JP2022519864A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式のニトロ－ビニル－ピラゾール化合物（式中、環Ａ、ＲB2、及びＲQ3は請求項１で定義した通りである）、そのような化合物の製造、並びに農薬及び医薬品の製造におけるそれらのその後の使用に関する。【化１】JPEG2022519864000042.jpg3467

Description

本発明は、農薬及び医薬品の製造における重要な中間体である、本明細書に記載の式（Ｂ）及び式（Ｃ）のピラゾール誘導体に関する。本発明は、そのようなピラゾール誘導体の製造、並びにその後の農薬及び／又は医薬品の製造におけるそれらの使用にまで及ぶ。
第１の態様では、式（Ｂ）の化合物が提供される：
Figure 2022519864000002
 （式中、環Ａは、環窒素がＲB2で置換されており且つ環炭素がＲB3で置換されている二置換ピラゾールであり、ＲB2はＣ1～Ｃ3アルキル又はＣ1～Ｃ3フルオロアルキルであり、ＲB3は、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルである）。
第２の態様では、式（Ｃ）の化合物が提供される：
Figure 2022519864000003
 （式中、環Ａは、環窒素がＲB2で置換されており且つ環炭素がＲB3で置換されている二置換ピラゾールであり、ＲB2はＣ1～Ｃ3アルキル又はＣ1～Ｃ3フルオロアルキルであり、ＲB3は、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルである）。
式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物は、ピラゾロ－ピロリドンモチーフを含む医薬品及び農薬の製造における中間体として使用することができる。例えば、米国特許出願公開第２００７／０１２３５０８号明細書には、ＰＡＲ２阻害剤として使用するための２－オキソ－１－ピロリドン誘導体が記載されており、式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）の化合物は、米国特許出願公開第２００７／０１２３５０８号明細書の化合物のＲ1が置換ピラゾールである化合物の合成に使用することができる。式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物を使用する新規な除草性化合物の製造も本明細書に記載されている。
式（Ｂ）の化合物は、式（Ａ）のハロゲン化ピラゾール化合物：
Figure 2022519864000004
 （式中、環Ａ、ＲB2、及びＲB3は上で定義した通りであり、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、及びクロロから選択されるハロゲンである）
を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウムと－２０℃で反応させることにより、式（Ａ）の化合物から調製することができる。２時間後、１－ジメチルアミノ－２－ニトロエチレンを添加し、反応物を１時間かけて室温までゆっくりと温める。これにより、後処理及び精製の後に式（Ｂ）の望みのニトロビニルピラゾールが得られる（反応スキーム１）。式（Ａ）の化合物は公知であり、或いは当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。
反応スキーム１
Figure 2022519864000005
 式（Ｂ）のニトロビニルピラゾール化合物は、下の反応スキーム１．１に示されているように、対応するピラゾールアルデヒド（ｘ）を適切な溶媒中で適切な塩基を用いてニトロメタンと一緒に反応させ、その後脱水工程を行うことにより調製することもできる。そのような方法は国際公開第２０１６／１０００５０号及び国際公開第２０１９／１６９１５３号に報告されている。
反応スキーム１．１
Figure 2022519864000006
 その後、式（Ｂ）のニトロビニルピラゾール化合物を、反応スキーム２に示されているように、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，９９５８－９９５９に記載されている通りにエナンチオ選択的なニッケル触媒作用下でトルエンなどの適切な溶媒中でマロン酸ジエチルなどのマロン酸エステルと反応させると、式（Ｃ）の化合物であるエナンチオ選択的マロン酸エステル付加生成物が得られる。
反応スキーム２
Figure 2022519864000007
 本明細書に記載の式（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の化合物において、環Ａは、２つの置換基を有するピラゾール部位であり、前記置換基のうちの１つ（ＲB2）は環窒素が有し、２つ目の置換基（ＲB3）は環炭素原子上にある。そのような構成では、明らかに、Ａはそれぞれの分子の残りの部分に結合した炭素である。
Ａが二置換であり、且つＲB3が置換された環窒素原子に隣接する環炭素原子上にある場合には、前記ＲB3置換基はＲB3SNとして定義することができる。疑義を避けるために明記しておくと、ＲB3SNは純粋にピラゾール部位内の位置の場所を示すために使用されるＲB3の下位概念の定義であるため、ＲB3SNも、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、及びＣ1～Ｃ3アルキルからなる群から選択される。したがって、Ａが二置換されている場合には、下に示す基Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、又はＡ5で表すことができ、式中のＲB2、ＲB3、及びＲB3SNは上で定義した通りであり、ギザギザの線は関連する分子の残りの部分への連結位置を示す。
Figure 2022519864000008
基Ａ1及びＡ2が特に好ましく、Ａ2が二置換ピラゾールのうちで最も好ましい。
好ましくは、ＲB2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルからなる群から選択される。より好ましくは、ＲB2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、トリフルオロメチル、及びジフルオロエチルからなる群から選択される。更に好ましくは、ＲB2は、メチル、エチル、及びジフルオロエチルからなる群から選択される。
好ましくは、ＲB3（及び結果としてＲB3SNも）は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルから選択される。
以下の表１及び２に、本発明で使用するための式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物の具体例を示す。
Figure 2022519864000009
Figure 2022519864000010
本明細書に記載の式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物は、式（Ｄ）のピラゾロ－ラクタム－カルボキシレート
Figure 2022519864000011
 （式中、環Ａ、ＲB2、及びＲB3は本明細書で定義されている）
及び式（Ｅ）のピラゾロ－ラクタム－カルボン酸誘導体
Figure 2022519864000012
 （この式においても、環Ａ、ＲB2、及びＲB3は本明細書で定義されている）
を合成するために使用することができる。これらの新規な化合物は、本発明の更に別の態様を形成する。
エタノールなどの適切な溶媒中で、塩化ニッケルなどの適切な触媒を用いて、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用して式（Ｃ）の化合物の還元環化を行うと、式（Ｄ）のピラゾール－ラクタム－カルボキシレートが得られる（以下の反応スキーム３）。
反応スキーム３
Figure 2022519864000013
 次いで、反応スキーム４に示すように、式（Ｄ）の化合物を水酸化物水溶液／エタノール混合物中で加水分解すると、式（Ｅ）の適切なピラゾロ－ラクタム－３－カルボン酸誘導体を得ることができる。
反応スキーム４
Figure 2022519864000014
 式（Ｄ）及び式（Ｅ）の化合物は、特にこれらが好ましい除草性エナンチオマーを生じさせることから、ピラゾロ－ラクタム除草剤の製造における重要な中間体でもある。以下の表３及び４に、本発明で使用するための式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物の具体例を示す。
Figure 2022519864000015
Figure 2022519864000016
式（Ｅ）の化合物からの式（Ｇ）の新規なピラゾロ－ラクタム除草剤の製造方法は、反応スキーム５及び６において、一般的な用語で、及び実施例の特定の除草性化合物に関して以下で説明される。
反応スキーム５
Figure 2022519864000017
 式（Ｅ）の化合物は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチル又はその代わりのメチル化試薬を用いて、カリウムｔｅｒｔブトキシドなどの過剰塩基を使用することで、ラクタム窒素上がメチル化される（上の反応スキーム５）。
式（Ｆ）の３－カルボキシル置換Ｎ－メチルラクタムは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、プロパンホスホン酸無水物などの標準的なアミドカップリング条件を使用して、適切な塩基を用いて式Ｒ2－ＮＨ2のアニリン（Ｒ2は以下で定義）とカップリングすることで、式（Ｇ）の除草性ピラゾロ－ラクタムカルボキサミドを与える（反応スキーム６）。
反応スキーム６
Figure 2022519864000018
 式Ｒ2－ＮＨ2のアニリン及び式（Ｇ）の除草性化合物については、Ｒ2置換基としては、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣrアルコキシＣsアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、－ＣrアルコキシＣsハロアルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、及び－（ＣＲ21Ｒ22）tＲ20が挙げられ、各Ｒ20は、独立に、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ23、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ23、－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、又は－アリール、－アリールオキシ、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールオキシ、又は－ヘテロシクリル環であり、前記環は、１～３個の独立したＲ25によって任意選択的に置換されていてもよく；ｒは、１、２、３、４、又は５の整数であり、ｓは、１、２、３、４、又は５の整数であり、ｒ＋ｓの合計は６以下であり；ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６の整数であり、各Ｒ21は独立に水素又はＣ1～Ｃ2アルキルであり；各Ｒ22は、独立に水素又はＣ1～Ｃ2アルキルであり；Ｒ23は水素又はＣ1～Ｃ4アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ2が１～３個のＲ25によって任意選択的に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環であり、且つ前記アリール又はヘテロアリール環が、フェニル、ピリジニル、及びチエニル環系からなる群から選択される場合、それは、次の一般構造によって表すことができる：
Figure 2022519864000019
 （式中、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、又はチエニル環であり、ｐは整数又は０、１、２、又は３であり、ギザギザの線は分子の残りの部分への、この場合はアミド窒素を介した環の連結位置を表す）。
特定の実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2－１、Ｒ2－２、Ｒ2－３、Ｒ2－４、Ｒ2－５、及びＲ2－６：
Figure 2022519864000020
 からなる群から選択され、式中のｐ及びギザギザの線は前述した通りであり、各Ｒ25は、独立に、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、又はＣ1～Ｃ6アルキルスルホニルである。
