BR112021015362A2 - Derivados de pirazol - Google Patents

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methyl
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James Alan Morris
Sally Elizabeth RUSSELL
Sean NG
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Syngenta Crop Protection Ag
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Abstract

derivados de pirazol. a presente invenção se refere a compostos de nitro-vinil-pirazol de fórmula, em que o anel a, rb2 e rb3 são conforme definidos na reivindicação 1, bem como a fabricação de tais compostos e seu uso subsequente na produção de agroquímicos e/ou farmacêuticos.

Description

“DERIVADOS DE PIRAZOL”
[0001] A presente invenção se refere a derivados de pirazol de fórmula (B) e fórmula (C) como descritos neste documento, que são intermediários valiosos na produção de agroquímicos e farmacêuticos. A invenção estende-se à fabricação de tais derivados de pirazol e ao seu uso subsequente na fabricação de agroquímicos e/ou farmacêuticos.
[0002] Em um primeiro aspecto, é fornecido um composto de fórmula (B)
A (B) em que o anel A como é um pirazol dissubstituído, substituído em um nitrogênio do anel por RB2 e substituído em um carbono do anel por RB3, em que RB2 é alquila C1-C3 ou fluoroalquila C1-C3 e RB3 é halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalquila C1-C3, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 ou alquila C1-C3.
[0003] Em um segundo aspecto, é fornecido um composto de fórmula (C)
A (C)
em que o anel A como é um pirazol dissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em um anel de carbono por RB3, em que RB2 é alquila ou fluoroalquila C1-C3, e RB3 é halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquila C1-C3, fluoroalquila C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 ou alquila C1-C3.
[0004] Os compostos de fórmulas (B) e (C) podem ser usados como intermediários na fabricação de produtos farmacêuticos e agroquímicos compreendendo motivos pirazolo-pirrolidona. Por exemplo, US 2007/0123508 descreve derivados de 2-oxo-1- pirrolidona para uso como inibidores de PAR2, compostos de fórmulas (B), (C), (D) e (E) podem ser usados na síntese de tais compostos em que R1 do composto de US 2007/0123508 é um pirazol substituído. A fabricação de novos compostos herbicidas utilizando compostos de fórmulas (B) e (C), também é descrito neste documento.
[0005] Os compostos de fórmula (B) podem ser preparados a partir de um pirazol halogenado de fórmula (A) Hal B3
R B2 A
R (A) em que o anel A, RB2 e RB3 são conforme definidos acima, e Hal é halogênio selecionado a partir de iodo, bromo e cloro, por meio da reação do composto de fórmula (A) com cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio em um solvente adequado, como tetra-hidrofurano, a -20 °C. Após duas horas, é adicionado 1-dimetilamino-2-nitroetileno e a reação é aquecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de uma hora. Isto proporciona o nitrovinilpirazol desejado de fórmula (B) após processamento e purificação (Esquema de reação 1). Os compostos de fórmula (A) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Esquema de reação 1 (i) iPrMgCl.LiCl, THF, -20°C, 2h
A A (ii) (A) RT°C, 1h (B)
[0006] Os compostos de nitrovinilpirazol de fórmula (B) também podem ser preparados por reação do aldeído de pirazol correspondente (x) e nitrometano juntos, com uma base adequada, em um solvente adequado seguido pela etapa de desidratação, como mostrado no esquema de reação 1.1 abaixo. Tais métodos são relatados em WO 2016/100050 e WO 2019/169153. Esquema de reação 1.1
[0007] O composto de nitrovinilpirazol de fórmula (B) é então reagido com um malonato, tal como dietilmalonato, em um solvente adequado, tal como tolueno, sob catálise enantiosseletiva de níquel como descrito em J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958 a 9959, para se obter o produto de adição de malonato enantioenriquecido que é o composto de fórmula (C) como mostrado no Esquema de reação 2. Esquema de reação 2
[0008] Nos compostos de fórmulas (A), (B) e (C), conforme descrito neste documento, o anel A é uma fração de pirazol transportando dois substituintes, em que um dos referidos substituintes (RB2) é carregado por um nitrogênio do anel e um segundo substituinte (RB3) é carregado em um átomo de carbono do anel. Claramente com tal configuração, A é carbono ligado ao restante da respectiva molécula.
