溶解氢氧化钾(28mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(91mg，收率82％)。通过1H-NMR谱，判明前者与后者的生成比例为93∶7。
实施例19
在乙醇(4.75mL)和水(0.25mL)的混合溶液中溶解氢氧化钾(28mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在室温下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(87mg，收率78％)。通过1H-NMR谱，判明前者与后者的生成比例为91∶9。
实施例20
在己烷(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(92mg，收率83％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例21
在20％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.40mmol)的水(5.0mL)溶液中加入甲基肼(0.19mL，3.61mmol)，再加入溴化四丁铵(14mg，0.043mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约15分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯溶液(5.0mL)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为90∶10。
实施例22
在氯仿(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下进行搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥所得到的有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(105mg，收率95％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例23
在氯苯(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中溶解氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(93mg，收率84％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为98∶2。
实施例24
按照下述反应式，制造作为目标的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
在氢氧化钠(20mg，0.5mmol)的水(5.0mL)溶液中，加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(0.091mL，111mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸进行中和，再加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(88mg，收率86％)。通过1H-NMR谱，判明前者与后者的生成比例为94∶6。
1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.35(t，J＝5.0Hz，3H)，3.97(s，1H)，4.32(q，J＝7.5Hz，2H)，7.10(t，JFH＝54Hz，1H)，7.89(s，1H).
1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.35(t，J＝5.0Hz，3H)，3.97(s，1H)，4.32(q，J＝7.5Hz，2H)，7.49(t，JFH＝54Hz，1H)，7.85(s，1H).
实施例25
在氢氧化钾(1.6g，28.5mmol)的水(41mL)溶液中加入甲基肼(4.0mL，76.0mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酸乙酯(6.5g，29.3mmol)，再在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，过滤收集所析出的固体，用水充分洗涤后，干燥，由此得到白色固体(5.17g，收率87％)。通过1H-NMR谱及GC分析，判明此物质是基本为纯品的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。mp：61～62℃；1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.33(t，J＝7.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，7.10(t，JFH＝54Hz，1H)，7.90(s，1H).
实施例26
按照下述反应式，制造作为目标的1-乙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
在18％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.4mmol)中加入水(5.0mL)和35重量％乙基肼水溶液(0.7mL，6.27mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约15分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-乙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-乙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(874mg，收率89％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为89∶11。
1-乙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.54(t，J＝7.4Hz，3H)，4.28(q，J＝7.8Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.99(s，1H).
1-乙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.54(t，J＝7.4Hz，3H)，4.28(q，J＝7.8Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.93(s，1H).
实施例27
按照下述反应式，制造作为目标的1-丙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
在18％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.4mmol)中加入水(5.0mL)和35重量％丙基肼水溶液(0.9mL，6.54mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，用约5分钟向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-丙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-丙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(1.02g，收率98％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为86∶14。
1-丙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ0.94(t，J＝5.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.93(q，J＝7.3Hz，2H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，8.0(s，1H).
1-丙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ0.94(t，J＝5.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.93(q，J＝7.3Hz，2H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，7.92(s，1H).
实施例28
按照下述反应式，制造作为目标的1-异丁基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。
在18％氢氧化钠水溶液(0.8mL，4.4mmol)中加入水(5.0mL)和35重量％的异丁基肼水溶液(1.0mL，6.12mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-异丁基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-异丁基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(1.06g，收率96％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为77∶23。
1-异丁基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ0.93(t，J＝3.8Hz，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，4.15(d，J＝7.1Hz，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，H)，7.94(s，1H).
1-异丁基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯：1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：δ0.93(t，J＝3.8Hz，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，4.14(d，J＝7.3Hz，2H)，4.15(d，J＝7.1Hz，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，H)，7.94(s，1H).
比较例1
在水(5.0mL)中加入35重量％甲基肼水溶液(0.197mL，2.3mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下进行搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(101mg，收率91％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为66∶34。
比较例2
在50℃下，用5分钟向甲基肼(0.19mL，3.61mmol)的水(10mL)溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。用乙醚(30mL×3)萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为63∶37。
比较例3
在乙醇(5.0mL)中加入甲基肼(69mg，1.5mmol)，进行搅拌。在冰冷却下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(103mg，收率93％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为76∶24。
比较例4
在乙酸乙酯(5.0mL)中加入甲基肼(69mg，1.5mmol)，进行搅拌。在室温下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，在此温度不变下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用氯仿(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(91mg，收率82％)。通过1H-NMR谱，判明前者与后者的生成比例为85∶15。
比较例5
在乙酸乙酯(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入甲基肼(69mg，1.5mmol)，进行搅拌。在室温下，向此溶液中滴加2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.097mL，120mg，0.5mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，将滤液减压蒸干，由此得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的白色固体(103mg，收率93％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为79∶21。
比较例6
在冰冷却下，用10分钟，向甲基肼(0.19mL，3.61mmol)的水(5.0mL)溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(10mL)，用甲苯(30mL×3)萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为81∶19。
比较例7
在50℃下，向甲基肼(0.19mL，3.61mmol)的水(5.0mL)溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(10mL)，用甲苯(30mL×3)萃取。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为74∶26。
比较例8
在冰冷却下，用约5分钟向丙基肼(378mg，4.99mmol)的水(5.0mL)溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(10mL)，用甲苯(20mL×3)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此几乎定量地得到由1-丙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-丙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为76∶24。
比较例9
在冰冷却下，用5分钟向异丁基肼(550mg，6.24mmol)的水(5mL)溶液中滴加2-乙氧基亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(1.2g，5.0mmol)的甲苯(5.0mL)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入2N盐酸(5mL)，用甲苯(20mL×3)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去干燥剂后，在减压下从滤液中蒸馏除去溶剂，由此得到由1-异丁基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和1-异丁基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯组成的混合物(1.28g，收率78％)。通过GC分析，判明前者与后者的生成比例为62∶38。
Claims (6)
1.1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，该方法通过通式(1)所表示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯与通式(2)所表示的肼类的反应，制造通式(3)所表示的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯，其特征在于，在碱的存在下，且在水溶剂中或水与有机溶剂的混合溶剂中进行反应，
式中，R1表示氢原子或卤原子，R2表示氢原子、氟原子、可被氯原子或氟原子取代的碳原子数1～12的烷基，R3和R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基，
R5NHNH2 (2)
式中，R5表示可以被取代的碳原子数1～6的烷基，
式中，R1、R2、R3及R5表示与上述相同的意思。
2.根据权利要求1所述的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，相对于作为反应基质的上述通式(1)所表示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯，碱的使用量为0.001～10.0当量。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，通式(1)所表示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯与水的重量比例是1/0.25～1/100。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，有机溶剂是选自芳香烃系溶剂、脂肪族烃系溶剂、醇系溶剂、酯系溶剂及卤素系溶剂所组成的组中的至少1种。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，反应温度为-30℃～80℃。
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