CN109721558A - 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了来曲唑化合物(化学名：1‑[双(4‑氰基苯基)甲基]‑1,2,4‑三氮唑，英文名：Letrozole)的晶III型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了来曲唑化合物的一种晶III型固体物质状态；一种晶III型固体物质样品的制备方法；利用来曲唑晶型物质作为活性成分在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

Description

来曲唑晶III型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了来曲唑化合物在固体状态下存在的一种晶III型物质存在形式；涉及发明了一种来曲唑晶III型的制备方法；涉及发明了含有来曲唑晶III型及含任意比例晶III型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及来曲唑晶型物质作为药物有效成分，在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

来曲唑化合物(化学名：1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑；英文名：Letrozole)

来曲唑分子结构式

在中国专利CN 1754876A(公开号)中记载了刘昆等人发明的“一种高纯度来曲唑的制备方法”^[1]。其中，涉及了一种制备高纯度来曲唑的方法，即将化合物(1)、化合物(2)的混合物于溶剂中成盐后分离，得到基本纯的化合物(1)或其盐，然后用基本纯的化合物(1)或其盐与化合物(3)反应，制备高纯度的来曲唑。该专利中采用乙醇重结晶获得来曲唑样品。

在中国专利CN 101033214A(公开号)中记载了陈士耀发明的“来曲唑的制备方法”^[2]。其中，涉及了一种反应温和，易于操作、经济、适于大规模生产高纯度来曲唑的制备方法。此发明制备来曲唑采用乙醇钠作为催化剂优点是乙醇钠碱性相对较弱，反应比较温和，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制。该专利中采用乙酸乙酯重结晶获得来曲唑样品。

在中国专利CN 101253160A(公开号)中记载了P.L.麦唐纳等人发明的“制备来曲唑的改进方法”^[3]。其中，涉及了一种制备高纯度来曲唑的高收率方法，所用方法无需再中间阶段除去4-[1-(1,3,4-三唑基)甲基]苄腈杂质。还提供了合成来曲唑的方法，其中在第一个阶段杂质4-[1-(1,3,4-三唑基)甲基]苄腈的形成被最小化，在此发明方法中，将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1,2,4-三唑的盐反应，减少了杂质的形成。

在中国专利CN 102070541A(公开号)中记载了唐田等人发明的“来曲唑I型结晶及其制备方法”^[4]。其中，涉及了一种来曲唑无水结晶，其结构和特征通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析、红外光谱等进行表征。还提供了由无水纯有机溶剂作为结晶溶剂制备来曲唑无水结晶的方法以及该结晶在治疗抗雌激素治疗的晚期乳腺癌绝经后患者的药物制剂中的应用。该专利中采用将来曲唑粗品溶解在无水有机溶剂(无水异丙酮、无水氯仿、无水丙酮或它们的任意组合)中，过滤，滤液减压浓缩，干燥，获得来曲唑晶I型结晶。

在中华医学实践杂志中记载了顾蓓等人发表的“芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌中的临床应用”^[5]。其中，涉及观察来曲唑(芙瑞)治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效和不良反应，证明来曲唑能有效治疗晚期乳腺癌，不良反应轻，患者耐受性良好。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种来曲唑晶III型固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从来曲唑的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的来曲唑的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从来曲唑固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：是提供来曲唑晶III型的一种晶型固体物质状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供了来曲唑晶III型的一种晶型固体物质的制备方法。

本发明目的之三：是提供含有来曲唑晶III型纯品、或含有任意比例晶III型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：是提供了使用来曲唑晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在0.1～100mg范围内。

本发明目的之五：是提供了使用来曲唑晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之六：是提供来曲唑晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之七：是提供了使用来曲唑晶III型及晶III型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

本专利发明了来曲唑化合物的一种晶III型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了来曲唑在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

技术特征

1.来曲唑的晶III型样品形态特征：

1.1本发明的来曲唑晶III型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：

表1来曲唑晶III型样品的粉末X射线衍射峰值

1.2本发明的来曲唑晶III型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3119、3054、2992、2904、2851、2231、2087、1936、1908、1811、1742、1702、1607、1503、1434、1409、1371、1334、1315、1270、1221、1199、1184、1139、1016、1003、977、954、880、867、858、821、806、789、764、753、717、697、677、657cm^-1±2cm^-1的吸收峰为来曲唑晶型晶III型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置(图2)。

