CN1754876A - 一种高纯度来曲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度来曲唑的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及高纯度来曲唑的制备方法。
发明背景
来曲唑(Letrozole)是新一代芳香酶抑止剂，它通过抑止芳香化酶使雌性激素水平下降，从而消除雌性激素对肿瘤生长的刺激作用。其结构式如下图所示：
来曲唑
研究表明，与第一代芳香化酶抑止剂氨鲁特相比，来曲唑在体内外活性远远强于氨鲁特，而且有很高的选择性、无潜在的毒性、耐受性好、药理作用强、对贤上腺淄体类物质生成无显著影响等优点，因此它的抗肿瘤作用更强，是目前治疗晚期乳腺癌的首选药物，完全可以替代安鲁特和甲地孕酮。我国女性乳腺癌患者众多，因此在国内开发本品将获得良好的社会效益和经济效益。
根据现有的文献报道，来曲唑主要按照专利EP0236940中描述的方法制备：
按照此方法进行制备，第一步产物为式I目标产物和式II“1，3，4-位异构体”的混合物。如不对此混合物进行精制，有效除去式II的副产物，而继续制备来曲唑，得到的产品中“1，3，4-位异构体”极难去除，进而影响产品来曲唑的纯度。
在专利EP0236940中，报道了用柱层析和多次重结晶的办法除去异构体，而采用该方法操作复杂繁琐，精制收率低，进而导致生产效率低、生产成本高。
在专利EP0236940及其他已公开的制备来曲唑方法的报道中，没有提到使用经济、有效的方法制备高纯度的来曲唑，也没有关于有效精制中间体的方法的报道。
基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备高纯度来曲唑的方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的高纯度来曲唑的制备方法。
发明内容
本发明涉及高纯度来曲唑的制备方法。
如前所述，公开报道的来曲唑制备方法主要见于专利EP0236940中报道的方法。但是，按照该方法很难制备高纯度的产品，其重要原因是在制备过程中生成式II的中间副产物，进而导致来曲唑的“1，3，4-位异构体”副产物混杂于产品中难于分离，从而增大了制备高纯度产物的难度。在见于公开的关于来曲唑制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
本发明则在大量实验的基础上提供了一种有效的避免异构体影响来曲唑纯度的方法。我们在实验中发现，中间体式I化合物和其异构体式II化合物的极性及溶解性非常类似，简单、常用的方法难以将其有效分离。实验发现式I化合物和其异构体式II化合物在与酸成盐时其反应活性有较大的差异。因此，本发明利用中间体式I化合物和其异构体式II化合物在成盐过程中反应活性的差异，采用有效的方式进行分离，精制出基本纯的式I中间体，进而较容易地制备高纯度的来曲唑产品。
本发明的一般操作过程为：首先按照专利EP0236940中描述的方法，制备式I和式II化合物的混合物。将得到的式I和式II化合物的混合物溶于合适的溶剂中，该溶剂包括所有能够溶解上述混合物的溶剂，如水、醇类、烷酮类等，或其混合溶剂，其中优选醇类，更优选乙醇。向前述所得溶液中，控制加入酸的量及速度，以控制式I和式II化合物成盐析出的顺序，进而达到分离的目的。所述酸包括盐酸、硫酸、硝酸等无机酸，马来酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸，优选无机酸，更优选盐酸。将分离得到的式I化合物继续进行制备，可以容易地得到高纯度的来曲唑产品。
采用本发明的方法，可以有效除去来曲唑产品中1，3，4-位异构体杂质，避免了柱层析及多次重结晶的操作，可以实现高效、经济地规模化生产来曲唑。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1 高纯度来曲唑的制备
2升的反应瓶中，加入1升氯仿，搅拌下加入60克对氰基苄溴，90克1，2，4-三氮唑，加热回流反应20小时。冷却，用5％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥。过滤，滤液减压蒸干溶剂，即得中间体式I化合物和其异构体式II化合物的混合物约82克。
将上述得到的82克混合物(式I化合物与式II化合物的比例约为2∶1)溶于500毫升乙醇中，搅拌下缓慢滴加浓盐酸约30毫升，过滤除去沉淀。滤液继续加入浓盐酸，至不再有沉淀生成。过滤得74克式I化合物的盐酸盐。解盐后得47克游离的式I化合物，收率85％。
反应瓶中加入400毫升N，N-二甲基甲酰胺和65克叔丁醇钾，冷却至-10℃，搅拌0.5小时。滴加45.6克式I化合物和300毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，控温-10℃左右。滴毕，继续反应1小时。滴加38.3克对氟苯腈和300毫升无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物。滴毕，于0℃反应1.5小时，反应完毕，将反应液倒入到2升冰水中，搅拌0.5小时。过滤得来曲唑粗品，用500毫升乙醇重结晶，得37.4克白色固体，收率53％，HPLC纯度：99.63％。
Claims (3)
1.一种高纯度来曲唑的制备方法。其特征为：
将式I及式II的化合物的混合物，于溶剂中成盐后分离，得到基本纯的式I的化合物或其盐，然后用所得的基本纯的式I的化合物或其盐，与式III的化合物反应，制备高纯度的来曲唑。
式中，X代表卤素原子。
2.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂优选水溶性溶剂，如：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，优选乙醇。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐或苯磺酸盐等盐，优选盐酸盐。
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