BR112021015296A2 - Derivados de pirazol - Google Patents

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James Alan Morris
Sally Elizabeth RUSSELL
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Syngenta Crop Protection Ag
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Abstract

derivados de pirazol. a presente invenção diz respeito a derivados de pirazol de fórmula (x) em que o anel a é um pirazol e os substituintes rb1, rb2, n, rq1, rq2, rq3 e rq4 são como definidos na reivindicação 1, bem como ao seu fabrico e seu uso no fabrico de produtos agroquímicos e farmacêuticos.

Description

“DERIVADOS DE PIRAZOL”
[0001] A presente invenção diz respeito a derivados de pirazol de fórmula (X), conforme aqui descritos, que são produtos intermédios valiosos na produção de agroquímicos e farmacêuticos. A invenção se estende ao fabrico de tais derivados de pirazol e à sua subsequente utilização no fabrico de agroquímicos e/ou produtos farmacêuticos.
[0002] Em um primeiro aspeto, a invenção fornece um composto de fórmula (X) B3 (R )n Q4 Q3 R B2 A R
R OH Q1 R Q2
R O (X) em que o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3, em que RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila, n é um número inteiro de 1 ou 2 e cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; RQ1 e RQ4 são cada um hidrogênio, e RQ2 e RQ3, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel Q, que é um anel de tiolactama de 5 membros opcionalmente substituído.
[0003] Num segundo aspeto, é fornecido um processo de produção de um composto de fórmula (X) acima definido, no qual o anel Q é substituído por R1, sendo esse processo composto por: (i) reação de um composto de fórmula (A) com acrilato de etila, sob catálise de paládio, para dar origem a um composto de fórmula (B) B2 R B3 B3 (R )n A (R )n O B2 A + R O
O Hal (B) O (A) em que o anel A é um anel de pirazol substituído em um anel de carbono por Hal, Hal é iodo, bromo ou cloro, RB2 é um substituinte em um anel de nitrogênio e é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila, n é um número inteiro de 1 ou 2, RB3 é um substituinte em um anel de carbono e cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; (ii) reação do composto de fórmula (B) da etapa (i) com um composto de fórmula (C),
A A (D) (B) (C) A (E)
em que R1 é selecionado do grupo constituído por C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13, -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; R13 é -C(O)NH2; em uma reação de cicloadição, para produzir uma mistura de compostos de fórmula (D) e (E); (iii) reação do composto de fórmula (E) com uma base de hidróxido em um sistema de solvente misto água/éter para dar origem ao composto de fórmula (X) em que A, RB2, RB3, n e R1 são como definidos nas etapas (i) e (ii) acima.
[0004] Os compostos de fórmula (B), (D) e (E) são também novos e formam novos aspetos da invenção. Como usado aqui, o termo “halogênio” ou “halo” se refere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo), preferencialmente flúor, cloro ou bromo, salvo indicação em contrário.
[0005] Como usado aqui, ciano significa um grupo -CN.
[0006] Como usado aqui, hidróxi significa um grupo -OH.
[0007] Como usado aqui, nitro significa um grupo –NO2.
[0008] Cada fração alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior (tal como alcóxi, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi et al.) pode ser de cadeia linear ou ramificada, e como usado aqui o termo também inclui especificamente ciclopropila. Tipicamente, a alquila é, por exemplo, metila, etila, n-propila, ciclopropila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neopentila ou n- hexila. Os grupos alquila são geralmente grupos C1-C6 alquila (excepto quando já definidos de forma mais restrita), mas são, de preferência, grupos C1-C4 alquila ou C1-C3 alquila e, mais preferencialmente, grupos C1 ou C2 alquila (ou seja, metila ou etila).
[0009] Como usado aqui, o termo "C1-C3 alcóxi" se relaciona com um radical de fórmula -ORa, em que Ra é um radical C1-C3 alquila como genericamente definido acima. Exemplos de C1-C3 alcóxi incluem, assim, metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.
[0010] Como usado aqui, o termo “C1-3 haloalquila” se refere a um radical C1-3 alquila, como genericamente definido acima, substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes. Exemplos de C1-C3 haloalquila incluem, assim, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro- 2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2- tricloroetila.
[0011] Como usado aqui, o termo “C1-3 haloalcóxi” se refere a um grupo C1-3 alcóxi como definido acima substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio. Exemplos de C1-C3 haloalcóxi incluem, assim, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi,
1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2- difluoroetóxi e 2,2,2-tricloroetóxi.
[0012] O termo “C1-C6 alquiltio” se refere ao grupo C1-C6 alquil-S-, e é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou terc- butiltio, preferencialmente metiltio ou etiltio.
[0013] O termo “C1-C6 alquilsulfinila” se refere ao grupo C1-C6alquil-S(O)-, e é, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, n- butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila ou terc-butilsulfinila, preferencialmente metilsulfinila ou etilsulfinila.
[0014] O termo “C1-C6 alquilsulfonila” se refere ao grupo C1-C6alquil-S(O)2-, e é, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, n- butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila ou terc-butilsulfonila, preferencialmente, metilsulfonila ou etilsulfonila.
[0015] Os compostos de fórmula (X) podem existir na forma de diferentes isômeros geométricos ou em diferentes formas tautoméricas. Esta invenção abrange a utilização de todos esses isômeros e tautômeros, e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados. Podem conter um ou mais centros assimétricos, podendo assim dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Embora mostrada para a fórmula (X) sem respeito à estereoquímica, a presente invenção inclui a utilização de todos esses isômeros ópticos e diastereoisômeros, bem como os estereoisômeros R e S racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros; e outras misturas dos estereoisômeros R e S e os seus sais agroquimicamente aceitáveis. É reconhecido que certos diastereoisômeros e isômeros ópticos podem possuir propriedades favoráveis sobre os outros. Desse modo ao divulgar e reivindicar a invenção, quando é divulgada uma mistura racêmica, está claramente contemplado que ambos os isômeros ópticos, incluindo diastereoisômeros, substancialmente livres do outro também são divulgados e reivindicados.
