CN117534616A - 一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑二氟甲基‑1,5‑二取代吡唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域，利用二氟甲基溴代腙与乙烯基锍盐的[3+2]环加成反应，合成了3‑二氟甲基‑1,5‑二取代吡唑类化合物。该方法是以二氟甲基溴代腙与乙烯基锍盐作为原料，于‑20℃至50℃下，在碱和溶剂的作用下，发生[3+2]环加成反应合成3‑二氟甲基‑1,5‑二取代的吡唑类化合物。这种方法具有反应条件温和、底物范围广和官能团耐受性好等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法。
背景技术
二氟甲基是一种重要的含氟基团，其氢原子具有弱酸性，是一种亲脂性的氢键给予体，使得含二氟甲基的药物与农药更有利于与受体结合，从而提高其生物活性。将二氟甲基引入吡唑分子就得到二氟甲基化吡唑，其中3-二氟甲基吡唑已被广泛用于农药和医药领域，早在1992年，孟山都公司就发现3-二氟甲基吡唑化合物可以作为一种潜在的杀菌剂，它可以有效抑制琥珀酸脱氢酶(SDHIs)，之后研究者相继报道了一系列3-二氟甲基吡唑核心骨架的生物活性分子，它们在农药中被广泛用作杀菌剂，可以有效防止不同作物的病害。Deracoxib是一种抗炎药，在兽医领域用它来治疗狗的骨关节炎症。因此，开发高效合成3-二氟甲基吡唑的方法具有重要的学术及应用价值。
迄今为止，已报道的3-二氟甲基吡唑化合物的合成方法主要有两种。第一种方法是官能团转化法。2005年拜耳公司(US,WO 2005044804[P].2005-05-19.)报道了以二氯甲基吡唑为原料，以三乙胺氢氟酸盐作为氟化试剂，通过氟氯交换实现了二氟甲基吡唑类化合物的制备，该方法是一种易于工业化的制备方法(Scheme 1)。
2012年Bolea课题组(US,WO 2012009009[P].2012-01-19.)以吡唑类化合物为底物，通过官能团转化的方法首先在吡唑环的3-位引入醛基，然后使用氟化试剂二乙胺基三氟化硫(DAST)，通过脱氧氟化获得二氟甲基取代的吡唑类化合物。DAST可以直接将吡唑环中的醛和酮转化为二氟甲基，但这种方法的限制性在于使用的二氟甲基试剂价格昂贵，并且在氟化之前需要预先构建吡唑骨架。
第二种方法是砌块法，1995年Talley课题组(US,WO 9515316[P].1995-06-08.)通过含二氟甲基的1,3-二酮与肼的缩合反应，实现了二氟甲基吡唑类化合物的合成。该方法的产率良好，但区域选择性较差(Scheme 2)。
2008年巴斯夫公司的Rack等人(DE,WO 2008053043[P].2008-05-08.)以三氟甲基烯酮为底物，通过与肼的缩合反应制备了二氟甲基吡唑类化合物。该方法的产物3-二氟甲基吡唑占比高达94％，但仍然存在区域选择性问题(Scheme 3)。
2008年Sosnovskikh课题组(Russ.Chem.Bull.2008,57,2146.)利用3-二氟乙酰基色酮与甲基肼为底物，成功的合成了二氟甲基取代的吡唑类化合物。该方法使用具有环状结构的烯酮作为原料，成功解决了反应中存在的区域选择性问题(Scheme 4)。
1992年Hamper课题组(J.Org.Chem.1992,57,5680.)以二氟甲基炔酮类化合物为二氟甲基合成砌块，与甲基肼缩合反应制备了二氟取代的吡唑类化合物。该反应易于操作，反应条件温和，但是原料制备困难，区域选择性差(Scheme 5)。
含有二氟甲基的1,3-偶极子与亲偶极体的[3+2]环加成反应在构建这类化合物中显示出巨大的吸引力，2015年Mykhailiuk(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6558.)报道了原位生成的二氟甲基重氮甲烷可以作为1,3-偶极子，利用它与亲偶极体(缺电子炔烃，缺电子烯烃)的[3+2]环加成反应，合成了3-二氟甲基吡唑类化合物。随后，Koenigs(Chem.Eur.J.2016,22,9542.),Jamison(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8823.)小组将连续流动相技术应用于二氟甲基重氮甲烷与炔烃，烯烃的反应中，使得合成的二氟甲基吡唑类化合物更为有效。但是，这种方法具有一定的缺陷，使用的二氟甲基重氮甲烷是一种不稳定的危险气体，它在反应操作等方面存在困难，并且这种方法的底物适用范围有限(Scheme6)。
2018年，马军安课题组(Org.Lett.2018,20,4562.)提出苯砜基二氟甲基重氮甲烷是一种更加安全、稳定的二氟甲基砌块，通过与缺电子烯烃/炔烃的[3+2]环加成反应，合成了一系列二氟甲基化吡唑(Scheme 7)。但是该反应需要两步才能得到二氟甲基化吡唑。
尽管已经报道了多种合成二氟甲基吡唑的方法，但鉴于二氟甲基吡唑类化合物在农药和医药分子中的重要性，仍然需要开发更为新颖、有效的合成方法。
发明内容
为了进一步开发二氟甲基吡唑的合成新方法，本发明首次以二氟甲基溴代腙和乙烯基锍盐为原料，发生[3+2]环加成反应，为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成提供了一种高效、简洁的方法。该方法具有反应条件温和、底物范围广和官能团耐受性好等特点。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，以二氟甲基溴代腙为原料，与乙烯基锍盐发生[3+2]环加成反应，通过二氟甲基腈亚胺合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物。
