CN101462988B - 一种比卡鲁胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抗肿瘤药物比卡鲁胺的一种合成新工艺。比卡鲁胺在合成中需要形成酰胺键,通常的工艺是使用亚硫酰氯作为酰化剂活化羧基,然后与氨基形成酰胺,这类方法收率较低,后处理复杂。本发明通过一步反应,完成上保护基保护,制备酰氯,成酰胺,和脱保护基,使酰胺化反应收率大大提高,并且后处理更加简单,能有效降低工业生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进,更具体是比卡鲁胺(Bicalutamide)的合成工艺改进。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide)化学名为(±)N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺,其结构式如下:
比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物,商品名为康士得。它是一个纯抗雄激素药物,作用特异性强,口服有效,给药方便,耐受性好,且有较长的半衰期,由于其独特的疗效目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗。比卡鲁胺的合成文献报道主要有以下方法:
文献报导的消旋比卡鲁胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988,31,954-959,Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1,间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得环氧化合物2,开环接对氟苯硫酚得3,3再经间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡鲁胺4。(反应式1如下)
路线2:
文献报导左旋比卡鲁胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000,43,581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯酰化得5,NBS溴化得6,酸化开环得旋光化合物7,7与4-氰基3-三氟甲基苯胺反应得旋光化合物8,接对氟苯硫酚得R-3,再经间氯过氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡鲁胺R-4。(反应式2如下)
上述反应路线中,羧酸与氨基生成酰胺的反应,文献报导使用氯化亚砜进行酰化反应,我们对其反应进行研究发现,反应条件苛刻,副反应多,反应溶剂必须使用DMA,反应后产物须用层析柱分离,收率低,WO 01/2001028990报导收率为45%。探索其原因,我们认为羧基邻位羟基与氯化亚砜也可能发生反应,从而导致反应副反应多,收率低。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能够提酰胺合成的收率,而且易于工业化生产的合成比卡鲁胺的新工艺路线。
本发明提供的制备比卡鲁胺的方法,包括如下步骤:
(a)用保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基,
(b)然后以适当的酰化剂活化羧基,
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺,
(d)最后再脱除保护基,合成目标产物比卡鲁胺。
步骤(a)中所述的保护基优选为三甲基氯硅烷,叔丁基二甲基氯硅烷;最优选的是三甲基氯硅烷。
步骤(a)优选在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下进行
步骤(a)中加保护基时优选的温度低于10℃
步骤(b)中酰化剂包括亚硫酰氯,草酰氯,三氯化磷,五氯化磷;最优选的是草酰氯。
步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。
步骤(c)的反应优选在吡啶存在的条件下进行。
步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇,酸。优选是乙醇和硫酸。
步骤(d)中脱除保护基的温度优选是是50-70℃。
优选的制备比卡鲁胺的方法,包括如下步骤:
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷,并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后。
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF,并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。
(c)再将反应混合物冰浴冷却,滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时。
(d)反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇和浓硫酸(V∶V=50∶1),在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。
本发明在于,首先用容易反应及脱去的三甲基氯硅烷与α-羟基酸反应,对羟基进行保护,用草酰氯制备成酰氯,再与化合物芳胺反应成酰胺,最后脱去保护基。可一锅反应完成酰胺化,此方法进行N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯基巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成,获得满意结果,为定量收率,分离纯化后收率在80%以上。
发明优点:本发明有反应易于操作,条件温和,后处理简单,产率高,成本低等优点,从而提供了一种制备比卡鲁胺的新方法,可用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实例对本方法进行详细说明,但不对本方法做任何限制,本方法不局限于所举例子。
实施例1:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol),并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.6g(收率84.9%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
实施例2:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷39.5ml(0.31mol),并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加0.31mol亚硫酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.0g(收率83.9%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
实施例3:
将1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸34g(0.15mol)、DMAP 1.1g、吡啶25ml(0.31mol)溶于500ml二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加叔丁基二甲基氯硅烷0.31mol,并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后,将反应液冷却至0℃加入2ml DMF,并维持此温度滴加13.3ml(0.31mol)草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。再将反应混合物冰浴冷却,滴加4-氰基-3-三氟甲基苯胺28.05g(0.15mol)及吡啶40g(0.45mol)的二氯甲烷混合液250ml,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时(TLC监测反应)。反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇500ml,浓硫酸10ml,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。加入乙醚250ml,用水洗,5%碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯-石油醚精制,得到白色固体50.2g(收率84.2%).Mp115.5-117.5℃,纯度检查:采用TCL方法,GF254硅胶板,紫外显色为一点。展开剂:乙醚。
Claims (6)
1.一种制备比卡鲁胺的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下,维持温度低于10℃,用三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基,
(b)然后以草酰氯活化羧基,
(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺,
(d)最后再脱除保护基,合成目标产物比卡鲁胺。
2.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。
3.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇和酸。
4.根据权利要求3的制备方法,其特征在于,所述的醇选自乙醇,所述的酸选自硫酸。
5.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,步骤(d)中脱除保护基是50-70℃。
6.一种制备比卡鲁胺的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中,在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷,并维持温度低于10℃,滴加完毕室温搅拌4小时后,
(b)将反应液冷却至0℃加入DMF,并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯,0℃搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟,
(c)再将反应混合物冰浴冷却,滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩尔当量吡啶的二氯甲烷混合液,并维持反应温度低于10℃,室温搅拌12小时,
(d)反应完毕后水洗,减压蒸除二氯甲烷,加入乙醇和浓硫酸,其体积比为50∶1,在60℃下搅拌30分钟,减压蒸除乙醇。
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