CN101462988B - 一种比卡鲁胺的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抗肿瘤药物比卡鲁胺的一种合成新工艺。比卡鲁胺在合成中需要形成酰胺键，通常的工艺是使用亚硫酰氯作为酰化剂活化羧基，然后与氨基形成酰胺，这类方法收率较低，后处理复杂。本发明通过一步反应，完成上保护基保护，制备酰氯，成酰胺，和脱保护基，使酰胺化反应收率大大提高，并且后处理更加简单，能有效降低工业生产的成本。

Description

一种比卡鲁胺的合成工艺
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体是比卡鲁胺(Bicalutamide)的合成工艺改进。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide)化学名为(±)N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构式如下：
比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，商品名为康士得。它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期，由于其独特的疗效目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗。比卡鲁胺的合成文献报道主要有以下方法：
文献报导的消旋比卡鲁胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988，31，954-959，Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3，3再经间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡鲁胺4。(反应式1如下)
Figure S2007103037949D00012
路线2：
Figure S2007103037949D00021
文献报导左旋比卡鲁胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000，43，581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯酰化得5，NBS溴化得6，酸化开环得旋光化合物7，7与4-氰基3-三氟甲基苯胺反应得旋光化合物8，接对氟苯硫酚得R-3，再经间氯过氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡鲁胺R-4。(反应式2如下)
Figure S2007103037949D00022
上述反应路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应，文献报导使用氯化亚砜进行酰化反应，我们对其反应进行研究发现，反应条件苛刻，副反应多，反应溶剂必须使用DMA，反应后产物须用层析柱分离，收率低，WO 01/2001028990报导收率为45％。探索其原因，我们认为羧基邻位羟基与氯化亚砜也可能发生反应，从而导致反应副反应多，收率低。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能够提酰胺合成的收率，而且易于工业化生产的合成比卡鲁胺的新工艺路线。
本发明提供的制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：
(a)用保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基，
(b)然后以适当的酰化剂活化羧基，
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺，
(d)最后再脱除保护基，合成目标产物比卡鲁胺。
步骤(a)中所述的保护基优选为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷；最优选的是三甲基氯硅烷。
步骤(a)优选在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下进行
步骤(a)中加保护基时优选的温度低于10℃
步骤(b)中酰化剂包括亚硫酰氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷；最优选的是草酰氯。
步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。
步骤(c)的反应优选在吡啶存在的条件下进行。
步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇，酸。优选是乙醇和硫酸。
步骤(d)中脱除保护基的温度优选是是50-70℃。
优选的制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷，并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后。
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF，并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯，0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。
(c)再将反应混合物冰浴冷却，滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时。
(d)反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇和浓硫酸(V∶V＝50∶1)，在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。
本发明在于，首先用容易反应及脱去的三甲基氯硅烷与α-羟基酸反应，对羟基进行保护，用草酰氯制备成酰氯，再与化合物芳胺反应成酰胺，最后脱去保护基。可一锅反应完成酰胺化，此方法进行N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成，获得满意结果，为定量收率，分离纯化后收率在80％以上。
发明优点：本发明有反应易于操作，条件温和，后处理简单，产率高，成本低等优点，从而提供了一种制备比卡鲁胺的新方法，可用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实例对本方法进行详细说明，但不对本方法做任何限制，本方法不局限于所举例子。
实施例1：
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol)，并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后，将反应液冷却至0℃加入2ml DMF，并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯，0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却，滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇500ml，浓硫酸10ml，在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml，用水洗，5％碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯-石油醚精制，得到白色固体50.6g(收率84.9％).Mp115.5-117.5℃，纯度检查：采用TCL方法，GF254硅胶板，紫外显色为一点。展开剂：乙醚。
实施例2：
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol)，并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后，将反应液冷却至0℃加入2ml DMF，并维持此温度滴加0.31mol亚硫酰氯，0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却，滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇500ml，浓硫酸10ml，在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml，用水洗，5％碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯-石油醚精制，得到白色固体50.0g(收率83.9％).Mp115.5-117.5℃，纯度检查：采用TCL方法，GF254硅胶板，紫外显色为一点。展开剂：乙醚。
实施例3：
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加叔丁基二甲基氯硅烷0.31mol，并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后，将反应液冷却至0℃加入2ml DMF，并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯，0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却，滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇500ml，浓硫酸10ml，在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml，用水洗，5％碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯-石油醚精制，得到白色固体50.2g(收率84.2％).Mp115.5-117.5℃，纯度检查：采用TCL方法，GF254硅胶板，紫外显色为一点。展开剂：乙醚。

Claims (6)

1.一种制备比卡鲁胺的方法，其特征在于，包括如下步骤： 
(a)在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下，维持温度低于10℃，用三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基， 
(b)然后以草酰氯活化羧基， 
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺， 
(d)最后再脱除保护基，合成目标产物比卡鲁胺。 
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。 
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇和酸。 
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的醇选自乙醇，所述的酸选自硫酸。 
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(d)中脱除保护基是50-70℃。 
6.一种制备比卡鲁胺的方法，其特征在于，包括如下步骤： 
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷，并维持温度低于10℃,滴加完毕室温搅拌4小时后， 
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF，并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯，0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟， 
(c)再将反应混合物冰浴冷却，滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时， 
(d)反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇和浓硫酸，其体积比为50∶1，在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。 
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