进一步地，将乙烯基锍盐和二氟甲基溴代腙混合，加入无机碱，再加入有机溶液作为溶剂，-20℃至50℃下搅拌反应，TLC监测反应，搅拌反应1-5h，除去溶剂，柱层析分离，得到产物即为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物(其为黄色液体)；
具体合成路线如下：
二氟甲基溴代腙在碱的作用下，脱去一分子溴化氢，生成腈亚胺中间体，随后该中间体与乙烯基锍盐的双键发生[3+2]环加成反应，得到吡唑啉，最后在碱的作用下，含硫基团离去，得到目标产物二氟甲基取代的吡唑。
进一步地，所述乙烯基锍盐的结构式为R2＝Ph或4-CH3C6H5；
所述二氟甲基溴代腙的结构式为R1＝Ph、4-CH3C6H5或4-BrC6H5。
进一步地，所述乙烯基锍盐和所述二氟甲基溴代腙的当量比为(0.5-1.5):(0.5-1.5)。例如，当乙烯基锍盐的当量是0.5-1.5equiv.时，二氟甲基溴代腙的当量是0.5-1.5equiv.，优选乙烯基锍盐的当量是1equiv.，二氟甲基溴代腙的当量是1.2equiv。
进一步地，所述无机碱为NaHCO3(碳酸氢钠)、K2CO3(碳酸钾)、Cs2CO3(碳酸铯)和NaOH(氢氧化钠)中的任何一种，优选为碳酸钾或碳酸氢钠。
进一步地，所述乙烯基锍盐与无机碱的当量比为1:2.2。进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(CH2Cl2)、无水乙醇(EtOH)和丙酮(acetone)中的任何一种，优选为乙腈、丙酮或二氯甲烷。
进一步地，所述TLC监测反应时，PE(石油醚):EA(乙酸乙酯)＝(100:1)-(10:1)，v:v(体积比)；
所述柱层析分离时，PE:EA＝(100:1)-(10:1)，v:v。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
1.本发明首次公开了二氟甲基溴代腙与乙烯基锍盐的[3+2]环加成反应，合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物，为吡唑类化合物的合成提供了一种新的方法，并且将二氟甲基引入吡唑骨架，为二氟甲基化吡唑这类重要的药物分子骨架的合成提供了新思路。
2.产品纯度高：本发明合成的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物，经1H NMR、13CNMR、19F NMR和高分辨质谱监测，其产品为纯的目标化合物；产品产率高：本发明合成的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的产率最高可达85％。
3.本发明的方法具有反应条件温和、底物范围广和官能团耐受性好等特点。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为实施例1合成的3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑的1H NMR图；
图2为实施例1合成的3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑的13C NMR图；
图3为实施例1合成的3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑的19F NMR图；
图4为实施例1合成的3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑的高分辨质谱监测图；
图5为实施例2合成的3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑的1H NMR图；
图6为实施例2合成的3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑的13C NMR图；
图7为实施例2合成的3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑的19F NMR图；
图8为实施例2合成的3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑的高分辨质谱监测图；
图9为实施例3合成的1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑的1H NMR图；
图10为实施例3合成的1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑的13C NMR图；
图11为实施例3合成的1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑的19F NMR图；
图12为实施例3合成的1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑的高分辨质谱监测图；
图13为实施例4合成的3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑的1H NMR图；
图14为实施例4合成的3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑的13C NMR图；
图15为实施例4合成的3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑的19F NMR图；
图16为实施例4合成的3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑的高分辨质谱监测图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例所用各原料和试剂均通过市售购买或者根据文献合成，作为示例，本发明实施例中乙烯基锍盐根据J.Org.Chem.2014,79,10226-10239.以及Org.Lett.2015,17,5044-5047.制备；二氟甲基溴代腙根据J.Org.Chem.2022,87,498.制备。