[0016] De forma semelhante, a presença de um ou mais possíveis átomos de carbono assimétricos de fórmulas (D), (E), (H) e (I) significa que esses compostos podem também ocorrer em formas isoméricas quirais, isto é, formas enantioméricas ou diastereoméricas. Da mesma forma, podem também ocorrer atropisômeros como um resultado de rotação restringida em torno de uma ligação simples. As Fórmulas (D), (E), (H) e (I) se destinam a incluir todas essas possíveis formas isoméricas e suas misturas. A presente invenção inclui a utilização de todas as possíveis formas isoméricas e suas misturas para compostos de fórmulas (D), (E), (H) e (I) da mesma forma, as fórmulas (D), (E), (H) e (I) são destinadas a incluir todos os possíveis tautômeros (incluindo o tautomerismo lactama-lactima e o tautomerismo ceto-enol), quando presente. A presente invenção inclui, assim, a utilização de todas as formas tautoméricas possíveis para compostos de fórmula (D), (E), (H) e (I).
[0017] Os sais adequados incluem aqueles derivados a partir de metais alcalinos ou alcalinoterrosos e aqueles derivados a partir de amônio e aminas. Cátions preferidos incluem cátions de sódio, potássio, magnésio, e amônio da fórmula N+(R119R120R121R122) em que R119, R120, R121 e R122 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C6 hidroxialquila. Sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula (I) com um hidróxido de metal, tal como hidróxido de sódio, ou uma amina, tal como amônio, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2- butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina ou benzilamina. Os sais de amina são muitas vezes formas preferenciais dos compostos de fórmula (I) porque são solúveis em água e se prestam à preparação de composições aquosas herbicidas desejáveis.
[0018] Sais aceitáveis podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, ácidos acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico, e ácidos similarmente conhecidos aceitáveis quando um composto desta invenção contém uma fração básica.
[0019] O termo "herbicida", conforme utilizado neste documento, significa um composto que controla ou altera o crescimento das plantas. O termo “quantidade eficaz em termos herbicidas” significa a quantidade de um tal composto ou combinação de tais compostos que é capaz de produzir um efeito de controle ou modificação no crescimento de fungos. Os efeitos de controle ou de modificação incluem todos os desvios em relação ao desenvolvimento natural, por exemplo, morte, retardamento, queimadura de folhas, albinismo, nanismo e semelhantes.
[0020] A presente invenção se baseia no seguinte sistema de reação generalizada, no qual os anéis A, RB2, RB3, n, R1 e R2 são como definidos neste documento. Esquema de Reação 1
[0021] O pirazol halogenado (A) desejado é reagido com acrilato de etila, sob catálise de paládio, para dar origem ao pirazol de vinila substituído de fórmula (B). O pirazol de vinila (B) substituído é submetido a uma cicloadição com uma metilida de ditiolano-isocianato imínio de fórmula (C) que dá origem a uma mistura de cicloadutos de pirrolidina, ou seja, compostos de fórmula (D) e compostos de fórmula (E), que podem ser separados por cromatografia. O cicloaduto de pirrolidina desejado (no esquema de reação acima, é exemplificado o composto de fórmula (E)) é reagido com uma base de hidróxido, em um sistema de solvente misto água/éter para dar origem à tiolactama substituída por 3-carboxila (X). Os compostos de fórmula (C) podem ser preparados conforme descrito em Tetrahedron Lett. 1995, 36:9409. Pirazois halogenados de fórmula (A) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
[0022] Dependendo do produto final pretendido, a tiolactama substituída por 3-carboxila pode ser acoplada a uma anilina de fórmula (G) para dar origem à tiolactama- carboxamida desejada de fórmula (H) utilizando condições de acoplamento de amida padrão, tais como anidrido ácido propanofosfônico em um solvente adequado, tal como o diclorometano, com uma base adequada, como mostrado no Esquema de Reação 2 abaixo. O entendido na técnica saberá que a escolha de R2 depende do produto final desejado, e como tal pode ser qualquer substituinte apropriado que possa ser ligado a amida. Esquema de Reação 2
[0023] A tiolactama-carboxamida resultante de fórmula (H) pode posteriormente ser submetida a hidrólise oxidativa, com solução de peróxido de hidrogênio e um ácido adequado para formar um composto de lactama da fórmula (I) (Esquema de Reação 3). Esquema de Reação 3
[0024] Em alternativa, a tiolactama de fórmula (X)
substituída por 3-carboxila pode posteriormente ser submetida a hidrólise oxidativa, com solução de peróxido de hidrogênio e um ácido adequado para formar um composto de lactama de fórmula (J), conforme mostrado no Esquema de Reação 4. Posteriormente, este pode ser associado a uma anilina de fórmula (G) para dar origem ao composto de lactama desejado de fórmula (H), utilizando condições de acoplamento de amida padrão, conforme descrito acima (ver Esquema de Reação 5 abaixo). Esquema de Reação 4 Esquema de Reação 5
[0025] Enantiômeros simples podem ser preparados por separação quiral, se desejado. O entendido na técnica compreenderá que os compostos das fórmulas (D), (E), (X), (H), (I) e (J) podem existir em diferentes formas enantioméricas, por exemplo: (i) para um composto de fórmula (D)
A A (D1) (D2) (ii) para um composto de fórmula (E)
A A (E1) (E2) (iii) para um composto de fórmula (X)
A A (X1) (X2) (iv) para um composto de fórmula (H)
A A (H1) (H2) (v) para um composto de fórmula (I)
A A (I1) (I2) (vi) para um composto de fórmula (J)
A A (J1) (J2)
[0026] Em cada caso, em um conjunto de modalidades, os seguintes enantiômeros são preferidos (D1), (E1), (X1), (H1), (I1) e (J1).
[0027] Nos compostos de fórmulas (A), (B), (D), (E), (X), (H), e (I) como descrito aqui, o anel A é uma fração pirazol que transporta pelo menos dois substituintes, em que um dos referidos substituintes (RB2) é suportado por um anel de nitrogênio e um segundo substituinte (RB3) é suportado por um átomo de anel de carbono. Claramente, com tal configuração, A é carbono ligado ao resto da molécula.
[0028] Quando A é dissubstituído e RB3 é suportado no átomo de anel de carbono adjacente ao átomo de anel de nitrogênio substituído, o referido RB3 substituinte pode ser definido como RB3SN. Para evitar qualquer dúvida, RB3SN é uma subdefinição de RB3 utilizada unicamente para denotar a colocação posicional dentro da fração pirazol, e, por conseguinte, RB3SN é também selecionado do grupo constituído por halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi e C1-C3 alquila. Assim, quando A é dissubstituído pode ser representado pelos grupos A1, A2, A3, A4 ou A5, como mostrado abaixo, em que RB2, RB3 e RB3SN são como definidos acima e a linha dentada denota o ponto de ligação ao resto da molécula relevante. Em compostos de fórmula (A), isso é para o átomo de halogênio relevante. Em compostos de fórmula (B), isso é para a fração etil-propenoato. Em compostos de fórmulas (D) e (E), isso é para a fração 1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8-carboxilato. Em compostos de fórmulas (X), (H) e (I), isso é através do átomo de carbono na posição 4 do anel de (tio)lactama.
