CN105085435A - 一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN105085435A CN201410188002.8A CN201410188002A CN105085435A CN 105085435 A CN105085435 A CN 105085435A CN 201410188002 A CN201410188002 A CN 201410188002A CN 105085435 A CN105085435 A CN 105085435A
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蚩晓娜
谷志勇
吕亚军
郭培
杨豪杰
徐安娜
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Abstract

本发明公开了一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，它是以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为起始原料，经过氯化反应、缩合反应及成盐反应合成二苯并硫氮杂卓衍生物。本发明中11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的制备采用低毒低污染的草酰氯替代了高毒高污染的三氯氧磷；避免使用高污染的N，N-二甲基苯胺，从而大大减少了对环境的污染；采用结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱成盐，确保了高质量富马酸盐的获得，有效降低了生产成本，更有利于批量生产。

Description

一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法。
背景技术
一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物，即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，其药学上可接受的盐为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，其结构如下(iV)所示
半富马酸喹硫平，化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体，是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后第四种非典型抗精神病药物，对精神分裂症、心境障碍和老年期精神障碍都有很好的疗效，且副反应小，耐受性好，临床上作为治疗精神分裂症的一线药物使用。由英国捷利康(Zeneca)公司于1997年11月首次在英国上市，1998年获得美国FDA批准，商品名为“思瑞康”，对治疗急性精神分裂症效果非常好，而且对精神分裂症的维持治疗也有较好的效果。同时，临床证据也充分证明其具有抗焦虑和抗抑郁症的作用。
已授权的欧洲专利EP240228最早公开了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，该专利描述了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1,4]硫氮杂卓的特征和其从二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的合成。在合成路线中，需要制备和纯化纯度较高的2-羟乙氧基乙基哌嗪，11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的纯化采用硅胶柱层析纯化，不利于工业化生产。
针对欧洲专利EP240228工艺路线中的缺点，许多基于此的后续专利从反应条件方面做了改进，比如，CN102432562B、CN100569761C、CN10891707B等。
已授权的中国专利CN102432562B公开了用大孔吸附树脂柱对11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐进行分离纯化的方法，采用含不同浓度梯度的乙醇进行洗脱，操作步骤繁琐，生产周期长，同时对大孔吸附树脂柱有严格的要求，这些问题的存在一定程度上限制了工业化生产。
已授权的中国专利CN100569761C公开了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的生产方法，该专利描述了以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为起始原料，在合成路线中，需要制备和纯化11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，在制备过程中使用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺参与氯化反应，使用过量的三氯氧磷导致产生大量含磷废水，给清洁生产造成极大的压力，同时N，N-二甲基苯胺毒性为高毒。吸入其蒸气或经皮肤吸收引起中毒。其毒性和苯胺大致相同。具有血液毒、神经毒和致癌性。这些问题的存在为安全生产和清洁生产带来了一定难度。
已授权中国专利CN10891707B公开了以金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)4为缩合剂，通过分子内的缩合反应制备11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的方法，该专利描述了分子内缩合反应的优选温度为150℃～180℃，以及存在钯炭催化加氢反应，工业化需要加氢高压反应釜，生产条件比较苛刻；同时金属钛的烷氧基化合物和钯炭相对价格昂贵，生产成本偏高。
发明内容
为了克服以上不足，本发明提供一种11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐的制备方法，该方法能实现工业上大批量生产，并且能降低成本，不给环境造成污染。
本发明采用的技术方案可分为四步：
第一步，将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(i)、缚酸剂和草酰氯在催化剂存在条件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馏，蒸出未参与反应的过量的草酰氯，然后降温至0℃，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液。
所述的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(i)、缚酸剂、草酰氯和催化剂的摩尔比为1∶(1.0～2.0)∶(1.0～2.0)∶(0.05～5.0)；所述的缚酸剂为三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基环己胺或N,N-二乙基环己胺；所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述的反应温度为100～110℃，反应时间为2～6小时。
第二步，在所得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液中，搅拌下加入碳酸钾、季铵盐相转移催化剂和活化催化剂，活化0.5～1.0小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪，保温反应，反应毕后反应液中加纯化水洗涤，洗涤至水相呈中性，得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液。
所述的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)、碳酸钾、季铵盐相转移催化剂、活化催化剂和2-羟乙氧基乙基哌嗪的摩尔比为1∶(1～3)∶(0.05～0.20)∶(0.05～0.20)∶(1.0～2.0)；所述的反应温度为90～111℃，反应时间为2～10小时。
所述的季铵盐催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。所述的活化催化剂为碘化钠、碘化钾等。
第三步，在所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液中加稀酸至水层为酸性，pH范围为1～5，萃取分层，然后水层加入乙酸乙酯并用碱调至碱性，pH范围为8～12，萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，滴加逼晶溶剂，当体系出现浑浊现象即停止滴加逼晶溶剂，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0℃，并维持0℃低温养晶5～12小时。过滤，50℃真空干燥得结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，为白色结晶。
