CN101817768B - 利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的是一种利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，该工艺以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，反应温度在-20～50℃条件下以空气氧化反应1～25h制得比卡鲁胺；反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～10倍；醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.1～5.0；自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.05～5％；催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值：金属类催化剂为0.01～1％；非金属类催化剂为0.01～2％。其优点是只消耗空气中的氧气，原子经济性提高，成本降低；不产生环境污染，达到绿色环保；后处理简单，易于操作，产生的酸可回用利用；产品直接过滤即得，收率接近100％，HPLC纯度高达99％以上，安全性高，宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物比卡鲁胺的制备工艺，尤其涉及一种利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。
比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成，比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，其化学结构式如下：
比卡鲁胺的化学名称为(±)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，英文名称为(±)N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡鲁胺的化学结构式如下：
文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，再经氧化得环氧化物，开环与4-氟苯硫酚得到比卡鲁胺重要的硫醚中间体，进而氧化得比卡鲁胺。
合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard TuckerUSP 463605)如下：
左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强60倍，因此不对称合成左旋异构体尤为重要。文献报道了左旋比卡鲁胺的合成方法。由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，NBS溴化，酸化开环后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再与4-氟苯硫酚生成硫醚中间体，最后经氧化得到左旋比卡鲁胺。合成路线(Leonid Kirkovsky.et al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)如下：
这两条路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应时用到氯化亚砜，反应条件苛刻，副反应多，收率低。在合成环氧化物中间体和比卡鲁胺时，都用到了价格昂贵的m-CPBA，产生大量的固体废弃物间氯苯甲酸，环境污染大，对生产成本也是个考验。
化合物比卡鲁胺硫醚中间体是合成比卡鲁胺的重要中间体，其氧化生成比卡鲁胺的过程，众多的文献和专利都有报道。
主要是采用过氧化物，如m-CPBA(US2004/176638A1)、过氧化氢(CN1458146A，WO2009/087666)、过氧酸(WO2007/039127A1，US2008/0177109A1)、KMnO4(US2007/0149800A1，WO2007/013094A2)。前已叙述用m-CPBA成本过高，环境污染的缺点。用过氧化氢往往只能氧化到亚砜，要氧化到砜还需加入金属催化剂。专利WO2009/087666中以乙酸乙酯作溶剂，用H2O2氧化成环氧化物中间体，催化剂为甲磺酸(CH3SO3H)和钨酸钠(Na2WO4)。根据化学原料药的相关指导原则(ICH)中规定，此类方法都存在重金属钨的残留问题需要解决。过氧酸具有爆炸危险，也有很强的腐蚀作用，对生产设备和操作人员的要求都很高。高锰酸钾氧化时同样存在重金属残留以及氧化操作时易出现危险失控的问题。此类氧化剂在氧化时后处理也复杂，生产成本相对要高。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的缺陷而提供一种降低生产成本，减少环境污染，便于操作，过程安全，易于工业化生产的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺新工艺，其特征在于该工艺在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，氧化反应温度在-20～50℃条件下以空气为氧化剂，氧化反应1～25h制得比卡鲁胺；所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.1～5.0；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.05～5％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.01～2％。
所述的氧化反应温度为15～40℃。
所述的氧化反应时间为4～8h。
所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的4～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为2.0～3.0；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.5～2％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.2％～0.5％。
所述的反应溶剂包括烃类、酯类、卤代烃类、醚类、酮类或醇类。
所述的烃类溶剂包括正己烷、环己烷、苯、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯或异丙基苯。
所述的酯类溶剂包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸丁酯。
所述的卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或邻二氯苯。
所述的醚类溶剂包括异丙基醚、甲基异丙基醚、THF或乙二醇二甲醚。
所述的酮类溶剂包括丙酮或环己酮。
所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
所述的醛包括脂肪族醛或芳香族醛；所述的脂肪族醛包括异丁醛、特戊醛、丙烯醛或2-甲基丙烯醛；所述的芳香族醛包括苯甲醛、苯乙醛或间氯苯甲醛。
所述的自由基引发剂包括过氧化氢水溶液、过氧酸或2，2，6，6-四甲基哌啶N氧化物；所述的过氧酸包括过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