A1 A2 A3 A4 A5
[0029] Os grupos A1 e A2 são particularmente preferidos, sendo A2 o mais preferido dos pirazois dissubstituídos.
[0030] Quando o anel A é trissubstituído, pode ser representado pelos grupos A6 ou A7, em que o terceiro substituinte (RB3) também é suportado por um átomo de anel de carbono: A6 A7 , em que RB2, RB3 e RB3SN e a linha dentada são como definidas acima.
[0031] De preferência, RB2 é selecionado do grupo constituído por metila, etila, n-propila, fluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila e trifluoroetila. Mais preferencialmente, RB2 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, trifluorometila e difluoroetila. Ainda mais preferencialmente, RB2 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila e difluoroetila.
[0032] De preferência, RB3 e/ou RB3SN são cada um selecionado independentemente de cloro, fluoro, bromo, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila. O entendido na técnica saberá que onde o anel A for trissubstituído, RB3 e RB3SN podem ser iguais ou diferentes.
[0033] Em compostos de fórmula (X) como definidos aqui, RQ1 e RQ4 são cada um hidrogênio, e RQ2 e RQ3, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão unidos, formam um anel Q, que é um anel de tiolactama de 5 membros opcionalmente substituído. Em modalidades preferenciais, Q tem a estrutura Q1 ou Q2, em que ‘a' denota o ponto de ligação ao anel A, e ‘c' denota o ponto de ligação à fração carboxilato a c a c Q1 Q2.
[0034] Em modalidades preferenciais, o substituinte Hal em um composto de fórmula (A) é iodo ou bromo.
[0035] Compostos de fórmula (X) podem ser utilizados como produtos intermédios no fabrico de produtos farmacêuticos e agroquímicos que incluam motivos pirazolo-pirrolidona. Por exemplo, o documento US2007/0123508 descreve derivados de 2- oxo-1-pirrolidona para uso como inibidores de PAR2; compostos de fórmula (X) podem ser usados na síntese de compostos em que R1 do composto de US2007/0123508 é um pirazol substituído. O documento US2004/0242671 descreve derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para uso como agentes terapêuticos no tratamento da discinesia; compostos de fórmula (X) podem ser usados para compostos em que R3 de fórmula (II) do documento US2004/0242671 é um pirazol di/trissubstituído e R4 é amido.
[0036] O documento US4,874,422 descreve como herbicidas 1-fenil-3-carboxiamidopirrolidonas, e compostos de fórmula (X) podem ser usados no fabrico de compostos de fórmula (I) como descrito aqui, mas em que R3 é um pirazol dissubstituído. O fabrico de novos compostos herbicidas utilizando compostos de fórmula (X) também é descrito nesse documento.
[0037] Assim, em outros aspetos, é fornecida a utilização de um composto de fórmula (X) na preparação de um agroquímico, em particular na preparação de um herbicida, bem como a utilização de um composto de fórmula (X) na preparação de um medicamento, em especial, um produto farmacêutico para a prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios relacionados com PAR2 e/ou o tratamento da discinesia.
[0038] Dependendo do produto final pretendido, R1 é selecionado do grupo constituído por C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, CR12R13, ou -C(o)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila. R13 é -C(O)NH2.
[0039] Quando substituída, a referida fenila ou C5-C6 heteroarila são de preferência substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes R11.
[0040] Cada R11 é independentemente halogênio, OH, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalcóxi, C1-C3alcóxi-C1-C3alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, nitro, ciano ou amino.
[0041] Em uma modalidade, R1 é 3-CF3-fenila-.
[0042] Mais preferencialmente, R1 é C1-C3 alquila ou - CR12R13. De preferência R12 é metila ou etila, mais preferencialmente etila. Muito preferencialmente, R1 é metila.
[0043] Exemplos de substituintes adequados de R2 incluem hidrogênio, C1-C6 alquila, -CralcoxiCsalquila, C1-C6 haloalquila, -CralcoxiCshaloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila e -(CR21R22)tR20, em que cada R20 é independentemente -C(O)OR23, -OC(O)R23, -C3-C6 cicloalquila, ou um anel arila, arilóxi, heteroarila, heteroarilóxi ou heterociclila, em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 3 R25 independentes; r é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5, s é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5, e a soma de r+s é menor ou igual a 6; t é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 , cada R21 é independentemente hidrogênio ou C1-C2 alquila; cada R22 é independentemente hidrogênio ou C1-C2 alquila;R23 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.
[0044] Em certas modalidades, em que R2 é um anel de arila ou heteroarila opcionalmente substituído por 1 a 3 R25, e o referido anel de arila ou heteroarila é selecionado do grupo constituído por uma fenila, piridinila e um sistema de anel de tienila, pode ser representado pela seguinte estrutura genérica
B em que o anel B é um anel de fenila, piridinila ou tienila, p é um número inteiro ou 0, 1, 2 ou 3, e a linha dentada representa o ponto de fixação do anel ao resto da molécula, nesse caso através do nitrogênio de amida.
[0045] Em certas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo constituído por R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, R2-5, e R2- 6, em que p e a linha dentada são como descritos anteriormente, e cada R25 é independentemente halogênio, C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ciano, nitro, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila ou C1-C6 alquilsulfonila R 2-1 R 2-2 R 2-3 R 2-4 R 2-5 R 2-6
[0046] Mais preferencialmente, cada R25 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 haloalcóxi; ainda mais preferencialmente, cloro, fluoro, bromo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi ou C1-C2 alcóxi; mais preferencialmente fluoro, etila, trifluorometila, difluorometoetila, metóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi. Como indicado aqui, o valor de p é 1, 2 ou 3. De preferência, p é 0, 1 ou 2 e cada R25 é suportado por um átomo de anel de carbono.
[0047] Em um conjunto particular de modalidades de compostos de fórmula (H) e fórmula (I) p é 2 e pelo menos um
R25 é fluoro. De preferência, p é 0, 1 ou 2 e cada R25 é suportado por um átomo de anel de carbono.
[0048] Tal como acima referido, os compostos de fórmulas (B), (D), (E), (X), (H) e (I) são novos, bem como os compostos de fórmula (J), e esses compostos formam ainda aspetos adicionais da invenção. As tabelas 1 a 7 abaixo apresentam exemplos específicos desses compostos abrangidos pelo escopo da invenção. Tabela 1 Compostos de fórmula (B) para uso como descrito neste documento Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº 1,001 (E)-3-[1-metil-5- δ = 7,58 (d, J = 16,1 Hz, (trifluorometil)pirazol- 1H), 6,81 (s, 1H), 6,43 3-il]prop-2-enoato de (d, J = 16,1 Hz, 1H), etila 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (d, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,002 (E)-3-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol- 4-il]prop-2-enoato de etila 1,003 (E)-3-(5-cloro-1-metil- δ = 7,54 (d, 1H), 6,43 pirazol-3-il)prop-2- (s, 1H), 6,34 (d, 1H), enoato de etila 4,25 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,32 (t, 3H) 1-004 (E)-3-(5-cloro-1-metil- pirazol-4-il)prop-2- enoato de etila
Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº 1,005 (E)-3-(5-cloro-2-metil- pirazol-3-il)prop-2- enoato de etila
1,006 (E)-3-(4-bromo-5-cloro- 1-metil-pirazol-3- il)prop-2-enoato de etila 1,007 (E)-3-(4-bromo-5-cloro- 2-metil-pirazol-3- il)prop-2-enoato de etila 1,008 (E)-3-(3-bromo-5-cloro- 1-metil-pirazol-4- il)prop-2-enoato de etila Tabela 2 Compostos de fórmula (D) para uso como descrito neste documento Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº 2,001 6-metil-9-[1-metil-5- δ = 6,78 (s, 1H), 4,25 (trifluorometil)pirazol-3- (d, J = 9,5 Hz, 1H), il]-1,4-ditia-6- 4,13 (q, J = 7,1 Hz, azaspiro[4.4]nonano-8- 2H), 3,96 (s, 3H), carboxilato de etila 3,47 (dt, J = 5,9, 9,8 Hz, 1H), 3,29 – 3,09 (m, 3H), 3,05 – 2,99 (m, 1H), 2,95 (t, 1H),
Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº 2,81 (ddd, J = 4,5, 7,0, 11,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
2,002 6-metil-9-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4- il]-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8- carboxilato de etila 2,003 9-(5-cloro-1-metil- δ = 6,37 (s, 1H), 4,22 pirazol-3-il)-6-metil-1,4- (d, 1H), 4,13 (q, 2H), ditia-6- 3,81 (s, 3H), 3,48 – azaspiro[4.4]nonano-8- 3,38 (m, 1H), 3,26 – carboxilato de etila 3,01 (m, 4H), 2,99 – 2,83 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
2,004 9-(5-cloro-1-metil- pirazol-4-il)-6-metil-1,4- ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8- carboxilato de etila 2,005 9-(5-cloro-2-metil- pirazol-3-il)-6-metil-1,4- ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8-
Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº carboxilato de etila 2,006 9-(4-bromo-5-cloro-1- metil-pirazol-3-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8- carboxilato de etila 2,007 9-(4-bromo-5-cloro-2- metil-pirazol-3-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8- carboxilato de etila 2,008 9-(3-bromo-5-cloro-1- metil-pirazol-4-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-8- carboxilato de etila Tabela 3 - Compostos de fórmula (E) para uso como descrito aqui Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº 3,001 6-metil-8-[1-metil-5- δ = 6,45 (s, 1H), 4,32 (trifluorometil)pirazol-3- – 4,16 (m, 2H), 3,90 il]-1,4-ditia-6- (s, 3H), 3,89 – 3,78 azaspiro[4.4]nonano-9- (m, 2H), 3,32 – 3,09 carboxilato de etila (m, 5H), 2,97 – 2,90 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº
3,002 6-metil-8-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4- il]-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9- carboxilato de etila 3,003 8-(5-cloro-1-metil- δ = 6,05 (s, 1H), 4,32 pirazol-3-il)-6-metil-1,4- – 4,15 (m, 2H), 3,87 – ditia-6- 3,71 (m, 5H), 3,32 – azaspiro[4.4]nonano-9- 3,06 (m, 5H), 2,96 – carboxilato de etila 2,87 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
3,004 8-(5-cloro-1-metil- pirazol-4-il)-6-metil-1,4- ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9- carboxilato de etila 3,005 8-(5-cloro-2-metil- pirazol-3-il)-6-metil-1,4- ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9- carboxilato de etila 3,006 8-(4-bromo-5-cloro-1- metil-pirazol-3-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9-
Composto Nome 1NMR (CDCl3) Nº carboxilato de etila 3,007 8-(4-bromo-5-cloro-2- metil-pirazol-3-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9- carboxilato de etila 3,008 8-(3-bromo-5-cloro-1- metil-pirazol-4-il)-6- metil-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9- carboxilato de etila Tabela 4 Compostos de fórmula (X) para uso como descrito aqui Composto Nome Nº 4,001 Ácido 4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxílico 4,002 Ácido 1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxílico 4,003 Ácido 1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxílico 4,004 Ácido 4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxílico 4,005 Ácido 4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxílico 4,006 Ácido 4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-1-metil-2-
Composto Nome Nº tioxo-pirrolidina-3-carboxílico 4,007 Ácido 4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1- metil-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxílico 4,008 Ácido 4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1- metil-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxílico
Tabela 5 Compostos de fórmula (H1) como descrito aqui Composto Nome n° 5,001 (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,002 (3S,4R)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,003 (3S,4R)-N-(2,4-difluorofeni1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,004 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,005 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,006 (3S,4R)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,007 (3S,4R)-1-metil-4-[1-metil-5-
Composto Nome n° (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,008 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,009 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,010 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,011 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,012 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,013 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,014 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,015 (3S,4S)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,016 (3S,4S)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo-pirrolidina-
Composto Nome n° 3-carboxamida 5,017 (3S,4S)-N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,018 (3S,4S)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,019 (3S,4S)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,020 (3S,4S)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,021 (3S,4S)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,022 (3S,4S)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,023 (3S,4S)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,024 (3S,4S)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,025 (3S,4S)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida
Composto Nome n° 5,026 (3S,4S)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,027 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,028 (3S,4S)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,029 (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[2-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,030 (3S)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,031 (3S,4R)-N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[2-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,032 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1- metil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,033 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,034 (3S,4R)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[2- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,035 (3S,4R)-1-metil-4-[2-metil-5-
Composto Nome n° (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,036 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,037 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,038 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5- il]-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,039 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-3- (trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,040 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5- il]-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,041 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-3- (trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,042 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,043 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,044 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3-
Composto Nome n° carboxamida 5,045 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,046 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,047 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,048 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(3- fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,049 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1-metil- 2-tioxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida 5,050 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,6- difluoro-3-piridil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,051 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(6- fluoro-2-piridil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,052 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[2- (difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,053 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- etilfenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida
Composto Nome n° 5,054 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,055 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- cloro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,056 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluoro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,057 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,058 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,059 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,060 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,061 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,062 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(3- fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,063 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1-metil-
Composto Nome n° 2-tioxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida 5,064 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidinae-3-carboxamida 5,065 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(6- fluoro-2-piridil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,066 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[2- (difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,067 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- etilfenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,068 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[2- (1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,069 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- cloro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,070 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- fluoro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,071 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,072 (3S)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-