所述的稀酸为稀盐酸、稀氢溴酸、稀氢碘酸、稀硫酸、稀磷酸或稀硝酸；所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、无水碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。所述逼晶溶剂和乙酸乙酯的体积比为2∶1，所述逼晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、乙醚、甲基叔丁基醚等。
第四步，在所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓结晶中加入无水乙醇升温至60～78℃溶解，加入富马酸，保温回流2小时，有固体析出，继续加无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，经粗滤精滤滤除活性炭，收集滤液升温至60℃搅拌1小时，冷却降温至25℃，以析出晶体，再将混合物冷却至0℃，维持0℃静置养晶4小时，过滤收集固体，将所得固体在50℃下真空干燥8～10小时，即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐(iv)。
所述的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)与富马酸的摩尔比为1∶(0.5～1)；所述的反应温度为50℃～80℃，反应时间为1～4小时。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
一是在第一步中，采用低毒低污染的草酰氯替代了高毒高污染的三氯氧磷，避免使用难以回收处理的N，N-二甲基苯胺，从而大大减少了对环境的污染，并有效降低了成本；二是在第二步中，采用先对11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓进行活化的方法，明显提高了反应速率，降低了副产物的生成；三是在第四步中，采用结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱成盐，该过程可使喹硫平的纯度高达99.0％以上，最大单杂控制在0.1％以下，确保了高质量富马酸盐的获得。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1：
向500ml反应瓶中加入甲苯200g，搅拌下加入二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(50.0g，0.22mol)、三乙胺(33.4g，0.33mol)、N，N-二甲基甲酰胺12g和草酰氯(41.9g，0.33mol)，升温至100-105℃，保温反应6小时至反应完全。反应毕，降温至60℃，保温60-65℃减压蒸馏1小时，然后冷冻盐水降温至0℃，将冷却的反应液加入330g冰水中，分层，收集有机层无水硫酸镁干燥，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液250g。
将所得的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液250g加入500ml反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾(60.0g，0.40mol)，苄基三乙基氯化铵(2.3g，0.01mol)，升温至100℃，保温反应0.5小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪(46.0g，0.26mol)。继续回流保温2小时至反应完全。反应体系降温至30℃，用3×100ml纯化水洗涤，分层即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液。
将上步所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液中加入150ml2mol/L硫酸调pH至1，萃取分层，然后水层加入120ml乙酸乙酯并用碱调pH至12，萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁20g干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，缓慢滴加甲基叔丁基醚130ml，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0℃，并维持0℃低温养晶10小时。过滤，用冷的50ml甲基叔丁基醚淋洗滤饼，50℃真空干燥过夜得结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱68.5g，为白色结晶。
将所得结晶性游离碱65g(0.169mol)和无水乙醇650ml加入1000ml反应瓶中，搅拌升温至60℃溶解，加入富马酸11.8g(0.10mol)，保温回流2小时，有固体析出，继续加500ml无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭2g，回流搅拌30分钟，趁热过滤，完全滤除活性炭，收集滤液升温至60℃搅拌1小时，冷却降温至25℃，有大量晶体析出，再将混合物冷却至0℃，维持0℃静置养晶4小时，过滤收集固体，用冷的无水乙醇20ml洗涤滤饼，将所得固体在50℃下真空干燥8小时，即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐75.0g，收率95.4％，HPLC含量为99.7％，有关物质最大单杂＝0.06％，总杂＝0.17％。
实施例2：
向500ml反应瓶中加入甲苯300g，搅拌下加入二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(50.0g，0.22mol)、N，N-二异丙基乙胺(28.4g，0.22mol)、N，N-二甲基甲酰胺8g和草酰氯(55.8g，0.44mol)，升温至100—105℃，保温反应4小时至反应完全。反应毕，降温至60℃，保温60-65℃减压蒸馏1小时，然后冷冻盐水降温至0℃，将冷却的反应液加入400g冰水中，分层，收集有机层无水硫酸镁干燥，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液350g。
将所得的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液350g加入100ml反应瓶中，搅拌下加入无水碳酸钠(42.4g，0.40mol)，四丁基溴化铵(6.4g，0.02mol)，升温至100℃，保温反应0.5小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪(55.2g，0.31mol)。继续回流保温4小时至反应完全。反应体系降温至30℃，用3×100ml纯化水洗涤，分层即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液。
将上步所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓甲苯溶液中加入130ml2mol/L稀盐酸调pH至3，萃取分层，然后水层加入100ml乙酸乙酯并用碱调pH至8，萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁20g干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，缓慢滴加石油醚100ml，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，继续补加100ml石油醚，然后将混合液缓慢冷却至0℃，并维持0℃低温养晶过夜。过滤，用冷的50ml石油醚淋洗滤饼，50℃真空干燥过夜得结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱65g，为白色结晶。
将所得结晶性游离碱60g(0.156mol)和无水乙醇720ml加入1000ml反应瓶中，搅拌升温至60℃溶解，加入富马酸13.9g(0.12mol)，保温回流2小时，有固体析出，继续加300ml无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭2g，回流搅拌30分钟，趁热过滤，完全滤除活性炭，收集滤液升温至60℃搅拌1小时，冷却降温至25℃，有大量晶体析出，再将混合物冷却至0℃，维持0℃静置养晶过夜，过滤收集固体，用冷的无水乙醇20ml洗涤滤饼，将所得固体在50℃下真空干燥8小时，即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐65.0g，收率94.7％，HPLC含量为99.5％，有关物质最大单杂＝0.07％，总杂＝0.3％。