所述的催化剂包括金属类催化剂或非金属类催化剂；所述的金属类催化剂包括Cu(II)、Fe(III)、Co(III)、Ni(III)、MnO2、Fe(acac)3、Co(acac)3、Ni(acac)3、Mn(acac)3、Cu(acac)2或VO(acac)3；所述的非金属类催化剂包括亚硝酸、二氧化氮、HClO水溶液、氯气、溴或氢溴酸水溶液。
所述的非金属类催化剂中的亚硝酸的浓度为0.1～35％；HClO的浓度为0.1～30％；氢溴酸水溶液的浓度为0.1～48％。
与现有技术相比，本发明在无需封闭的设备中，以化学名称为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入适量的醛、自由基引发剂和催化剂，以空气作为氧化剂制成比卡鲁胺。空气是不需成本的氧化剂，反应中只消耗空气中的氧气，原子经济性极大提高，成本大大降低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物，减少环境污染，达到绿色环保要求；反应易于操作，产生的酸可以回用，后处理简单易行，产品无需重结晶，直接过滤即得，收率接近100％，HPLC纯度高达99％以上，没有爆炸危险，安全性高，适宜工业化生产。
具体实施方式
利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，在无需封闭的设备中，以化学名为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为化合物原料，商品名为比卡鲁胺硫醚中间体，其化学结构为：
该化合物原料溶于反应溶剂中，再加入适量的醛、自由基引发剂和催化剂，制备成抗肿瘤药物比卡鲁胺，比卡鲁胺的化学名称为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，其化学结构如下：
本发明所述的氧化剂除了空气中的氧气，还可以利用稀释有惰性气体的氧气或纯氧气。
实施例1：
比卡鲁胺硫醚中间体(10.0g，0.025mol)溶于乙酸乙酯(80ml)中，室温搅拌下加入异丁醛(7.2g，9.1ml，0.1mol)，催化剂Co(acac)3(0.05g)，自由基引发剂30％，过氧化氢水溶液(0.1ml)。保持温度在25～30℃，反应过夜，TLC检测原料消失。为了将所得产品从反应体系中分离出来，加入水(80ml)，饱和亚硫酸钠溶液缓慢滴入直至反应液使淀粉碘化钾试纸显无色。静置分层，分液，水层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得白色固体。在丙酮/水中重结晶得白色比卡鲁胺晶体10.5克。收率97.2％，熔点191～193℃，HPLC含量99.8％。
实施例2：
比卡鲁胺硫醚中间体(10.0g，0.025mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，室温搅拌下加入特戊醛(8.6g，10.8ml，0.1mol)，催化剂Co(acac)3(0.05g)，自由基引发剂30％，过氧化氢水溶液(0.1ml)。保持温度在25～30℃，反应过夜，TLC检测原料消失。为了将所得产品从反应体系中分离出来，加入水(80ml)，饱和亚硫酸钠溶液缓慢滴入直至反应液使淀粉碘化钾试纸显无色。冷至10℃，过滤，滤饼用水洗，再用少许二氯甲烷洗涤得白色比卡鲁胺固体10.7g。收率99.1％，熔点191～193℃，HPLC含量99％。
实施例3：
比卡鲁胺硫醚中间体氧化合成比卡鲁胺，将异丁醛(7.2g，9.1ml，0.1mol)换成特戊醛(8.6g，10.8ml，0.1mol)，其它操作同实施例1。
实施例4：
比卡鲁胺硫醚中间体氧化合成比卡鲁胺，将特戊醛(8.6g，10.8ml，0.1mol)换成异丁醛(7.2g，9.1ml，0.1mol)，其它操作同实施例2。
Claims (11)
1.一种利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于该工艺在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，所述的醛是异丁醛或特戊醛；所述的催化剂为Co(acac)3；氧化反应温度在-20～50℃条件下以空气为氧化剂，氧化反应1～25h制得比卡鲁胺；所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.1～5.0；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.05～5％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.01～2％。
2.根据权利要求1所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的氧化反应温度为15～40℃。
3.根据权利要求1所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的氧化反应时间为4～8h。
4.根据权利要求1所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的4～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为2.0～3.0；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.5～2％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比值为0.2％～0.5％。
5.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是烃类的正己烷、环己烷、苯、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯或异丙基苯。
6.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是酯类的甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸丁酯。
7.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是卤代烃类的二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或邻二氯苯。
8.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是醚类的异丙基醚、甲基异丙基醚、THF或乙二醇二甲醚。
9.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是酮类的丙酮或环己酮。
10.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的反应溶剂是醇类的甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
11.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺，其特征在于所述的自由基引发剂包括过氧化氢水溶液、过氧酸或2，2，6，6-四甲基哌啶N氧化物；所述的过氧酸包括过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
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