CN109553591A - 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法 - Google Patents

一种富马酸喹硫平中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种富马酸喹硫平中间体的制备方法。该方法是以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮与草酰氯为原料，在无水有机溶剂中，在4‑取代基吡啶和吡啶共同作用下制得11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，产品纯度≥97.0％，收率≥90％。该方法反应条件温和，环保性好，产品收率高，易于工业生产。

Description

一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及抗精神病药物富马酸喹硫平中间体的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
富马酸喹硫平，化学名：11-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓富马酸盐。富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)是英国阿斯利康公司开发的抗精神病药，于1997年7月在英国率先上市。1997年9月26日FDA批准喹硫平在美国上市，商品名位Seroquel(思瑞康)。喹硫平对多种神经递质受体有相互作用，主要用于治疗精神分裂症，也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑及认知缺陷症状。
富马酸喹硫平结构式：
11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(化合物2)是合成富马酸喹硫平的中间体，它通常是由二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(化合物1)通过氯反应制得。
目前11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成方法有以下几种：
方法1：美国专利US4879288公开一种11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成方法，该方法是用三氯氧磷作为溶剂，N,N-二甲基苯胺作为催化剂，将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮通过氯代反应得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。该方法均存在以下缺点：(1)用到大量三氯氧磷，风险较大，不适合工业化生产；(2)N,N-二甲基苯胺作为基因毒性杂质，根据ICH规定，N,N-二甲基苯胺在喹硫平成品中残留要小于0.002％，为了达到要求，需要用大量的水洗涤，这样就产生大量的废水，不利于环保；(3)由于使用三氯氧磷，在用水洗涤过程中，水中会含有大量的磷，对生态环境会产生不利的影响。
方法2：WO2007004234公开一种11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成方法。该方法以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮作为反应物，甲苯作为溶剂，三氯氧磷作为氯代试剂，在N,N-二甲基苯胺作用下，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。该方法也采用了三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，缺点与方法1的第(2)和第(3)点相同。
方法3：US8389716B2公开一种11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成方法。该方法以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮作为反应物，甲苯作为溶剂，三氯氧磷作为氯代试剂，在碳酸钾和N-甲基吗啉作用下，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。该方法也采用了三氯氧磷，缺点与方法1的第(3)点相同。
方法4：US20060063927公开一种11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成方法。该方法以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮作为反应物，甲苯作为溶剂，草酰氯作为氯代试剂，在DMF作用下，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。该方法的缺点主要是收率较低，仅有66.0％，生产成本偏高。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种富马酸喹硫平中间体(11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓)的制备方法。该方法反应条件温和，环保性好，产品收率高，易于工业生产。
本发明的技术方案是：一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与草酰氯为原料，在无水有机溶剂中，在4-取代基吡啶和吡啶共同作用下制得11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。
反应方程式如下：
其中，所述的4-取代基吡啶选自4-二甲氨基吡啶、4-苄基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-哌啶基吡啶或4-吗啉基吡啶中的任意一种。
所述的吡啶与原料二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比是(0.95～1.20):1。
所述的4-取代基吡啶与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比为(0.01～0.2):1。
所述的草酰氯与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比为(1.05～1.25):1。
所述无水有机溶剂优选甲苯。甲苯的用量是二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的8～10重量倍。
所述的反应时间3～6h，优选为4～5h。
所述的反应温度为回流状态。
其制备方法优选为：将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、草酰氯、吡啶和4-取代基吡啶加入甲苯溶剂中，升温至回流，反应3～6h；反应结束后降至20℃以下，加入水终止反应，静置分层，水层弃去；有机相减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮。
该发明的技术特点还在于：
(1)本发明经过大量的实验意外的发现4-取代基吡啶可以加快11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓制备的反应速度，并能减少副反应，从而提高产品的收率和质量。4-取代基吡啶与草酰氯生产一种活性中间体，再与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮反应生产目标产物，而吡啶能中和副产物草酸，加快反应速度；只有二者相互配合，才能获得较高的收率和纯度。
(2)本发明催化剂4-取代基吡啶与反应物二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比优选(0.01～0.2):1。经过实验验证，我们发现该摩尔比低于0.01﹕1，不能明显地提高反应速度，若高于0.2﹕1与摩尔比在0.01﹕1与0.2﹕1之间对反应速度的提高没有明显地差别，徒然增加催化剂的用量，从而增加了生产成本。
(3)在制备中间体式11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓过程中，用草酰氯替三氯氧磷作为氯试剂，在用水洗涤过程中，废水中不含有磷，有利于环境保护。
(4)在反应过程中，没有用到对基因有影响的试剂N,N-二甲基苯胺，不需要大量的水洗涤，从而减少废水的产生。
(5)采用本发明的制备方法，中间体11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓纯度达到97.0％以上，收率能达到90％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：
向500ml三颈瓶中加入135ml甲苯、15.0g二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、8.8g草酰氯、4.96g吡啶和0.81g 4-二甲氨基吡啶，搅拌。升温至回流，反应5.0小时。反应结束后降至20℃以下，加入80ml水，搅拌20～30min，静置15～20min后分层，水层弃去。将甲苯相进行减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮油状物14.9g，收率：91.9％，HPLC：97.32％。
实施例2：
向500ml三颈瓶中加入150ml甲苯、15.0g二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、10.47g草酰氯、6.26g吡啶和0.81g 4-二甲氨基吡啶，搅拌。升温至回流，反应4.0小时。反应结束后降至20℃以下，加入80ml水，搅拌20～30min，静置15～20min后分层，水层弃去。将甲苯相进行减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮油状物14.7g，收率：90.7％，HPLC：97.41％。
实施例3：
向500ml三颈瓶中加入140ml甲苯、15.0g二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、9.5g草酰氯、4.96g吡啶和0.98g 4-吡咯烷基吡啶，搅拌。升温至回流，反应4.5小时。反应结束后降至20℃以下，加入80ml水，搅拌20～30min，静置15～20min后分层，水层弃去。将甲苯相进行减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮油状物14.8g，收率：91.4％，HPLC：97.38％。
实施例4：
向500ml三颈瓶中加入135ml甲苯、15.0g二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、8.8g草酰氯、5.30g吡啶和1.12g 4-苄基吡啶，搅拌。升温至回流，反应4.5小时。反应结束后降至20℃以下，加入80ml水，搅拌20～30min，静置15～20min后分层，水层弃去。将甲苯相进行减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮油状物14.8g，收率：91.4％，HPLC：97.35％。
实施例5：
向250ml三颈瓶中加入135ml甲苯、15.0g二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、8.8g草酰氯、5.30g吡啶和1.07g 4-哌啶基吡啶，搅拌。升温至回流，反应5.0小时。反应结束后降至20℃以下，加入80ml水，搅拌20～30min，静置15～20min后分层，水层弃去。将甲苯相进行减压蒸馏，得到11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮油状物15.0g，收率：92.6％，HPLC：98.11％。
对比例1(仅加入吡啶)：不加入4-二甲氨基吡啶，反应时间延长至10小时，其余同实施例1，产品收率见表1。
对比例2(仅加入4-二甲氨基吡啶)：不加入吡啶，其余同实施例1，产品收率见表1。
对比例3(三乙胺和4-二甲氨基吡啶)：采用三乙胺代替吡啶，其余同实施例1，产品收率见表1。
对比例4(二乙胺和4-二甲氨基吡啶)：采用二乙胺代替吡啶，其余同实施例1，产品收率见表1。
对比例5(N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶)：采用N-甲基吗啉代替吡啶，其余同实施例1，产品收率见表1。
表1实施例1和对比例的产品收率比较
本发明中4-取代基吡啶与草酰氯生产一种活性中间体，再与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮反应生产目标产物，而吡啶能中和副产物草酸，加快反应速度。经过实验证实要想收率达到90％以上，必须4-取代基吡啶和吡啶同时存在的条件下才能达到。从表1的对比例1-5可以看到，仅有4-取代基吡啶或其它有机碱，收率很难达到90％。

Claims (9)

1.一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮与草酰氯为原料，在无水有机溶剂中，在4-取代基吡啶和吡啶共同作用下制得富马酸喹硫平中间体11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓。
2.如权利要求1所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述的4-取代基吡啶选自4-二甲氨基吡啶、4-苄基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-哌啶基吡啶或4-吗啉基吡啶中的任意一种。
3.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述的吡啶与原料二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比是(0.95～1.20):1。
4.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述的4-取代基吡啶与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比为(0.01～0.2):1。
5.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述的草酰氯与二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的摩尔比为(1.05～1.25):1。
6.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述无水有机溶剂为甲苯。
7.如权利要求6所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述甲苯的用量是二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的8～10重量倍。
8.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，所述的反应温度为回流状态，反应时间3～6h。
9.如权利要求1或2所述的一种富马酸喹硫平中间体的制备方法，其特征是，将二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、草酰氯、吡啶和4-取代基吡啶加入甲苯溶剂中，升温至回流，反应3～6h；反应结束后降至20℃以下，加入水终止反应，静置分层，水层弃去；有机相减压蒸馏，得到11-氯代-二苯并[b,f][1,4]硫氮。
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《中国医药年鉴》编委会编: "《中国医药年鉴 1994》", 30 April 1995, 中国医药科技出版社 *
胡宏纹主编: "《有机化学》", 31 May 2006, 高等教育出版社 *
黄量 等: "高效酰化催化剂——4二甲氨基吡啶的合成", 《化学试剂》 *

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