CN1458146A - 抗肿瘤药物比卡鲁胺合成工艺 - Google Patents

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吕伟
朱勤
夏颖
潘俊芳
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Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤药物比卡鲁胺合成新工艺。比卡鲁胺合成中需要将硫醚中间体氧化成砜，硫醚氧化成砜工业上都采用过氧化酸作氧化剂来制备比卡鲁胺，有机过氧酸价格昂贵并有爆炸危险，产生污染。本发明采用过氧化氢为氧化剂，在适当催化剂、合适的溶剂中，一定温度下，反应即得产品。本发明是产品得率纯度高，无任何环境污染，操作、处理简单，适合工业生产。

Description

抗肿瘤药物比卡鲁胺合成工艺
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体地说是新药比卡鲁胺(Bicalutamide)的合成工艺改进。
背景技术
目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，并因其发病时对病体造成的痛苦较大治疗困难，现在前列腺癌是男性第二大致死性恶性肿瘤。前列腺癌症和雄性激素有关，降低体内雄性激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。许多非甾体类的抗雄激素药物在临床上用于治疗前列腺癌，其中比卡鲁胺是全世界范围内应用最广泛的抗雄激素药物，尤其是用于前列腺癌的治疗上。比卡鲁胺是Astra Zeneca公司抗雄激素药品康士得(Casodex)的通名，比卡鲁胺的化学名为：2-羟基-2-甲基N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫砜]丙酰胺，英文名为：N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-flurophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡鲁胺的结构式如下：
比卡鲁胺是现在临床上应用最多的抗雄激素类恶性前列腺癌治疗药物。本品与LHRH合用可应用于晚期前列腺癌的治疗，与第一代抗雄激素药物氟他胺相比可减少各种毒副作用70％，并且效果要高于氟他胺，是目前销售额增长最快的抗肿瘤药物。现在临床上比卡鲁胺剂量为50mg/每天，最近，本品的150mg剂量在临床上用于早期前列腺癌，其治疗效果和进行睾丸切除的疗效相同，具有广阔的应用空间。另外，比卡鲁胺的小剂量还可应用于一些雄激素依赖性疾病的治疗上，小剂量的比卡鲁胺可治疗女性多毛症，粉刺。比卡鲁胺也可治疗前列腺增生。因此，比卡鲁胺具有良好的临床应用前景。
比卡鲁胺具有光学活性，药理学研究表明，其左旋异构体的活性是右旋异构体的60倍，在体内过程中，主要是左旋异构体产生作用，与受体蛋白结合率高。同样的疗效，如果采用左旋异构体，可至少减少一半用量。因此利用单一异构体可有效地降低治疗剂量，降低副作用。
文献报导的消旋比卡鲁胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988，31，954-959，Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3，3再经间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡鲁胺4。(反应式1如下)
Figure A0211168100041
文献报导左旋比卡鲁胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000，43，581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯酰化得5，NBS溴化得6，酸化开环得旋光化合物7，7与4-氰基-3-三氟甲基苯胺反应得旋光化合物8，接对氟苯硫酚得R-3，再经间氯过氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡鲁胺R-4。(反应式2如下)
Figure A0211168100051
其他文献如WO0128990，WO134563，WO9519770和US5985868，也有相似制备左旋比卡鲁胺的报导。
在上述比卡鲁胺和左旋比卡鲁胺的制备方法中，都涉及硫醚化合物3和R-3(2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]丙酰胺)氧化成砜的过程，所报导道的方法中，采用了过氧酸间氯过氧苯甲酸为氧化剂，使用低沸点有毒溶剂二氯甲烷为溶剂；但由于产物比卡鲁胺和氧化剂在二氯甲烷中的溶解度不高，且氧化剂MCPA用量大，反应中要用大量溶剂；另外氧化剂反应后产生大量的间氯苯甲酸为固体废弃物，工业化生产时对环境造成很的污染。而且上述方法得到的产物不纯，仍需重结晶才可得纯品。氧化硫醚成砜的方法多采用有机过氧酸，如过氧乙酸，过氧苯甲酸，过氧三氟乙酸，间氯过氧苯甲酸等，但这些氧化剂易产生大量的固体废弃物，造成极大的环境污染，并且过氧酸具有爆炸性，使用不安全，造成操作困难。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能减少环境污染，易于工业化生产的简便合成比卡鲁胺的新路线。
本发明在氧化硫醚成砜的方法中采用过氧化氢作为氧化剂，过氧化氢是一种工业上常用的氧化剂，其价格低廉，反应后产生水，不产生废弃物，不会造成污染。由于没有其他有机物产生，产品纯化简单。在通常条件下，过氧化氢只能将硫醚氧化成亚砜。但在适当的催化剂(J.Drabowicz et alSynthesis，1978，758)存在下，过氧化氢也可将硫醚直接氧化成砜，用于硫醚氧化成砜的催化剂有： SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4。