[0009] Quando A é dissubstituído e RB3 é carregado no átomo de carbono do anel adjacente ao átomo de nitrogênio do anel substituído, o referido substituinte RB3 pode ser definido como RB3SN. Para evitar dúvidas, RB3SN é uma sub-definição de RB3 usada puramente para denotar a colocação posicional dentro da fração de pirazol e, portanto, RB3SN também é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 e alquila C1-C3. Assim, quando A é dissubstituído, pode ser representado pelos grupos A1, A2, A3, A4 ou A5, como mostrado abaixo, em que RB2, RB3 e RB3SN são conforme definidos acima e a linha denteada denota o ponto de ligação ao restante da molécula relevante.
A1 A2 A3 A4 A5
[0010] Os grupos A1 e A2 são particularmente preferidos, sendo A2 o mais preferido dos pirazóis dissubstituídos.
[0011] De um modo preferido, RB2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila. Mais de um modo preferido, RB2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, trifluorometila e difluoroetila. De um modo ainda mais preferido, RB2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila e difluoroetila.
[0012] De um modo preferido, RB3 (e, portanto, também RB3SN) é selecionado a partir de cloro, flúor, bromo, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1- C3 ou alquila C1-C3.
[0013] As Tabelas 1 e 2 abaixo fornecem exemplos específicos de compostos de fórmulas (B) e (C) para uso na invenção. Tabela 1. Compostos de fórmula B de acordo com a invenção No. do Nome Estrutura composto B.001 (E)-N,N-di-hidroxi-2-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3- il]etenamina B.002 (E)-N,N-di-hidroxi-2-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4- il]etenamina B.003 (E)-2-(5-cloro-1-metil-pirazol- 3-il)-N,N-di-hidroxi-etenamina B.004 (E)-2-(5-cloro-1-metil-pirazol- 4-il)-N,N-di-hidroxi-etenamina
No. do Nome Estrutura composto B.005 (E)-2-(5-fluoro-1-metil-pirazol- 3-il)-N,N-di-hidroxi-etenamina B.006 (E)-2-(5-fluoro-1-metil-pirazol- 4-il)-N,N-di-hidroxi-etenamina Tabela 2. Compostos de fórmula C de acordo com a invenção No. do Nome Estrutura composto
F C.001 2-[(1R)-2-(di-hidroxiamino)-1-[1- F
F metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- N N NO2 il]etil]propanodioato de dietila EtO2 C CO2 Et C.002 2-[(1S)-2-(di-hidroxiamino)-1-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-4- il]etil]propanodioato de dietila C.003 2-[(1R)-1-(5-cloro-1-metil- pirazol-3-il)-2-(di- hidroxiamino)etil]propanodioato de dietila
N C.004 2-[(1S)-1-(5-cloro-1-metil- N NO2 pirazol-4-il)-2- Cl EtO2 C CO2 Et (dihidroxiamino)etil]propanodioato de dietila C.005 2-[(1R)-2-(dihidroxiamino)-1-(5- fluoro-1-metil-pirazol-3- il)etil]propanodioato de dietila
N C.006 2-[(1S)-2-(dihidroxiamino)-1-(5- N NO2 fluoro-1-metil-pirazol-4- F EtO2 C CO2 Et il)etil]propanodioato de dietila
[0014] Os compostos de fórmula (B) e (C), como descritos neste documento, podem ser usados para sintetizar pirazolo- lactama-carboxilatos de fórmula (D),
A (D) em que o anel A, RB2 e RB3 são conforme definidos neste documento, e derivados de ácido pirazolo-lactama- carboxílico de fórmula (E), B3
R O
A B2 OH
R
N O também em que o anel A, RB2 e RB3 são como definidos neste documento. Estes novos compostos constituem ainda outros aspectos da invenção.
