CN102321000A - 氧化制备比卡鲁胺的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，在溶剂中通过氧化剂氧化反应制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐。与现有技术相比，本发明的优点在于：以过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐作为氧化剂制成比卡鲁胺。而该类氧化剂市场上大量供应的，价廉易得，成本大大降低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物比卡鲁胺的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。
比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成，比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(以下简称化合物1)，其化学结构式如下：
化合物1
比卡鲁胺的化学名称为(±)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(以下简称化合物2)，英文名称为(±)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡鲁胺的化学结构式如下：
文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，再经氧化得环氧化物，开环与4-氟苯硫酚作用得到化合物1，其是比卡鲁胺重要的中间体。化合物1通过氧化即可得到比卡鲁胺。
合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard Tucker USP463605)如下：
左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强60倍，因此不对称合成左旋异构体尤为重要。文献报道了左旋比卡鲁胺的合成方法。由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，NBS溴化，酸化开环后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再与4-氟苯硫酚生成具有光学活性的硫醚中间体，最后经氧化得到左旋比卡鲁胺。合成路线(Leonid Kirkovsky.et al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)如下：
这两条路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应时用到氯化亚砜，反应条件苛刻，副反应多，收率低。在合成环氧化物中间体和比卡鲁胺时，都用到了价格昂贵的m-CPBA，产生大量的固体废弃物间氯苯甲酸，环境污染大，对生产成本也是个考验。
化合物1是合成比卡鲁胺的重要中间体，其氧化生成比卡鲁胺的过程，众多的文献和专利都有报道。
主要是采用过氧化物，如m-CPBA(US2004/176638A1)、过氧化氢(CN1458146A，WO2009/087666)、过氧酸(WO2007/039127A1，US2008/0177109A1)、KMnO4(US2007/0149800A1，WO2007/013094A2)。前已叙述用m-CPBA成本过高，环境污染的缺点。用过氧化氢往往只能氧化到亚砜，要氧化到砜还需加入金属催化剂。专利WO2009/087666中以乙酸乙酯作溶剂，用H2O2氧化成环氧化物中间体，催化剂为甲磺酸(CH3SO3H)和钨酸钠(Na2WO4)。根据化学原料药的相关指导原则(ICH)中规定，此类方法都存在重金属钨的残留问题需要解决。过氧酸具有爆炸危险，也有很强的腐蚀 作用，对生产设备和操作人员的要求都很高。高锰酸钾氧化时同样存在重金属残留以及氧化操作时易出现危险失控的问题。此类氧化剂在氧化时后处理也复杂，生产成本相对要高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而另外提供一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是一种能降低生产成本的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种减少环境污染的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的技术问题是提供一种便于操作，过程安全，易于工业化生产的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，在溶剂中通过氧化剂氧化反应制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐。
进一步，所述的过一硫酸氢钾的复合盐为由过一硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成的复合盐。
所述的氧化剂的摩尔用量为原料摩尔用量的2～5倍，以3～4倍为最佳。
所述的氧化反应温度为-10～50℃为优选，以20～30℃为最佳。
所述的氧化反应时间以2～20h为优选以5～10h为最佳。
所述的溶剂可以是丙酮、乙腈、甲醇或乙醇中的至少一种，或者是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇中至少一种与水的混合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐作为氧化剂制备比卡鲁胺，而该类氧化剂市场上有大量供应，价廉易得，成本大大降低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物；无需使用重金属催化剂，减少环境污染，达到绿色环保要求；反应易于操作，后处理简单易行，直接加水过滤即得，收率高；产品色泽好与纯度高，无需进一步精制，质量符合市场要求；整个生产过程没有爆炸危险，安全性高，适宜工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
利用过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐氧化化合物1制备比卡鲁胺的工艺，在常用的化工设备中，以化合物1作为原料，化合物1的化学结构为：
化合物1溶于反应溶剂中，加入适量的氧化剂，在合适的反应温度下，经过一定的反应时间，氧化得到成抗肿瘤药物化合物2，即比卡鲁胺，比卡鲁胺的化学结构如下：
实施例1：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(7.6g，0.05mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.0g，收率84.2％，熔点190～192℃，HPLC含量97.2％。
实施例2：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率94.2％，熔点191～193℃，HPLC含量99.1％。
实施例3：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中， 搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.5％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例4：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.4g，收率96.7％，熔点192～194℃，HPLC含量98.7％。
实施例5：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(7.6g，0.05mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点190～192℃，HPLC含量97.5％。
实施例6：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例7：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.5％，熔点192～194℃，HPLC含量99.4％。
实施例8：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例9：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例10：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.5％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例11：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.4％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例12：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例13：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.7g，收率90.1％，熔点191～193℃，HPLC含量98.8％。
实施例14：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点191～194℃，HPLC含量98.5％。
实施例15：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.2g，收率85.5％，熔点192～194℃，HPLC含量98.7％。
实施例16：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固 体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例17：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量98.9％。
实施例18：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.7g，收率90.1％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例19：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.6g，收率98.5％，熔点192～194℃，HPLC含量99.5％。
实施例20：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例21：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率93.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例22：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.6％，熔点192～194℃，HPLC含量99.6％。
实施例23：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在 30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率93.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例24：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.8g，收率91.1％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例25：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.3g，收率95.7％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例26：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(19.0g，0.125mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.1％。
实施例27：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.1％。
实施例28：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例29：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例30：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例31：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应2h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点191～194℃，HPLC含量98.6％。
实施例32：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点191～193℃，HPLC含量99.4％。
