CN102351762A - 用n-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，在溶剂中通过氧化剂氧化反应制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为氧化氢的水溶液，并在溶剂中添加有碳酸氢钠作为催化剂。与现有技术相比，本发明的优点在于：氧化剂和催化剂都是市场上大量供应的，价廉易得，成本较低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物；无需使用重金属催化剂，减少环境污染，达到绿色环保要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物比卡鲁胺的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。
比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成，比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(以下简称化合物1)，其化学结构式如下：
比卡鲁胺的化学名称为(±)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(以下简称化合物2)，英文名称为(±)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡鲁胺的化学结构式如下：
文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，再经氧化得环氧化物，开环与4-氟苯硫酚作用得到化合物1，其是比卡鲁胺重要的中间体。化合物1通过氧化即可得到比卡鲁胺。
合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard Tucker USP463605)如下：
左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强60倍，因此不对称合成左旋异构体尤为重要。文献报道了左旋比卡鲁胺的合成方法。由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，NBS溴化，酸化开环后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再与4-氟苯硫酚生成具有光学活性的硫醚中间体，最后经氧化得到左旋比卡鲁胺。合成路线(Leonid Kirkovsky.et al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)如下：
这两条路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应时用到氯化亚砜，反应条件苛刻，副反应多，收率低。在合成环氧化物中间体和比卡鲁胺时，都用到了价格昂贵的m-CPBA，产生大量的固体废弃物间氯苯甲酸，环境污染大，对生产成本也是个考验。
化合物1是合成比卡鲁胺的重要中间体，其氧化生成比卡鲁胺的过程，众多的文献和专利都有报道。
此反应主要是采用过氧化物作为氧化剂氧化化合物1得到比卡鲁胺，如m-CPBA(US2004/176638A1)、过氧化氢(CN1458146A，WO2009/087666)、过氧酸(WO2007/039127A1，US2008/0177109A1)、KMnO4(US2007/0149800A1，WO2007/013094A2)。前已叙述用m-CPBA具有成本过高，产生大量的间氯苯甲酸副产物以及环境污染的缺点。用过氧化氢往往只能把化合物1氧化到亚砜，要氧化到比卡鲁胺还需加入金属催化剂。专利WO2009/087666中以乙酸乙酯作溶剂，用过氧化氢水溶液作为氧化剂，使用了甲磺酸(CH3SO3H)和钨酸钠(Na2WO4)为催化剂。根据化学 原料药的相关指导原则(ICH)中规定，此类方法都存在重金属钨的残留问题需要解决。过氧酸具有爆炸危险，同时具有很强的腐蚀作用，对生产设备和操作人员的要求都很高。高锰酸钾是强氧化剂，在使用时同样存在着锰金属的残留问题以及氧化操作时易出现危险失控的问题。此类氧化剂在氧化时后处理也复杂，生产成本相对要高，对环境的污染也不可忽视。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而另外提供一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种氧化剂和催化剂均价廉易得，成本较低的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种产品收率高，产品色泽好与纯度高的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种符合环保要求的用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：在溶剂中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，利用氧化剂进行氧化反应来制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为过氧化氢的水溶液，并在溶剂中添加有碳酸氢钠作为催化剂。
作为优选，所述的过氧化氢的水溶液中过氧化氢的质量百分比浓度为30％～50％。
作为优选，所述氧化剂中过氧化氢的摩尔用量是原料摩尔用量的1～3倍。
所述的碳酸氢钠与原料的摩尔用量比值以0.05～1.0为优选。
所述的氧化反应温度优选为0℃至溶剂回流温度，最佳为18～25℃。
所述的氧化反应时间优选为10～24h。
所述的溶剂可以为丙酮、乙腈或乙醇。
所述的反应溶剂的体积用量与原料质量用量的比值优选为3～8倍，其中反应溶剂的体积用量以毫升计，原料质量用量以克计。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以过氧化氢的水溶液为氧化剂，以碳酸氢钠为催化剂，制得比卡鲁胺。过氧化氢的水溶液中过氧化氢质量百分比浓度可高达50％， 活性氧含量高；以碳酸氢钠为催化剂，反应过程中碳酸氢根负离子被过氧化氢氧化为过氧碳酸氢根负离子，原料氧化成比卡鲁胺的过程正是依赖过氧碳酸氢根负离子的氧化能力。过氧碳酸氢根负离子反应中被还原成碳酸氢根负离子，完成催化剂的循环。氧化剂和催化剂都是市场上大量供应的，价廉易得，成本较低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物；无需使用重金属催化剂，减少环境污染，达到绿色环保要求；反应易于操作，后处理简单易行，产品收率高，产品色泽好与纯度高，无需进一步精制，质量符合市场要求；整个生产过程没有爆炸危险，安全性高，适宜工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(30ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应24h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.1g，收率38.2％，熔点190～193℃，HPLC含量97.8％。
实施例2：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应24h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.2g，收率39.3％，熔点190～193℃，HPLC含量98.0％。
实施例3：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(80ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应24h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.8g，收率35.3％，熔点190～193℃，HPLC含量98.7％。
实施例4：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为50％的过氧化氢水溶液(1.7g，0.025mol)，保持该温度反应24h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤， 滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.2g，收率39.3％，熔点191～193℃，HPLC含量98.2％。
实施例5：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.2g，收率29.7％，熔点190～193℃，HPLC含量96.7％。
实施例6：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.1g，收率38.2％，熔点190～193℃，HPLC含量98.1％。