[0015] A ciclização redutiva do composto de fórmula (C), utilizando um agente de redução adequado, tal como boro- hidreto de sódio, com um catalisador adequado, tal como cloreto de níquel, em um solvente adequado, tal como etanol, proporciona um pirazol-lactama-carboxilato de fórmula (D) (esquema de reação 3 abaixo). Esquema de reação 3 A NiCl 2.6H 2O, NaBH 4
A EtOH (C) (D)
[0016] O composto de fórmula (D) pode então ser hidrolisado em uma mistura aquosa de hidróxido/etanol para se obter o derivado de ácido pirazolo-lactama-3-carboxílico apropriado de fórmula (E), como mostrado no esquema de reação
4. Esquema de reação 4
A A NaOH (aq) EtOH 0°C-R T°C (D) (E)
[0017] Os compostos de fórmula (D) e fórmula (E) são também intermediários valiosos na produção de herbicidas de pirazolo-lactama, em particular porque dão origem ao enantiômero herbicida preferido. As Tabelas 3 e 4 abaixo fornecem exemplos específicos de compostos de fórmulas (D) e (E) para uso na invenção. Tabela 3. Compostos de fórmula (D) de acordo com a invenção No. do Nome Estrutura composto D.001 (3R,4R)-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2- oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila D.002 (3R,4S)-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2- oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila
No. do Nome Estrutura composto Cl D.003 (3R,4R)-4-(5-cloro-1-metil- O
N
O pirazol-3-il)-2-oxo-pirrolidina- N
O 3-carboxilato de etila N
N
O D.004 (3R,4S)-4-(5-cloro-1-metil- N
O pirazol-4-il)-2-oxo-pirrolidina- Cl
O
N 3-carboxilato de etila
F D.005 (3R)-4-(5-fluoro-1-metil- O
N
O pirazol-3-il)-2-oxo-pirrolidina- N
O 3-carboxilato de etila N D.006 (3R)-4-(5-fluoro-1-metil- pirazol-4-il)-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxilato de etila Tabela 4. Compostos de fórmula (E) de acordo com a invenção No. do Nome Estrutura composto E.001 ácido (3R,4R)-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico E.002 ácido (3R,4S)-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico Cl E.003 ácido (3R,4S)-4-(5-cloro-1-metil- O
N
O pirazol-4-il)-2-oxo-pirrolidina- N
O 3- carboxílico N
N
O E.004 ácido (3R,4S)-4-(5-cloro-1-metil- N
O pirazol-4-il)-2-oxo-pirrolidina- Cl
O
N 3- carboxílico
No. do Nome Estrutura composto
F E.005 ácido (3R,4R)-4-(5-fluoro-1- O
N
O metil-pirazol-3-il)-2-oxo- N
O pirrolidina-3- carboxílico N
N
O E.006 ácido (3R,4S)-4-(5-fluoro-1- N
O metil-pirazol-4-il)-2-oxo- F
O
N pirrolidina-3- carboxílico
[0018] O processo para a fabricação de novos herbicidas de pirazolo-lactama de fórmula (G) a partir de compostos de fórmula (E), é descrito abaixo em termos gerais nos esquemas reacionais 5 e 6, e com respeito a compostos herbicidas específicos nos Exemplos. Esquema de reação 5 A MeI KOtBu A
THF RT°C, 24h (E) (F)
[0019] Os compostos de fórmula (E) são metilados no nitrogênio da lactama usando base em excesso, tal como butóxido terciário de potássio, com iodeto de metila ou reagentes de metilação alternativos, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano (Esquema reacional 5 acima).
[0020] A N-metil lactama substituída por 3-carboxila de fórmula (F) é acoplada a uma anilina de fórmula R2-NH2 (em que R2 é como definido abaixo) para proporcionar um herbicida de carboxamida pirazolo-lactama de fórmula (G), usando condições de acoplamento de amida padrão, tais como anidrido do ácido propanofosfônico em um solvente adequado, tal como diclorometano, com uma base adequada (Esquema de reação 6). Esquema de reação 6
[0021] Para anilinas de fórmula R2-NH2 e compostos herbicidas de fórmula (G), os substituintes R2 incluem hidrogênio, alquila C1-C6, alcoxi-Cr-alquila-Cs, haloalquila C1-C6, alcoxi-Cr-haloalquila-Cs, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e -(CR21R22)tR20, em que cada R20 é independentemente - C(O)OR23, -OC(O)R23, -cicloalquila C3-C6, ou um anel –arila, -ariloxi, -heteroarila, -heteroariloxi ou -heterociclila, em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 3 R25 independentes; r é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5, s é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5 e a soma de r+s é menor ou igual a 6; t é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, cada R21 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C2; cada R22 é independentemente hidrogênio ou alquila C1- C2; R23 é hidrogênio ou alquila C1-C4.
[0022] Em certas modalidades, onde R2 é um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído por 1 a 3 R25, e o referido anel arila ou heteroarila é selecionado do grupo que consiste em um sistema de anel fenila, piridinila e tienila, pode ser representado pela seguinte estrutura genérica
B em que o anel B é um anel de fenila, piridinila ou tienila, p é um número inteiro ou 0, 1, 2 ou 3, e a linha dentada representa o ponto de ligação do anel ao restante da molécula, neste caso via o nitrogênio da amida.