实施例33：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率93.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例34：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例35：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例36：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅 拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.2g，收率85.5％，熔点191～194℃，HPLC含量98.7％。
实施例37：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点191～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例38：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点191～193℃，HPLC含量98.9％。
实施例39：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.2g，收率85.5％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例40：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点191～193℃，HPLC含量99.1％。
实施例41：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点191～193℃，HPLC含量99.2％。
实施例42：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.8g，收率91.1％，熔点191～193℃，HPLC含量99.2％。
实施例43：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例44：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.2g，收率85.5％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例45：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.0g，收率83.6％，熔点191～193℃，HPLC含量98.6％。
实施例46：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.2g，收率85.5％，熔点190～193℃，HPLC含量98.7％。
实施例47：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例48：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.8g，收率91.1％，熔点191～193℃，HPLC含量98.9％。
实施例49：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺 固体9.6g，收率89.2％，熔点191～193℃，HPLC含量99.1％。
实施例50：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(15.2g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.8g，收率91.1％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例51：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾(11.4g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点191～194℃，HPLC含量98.8％。
实施例52：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体8.5g，收率79.0％，熔点190～193℃，HPLC含量98.2％。
实施例53：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在-10℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应20h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点191～193℃，HPLC含量98.8％。该过一硫酸氢钾复合盐为由过一硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成的复合盐。
实施例54：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.4g，收率87.4％，熔点190～192℃，HPLC含量97.5％。
实施例55：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.6g，收率89.2％，熔点191～193℃，HPLC含量98.5％。
实施例56：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点191～193℃，HPLC含量99.2％。
实施例57：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.3g，收率95.7％，熔点191～193℃，HPLC含量99.1％。
实施例58：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应2h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.6g，收率89.2％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例59：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应2h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点191～193℃，HPLC含量99.2％。
实施例60：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.4％。
实施例61：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应2h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.3g，收率95.7％，熔点191～193℃，HPLC含量99.2％。
实施例62：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡 鲁胺固体10.3g，收率95.7％，熔点192～194℃，HPLC含量99.1％。
实施例63：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率93.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例64：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在50℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应2h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点192～194℃，HPLC含量98.7％。
实施例65：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.1g，收率93.9％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例66：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.4g，收率96.7％，熔点192～194℃，HPLC含量99.5％。
实施例67：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
实施例68：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.5％。
实施例69：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度 在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.5g，收率97.6％，熔点191～193℃，HPLC含量99.1％。
实施例70：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(61.5g，0.10mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.3g，收率95.7％，熔点192～194℃，HPLC含量99.5％。
实施例71：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例72：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.5g，收率88.3％，熔点191～193℃，HPLC含量99.3％。
实施例73：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.7g，收率90.1％，熔点192～194℃，HPLC含量99.0％。
实施例74：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.9g，收率92.0％，熔点191～193℃，HPLC含量98.9％。
实施例75：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于甲醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点191～194℃，HPLC含量99.1％。
实施例76：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.6g，收率89.2％，熔点191～193℃，HPLC含量99.0％。
实施例77：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体9.8g，收率91.1％，熔点192～194℃，HPLC含量99.2％。
实施例78：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在20℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.0g，收率92.9％，熔点191～193℃，HPLC含量98.9％。
实施例79：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)与水(50ml)的混合溶剂中，反应温度在30℃，搅拌下分批加入过一硫酸氢钾复合盐(46.1g，0.075mol)，保持该温度反应5h。反应液倒入水(200ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体10.2g，收率94.8％，熔点192～194℃，HPLC含量99.3％。
Claims (9)
1.一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺氧化制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，在溶剂中通过氧化剂氧化反应制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为过一硫酸氢钾或过一硫酸氢钾的复合盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的过一硫酸氢钾的复合盐为由过一硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成的复合盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的氧化剂的摩尔用量为原料摩尔用量的2～5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的氧化剂的摩尔用量为原料摩尔用量的3～4倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反应温度为-10～50℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的氧化反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1或5或6所述的方法，其特征在于所述的氧化反应时间为2～20h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的氧化反应时间为5～10h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为丙酮、乙腈、甲醇或乙醇中的至少一种，或者是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇中至少一种与水的混合物。
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