实施例7：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.2g，收率39.3％，熔点190～193℃，HPLC含量98.3％。
实施例8：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(2.0g，0.025mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(2.8g，0.025mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.2g，收率39.3％，熔点191～193℃，HPLC含量98.2％。
实施例9：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.5g，收率41.8％，熔点192～194℃，HPLC含量98.7％。
实施例10：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(8.4g，0.075mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.5g，收率41.8％，熔点192～194℃，HPLC含量98.4％。
实施例11：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在室温下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(8.4g，0.075mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.8g，收率44.6％，熔点192～194℃，HPLC含量98.6％。
实施例12：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于丙酮(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，加热至溶剂回流下，缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应10h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体4.2g，收率39.3％，熔点191～194℃，HPLC含量97.8％。
实施例13：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，室温下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.5g，收率32.5％，熔点191～193℃，HPLC含量98.7％。
实施例14：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.2g，收率29.7％，熔点191～193℃，HPLC含量98.7％。
实施例15：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙腈(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(8.4g，0.075mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.2g，收率29.7％，熔点191～193℃，HPLC 含量98.2％。
实施例16：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，室温下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.2g，收率29.7％，熔点190～193℃，HPLC含量96.8％。
实施例17：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.0g，收率27.9％，熔点191～193℃，HPLC含量98.0％。
实施例18：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(8.4g，0.075mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.4g，收率31.6％，熔点192～194℃，HPLC含量98.9％。
实施例19：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(0.1g，0.00125mol)，室温下缓慢滴加质量百分比浓度为30％的过氧化氢水溶液(4.2g，0.0375mol)，保持该温度反应24h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.2g，收率29.7％，熔点191～193℃，HPLC含量97.2％。
实施例20：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为50％的过氧化氢水溶液(2.6g，0.0375mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.0g，收率27.9％，熔点191～193℃，HPLC含量98.6％。
实施例21：
化合物1(10.0g，0.025mol)溶于乙醇(50ml)中，加入碳酸氢钠(1.0g，0.0125mol)，反应温度在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为50％的过氧化氢水溶液(5.2g，0.075mol)，保持该温度反应15h。反应液倒入水(100ml)中，搅拌30min。过滤，滤饼 用水洗，50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体3.3g，收率30.7％，熔点192～194℃，HPLC含量98.4％。
Claims (8)
1.一种用N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：在溶剂中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为原料，利用氧化剂进行氧化反应来制得比卡鲁胺，其特征在于所述的氧化剂为过氧化氢的水溶液，并在溶剂中添加有碳酸氢钠作为催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的过氧化氢的水溶液中过氧化氢的质量百分比浓度为30％～50％。
3.根据权利要求1或2所述，其特征在于所述氧化剂中过氧化氢的摩尔用量是原料摩尔用量的1～3倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碳酸氢钠与原料的摩尔用量比值为0.05～1.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反应温度为0℃至溶剂回流温度。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的氧化反应温度为18～25℃7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化反应时间为10～24h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂为丙酮、乙腈或乙醇。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂的体积用量与原料质量用量的比值为3～8倍，其中反应溶剂的体积用量以毫升计，原料质量用量以克计。
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| Title |
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| HOSSEIN FAKHRAIAN等: "《Activation of hydrogen peroxide via bicarbonate, sulfate, phosphate and urea in the oxidation of methyl phenyl sulfide》", 《JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS A: CHEMICAL》 * |
| 肖涛等: "《比卡鲁胺的合成》", 《合成化学》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110845374A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 北京振东光明药物研究院有限公司 | 比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用 |
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