[0023] Em certas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, R2-5 e R2-6, em que p e a linha denteada são conforme descritos anteriormente, e cada R25 é independentemente halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1- C6, ciano, nitro, alquiltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6 ou alquilsulfonila C1-C6 R 2-1 R 2-2 R 2-3 R 2-4 R 2-5 R 2-6
[0024] Mais de um modo preferido, cada R25 é independentemente halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1- C3, alcoxi C1-C3 ou haloalcoxi C1-C3; de um modo ainda mais preferido cloro, flúor, bromo, haloalquila C1-C2, haloalcoxi C1-C2 ou alcoxi C1-C2; de um modo ainda mais preferido flúor, etila, trifluorometila, difluoroetila, metoxi, difluorometoxi ou trifluorometoxi. Conforme declarado neste documento, o valor de p é 1, 2 ou 3. De um modo preferido, p é 0, 1 ou 2 e cada R25 é suportado por um átomo de carbono do anel.
[0025] As anilinas de fórmula R2-NH2 são conhecidas ou podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
[0026] Os esquemas de reação 1a, 2a, 3a, 4a e 5a mostrados abaixo exemplificam os compostos e processos da invenção como descrito acima para um conjunto preferido de modalidades, em que o anel de pirazol no composto de fórmula (A) tem a estrutura descrita como A2 acima.
Salvo indicação em contrário, RB2, RB3, Hal e R2 são conforme definidos anteriormente.
Esquema de reação 1a
(i) iPrMgCl.LiCl, THF, -20°C, 2h
(ii) R T°C, 1h (A) (B)
Esquema de reação 2a
Esquema de reação 3a
NiCl 2.6H 2O, NaBH 4
EtOH
(C) (D)
Esquema de reação 4a
NaOH (aq) EtOH 0°C-RT°C (D) (E) Esquema de reação 5a MeI KOtBu
THF RT°C, 24h (E) (F) Esquema de reação 6a
[0027] Vários aspectos e modalidades da presente invenção serão agora ilustrados em mais detalhes por meio de exemplo. Será reconhecido que modificações de detalhes podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção.
[0028] Para evitar dúvidas, quando uma referência literária, pedido de patente ou patente é citada no texto deste pedido, todo o texto da referida citação é incorporado neste documento por referência.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Preparação do composto herbicida (3S,4R)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil) pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida
[0029] O catalisador de níquel usado na etapa 3, que catalisa a adição de malonato assimétrico à nitro olefina, pode ser preparado como em J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958 a 9959. Etapa 1. 3-iodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol
[0030] O composto 1-metil-5-(trifluorometil) pirazol-3- amina (5,00 g, 30,3 mmol) foi agitado em ácido sulfúrico 9 M (818 mmol, 91 mL) em um copo de 500 mL, usando um agitador suspenso a 0 °C (banho de gelo) até resultar uma mistura homogênea. Nitrito de sódio (60,6 mmol, 4,18 g), em 10 mL de água, foi então adicionado gota a gota durante 5 minutos, resultando em uma solução incolor e a reação foi agitada a 0 °C por mais 20 minutos. Iodeto de potássio (75,7 mmol, 12,6 g), em 20 mL de água, foi adicionado gota a gota à reação e a mistura foi então agitada por mais 4 horas. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio saturado até a mistura se tornar límpida. A mistura foi então diluída com diclorometano e as fases foram separadas. O aquoso foi ainda extraído com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo para dar um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluição em gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-
iodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol como um óleo incolor, 3,9 g, (47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.76 (s, 1 H) 4.01 (d, J=0.61 Hz, 3H). Etapa 2. 1-metil-3-[(E)-2-nitrovinil]-5-(trifluorometil) pirazol
[0031] Cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio em THF (23,55 mmol, 1,3 mol/L) foi adicionado gota a gota a 3- iodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol (5,0 g, 18,12 mmol) em THF (90mL) a -20 °C e a mistura foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado 1-dimetilamino-2-nitroetileno (27,17 mmol, 3,321 g) e a reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi então cuidadosamente extinta com HCl 2 M e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, concentrados e purificados por cromatografia (eluição gradiente de EtOAc/ciclo-hexano) para proporcionar 1-metil-3 -[(E)-2- nitrovinil]-5-(trifluorometil)pirazol (74,6%) como um óleo amarelo, 2,99 g (74,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05 (d, J = 0.6 Hz, 3H). Etapa 3. 2-[(1S)-1-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il] -2-nitro-etil]propanodioato de dietila
[0032] A uma solução de 1-metil-3-[(E)-2-nitrovinil]-5- (trifluorometil)pirazol (0,650 g, 2,94 mmol) em tolueno (19,5 mL) foi adicionado malonato de dietila (0,676 mL, 4,41 mmol) seguido por bis[(1R,2R)-N1,N2-bis (fenilmetil)-1,2- ciclo-hexanodiamina-N1,N2]dibrometo de níquel (II) (0,0588 mmol, 0,0472 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas.
[0033] A mistura de reação foi lavada com água (2 x 10mL) e a fase orgânica separada, concentrada e purificada por cromatografia (eluição gradiente de EtOAc/ciclo-hexano) para proporcionar 2-[(1S)-1-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol- 3-il]-2-nitro-etil]propanodioato de dietila como óleo amarelo pálido, 1,07 g (95%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.53 (s, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.88 (dd, J = 4.3, 13.9 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 4.4, 7.7, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (q, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.89 (d, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Etapa 4. (3R,4R)-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il] -2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila
[0034] A uma solução de 2-[(1R)-1-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-nitro-etil]propanodioato de dietila (1,07 g, 2,81 mmol) em etanol (42,1 mL) arrefecido a 0 a 5 °C (banho de gelo) sob nitrogênio, foi adicionado hexa-hidrato de dicloroníquel (2,95 mmol, 0,700 g). Boro- hidreto de sódio (8,42 mmol, 0,325 g) foi então adicionado em porções à solução azul esverdeado pálido. Após 30 minutos, o arrefecimento foi removido e a mistura reacional deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação por 5 horas, à temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada a 5 a 10 °C, em um banho de água gelada, e lentamente extinta com solução de cloreto de amônio, e a mistura agitada por mais 20 minutos. A mistura foi então diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de um leito de celite, lavando com porções de água e EtOAc. A mistura de duas fases coletada foi concentrada para remover a maior parte do solvente e o resíduo transferido para um funil de separação, diluído com EtOAc (20 mL) e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 25mL) e todos os extratos orgânicos combinados, passados por uma separação de fases concentrada e purificada por cromatografia (eluição gradiente de EtOAc/hexanos) para se obter um óleo amarelo pálido, 0,61 g (77%) que cristalizou em repouso. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.91 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H),
4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (q, 1H), 3.94 (d, 3H), 3.80 (dt, J = 1.0, 9.0Hz, 1H), 3.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 8.2, 9.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Etapa 5. Ácido (3R,4R)-4-[1-metil-5-(trifluorometil) pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
[0035] Para uma solução de (3R,4R)-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxilato de etila (0,61 g, 2,0 mmol) em etanol (6,0 mL) e água (2,0 mL) a 0 °C (banho de gelo) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (3 mL, 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e então diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (10 mL), e os extratos aquosos combinados e acidificados a pH 2 com HCl diluído. Os extratos aquosos acidificados foram então re-extraídos com EtOAc (3 x 20 mL) e estes extratos orgânicos foram passados através de um cartucho de separação de fases e concentrados originando um óleo amarelo pálido, 0,54 g (quantitativo) que cristalizou em repouso. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.59 (s, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
3.66 - 3.58 (m, 1H). Etapa 6. Ácido (3R,4R)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxílico
[0036] Para uma solução agitada de ácido (3R, 4R)-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxílico (0,57 g, 2,1 mmol, 0,57 g) em tetra-hidrofurano (16 mL), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado butóxido terciário de potássio (1,0 M em THF) (4,5 mL, 4,5 mmol) dando uma suspensão amarela pálida fina. A esta suspensão foi adicionado iodometano (0,19 mL, 3,1 mmol), e a agitação à temperatura ambiente continuou durante 20 h. A mistura de reação agitada foi acidificada a pH 2 com HCl diluído e a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado concentrado dando uma goma âmbar transparente, 0,63 g (quantitativo). 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 6.68 (s, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 2.99 (s, 3H). Etapa 7. (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida
[0037] Para uma solução de ácido (3R,4R)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxílico (0,61 g, 2,1 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada 2,3-difluoroanilina (0,21 mL, 2,1 mmol). Anidrido propilfosfônico (50% em massa) em acetato de etila (2,3 g, 3,6 mmol, 2,1 mL) foi então adicionado, e a mistura de reação foi então imersa em um banho de água em temperatura ambiente.