通过以下实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1 3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑(CAS号为：853021-16-6)的合成
合成路线如下：
1.具体合成工艺如下：
(1)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，氢氧化钠(0.018g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL乙腈作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1，体积比，下同)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1，体积比，下同)得到产物黄色液体，产率为41％(氢氧化钠中的阴离子为氢氧根，其碱性较强，使得该反应产率较低)。
(2)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸铯(0.143g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL乙腈作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为69％(碳酸铯比碳酸钾碱性强，碱性太强也不利于反应)。
(3)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL乙腈作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为75％。
(4)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸氢钠(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL乙腈作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为80％。
(5)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL四氢呋喃作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为21％(四氢呋喃属于环状醚类溶剂，在本反应中适用性差)。
(6)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL二氯甲烷作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为82％。
(7)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，25℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为85％。
(8)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，0℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(4h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为76％(降低反应温度，使得分子间的碰撞速率降低，反应较慢，不利于反应)。
(9)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.15mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.045g,0.18mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.33mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，60℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(2h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝40:1)得到产物黄色液体，产率为62％(升高反应温度，底物二氟甲基溴代腙易分解，不利于反应的进行，所以产率与25℃时相比较低)。
上述合成的3-二氟甲基-1,5-二苯基-1H-吡唑，经1H NMR、13C NMR。19F NMR和高分辨质谱监测(如图1-4所示)，其产品为纯的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.38-7.28(m,8H),7.28-7.23(m,6H),7.26-7.21(m,2H),6.79(t,J＝55.2Hz,1H),6.74(s,1H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ147.4(t,JC-F＝29.6Hz),144.6,139.5,129.7,129.1,128.8,128.7,128.6,128.1,125.3,111.3(t,JC-F＝232.7Hz),104.7.
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.67(d,JC-F＝54.9Hz).
HRMS(ESI):m/z calcd for C16H12F2N2[M+H]+271.10413,found 271.10405.
实施例2 3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑的合成
合成路线如下：
1.具体合成工艺如下：
(1)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.2mmol,1.0equiv.)，4-甲基苯基二氟甲基溴代腙(0.063g,0.24mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.44mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，30℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝80:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝80:1)得到产物黄色液体，产率为81％。
上述合成的3-二氟甲基-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑，经1H NMR、13C NMR、19FNMR、高分辨质谱监测(如图5-8所示)，其产品为纯的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.32-7.28(m,3H),7.24-7.21(m,2H),7.18-7.13(m,4H),6.78(t,J＝55.2Hz,1H),6.72(s,1H)；2.36(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.1(t,JC-F＝29.7Hz),144.5,138.1,137.1,129.8,129.6,128.8,128.6,128.5,125.2,111.4(t,JC-F＝232.7Hz),104.5,21.1.
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.55(d,JC-F＝54.90Hz)；
HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2F2[M+H]+285.11978,found 285.11953.
实施例3 1-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑的合成
合成路线如下：
具体合成工艺如下：
(1)向反应管中加入乙烯基锍盐(0.079g,0.2mmol,1.0equiv.)，4-溴苯基二氟甲基溴代腙(0.079g,0.24mmol,1.2equiv.),碳酸钾(0.061g,0.44mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，30℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝50:1)得到产物黄色液体，产率为61％。
上述合成的1-(4-溴苯基)-3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑，经1H NMR、13C NMR、19FNMR、高分辨质谱监测(如图9-12所示)，其产品为纯的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(t,J＝54.8Hz,1H),6.73(s,1H)
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.7(t,JC-F＝29.7Hz),144.7,138.5,132.2,129.4,129.0,128.8,128.8,126.7,121.8,111.2(t,JC-F＝232.8Hz),105.1.
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.93(d,JC-F＝54.90Hz).
HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11N2BrF2[M+H]+349.01464,found 349.01486.
实施例4 3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑的合成
合成路线如下：
1.具体合成工艺如下：
(1)向反应管中加入4-甲基苯基乙烯基锍盐(0.11g,0.2mmol,1.0equiv.)，二氟甲基溴代腙(0.060g,0.24mmol,1.2equiv.)，碳酸钾(0.061g,0.44mmol,2.2equiv.)，再加入2mL丙酮作为溶剂，30℃下搅拌反应，TLC监测反应(PE:EA＝30:1)，待二氟甲基溴代腙反应完全(3h)停止反应，除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝50:1)得到产物黄色液体，产率为75％。
上述合成的3-二氟甲基-1-苯基-5-(对甲苯基)-1H-吡唑，经1H NMR、13C NMR、19FNMR、高分辨质谱监测(如图13-16所示)，其产品为纯的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.38-7.33(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.11(s,4H),6.78(t,J＝54.8Hz,1H),6.70(s,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.3(t,JC-F＝29.7Hz),144.7,139.6,138.8,129.3,129.0,128.6,128.0,126.7,125.3,111.4(t,JC-F＝232.7Hz),104.4,21.2.
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.63(d,JC-F＝54.90Hz)；
HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2F2[M+H]+285.11978,found 285.11994.
以上，仅为本申请较佳的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，以二氟甲基溴代腙为原料，与乙烯基锍盐发生[3+2]环加成反应，通过二氟甲基腈亚胺合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括以下步骤：将乙烯基锍盐和二氟甲基溴代腙混合，加入无机碱，再加入有机溶液作为溶剂，-20℃至50℃下搅拌反应，TLC监测反应，搅拌反应1-5h，除去溶剂，柱层析分离，得到产物，即为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐的结构式为R2＝Ph或4-CH3C6H5；
所述二氟甲基溴代腙的结构式为R1＝Ph、4-CH3C6H5或4-BrC6H5。
4.根据权利要求3所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐和所述二氟甲基溴代腙的当量比为(0.5-1.5):(0.5-1.5)。
5.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述无机碱为NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3和NaOH中的任何一种。
6.根据权利要求5所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐与无机碱的当量比为1:2.2。
7.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和丙酮中的任何一种。
8.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述TLC监测反应时，PE:EA＝(100:1)-(10:1)，v:v；
所述柱层析分离时，PE:EA＝(100:1)-(10:1)，v:v。
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| GR01 | Patent grant | ||
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