本发明以过氧化氢为氧化剂，在合适的催化剂及溶剂条件下，将硫醚化合物3或R-3氧化成砜类化合的，即比卡鲁胺4或左旋比卡鲁胺R-4。该方法有氧化条件温和，收率高，时间短，没有污染，产品纯度高等优点。
按文献报导的方法，可以制得比卡鲁胺和左旋比卡鲁胺的前体化合物3和R-3。化合物3和R-3在催化剂的条件下可以被过氧化氢氧化成为砜类化合物。本发明可以使用的催化剂有SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4，其中Na2WO4，Na2MoO4最优，也可以使用与钨酸和钼酸成盐的金属所生成的盐，如钾盐、镁盐、锂盐等。催化剂可以直接使用钨酸盐和钼酸盐，也可以使用氧化钨和氧化钼在反应时现场制备。氧化钨和氧化钼可以和氢氧化物等碱生成相应的盐。催化剂的用量可为反应物硫醚0.005-1当量(摩尔)的量使用，约0.01当量的量时更优选。
反应可在水中进行，为使反应物有好的溶解性，反应可选用适当溶剂，反应溶剂可选用任何与水互溶的溶剂，如水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMF、DMA、二氧六环、乙腈等，其中丙酮是最优选的。溶剂与硫醚用量之比为1∶50倍(体积/重量)，其中5倍是特别优选的。
过氧化氢的浓度优选5％-70％，其中30％是最优选的，过氧化氢的量优选以相对于硫醚2-10当量(摩尔)的量使用，约2.5当量的量是特别优选的。
反应温度可落在-78℃到回流的范围，其中室温是特别优选的。
氧化反应进行15分钟-24小时，但通常在约0.5小时内完成。
反应结束后，可将反应混合物倒入适量的水中，直接可析出所需产品，收率在90％以上。产品的纯度可以达到99.5％以上，不需进行重结晶。而相应的左旋比卡鲁胺的光学纯度可达到99％以上。
本发明优点：
本发明有反应易于操作，条件温和，后处理简便，不需要重结晶。无环境污染，成本低等优点，且收率接近100％。纯度大提高，可达到99.5％以上。解决了文献方法的安全性差，污染环境，成本高等缺点，从而提供了一条制备消旋和旋光比卡鲁胺的新方法。本方法可适用大规模生产。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但不对本发明做任何限制。
实施例1：硫醚3(5克)溶于丙酮25毫升中，加入催化剂钨酸钠(40毫克)，室温滴加双氧水(30％)3.8毫升，滴毕搅拌0.5小时，反应物倾入水中，抽滤得固体比卡鲁胺5.24克。收率99％，白色固体，溶点191-193℃。HPLC含量99.6％1HNMR(CDCl3)：1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08ppm(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)ppm
实施例2：硫醚3-R(2克)溶于丙酮10毫升中，加入催化剂钨酸钠(15毫克)，室温滴加双氧水(30％)1.5毫升，滴毕搅拌0.5小时，反应物倾入水中，抽滤得固体左旋比卡鲁胺1.97克。收率99％，白色固体，HPLC含量99。3％，ee值99。5％，溶点179-180℃，[a]-80.04°。
1HNMR(CDCl3)：1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)。
实施例3：合成比卡鲁胺，将溶剂换为甲醇，其他操作同实施例1.
实施例4：合成左旋比卡鲁胺，将溶剂换为甲醇，其他操作同实施例2.
实施例5：合成比卡鲁胺，将溶剂换为乙醇，其他操作同实施例1.
实施例6：合成左旋比卡鲁胺，将溶剂换为乙醇，其他操作同实施例2.

Claims (8)

1、一种由4-氰基-3-三氟甲基苯胺或由D-脯氨酸为起始原料，经酰化等数步反应制备抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺，其特征在于采用过氧化氢作为氧化剂，在适当的溶剂中，在催化剂的存在下，一定反应温度及适当反应时间内将比卡鲁胺前体化合物硫醚(3)或左旋比卡鲁胺的前体硫醚(R-3)氧化成比卡鲁胺或左旋比卡鲁胺；
2、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应的催化剂为SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，钨酸盐、钼酸盐，WO3，MoO3；其中Na2WO4，Na2MoO4为最佳；
3、根据权利要求2所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应的催化剂用量与比卡鲁胺前体化合物硫醚(3)或比卡鲁胺前体硫醚(R-3)之比为0.005-1.0；
4、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMA、二氧六环、乙腈以及任何可与水互溶的溶剂；
5、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应温度为-78℃至反应溶剂回流；
6、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应时间为15分钟至24小时；
7、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应中氧化剂过氧化氢的用量为比卡鲁胺前体化合物硫醚(3)或左旋比卡鲁胺前体化合物硫醚(R-3)2-10倍；
8、根椐权利要求1所述的抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成工艺其特征在于氧化反应中过氧化氢的浓度为5-70％。
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