Claims (8)

1.一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(i)、缚酸剂和草酰氯在催化剂存在条件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馏，蒸出未参与反应的过量的草酰氯，然后降温至0℃，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液。
B、在所得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液中，搅拌下加入碳酸钾、季铵盐相转移催化剂和活化催化剂，活化0.5～1.0小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪，保温反应，反应毕后反应液中加纯化水洗涤，洗涤至水相呈中性，得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液。
C、在所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液中加稀酸至水层为酸性，pH范围为1～5，萃取分层，然后水层加入乙酸乙酯并用碱调至碱性，pH范围为8～12，萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，滴加逼晶溶剂，当体系出现浑浊现象即停止滴加逼晶溶剂，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0℃，并维持0℃低温养晶5～12小时。过滤，50℃真空干燥得结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，为白色结晶。
D、在所得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓结晶中加入无水乙醇升温至60～78℃溶解，加入富马酸，保温回流2小时，有固体析出，继续加无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，经粗滤精滤滤除活性炭，收集滤液升温至60℃搅拌1小时，冷却降温至25℃，以析出晶体，再将混合物冷却至0℃，维持0℃静置养晶4小时，过滤收集固体，将所得固体在50℃下真空干燥8～10小时，即得11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐(iv)。
2.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤A，其特征在于所述的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(i)、缚酸剂、草酰氯和催化剂的摩尔比为1∶(1.0～2.0)∶(1.0～2.0)∶(0.05～5.0)；所述的反应温度为100～110℃，反应时间为2～6小时。
3.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤A，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基环己胺或N,N-二乙基环己胺；所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤B，其特征在于所述的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)、碳酸钾、季铵盐相转移催化剂、活化催化剂和2-羟乙氧基乙基哌嗪的摩尔比为1∶(1～3)∶(0.05～0.20)∶(0.05～0.20)∶(1.0～2.0)；所述的反应温度为90～111℃，反应时间为2～10小时。
5.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤B，其特征在于所述的季铵盐催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。所述的活化催化剂为碘化钠、碘化钾等。
6.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤C，其特征在于所述的稀酸为稀盐酸、稀氢溴酸、稀氢碘酸、稀硫酸、稀磷酸或稀硝酸；所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、无水碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
7.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤C，其特征在于所述逼晶溶剂和乙酸乙酯的体积比为2∶1，所述逼晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、乙醚、甲基叔丁基醚等。
8.根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤D，其特征在于所述的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)与富马酸的摩尔比为1∶(0.5～1)；所述的反应温度为50℃～80℃，反应时间为1～4小时。
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