Composto Nome n° carboxamida 5,073 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,074 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,075 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,076 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(3- fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,077 (3S,4R)-1-metil-4-[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,078 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,079 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,080 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,081 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-3- (cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida
Composto Nome n° 5,082 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,083 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-3- (cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,084 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,085 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,086 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-fluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,087 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,088 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,089 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,090 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,091 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-
Composto Nome n° 1-metil-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,092 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidinae-3-carboxamida 5,093 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,094 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,095 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-etilfenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,096 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,097 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,098 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,099 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,100 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-fluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3-
Composto Nome n° carboxamida 5,101 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,102 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,103 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,104 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,105 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- 1-metil-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,106 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidinae-3-carboxamida 5,107 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,108 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,109 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-etilfenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida
Composto Nome n° 5,110 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,111 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,112 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,113 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,114 (3S)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N- (2-fluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,115 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina- 3-carboxamida 5,116 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,117 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,118 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,119 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-
Composto Nome n° 1-metil-2-tioxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 5,120 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidinae-3-carboxamida 5,121 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,122 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil- 2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,123 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-etilfenil)-1-metil-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida 5,124 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxamida 5,125 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida 5,126 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-tioxo- pirrolidina-3-carboxamida Tabela 6 Compostos de fórmula (I1) como descrito aqui Composto Nome n° 6,001 (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-
Composto Nome n° 3-carboxamida 6,002 (3S,4R)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,003 (3S,4R)-N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,004 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,005 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,006 (3S,4R)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,007 (3S,4R)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 6,008 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,009 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,010 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida
Composto Nome n° 6,011 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,012 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,013 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,014 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,015 (3S,4S)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,016 (3S,4S)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,017 (3S,4S)-N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,018 (3S,4S)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,019 (3S,4S)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,020 (3S,4S)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[1-
Composto Nome n° metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,021 (3S,4S)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 6,022 (3S,4S)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,023 (3S,4S)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,024 (3S,4S)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,025 (3S,4S)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,026 (3S,4S)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,027 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,028 (3S,4S)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,029 (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[2-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-
Composto Nome n° 3-carboxamida 6,030 (3S)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-4-[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,031 (3S,4R)-N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[2-metil- 5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,032 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1- metil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,033 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1- metil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,034 (3S,4R)-N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-4-[2- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,035 (3S,4R)-1-metil-4-[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 6,036 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,037 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,038 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5- il]-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida
Composto Nome n° 6,039 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-3- (trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,040 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5- il]-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,041 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-3- (trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,042 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(trifluorometil)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,043 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,044 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,045 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,046 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,047 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,048 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(3-
Composto Nome n° fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,049 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1-metil- 2-oxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida 6,050 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2,6- difluoro-3-piridil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,051 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(6- fluoro-2-piridil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,052 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-[2- (difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,053 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- etilfenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,054 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,055 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- cloro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,056 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluoro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,057 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida
Composto Nome n° 6,058 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,059 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,060 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,061 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,062 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(3- fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,063 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1-metil- 2-oxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida 6,064 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-oxo- pirrolidinae-3-carboxamida 6,065 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(6- fluoro-2-piridil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,066 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[2- (difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,067 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-
Composto Nome n° etilfenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,068 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-[2- (1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,069 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- cloro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,070 (3S,4S)-4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-N-(2- fluoro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,071 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,072 (3S)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2- fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,073 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(2,4- difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,074 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,075 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-[3- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,076 (3S,4R)-4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-(3- fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida
Composto Nome n° 6,077 (3S,4R)-1-metil-4-[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-N-(2,3,4- trifluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida 6,078 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-[1- metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,079 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,080 (3S,4R)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,081 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1-metil-4-[1-metil-3- (cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,082 (3S,4R)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-4-[1-metil-3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,083 (3S,4R)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil-3- (cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,084 (3S,4R)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-4-[1-metil- 3-(cloro)-3H-pirazol-5-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,085 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,086 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-
Composto Nome n° N-(2-fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,087 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,088 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,089 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,090 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,091 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- 1-metil-2-oxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina- 3-carboxamida 6,092 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-oxo- pirrolidinae-3-carboxamida 6,093 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,094 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,095 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-etilfenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-
Composto Nome n° carboxamida 6,096 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,097 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,098 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)- N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,099 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,100 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,101 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,102 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,103 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,104 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida
Composto Nome n° 6,105 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- 1-metil-2-oxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina- 3-carboxamida 6,106 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-oxo- pirrolidinae-3-carboxamida 6,107 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxamida 6,108 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,109 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-etilfenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,110 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,111 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,112 (3S,4S)-4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)- N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,113 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,114 (3S)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-N-
Composto Nome n° (2-fluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,115 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(2,4-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida 6,116 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,117 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,118 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- N-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,119 (3S,4R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)- 1-metil-2-oxo-N-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidina- 3-carboxamida 6,120 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-2-oxo- pirrolidinae-3-carboxamida 6,121 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(6-fluoro-2-piridil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,122 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-[2-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-1-metil- 2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,123 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-etilfenil)-1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-
Composto Nome n° carboxamida 6,124 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-[2-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-fenil]-1- metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxamida 6,125 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-cloro-3-tienil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida 6,126 (3S,4R)-4-(4-bromo-3-cloro-1-metil-3H-pirazol-5- il)-N-(2-fluoro-3-tienil)-1-metil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida Tabela 7 Compostos de fórmula (J) para uso como descrito aqui Composto Nome Nº 7,001 Ácido 1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxílico 7,002 Ácido 1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidina- 3-carboxílico 7,003 Ácido 4-(5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico 7,004 Ácido 4-(5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico
7,005 Ácido 4-(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-1-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico 7,006 Ácido 4-(4-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-3-il)-1-
Composto Nome Nº metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 7,007 Ácido 4-(4-bromo-5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)-1- metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 7,008 Ácido 4-(3-bromo-5-cloro-1-metil-pirazol-4-il)-1- metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Preparação do composto herbicida N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida
[0049] O sal (I) pode ser preparado como descrito em Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9409. Etapa 1 (E)-3-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]prop-2-enoato de etila
[0050] Em um frasco de micro-ondas grande, 3-iodo-1- metil-5-(trifluorometila)pirazol (3,62 mmol, 1,00 g) foi dissolvido em acetonitrila (15,2 mL), e foram adicionados acrilato de etila (1,19 mL, 10,9 mmol), trietilamina (0,507 mL, 3,64 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,362 mmol, 0,110 g)
e acetato de paládio (II) (0,362 mmol, 0,0813 g), o espaço de ar acima da solução laranja agitada foi varrido com nitrogênio, e o frasco foi selado e aquecido a 110oC sob irradiação de micro-ondas durante 60 minutos. A mistura de reação foi filtrada (enxaguando através de pequenas porções de EtOAc), e o filtrado combinado e as lavagens foram concentrados para remover o volume de solvente. O líquido laranja-marrom residual foi diluído com água (12mL) e extraído com EtOAc (3 x 15mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (10 mL), passados por um cartucho de separação de fase e concentrados. A cromatografia em coluna (eluição do gradiente EtOAc/iso-hexano) deu origem a (E)-3-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]prop-2- enoato de etila como um óleo amarelo, 0,51 g (57%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ = 7,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2 -6-metil-8-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]-1,4-ditia-6-azaspiro[4.4]nonano-9-carboxilato de etila
[0051] A uma suspensão de fluoreto de césio finamente dividido (12,7 mmol, 1,93 g) em tetra-hidrofurano (9,51 mL) agitada a -50 °C, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de (E)-3-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]prop-2-enoato de etila (3,17 mmol, 0,787 g) e 1,3- ditiolan-2-ilideno-metil-(trimetilsililmetil)amônio; ácido trifluorometanossulfônico (5,55 mmol, 2,06 g) em tetra- hidrofurano (39,51 mL) gota a gota durante aprox. 15 minutos, mantendo a temperatura de reação abaixo de -45°C. A suspensão turva amarela muito pálida resultante foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com DCM e filtrada, lavando com outras porções de DCM. O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados, e o material bruto purificado por cromatografia em coluna (eluição de gradiente EtOAc/ciclohexano), dando origem a -6-metil-8-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9-carboxilato de etila, sob a forma de um óleo amarelo pálido 566 mg (45%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ = 6,45 (s, 1H), 4,31 – 4,17 (m, 2H), 3,90 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,89 – 3,79 (m, 2H), 3,35 – 3,06 (m, 5H), 2,97 – 2,91 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3 Ácido 1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol- 3-il]-2-tioxo-pirrolidina-3-carboxílico
[0052] A uma solução de 6-metil-8-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-1,4-ditia-6- azaspiro[4.4]nonano-9-carboxilato de etila (1,43 mmol, 0,566 g) em dioxano (34,3 mL) e água (11,4 mL) foi adicionado LiOH (14,3 mmol, 0,343 g), e a mistura aquecida até 60° C, durante 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então deixada arrefecer até cerca de 35 °C e, em seguida, concentrada para remover o volume de dioxano. A mistura residual foi diluída com água (10 mL) e repartida entre HCl diluído (5 mL, para pH3) e DCM (20 mL). A mistura bifásica foi filtrada para remoção de sólidos finos e, em seguida, a fase orgânica foi separada. A porção aquosa foi posteriormente extraída com DCM (2 x 15 mL), e todos os extratos orgânicos combinados, secos em MgSO4, filtrados e o filtrado concentrado dando origem a ácido 1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina-
3-carboxílico sob a forma de um sólido amarelo claro, 399 mg (90%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ = 6,66 (s, 1H), 4,19 – 4,03 (m, 4H), 3,93 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 3,34 (s, 3H). Etapa 4 N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida
[0053] A uma solução de ácido 1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxílico (0,340 g, 1,11 mmol) em DCM (8,0 mL) foi adicionada 2,3-difluoroanilina (0,112 mL, 1,11 mmol), dando origem a uma solução amarelo pálida. Foi adicionado anidrido propilfosfônico (50% de massa) em acetato de etila (1,88 mmol, 1,12 mL), seguido de N, N-diisopropilamina (3,32 mmol, 0,578 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi então extinta pela adição de água (2 mL) com agitação, transferida para um cartucho de separação de fase e os compostos orgânicos foram coletados e concentrados. A cromatografia em coluna (eluição de gradiente EtOAc/iso-hexano) deu origem a N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo-pirrolidina-3- carboxamida sob a forma de um sólido cristalino incolor, 264 mg (57%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ = 10,25 (br s, 1H), 8,01 (tdd, J = 1,6, 6,6, 8,3 Hz, 1H), 7,04 (ddt, J = 2,1, 5,9, 8,3 Hz, 1H), 6,94 – 6,86 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40 (td, J = 6,3, 8,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,93 (d, 3H), 3,33 (s, 3H). Etapa 5 N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5-
(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida
[0054] A uma solução de N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4- [1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-tioxo- pirrolidinae-3-carboxamida (0,621 mmol, 0,260 g) em acetonitrila (6,21 mL) agitada e resfriada para cerca de 0 a -5°C, num banho gelado com sal, foram adicionados 50% de peróxido de hidrogênio (0,746 mL) gota a gota, tendo como resultado uma suspensão branca. Após 5 minutos, adicionaram- se 45% de ácido hidrobrômico aquoso (0,0750 mL, 0,621 mmol) gota a gota e, após agitação durante 10 minutos, se permitiu que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi novamente resfriada a 5oC e extinta com solução de tiossulfato de sódio (~10 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e água (10 mL) e a fase orgânica foi separada. A porção aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 10mL), e os extratos orgânicos foram combinados, passados por um cartucho de separação de fase e, em seguida, concentrados, dando origem a uma goma incolor. A cromatografia em coluna (eluição de gradiente EtOAc/iso-hexano) deu origem a N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida sob a forma de um sólido cristalino branco, 210 mg (84%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ = 10,15 (br s, 1H), 8,04 (dd, J = 6,6, 8,3 Hz, 1H), 7,06 – 6,99 (m, 1H), 6,89 (br dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,09 (q, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 2H), 2,98 (d, 3H).
