CN104844519A - 一种制备依普罗沙坦杂质ep12a的方法 - Google Patents

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朱元勋
徐志杰
周传伟
张文灵
王鹏
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Abstract

本发明公开了一种制备依普罗沙坦杂质EP12A的方法，该方法为使用4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸在催化剂存在下，与丙二酸单乙酯缩合得到依普罗沙坦杂质EP12A。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度的依普罗沙坦杂质EP12A。

Description

一种制备依普罗沙坦杂质EP12A的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸(依普罗沙坦杂质EP12A)的制备方法。
发明背景
依普罗沙坦(英文名Eprosartan),化学名为(E)-[[2-丁基-1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：
依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研究表明对轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。
由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利EP 970073中公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长的时间，同时，反应的时间很长。但是，由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时，未使用较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法。其中EP12是该路线的关键中间体，其结构式如下：
EP12A即是在我们合成依普罗沙坦粗品的过程中，被发现的主要工艺杂质之一。杂质EP12A含量较高的粗品对于后续工序有明显的影响，在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致依普罗沙坦成品单杂超标，造成成品质量不合格。我们通过柱层析等手段进行了分离，并通过NMR，MS等分析方法最终确定了该杂质结构，其结构式如下：
综上，杂质EP12A对依普罗沙坦粗品的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对依普罗沙坦原料药的质量控制有着重要意义。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成 (E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的方法。其制备方法是以4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸为起始原料，在催化剂存在下，与丙二酸单乙酯缩合制得杂质EP12A。合成路线如下：
上述反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯中的一种或几种的混合溶剂：反应溶剂质量用量(g)为反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸质量用量(g)的3-10倍，优选5-8倍。
所述反应温度为溶剂回流温度；所述的催化剂为吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。催化剂的摩尔用量与反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸摩尔用量的比范围为0.05:1~0.8:1，较优的范围为0.1:1~0.3:1。
丙二酸单乙酯的用量与反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的摩尔比范围为1.2:1~5.0:1，较优的范围为2.0:1~3.0:1。
本发明属于首次报道了该杂质。同时，合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，26.4g (0.20 mol)的丙二酸单乙酯，150g甲苯，1.74g (0.02 mol)吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体30.0 g，HPLC纯度：98%，收率：84.3%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
 实施例2：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，26.4g (0.20 mol)的丙二酸单乙酯，75g甲苯和75g二甲苯的混合溶剂，1.74g (0.02 mol)吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体30.3 g，HPLC纯度：98%，收率：85.0%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
实施例3：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，26.4g (0.20 mol)的丙二酸单乙酯，180g甲苯，1.74g (0.02 mol)吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体31.3 g，HPLC纯度：97%，收率：88.0%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
 实施例4：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，26.4g (0.20 mol)的丙二酸单乙酯，150g甲苯，2.02 (0.02 mol)N-甲基吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体29.5 g，HPLC纯度：97%，收率：82.9%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
 实施例5：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，39.6g (0.30 mol)的丙二酸单乙酯，150g甲苯，1.74g (0.02 mol)吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体31.3 g，HPLC纯度：98%，收率：88.0%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
 实施例6：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，26.4g (0.20 mol)的丙二酸单乙酯，150g甲苯，1.42g (0.02 mol)四氢吡咯，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体28.8 g，HPLC纯度：96%，收率：80.9%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。
 实施例7：
(E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸[杂质EP12A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入28.6g (0.10 mol) 4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，39.6g (0.30 mol)的丙二酸单乙酯，150g甲苯，1.74g (0.02 mol)吗啉，开启搅拌，升温至回流，分水，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，可得白色固体31.3 g，HPLC纯度：98%，收率：88.0%。1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.80 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 13.07 (b, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.1, 14.6, 22.1, 26.4, 29.7, 46.3, 60.3, 114.7, 126.3, 128.6, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 142.6, 152.7, 166.8, 167.4. MS-ESI (m/z): [M+H]+ 357.2。

Claims (8)

1.依普罗沙坦杂质EP12A，其结构为：
。
2.一种制备如权利要求1所述的依普罗沙坦杂质EP12A的方法，其特征在于使用4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸在催化剂的存在下与丙二酸单乙酯缩合得到依普罗沙坦杂质EP12A。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯的一种或几种的混合溶剂。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于反应溶剂质量用量(g)为反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸质量用量(g)的3-10倍，优选5-8倍。
5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应温度为溶剂回流温度。
6.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的催化剂为吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。
7.根据权利要求6的制备方法，催化剂的摩尔用量与反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的摩尔用量的比范围为0.05:1~0.8:1，较优的范围为0.1:1~0.3:1。
8.根据权利要求2的制备方法，丙二酸单乙酯的用量与反应物4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的摩尔比范围为1.2:1~5.0:1，较优的范围为2.0:1~3.0:1。
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