CN101462988A - 一种比卡鲁胺的合成工艺 - Google Patents
一种比卡鲁胺的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101462988A CN101462988A CNA2007103037949A CN200710303794A CN101462988A CN 101462988 A CN101462988 A CN 101462988A CN A2007103037949 A CNA2007103037949 A CN A2007103037949A CN 200710303794 A CN200710303794 A CN 200710303794A CN 101462988 A CN101462988 A CN 101462988A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- protecting group
- bicalutamide
- molar equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了抗肿瘤药物比卡鲁胺的一种合成新工艺。比卡鲁胺在合成中需要形成酰胺键,通常的工艺是使用亚硫酰氯作为酰化剂活化羧基,然后与氨基形成酰胺,这类方法收率较低,后处理复杂。本发明通过一步反应,完成上保护基保护,制备酰氯,成酰胺,和脱保护基,使酰胺化反应收率大大提高,并且后处理更加简单,能有效降低工业生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进,更具体是比卡鲁胺(Bicalutamide)的合成工艺改进。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide)化学名为(±)N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺,其结构式如下:
比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物,商品名为康士得。它是一个纯抗雄激素药物,作用特异性强,口服有效,给药方便,耐受性好,且有较长的半衰期,由于其独特的疗效目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗。比卡鲁胺的合成文献报道主要有以下方法:
文献报导的消旋比卡鲁胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988,31,954-959,Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1,间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得环氧化合物2,开环接对氟苯硫酚得3,3再经间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡鲁胺4。(反应式1如下)
路线2:
文献报导左旋比卡鲁胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000,43,581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯酰化得5,NBS溴化得6,酸化开环得旋光化合物7,7与4-氰基-3-三氟甲基苯胺反应得旋光化合物8,接对氟苯硫酚得R-3,再经间氯过氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡鲁胺R-4。(反应式2如下)
上述反应路线中,羧酸与氨基生成酰胺的反应,文献报导使用氯化亚砜进行酰化反应,我们对其反应进行研究发现,反应条件苛刻,副反应多,反应溶剂必须使用DMA,反应后产物须用层析柱分离,收率低,WO 01/2001028990报导收率为45%。探索其原因,我们认为羧基邻位羟基与氯化亚砜也可能发生反应,从而导致反应副反应多,收率低。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能够提酰胺合成的收率,而且易于工业化生产的合成比卡鲁胺的新工艺路线。
本发明提供的制备比卡鲁胺的方法,包括如下步骤:
(a)用保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基,
(b)然后以适当的酰化剂活化羧基,
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺,
(d)最后再脱除保护基,合成目标产物比卡鲁胺。
步骤(a)中所述的保护基优选为三甲基氯硅烷,叔丁基二甲基氯硅烷;最优选的是三甲基氯硅烷。
步骤(a)优选在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下进行
步骤(a)中加保护基时优选的温度低于10℃
步骤(b)中酰化剂包括亚硫酰氯,草酰氯,三氯化磷,五氯化磷;最优选的是草酰氯。
步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。
步骤(c)的反应优选在吡啶存在的条件下进行。
步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇,酸。优选是乙醇和硫酸。
步骤(d)中脱除保护基的温度优选是是50—70℃。
优选的制备比卡鲁胺的方法,包括如下步骤:
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷,并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后。
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF,并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。
(c)再将反应混合物冰浴冷却,滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时。
(d)反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇和浓硫酸(V:V=50:1),在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。
本发明在于,首先用容易反应及脱去的三甲基氯硅烷与α—羟基酸反应,对羟基进行保护,用草酰氯制备成酰氯,再与化合物芳胺反应成酰胺,最后脱去保护基。可一锅反应完成酰胺化,此方法进行N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成,获得满意结果,为定量收率,分离纯化后收率在80%以上。
发明优点:本发明有反应易于操作,条件温和,后处理简单,产率高,成本低等优点,从而提供了一种制备比卡鲁胺的新方法,可用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实例对本方法进行详细说明,但不对本方法做任何限制,本方法不局限于所举例子。
实施例1:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol),并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.6g(收率84.9%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
实施例2:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol),并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加0.31mol亚硫酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.0g(收率83.9%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
实施例3:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加叔丁基二甲基氯硅烷0.31mol,并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.2g(收率84.2%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
Claims (10)
1、一种制备比卡鲁胺的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)用保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基,
(b)然后以适当的酰化剂活化羧基,
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺,
(d)最后再脱除保护基,合成目标产物比卡鲁胺。
2、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(a)中的保护基选自三甲基氯硅烷,叔丁基二甲基氯硅烷。
3、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(a)中在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下进行。