[0055] A N-(2,3-difluorofenil)pirazol-1-metil-4-[1-
metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida foi separada para dar origem aos enantiômeros (3S,4R)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3 carboxamida e (3R,4S)-N-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1- metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida usando uma coluna Chiralpak IA, 10 x250 mm, 5µm com sc-CO2 (solvente A) B = Isopropanol (solvente B) como solventes sob condições isocráticas: 85% de solvente A: 15% de solvente B a 15 ml/min.
[0056] Exemplos de outros compostos herbicidas de fórmula (I) foram feitos usando os métodos e compostos da invenção aqui descrita, de forma diretamente análoga a N-(2,3- difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- carboxamida, conforme descrito no Exemplo 1 acima. As estruturas e os dados característicos de RMN para estes compostos são apresentados abaixo na Tabela 8. Tabela 8 Compostos herbicidas de fórmula (I) preparados usando compostos e métodos da invenção. Embora o nome do enantiômero herbicida preferido seja dado, em cada caso os dados de RMN correspondem aos dados do respectivo racemato Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 8,1 (3S,4R)-N-(2,3- δ = 10,15 (br difluorofenil)-1-metil-4- s, 1H), 8,04 [1-metil-5- (tdd, J = 1,6, (trifluorometil)pirazol-3- 6,6, 8,3 Hz, il]-2-oxo-pirrolidina-3- 1H), 7,02 (ddt,
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) carboxamida J = 2,1, 5,9, 8,3 Hz, 1H), 6,93 – 6,85 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,09 (q, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 – 3,65 (m, 3H), 2,98 (d, 3H) 8,2 (3S,4R)-N-(2-fluorofenil)- δ = 10,04 (br 1-metil-4-[1-metil-5- s, 1H), 8,31 – (trifluorometil)pirazol-3- 8,25 (m, 1H), il]-2-oxo-pirrolidina-3- 7,13 – 7,00 (m, carboxamida 3H), 6,69 (s, 1H), 4,11 (q, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 – 3,65 (m, 3H), 2,98 (d, 3H) 8,3 (3S,4R)-N-(2,4- δ = 9,98 (br s, difluorofenil)-1-metil-4- 1H), 8,22 (dt, [1-metil-5- J = 6,0, 8,9 (trifluorometil)pirazol-3- Hz, 1H), 6,90 – il]-2-oxo-pirrolidina-3- 6,80 (m, 2H), carboxamida 6,69 (s, 1H), 4,09 (q, 1H), 3,94 (d, 3H), 3,80 – 3,65 (m,
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 3H), 2,97 (d, J = 0,7 Hz, 3H) 8,4 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2- δ = 10,40 (s, (trifluorometóxi)fenil]-1- 1H), 8,17 (td, metil-4-[1-metil-5- J = 1,5, 8,5 (trifluorometil)pirazol-3- Hz, 1H), 7,26 – il]-2-oxo-pirrolidina-3- 7,19 (m, 1H), carboxamida 6,92 (ddd, J = 1,4, 8,4, 9,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,07 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (d, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 2,98 (s, 3H) 8,5 (3S,4R)-N-[3-fluoro-2- δ = 10,16 (br (trifluorometil)fenil]-1- s, 1H), 7,99 metil-4-[1-metil-5- (d, J = 8,3 Hz, (trifluorometil)pirazol-3- 1H), 7,46 (dt, il]-2-oxo-pirrolidina-3- J = 6,0, 8,4 carboxamida Hz, 1H), 7,00 – 6,92 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,09 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H),
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 3,79 – 3,66 (m, 3H), 2,98 (d, 3H) 8,6 (3S,4R)-N-(3-fluoro-2- δ = 10,21 (s, metóxi-fenil)-1-metil-4-[1- 1H), 8,13 (td, metil-5- J = 1,3, 8,4 (trifluorometil)pirazol-3- Hz, 1H), 6,96 il]-2-oxo-pirrolidina-3- (dt, J = 5,7, carboxamida 8,3 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 1,5, 8,4, 11,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,13 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,94 (d, 3H), 3,78 – 3,63 (m, 3H), 2,97 (d, J = 0,7 Hz, 3H) 8,7 (3S,4R)-1-metil-4-[1-metil- δ = 10,08 (br 5-(trifluorometil)pirazol- s, 1H), 8,01 – 3-il]-2-oxo-N-(2,3,4- 7,94 (m, 1H), trifluorofenil)pirrolidina- 6,92 (ddt, J = 3-carboxamida 2,4, 7,7, 9,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,07 (q, 1H), 3,94
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) (s, 3H), 3,77 (d, 1H), 3,75 – 3,65 (m, 2H), 2,98 (d, 3H) 8,8 (3S,4R)-N-(2,6-difluoro-3- δ = 10,17 (br piridil)-1-metil-4-[1- s, 1H), 8,83 – metil-5- 8,76 (m, 1H), (trifluorometil)pirazol-3- 6,80 (dd, J = il]-2-oxo-pirrolidina-3- 2,9, 8,6 Hz, carboxamida 1H), 6,67 (s, 1H), 4,07 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (d, 3H), 3,83 – 3,65 (m, 3H), 2,98 (d, 3H) 8,9 (3S,4R)-N-(6-fluoro-2- δ = 10,04 (s, piridil)-1-metil-4-[1- 1H), 8,01 (dd, metil-5- J = 1,8, 7,9 (trifluorometil)pirazol-3- Hz, 1H), 7,75 il]-2-oxo-pirrolidina-3- (q, J = 8,1 Hz, carboxamida 1H), 6,65 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,12 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 – 3,61 (m, 3H), 2,96 (s,
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 3H) 8,10 (3S,4R)-N-[2- δ = 10,29 (s, (difluorometóxi)-3-fluoro- 1H), 8,17 (td, fenil]-1-metil-4-[1-metil- J = 1,3, 8,4 5-(trifluorometil)pirazol- Hz, 1H), 7,17 3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- (dt, J = 5,9, carboxamida 8,5 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 1,3, 8,5, 10,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,67 (t[large F coupling], 1H), 4,09 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,75 – 3,63 (m, 2H), 2,98 (m, 3H) 8,11 (3S,4R)-N-(2-etilfenil)-1- δ = 9,73 (s, metil-4-[1-metil-5- 1H), 8,05 (d, (trifluorometil)pirazol-3- 1H), 7,34 – il]-2-oxo-pirrolidina-3- 7,27 (m, 1H), carboxamida 7,22 – 7,16 (m, 1H), 7,10 – 7,05 (m, 1H),
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 6,72 (s, 1H), 4,17 – 4,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 – 3,66 (m, 3H), 2,97 (d, 3H), 2,77 – 2,65 (m, 2H), 1,27 (t, 3H) 8,12 (3S,4R)-N-[2-(1,1- δ = 9,75 (br s, difluoroetil)-3-fluoro- 1H), 8,11 (dd, fenil]-1-metil-4-[1-metil- J = 5,1, 9,0 5-(trifluorometil)pirazol- Hz, 1H), 7,21 3-il]-2-oxo-pirrolidina-3- (dd, J = 2,9, carboxamida 9,2 Hz, 1H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,13 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 – 3,64 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,98 (t, 3H) 8,43 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil- δ = 10,14 (s, pirazol-3-il)-N-(2,3- 1H), 8,09 – difluorofenil)-1-metil-2- 7,97 (m, 1H), oxo-pirrolidina-3- 7,08 – 6,97 (m,
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) carboxamida 1H), 6,92 – 6,82 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,10 – 3,97 (m, 1H), 3,88 – 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74-3,60 (m, 2H), 2,95 (s, 3H).