より好ましくは、各Ｒ25は、独立に、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3ハロアルコキシであり；更に好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1～Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ2ハロアルコキシ、又はＣ1～Ｃ2アルコキシであり；更に好ましくは、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである。本明細書に記載されているように、ｐの値は１、２、又は３である。好ましくは、ｐは０、１、又は２であり、各Ｒ25は環炭素原子が有する。
式Ｒ2－ＮＨ2のアニリンは公知であり、或いは当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。
以下に示す反応スキーム１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、及び５ａは、式（Ａ）の化合物中のピラゾール環が上でＡ２として記載した構造を有する、好ましい一組の実施形態について上述した本発明の化合物及び方法を例示する。別段の記載がない限り、ＲB2、ＲB3、Ｈａｌ、及びＲ2は本明細書の上で定義した通りである。
反応スキーム１ａ
Figure 2022519864000021
 反応スキーム２ａ
Figure 2022519864000022
 反応スキーム３ａ
Figure 2022519864000023
 反応スキーム４ａ
Figure 2022519864000024
 反応スキーム５ａ
Figure 2022519864000025
 反応スキーム６ａ
Figure 2022519864000026
以降で、本発明の様々な態様及び実施形態を例としてより詳しく説明する。本発明の範囲から逸脱することなしに詳細事項の修正を行い得ることは理解されるであろう。
疑義を回避するために明記すると、参照文献、特許出願、又は特許が本出願の文章中に引用されている場合、前記引用されている文書全体は参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１：除草性化合物（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022519864000027
 ニトロオレフィンへの不斉マロン酸エステルの付加を触媒するステップ３で使用されるニッケル触媒は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，９９５８－９９５９の通りに調製することができる。
ステップ１ ３－ヨード－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール
５００ｍＬのビーカー内で、化合物１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－アミン（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、９Ｍの硫酸（８１８ｍｍｏｌ、９１ｍＬ）中で、オーバーヘッドスターラーを使用して、均質な混合物が得られるまで０℃（氷浴）で撹拌した。次いで、１０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（６０．６ｍｍｏｌ、４．１８ｇ）を５分間かけて滴下し、無色の溶液を得た。反応物を０℃で更に２０分間撹拌した。２０ｍＬの水の中のヨウ化カリウム（７５．７ｍｍｏｌ、１２．６ｇ）を反応物に滴下し、その後混合物を更に４時間撹拌した。反応を、混合物が透明になるまで飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮することで、淡黄色オイルを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントによる溶離）によって精製することで、３－ヨード－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾールを無色オイルとして３．９ｇ（４７％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７６（ｓ，１Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２ １－メチル－３－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（２３．５５ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ／Ｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３－ヨード－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール（５．０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）に－２０℃で滴下し、混合物を２時間撹拌した。１－ジメチルアミノ－２－ニトロエチレン（２７．１７ｍｍｏｌ、３．３２１ｇ）を添加し、反応物を１時間かけてゆっくりと室温まで温めた。その後、反応混合物を２ＭのＨＣｌで注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンのグラジエントにより溶離）により精製することで、１－メチル－３－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール（７４．６％）を黄色オイルとして２．９９ｇ（７４．６％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３ ジエチル２－［（１Ｓ）－１－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－ニトロ－エチル］プロパンジオエート
トルエン（１９．５ｍＬ）中の１－メチル－３－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．６５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸ジエチル（０．６７６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてニッケル（ＩＩ）ビス［（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ビス（フェニルメチル）－１，２－シクロヘキサンジアミン－Ｎ１，Ｎ２］ジブロミド（０．０５８８ｍｍｏｌ、０．０４７２ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。
反応混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンによるグラジエントで溶離）により精製することで、ジエチル２－［（１Ｓ）－１－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－ニトロ－エチル］プロパンジオエートを淡黄色オイルとして１．０７ｇ（９５％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，７．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４ エチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキシレート
エタノール（４２．１ｍＬ）中のジエチル２－［（１Ｒ）－１－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－ニトロ－エチル］プロパンジオエート（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０～５℃（氷浴）まで冷却し、ジクロロニッケル六水和物（２．９５ｍｍｏｌ、０．７００ｇ）を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８．４２ｍｍｏｌ、０．３２５ｇ）を、淡い緑がかった青色の溶液に少しずつ添加した。３０分後、冷却を解除し、反応混合物を周囲温度まで温めた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応混合物を氷水浴中で５～１０℃まで冷却し、塩化アンモニウム溶液でゆっくりとクエンチし、混合物を更に２０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトの床を通して濾過し、水及びＥｔＯＡｃの一部で洗い流した。回収した二相混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、全ての有機抽出物を合わせ、相分離を通過させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエントで溶離）によって精製することで、０．６１ｇ（７７％）の淡黄色オイルを得た。これは静置すると結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，１Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５ （３Ｒ，４Ｒ）－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸
エタノール（６．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中のエチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキシレート（０．６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷浴）で２Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水性抽出物を合わせ、希ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。その後、酸性にした水性抽出物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出し、これらの有機抽出物を相分離カートリッジに通し、濃縮することで、０．５４ｇ（定量的）の淡黄色オイルを得た。これは静置すると結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６ （３Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸（０．５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５７ｇ）の撹拌されている溶液に、窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加して淡黄色の微細な懸濁液を得た。この懸濁液に、ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌を継続した。撹拌されている反応混合物を希ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することで、０．６３ｇ（定量的）の透明な琥珀色のガムを得た。
1Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７ （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３－ジフルオロアニリン（０．２１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、酢酸エチル（２．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）中のプロピルホスホン酸無水物（５０質量％）を添加し、その後反応混合物を室温の水浴に浸した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、相分離カートリッジに移した。水相を更にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエントで溶離）によって精製することで、ピンク色のオイルを得た。イソヘキサンでトリチュレーションすると、３９８ｍｇ（４７％）の淡いピンク色の固体が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝２．１，５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
上記の方法によるキラルＨＰＬＣ分析から、９７：３のエナンチオマー比が確認された。
実施例２ （３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミドの調製
除草性化合物（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミドは、上の実施例１の（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミドについて上述した方法と直接類似した方法で製造した。単一のエナンチオマーのＮＭＲデータは以下の通りである：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝２．１，５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）．

Claims (7)

  1. 式（Ｂ）の化合物：
    Figure 2022519864000028
     （式中、環Ａは、環窒素がＲB2で置換されており且つ環炭素がＲB3で置換されている二置換ピラゾールであり、ＲB2はＣ1～Ｃ3アルキル又はＣ1～Ｃ3フルオロアルキルであり、各ＲB3は、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルである）。
  2. 式（Ｃ）の化合物：
    Figure 2022519864000029
     （式中、環Ａは、ＲB2、及びＲB3は請求項１で定義されている通りである）。
  3. 環ＡがＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５である、請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022519864000030
     （式中、ＲB3SNは、ＲB2で置換された窒素原子のすぐ隣の炭素原子上に位置するＲB3置換基であり、ギザギザの線は、ニトロビニル部位への連結位置を示す）。
  4. ＲB2が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＲB3が、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、及びＣ1～Ｃ3アルキルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（Ｄ）の化合物
    Figure 2022519864000031
     （式中、環Ａは、環窒素がＲB2で置換されており且つ環炭素がＲB3で置換されている二置換ピラゾールであり、ＲB2はＣ1～Ｃ3アルキル又はＣ1～Ｃ3フルオロアルキルであり、各ＲB3は、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルである）
    のエナンチオ選択的製造方法であって、
    （ｉ）適切な溶媒中で、式（Ａ）のハロゲン化ピラゾール
    Figure 2022519864000032
     （式中、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、及びクロロから選択されるハロゲンである）
    をイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウムと反応させ、続いて１－ジメチルアミノ－２－ニトロエチレンを添加して、式（Ｂ）の化合物
    Figure 2022519864000033
     を得ること；
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）からの式（Ｂ）の化合物を、エナンチオ選択的なニッケル触媒作用下で溶媒中でマロン酸エステルと反応させて、式（Ｃ）の化合物
    Figure 2022519864000034
     を得ること；並びに
    （ｉｉｉ）ステップ２からの前記式（Ｃ）の化合物を、触媒の存在下で溶媒中で還元剤と反応させることで、式（Ｄ）の化合物
    Figure 2022519864000035
     を得ること
    を含む方法。
  7. 式（Ｅ）の化合物
    Figure 2022519864000036
     （式中、環Ａは、環窒素がＲB2で置換されており且つ環炭素がＲB3で置換されている二置換ピラゾールであり、ＲB2はＣ1～Ｃ3アルキル又はＣ1～Ｃ3フルオロアルキルであり、各ＲB3は、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、Ｃ1～Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1～Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ3アルコキシ、又はＣ1～Ｃ3アルキルである）
    のエナンチオ選択的製造方法であって、
    （ｉ）適切な溶媒中で、式（Ａ）のハロゲン化ピラゾール
    Figure 2022519864000037
     （式中、Ｈａｌは、ヨード、ブロモ、及びクロロから選択されるハロゲンである）
    をイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウムと反応させ、続いて１－ジメチルアミノ－２－ニトロエチレンを添加して、式（Ｂ）の化合物
    Figure 2022519864000038
     を得ること；
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）からの前記式（Ｂ）の化合物を、エナンチオ選択的なニッケル触媒作用下で溶媒中でマロン酸エステルと反応させて、式（Ｃ）の化合物
    Figure 2022519864000039
     を得ること；
    （ｉｉｉ）ステップ２からの前記式（Ｃ）の化合物を、触媒の存在下で溶媒中で還元剤と反応させて、式（Ｄ）の化合物
    Figure 2022519864000040
     を得ること；並びに
    （ｉｖ）水酸化物水溶液／エタノール混合物中でステップ（ｉｉｉ）からの前記式（Ｄ）の化合物を加水分解して、前記式（Ｅ）の化合物
    Figure 2022519864000041
     を得ること
    を含む方法。
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