CN101293879A - 奎替阿平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奎替阿平的制备方法，它包括如下步骤：将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓－11－[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合，在50－180℃氯化反应2－24小时，氯化反应结束后减压浓缩回收低沸点物质，浓缩物中加入1－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂在50－180℃缩合反应2－24小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、结晶溶剂与药用酸混合反应成盐，然后收集目标产物11－[4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓药用酸加成盐，收率可达到70％以上，产品纯度超过99.0％，与现有技术相比，具有如下优点：(1)氯化反应得到的11－氯－二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，不经过水解、萃取，减少杂质，有利于提高最终产物纯度；(2)减少水解、萃取操作，降低了生产成本；(3)不需要经过硅胶柱色谱纯化，直接加酸成盐，重结晶，得到符合药用要求的原料药，减少步骤，提高收率，大幅降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种奎替阿平的制备方法。
背景技术
奎替阿平(quetiapine)，即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，该化合物具有抗多巴胺或血清素受体拮抗剂活性，在临床上用作抗精神病药或神经安定剂，是新一代非典型抗精神病药物。该药为治疗精神分裂症提供了新的选择，从1997年上市以来，已在81个国家用于治疗精神分裂症，在47个国家用于治疗双相情感障碍，是一种有前景的抗精神病药物，具有巨大的经济和社会效益潜力。
欧洲专利EP240228公开了一种奎替阿平的制备方法，采用二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮经过氯化反应、冰水水解、甲苯萃取、真空浓缩，得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，再加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯缩合反应。将形成的油状粗产物经硅胶柱色谱纯化得到产物。
该方法存在以下缺点：氯化反应得到的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓在水中不稳定，水解产生杂质，降低最终产物的纯度；只有经过硅胶柱色谱纯化才能得到可接受纯度的晶体产品，但不利于提高收率和降低生产成本。
发明内容
本发明的目的，是提供一种奎替阿平的制备方法，它可以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的：它包括如下步骤：
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合，在50-180℃氯化反应2-24小时，氯化反应结束后减压浓缩回收低沸点物质，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂在50-180℃缩合反应2-24小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、结晶溶剂与药用酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓药用酸加成盐，收率可达到70％以上，产品纯度超过99.0％。
所说的氯化反应试剂包括三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一种或混合物，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的摩尔比为1∶0.5～20。
所说的催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺中的一种或混合物。
二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的反应温度为50-180℃，时间为2-24小时。
二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合反应，浓缩后，直接加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂。
浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂的反应温度为50-180℃，反应时间为2-24小时，所说的反应溶剂包括甲苯或二甲苯中的一种或混合物。
缩合反应后，浓缩物直接与结晶溶剂、药用酸混合反应成盐，所说的结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物，所说的药用酸包括盐酸或富马酸。
采用重结晶溶剂对所说的盐进行重结晶，获得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其可药用酸加成盐，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：(1)氯化反应得到的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，不经过水解、萃取，减少杂质，有利于提高最终产物纯度；(2)减少水解、萃取操作，降低了生产成本；(3)不需要经过硅胶柱色谱纯化，直接加酸成盐，重结晶，得到符合药用要求的原料药，减少步骤，提高收率，大幅降低生产成本。
具体实施方式
实施例1
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml与N，N-二甲基苯胺1.5g混合，在100℃氯化反应8小时，氯化反应结束后减压浓缩回收三氯氧磷，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在140℃缩合反应15小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、乙醇与浓盐酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐，用乙醇重结晶，得到奎替阿平盐酸盐65.0g，收率70.1％，纯度为99.2％。
所说的氯化反应试剂包括三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一种或混合物，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的摩尔比为1∶0.5～20。
所说的催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺中的一种或混合物。
二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的反应温度为50-180℃，时间为2-24小时。
二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合反应，浓缩后，直接加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂。
浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂的反应温度为50-180℃，反应时间为2-24小时，所说的反应溶剂包括甲苯或二甲苯中的一种或混合物。
缩合反应后，浓缩物直接与结晶溶剂、药用酸混合反应成盐，所说的结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物，所说的药用酸包括盐酸或富马酸。
采用重结晶溶剂对所说的盐进行重结晶，获得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其可药用酸加成盐，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物。
实施例2
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml与N，N-二甲基甲酰胺1.5g混合，在100℃氯化反应4小时，氯化反应结束后减压浓缩回收三氯氧磷，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在130℃缩合反应8小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、乙醇与富马酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，用乙醇重结晶，得到奎替阿平半富马酸盐65.0g，收率70.1％，纯度为99.1％。
本实施例的其他内容与实施例1相同。
Claims (10)
1.一种奎替阿平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合，在50-180℃氯化反应2-24小时，氯化反应结束后减压浓缩回收低沸点物质，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂在50-180℃缩合反应2-24小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、结晶溶剂与药用酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓药用酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml与N，N-二甲基苯胺1.5g混合，在100℃氯化反应8小时，氯化反应结束后减压浓缩回收三氯氧磷，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在140℃缩合反应15小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、乙醇与浓盐酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐，用乙醇重结晶，得到奎替阿平盐酸盐65.0g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml与N，N-二甲基甲酰胺1.5g混合，在100℃氯化反应4小时，氯化反应结束后减压浓缩回收三氯氧磷，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在130℃缩合反应8小时，缩合反应结束后冷却至室温，用水洗涤，分层，有机相浓缩，浓缩物、乙醇与富马酸混合反应成盐，然后收集目标产物11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，用乙醇重结晶，得到奎替阿平半富马酸盐65.0g。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所说的氯化反应试剂包括三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一种或混合物，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的摩尔比为1∶0.5～20。
5.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所说的催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺中的一种或混合物。
6.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与氯化反应试剂的反应温度为50-180℃，时间为2-24小时。
7.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化反应试剂与催化剂混合反应，浓缩后，直接加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂。
8.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，浓缩物中加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪和反应溶剂的反应温度为50-180℃，反应时间为2-24小时，所说的反应溶剂包括甲苯或二甲苯中的一种或混合物。
9.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，缩合反应后，浓缩物直接与结晶溶剂、药用酸混合反应成盐，所说的结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物，所说的药用酸包括盐酸或富马酸。
10.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，采用重结晶溶剂对所说的盐进行重结晶，获得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其可药用酸加成盐，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的一种或混合物。
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| US7687622B2 (en) | 2005-04-14 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| CN103804320A (zh) * | 2013-06-03 | 2014-05-21 | 浙江工业大学 | 一种Vilsmeier试剂参与的11-氯二苯并[b, f][1,4]硫氮杂卓的制备方法 |
| CN105085435A (zh) * | 2014-05-07 | 2015-11-25 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法 |
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