4、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(a)中加保护基时维持温度低于10℃。
5、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(b)中的酰化剂选自亚硫酰氯,草酰氯,三氯化磷,五氯化磷。
6、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。
7、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇,酸。
8、根据权利要求7的制备方法,其特征在于,所述的醇选自乙醇,所述的酸选自硫酸。
9、根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(d)中脱除保护基是50—70℃。
10、根据权利要求1—9中任一制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷,并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后。
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF,并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。
(c)再将反应混合物冰浴冷却,滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时。
(d)反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇和浓硫酸(V:V=50:1),在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710303794.9A CN101462988B (zh) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | 一种比卡鲁胺的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710303794.9A CN101462988B (zh) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | 一种比卡鲁胺的合成工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101462988A true CN101462988A (zh) | 2009-06-24 |
CN101462988B CN101462988B (zh) | 2014-01-01 |
Family
ID=40803808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200710303794.9A Active CN101462988B (zh) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | 一种比卡鲁胺的合成工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101462988B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102321000A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-01-18 | 宁波人健药业集团有限公司 | 氧化制备比卡鲁胺的方法 |
CN109456227A (zh) * | 2018-11-19 | 2019-03-12 | 启东华拓药业有限公司 | 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 |
CN109553591A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-02 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法 |
CN109705238A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-05-03 | 江苏乘鹰新材料股份有限公司 | 一种低丙酮释放低迁移性光引发剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU223950B1 (hu) * | 1999-06-10 | 2005-03-29 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására |
-
2007
- 2007-12-21 CN CN200710303794.9A patent/CN101462988B/zh active Active
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102321000A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-01-18 | 宁波人健药业集团有限公司 | 氧化制备比卡鲁胺的方法 |
CN109456227A (zh) * | 2018-11-19 | 2019-03-12 | 启东华拓药业有限公司 | 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 |
CN109456227B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-11-16 | 常州新星联生物科技有限公司 | 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 |
CN109705238A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-05-03 | 江苏乘鹰新材料股份有限公司 | 一种低丙酮释放低迁移性光引发剂及其制备方法和应用 |
CN109553591A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-02 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101462988B (zh) | 2014-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103910672B (zh) | Vismodegib的制备方法 | |
CN106459014B (zh) | 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物 | |
KR101532570B1 (ko) | 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물 | |
CN101462988B (zh) | 一种比卡鲁胺的合成工艺 | |
CN108752232A (zh) | 一种α-季碳氨基酸的合成方法 | |
JP2007503476A (ja) | レバミピドの改良製造法 | |
CN105175329A (zh) | 一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法 | |
CN102617434A (zh) | 一锅法制备维达列汀 | |
CN105777584B (zh) | 丙氨酸衍生物的制备方法 | |
CN103864773B (zh) | 利伐沙班及其中间体的制备方法 | |
CN1317485A (zh) | 一种合成缬沙坦的改进方法 | |
CN104151220A (zh) | N,n’-二烷基二硫代草酰胺及其制备方法和用途 | |
CN113336667B (zh) | 适于工业化生产罗沙司他中间体的方法 | |
CN102002012A (zh) | 一种合成1,3-噁唑-2,4-二酮类化合物的方法 | |
CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
WO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
CN107501280A (zh) | 一种维帕他韦的合成方法 | |
CN105237466A (zh) | 一种合成三取代吡啶衍生物的方法 | |
CN103261152A (zh) | 前体化合物的工艺简化 | |
CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
CN102190650A (zh) | 茚喹诺啉酒石酸盐的制备方法 | |
CN104045646A (zh) | 三尖杉酯碱d环中间体合成方法 | |
CN1010313B (zh) | 喹啉酮羧酸衍生物的制备方法 | |
JP2005134365A (ja) | 光学活性ビナフチル化合物からなるnmr用キラルシフト試薬 | |
CN109824537A (zh) | 一种n-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |