CN109320442A - 一种比卡鲁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物的合成，特别是一种比卡鲁胺的合成方法，本方法以低级脂肪酮为溶剂，双氧水为氧化剂，过硫酸氢钾复合盐为催化剂，将4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺氧化成比卡鲁胺，本发明避免了高爆性过氧酸的使用，反应时间短，效率高，反应溶剂毒性小，并且可以回收套用，降低成本，减少排放，反应温度温和，操作简单，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物的合成，特别是一种比卡鲁胺的合成方法。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide，CAS：90367-06-5)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。
比卡鲁胺的合成方法有许多种，其中一种很重要的方法就是由N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺氧化制得。
目前氧化剂的选择有很大一部分为过氧酸，过氧酸的用量为氧化底物为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺摩尔数的2.5倍或以上，反应后也会产生大量的副产物间氯苯甲酸需要去除，如不能有效回收，则会进入废弃物中导致二次污染且氧化反应时间长达16小时，工时较长，同时过氧酸的高易爆性和高昂的价格也限制了其在工业上的应用。
专利WO2007013094A2中用高锰酸钾氧化硫醚，专利US2007027211A1中用过硼酸钠氧化硫醚，这样制得的比卡鲁胺，都存在人体不需要的锰金属、元素硼残留问题。
由于过氧酸基本是用相应的酸与双氧水反应氧化制备，因此，有一些专利（CN1458146A、CN1501912A、WO2009087666A2、WO2012042532A1和US2006183934A1等）都用双氧水作为氧化剂，对硫醚进行氧化以制备比卡鲁胺，但在这些方法中，都加入其它物质如钨酸钠、三氟乙酸、冰醋酸、邻苯二甲酸酐等物质，或因不相容性加入了相转移催化剂，这都没有避免以上所提的环境污染及产品中可能残留不必要的金属等问题。
专利WO0100608A1和CN102321000A都使用硫酸氢钾复合盐或硫酸氢钾复合盐类似物作为氧化剂，基本上避免了上述问题，但所使用的硫酸氢钾复合盐及硫酸氢钾复合盐类似物量都比较大，在大规模生产时，会有大量的硫酸盐进入废水系统，增加废水处理难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺的合成方法，以克服现有技术方法的高危险性、环境不友好、成本高和产品中重金属残留等缺点。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺的合成方法，以低级脂肪酮为溶剂，双氧水为氧化剂，过硫酸氢钾复合盐为催化剂，将4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺氧化成比卡鲁胺，氧化底物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的脂溶性相当好，能够溶解于在常温下为液体的低级脂肪酮中。
上述的低级脂肪酮为丙酮、丁酮和环己酮中的一种，所述的双氧水的浓度为30%～60%，所述过硫酸氢钾复合盐由过硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成，本方法使用双氧水为氧化剂，副产物仅有水，对环境无危害，符合“绿色化学”的要求。
上述的低级脂肪酮优选为丙酮，丙酮的优选主要鉴于来源的易得性、水溶性及成本。
上述的反应温度为45℃到反应溶剂的沸点之间，所述的过硫酸氢钾复合盐催化剂用量为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺质量的1.2%～2%，使用催化量的过硫酸氢钾复合盐该方法后处理不会产生的大量废盐。
上述的反应温度优选为反应溶剂的沸点，所述的过硫酸氢钾复合盐催化剂用量优选为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺质量的1.4%，反应温度为溶剂沸点使反应液能够形成回流，加快反应的进行。
上述的双氧水的摩尔数为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的摩尔数的两倍以上。
上述的双氧水与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的摩尔比优选为2.5:1，过多的使用双氧水，并不能增加氧化产物的收率，过少的使用双氧水，氧化不完全，会产生单氧化物副产物。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明通过使用双氧水作为氧化剂和过硫酸氢钾复合盐作为催化剂，反应时间短，效率高，避免使用高爆性的过氧酸，大生产安全性好，没有有机危废，同时避免使用昂贵的金属催化剂，无金属残留之忧。
2.使用低级脂肪酸酮酯如丙酮作反应溶剂，溶剂毒性小，并且可以回收套用，降低成本，减少排放，反应温度温和，操作简单，产率较高。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实例1
于100ml三颈瓶中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20g，50.2mmol）、丙酮27ml和过硫酸氢钾复合盐0.28g，将三颈瓶置高低温冷却加热一体机中，搅拌下加热回流，溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水（24.2g，213.5mmol)，回流保温2小时，TLC跟踪反应进程，反应完成后，室温冷却析晶充分，过滤，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺18.7g，收率86.6%。
实例2
于100ml三颈瓶中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20g，50.2mmol）、丙酮27ml和过硫酸氢钾复合盐0.28g，将三颈瓶置高低温冷却加热一体机中，搅拌下加热回流，溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水（14.5g，127.9mmol)，回流保温2小时，TLC跟踪反应进程，反应完成后，室温冷却析晶充分，过滤，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺18.6g，收率86.1%。
实例3
于100ml三颈瓶中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20g，50.2mmol）、丙酮27ml和过硫酸氢钾复合盐0.24g，将三颈瓶置高低温冷却加热一体机中，搅拌下加热回流，溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水（14.5g，127.9mmol)，回流保温2小时，TLC跟踪反应进程，反应完成后，室温冷却析晶充分，过滤，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺18.2g，收率84.2%。
实例4
于100ml三颈瓶中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20g，50.2mmol）、丙酮27ml和过硫酸氢钾复合盐0.40g，将三颈瓶置高低温冷却加热一体机中，搅拌下加热回流，溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水（14.5g，127.9mmol)，回流保温2小时，TLC跟踪反应进程，反应完成后，室温冷却析晶充分，过滤，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺18.5g，收率85.6%。
实例5
于100ml三颈瓶中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20g，50.2mmol）、丙酮27ml和过硫酸氢钾复合盐0.28g，将三颈瓶置高低温冷却加热一体机中，室温搅拌，溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水（14.5g，127.9mmol)，TLC跟踪反应进程，需要室温反应16小时以上，过滤，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺18.4g，收率85.2%。
实例6
于100L玻璃反应釜中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（20kg，50.2mol）、丙酮27kg和过硫酸氢钾复合盐280g，使用高低温冷却加热一体机加热回流，搅拌使固体溶解澄清，缓慢滴加30%双氧水（14.5kg，127.9mol)，TLC跟踪反应进程，反应完成后，回流保温反应2小时，冷却析晶充分，离心，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺20.1kg，收率93.1%。
实例7
于1000L搪瓷反应釜中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺200kg、丙酮270kg和过硫酸氢钾复合盐2.8kg，通60℃热水加热回流，固体溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水145kg，TLC跟踪反应进程，滴加结束后保温反应2小时，改通冷却水冷却使析晶充分，离心，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺210kg，收率97.2%。
向收集的离心液中，加入计算量的硫代硫酸钠，搅拌均匀，加热进行常压蒸馏，收集低于58℃的馏分，用《实用有机化学手册》（李述文 范如霖编译，上海科技出版社出版，1981年12月第1版）p552所述方法精制与干燥；或使用超重力床，调整适当的回流比，脱水精制，水分含量符合GB/T 6026-2013要求的丙酮，可以套用。
实例8
于1000L搪瓷反应釜中依次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺200kg、实施例7中回收处理过的丙酮270kg（如不足，则用新鲜丙酮补足）270kg和过硫酸氢钾复合盐2.8kg，通60℃热水加热回流，固体溶解澄清后，缓慢滴加30%双氧水145kg，TLC跟踪反应进程，滴加结束后保温反应2小时，改通冷却水冷却使析晶充分，离心，纯化水洗涤3次，60℃鼓风干燥，得比卡鲁胺208kg，收率96.3%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于，以低级脂肪酮为溶剂，双氧水为氧化剂，过硫酸氢钾复合盐为催化剂，将4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺氧化成比卡鲁胺。
2.如权利要求1所述的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的低级脂肪酮为丙酮、丁酮和环己酮中的一种，所述的双氧水的浓度为30%～60%，所述过硫酸氢钾复合盐由过硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成。
3.如权利要求2所述的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的低级脂肪酮优选为丙酮。
4.如权利要求3所述的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为45℃到溶剂沸点温度之间，所述的催化剂过硫酸氢钾复合盐用量为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺质量的1.2%～2%。
5.如权利要求所述4的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的反应温度优选为溶剂的沸点温度，所述的过硫酸氢钾复合盐催化剂用量优选为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺质量的1.4%。
6.如权利要求5所述的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的双氧水的摩尔数为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的摩尔数的两倍以上。
7.如权利要求6所述的一种比卡鲁胺的合成方法，其特征在于：所述的双氧水与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的摩尔比优选为2.5:1。
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