8,45 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil- δ = 9,96 (brs, pirazol-3-il)-N-(2,4- 1H), 8,28 – difluorofenil)-1-metil-2- 8,18 (m, 1H), oxo-pirrolidina-3- 6,91 – 6,77 (m, carboxamida 2H), 6,27 (s, 1H), 4,05 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 – 3,60 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,96 (s, 3H) 8,49 (3S,4R)-4-(5-cloro-1-metil- δ = 10,06 (s, pirazol-3-il)-1-metil-2- 1H), 8,03 – oxo-N-(2,3,4- 7,93 (m, 1H), trifluorofenil)pirrolidina- 6,98 – 6,85 (m, 3-carboxamida 1H), 6,27 (s,
Composto Estrutura (Composto de 1HNMR (CDCl3) n° fórmula (I1) 1H), 4,03 (q, 1H), 3,83 – 3,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (X) B3 (R )n Q4 Q3 R B2 A R
R OH Q1 R Q2
R O (X) caracterizado pelo fato de que o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; RQ1 e RQ4 são cada um hidrogênio; e RQ2 e RQ3, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão unidos, formam um anel Q, que é um anel de tiolactama de 5 membros opcionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é A1, A2, A3, A4, A5, A6 ou A7 A1 A2 A3 A4 A5
A6 A7 , em que RB2 e RB3 são como definidos na reivindicação 1, RB3SN é um substituto de RB3 localizado em um átomo de carbono imediatamente adjacente ao átomo de nitrogênio substituído por RB2, e a linha dentada indica o ponto de ligação ao resto do composto de fórmula (X).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Q é Q1 ou Q2 a c a c Q1 Q2, em que R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13 ou -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila. R13 é -C(O)NH2; e, ‘a' denota o ponto de ligação ao anel A, e ‘c' denota o ponto de ligação à fração carboxilato.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C3 alquila ou - CR12R13.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (X), conforme definido na reivindicação 1, o referido processo esse caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reação de um composto de fórmula (A) com acrilato de etila, sob catálise de paládio, para dar um composto de fórmula (B)
A
A (A) (B) em que o anel A é um anel de pirazol substituído em um anel de carbono por Hal, Hal é halogênio, RB2 é um substituinte em um anel de nitrogênio e é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila, n é um número inteiro de 1 ou 2, RB3 é um substituinte em um anel de carbono e cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; (ii) reação do composto de fórmula (B) da etapa (i) com um composto de fórmula (C), em que R1 é selecionado do grupo constituído por C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, - CR12R13 e -C(o)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; R13 é -C(O)NH2; em uma reação de cicloadição, para produzir uma mistura de compostos de fórmula (D) e (E)
A
A (D) (B) (C)
A (E) (iii) reação do composto de fórmula (D) com uma base de hidróxido em um sistema de solvente misto água/éter para fornecer o composto de fórmula (X) em que o anel A, RB2, RB3, n e R1 são como definidos nas etapas (i) e (ii) acima.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda (iv) reação do composto de fórmula (X) da etapa (iii) com uma anilina de fórmula (G) para dar origem a uma tiolactama- carboxamida de fórmula (H) utilizando anidrido ácido propanofosfônico em um solvente adequado, com uma base adequada,
em que R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -CralcoxiCsalquila, C1- C6 haloalquila, -Cralcoxi-Cshaloalquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila e -(CR21R22)tR20; cada R20 é independentemente -C(O)OR23, -OC(O)R23, -C3-C6 cicloalquila, ou um anel de arila, arilóxi, heteroarila, heteroarilóxi ou heterociclila, em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 3 R25 independentes; r é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; s é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; e a soma de r+s é menor ou igual a 6; t é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; cada R21 é independentemente hidrogênio ou C1-C2 alquila; cada R22 é independentemente hidrogênio ou C1-C2 alquila; R23 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; e cada R25 é independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ciano, nitro, C1- C6 alquiltio, C1-C6alquilsulfinila ou C1-C6 alquilsulfonila.
7. Uso de um composto de fórmula (X), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que é aplicado no fabrico de produtos farmacêuticos ou agroquímicos.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o produto agroquímico é um herbicida.
9. Composto de fórmula (B)
A (B), caracterizado pelo fato de que o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila.
10. Composto de fórmula (E)
A (E), caracterizado pelo fato de que: o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila;
e R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13 ou -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; e R13 é - C(O)NH2.
11. Composto de fórmula (H)
A (H), caracterizado pelo fato de que: o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; e R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13 ou -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; e R13 é - C(O)NH2.
12. Composto de fórmula (J)
A (J), caracterizado pelo fato de que: o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; e R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13 ou -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; e R13 é - C(O)NH2.
13. Composto de fórmula (D)
A (D), caracterizado pelo fato de que: o anel A é um pirazol di- ou trissubstituído, substituído em um anel de nitrogênio por RB2 e substituído em pelo menos um anel de carbono por RB3; RB2 é C1-C3 alquila ou C1-C3 fluoroalquila; n é um número inteiro de 1 ou 2, cada RB3 é independentemente halogênio, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alcóxi ou C1-C3 alquila; e R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, fenila opcionalmente substituída, C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, -CR12R13 ou -C(O)R12; R12 é hidrogênio, OH, C1-C3 alcóxi ou C1-C4 alquila; e R13 é - C(O)NH2.
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