N,N-di-isopropiletilamina (1,1 mL, 6,3 mmol) foi adicionado gota a gota, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (15 mL) e transferida para um cartucho de separação de fase. O aquoso foi ainda extraído com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia (eluição em gradiente de EtOAc/hexanos) para produzir um óleo rosa. A trituração com iso-hexano deu um sólido rosa pálido 398 mg (47%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 10.16 (br s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.02 (ddt, J = 2.1, 5.9, 8.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.69 (s,1H), 4.09 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.98 (s, 3H).
[0038] A análise por HPLC quiral, pelos métodos indicados acima, confirmou uma razão enantiomérica de 97:3. EXEMPLO 2. Preparação de (3S,4S)-N-(2,3-difluorofenil)-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida
[0039] O composto herbicida (3S,4S)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil) pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida foi feito de uma maneira diretamente análoga à descrita acima para (3S, 4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida no Exemplo 1 acima. Os dados de RMN para o enantiômero único são os seguintes: 1HNMR (CDCl3) δ = 10.05 (br s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (ddt, J = 2.1, 5.9, 8.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.21 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 8.1,
9.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (B)
A (B) caracterizado pelo fato de que o anel A como é um pirazol dissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em um anel de carbono por RB3, em que RB2 é alquila C1-C3 ou fluoroalquila C1-C3 e cada RB3 é halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1- C3, haloalquila C1-C3, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 ou alquila C1-C3,
2. Composto de fórmula (C)
A (C) caracterizado pelo fato de que o anel A, RB2 e RB3 são conforme definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é A1, A2, A3, A4 ou A5, A1 A2 A3 A4 A5 em que RB3SN é um substituinte RB3 localizado em um átomo de carbono imediatamente adjacente ao átomo de nitrogênio substituído com RB2, e a linha denteada denota ligação à porção nitrovinila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de que RB2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que RB3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, bromo, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 e alquila C1-C3.
6. Processo enantiosseletivo para a fabricação de um composto de fórmula (D)
A (D) caracterizado pelo fato de que o anel A como é um pirazol dissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em um anel de carbono por RB3, em que RB2 é alquila C1-C3 ou fluoroalquila C1-C3 e cada RB3 é halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1- C3, haloalquila C1-C3, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 ou alquila C1-C3, o referido processo enantiosseletivo compreendendo: (i) reagir um pirazol halogenado de fórmula (A),
Hal B3
R B2 A
R (A) em que Hal é halogênio selecionado a partir de iodo, bromo e cloro; com cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio em um solvente adequado e, subsequentemente, adicionar 1- dimetilamino-2-nitroetileno para dar um composto de fórmula (B) (ii) reagir o composto de fórmula (B) da etapa (i) com um malonato em solvente, sob catálise enantiosseletiva de níquel para dar o composto de fórmula (C) ;e (iii) reagir o composto de fórmula (C) da etapa 2 com um agente redutor em solvente na presença de um catalisador para dar o composto de fórmula (D) .
7. Processo enantiosseletivo para a fabricação de um composto de fórmula (E)
A (E) caracterizado pelo fato de que o anel A como é um pirazol dissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em um anel de carbono por RB3, em que RB2 é alquila C1-C3 ou fluoroalquila C1-C3 e cada RB3 é halogênio, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1- C3, haloalquila C1-C3, fluoroalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 ou alquila C1-C3, (i) o referido processo enantiosseletivo compreendendo: reagir um pirazol halogenado de fórmula (A), Hal B3
R B2 A
R (A) em que Hal é halogênio selecionado a partir de iodo, bromo e cloro; com cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio em um solvente adequado e, subsequentemente, adicionar 1- dimetilamino-2-nitroetileno para dar um composto de fórmula (B) (ii) reagir o composto de fórmula (B) da etapa (i) com um malonato em solvente, sob catálise enantiosseletiva de níquel para dar o composto de fórmula (C)
(iii) reagir o composto de fórmula (C) da etapa 2 com um agente redutor em solvente na presença de um catalisador para dar um composto de fórmula (D) e (iv) hidrolisar o composto de fórmula (D) da etapa (iii) em uma mistura aquosa de hidróxido/etanol para dar o composto de fórmula (E)
A A NaOH (aq) EtOH (D) (E) .
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