1.3本发明的来曲唑晶III型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在183℃±3℃处含有1个吸热峰(图3)。

1.4来曲唑晶III型固体物质，使用熔点仪进行样品分析，当升温速率为每分钟1℃时的熔点值为它的熔点值为184℃±2℃。

2.来曲唑晶III型样品的制备方法特征：

2.1本发明涉及的如权利要求1所述来曲唑晶III型的制备方法，其特征在于使用来曲唑样品作为制备原料并采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶III型固体物质

2.2本发明涉及的如权利要求1所述来曲唑晶III型的制备方法，其特征在于使用来曲唑样品经高温190℃以上温度加热熔融，在40℃以下温度降温0.5小时以上获得来曲唑晶III型固体样品。

3.来曲唑的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1一种来曲唑化合物的混晶固体物质，含有任意比例的来曲唑晶III型成分。

3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的来曲唑晶III型，或含有来曲唑混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，以来曲唑晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在0.1～100mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及来曲唑晶III型或含有任意非零比例的来曲唑晶III型混晶成分在制备激素类及抗激素类抗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及以本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明来曲唑晶III型成分、本发明来曲唑混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：来曲唑晶III型成分口服给药的优势吸收和血药浓度特征：

本发明涉及使用了来曲唑晶III型物质作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的来曲唑晶III型物质作为活性成分通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在防治疾病中发挥的优势作用和应用(图4)。本发明的来曲唑晶III型固体物质提高生物体内血药浓度，从而发挥药物更加有效治疗作用。

附图说明

图1来曲唑晶III型样品的粉末X射线衍射图谱

图2来曲唑晶III型样品的红外吸收光谱图

图3来曲唑晶III型样品的DSC图谱

图4来曲唑晶I型、晶III型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

来曲唑晶III型样品的制备方法1：

来曲唑的晶III型样品制备方法，其特征是将取1g来曲唑样品置于玻璃培养皿中，放置在190℃恒温箱中将样品加热，待样品完全熔化后放置在10℃条件下骤冷0.5h，获得1g玻璃状透明样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为来曲唑晶III型固体物质。

来曲唑晶III型样品的制备方法2：

来曲唑的晶III型样品制备方法，其特征是将取1g来曲唑样品置于玻璃培养皿中，放置在200℃恒温箱中将样品加热，待样品完全熔化后放置在室温条件下冷却0.5h，获得1g玻璃状透明样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为来曲唑晶III型固体物质。

来曲唑晶III型样品的制备方法3：

来曲唑的晶III型样品制备方法，其特征是将取5g来曲唑样品置于球磨机中，转速为400r/min，每研磨15min停止2min，球磨3小时，获得4.6g白色粉末样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为来曲唑晶III型固体物质。

实施例2

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用来曲唑晶III型纯品、或含有任意比例晶III型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在0.5～20mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：

表2来曲唑合药物片剂的制备配方

将来曲唑晶III型纯品或含有任意比例晶III型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用来曲唑晶III型纯品、或含有任意比例晶III型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在0.5～20mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：

表3来曲唑晶III型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将来曲唑晶III型纯品或含有任意比例晶III型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将来曲唑原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例3

来曲唑晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型来曲唑样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶III型来曲唑作为药物的活性成分，每日给药剂量为2.5mg，可分别制备成每日1次/每次5片0.5mg普通片剂，或每日1次/每次1片2.5mg的片剂类。

来曲唑晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用晶型来曲唑样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶III型来曲唑作为药物的活性成分，每日给药剂量为10mg，可分别制备成每日2次/每次2粒5.0mg胶囊，每日1次/每次1粒10mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的来曲唑晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型来曲唑成分的每日合适剂量范围为0.002-2mg/kg体重，优选为0.01-0.5mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶III型来曲唑有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例4

来曲唑晶III型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

12只SD大鼠随机分为2组，每组6只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按100mg·kg^-1的来曲唑给药剂量计算，将不同晶型的来曲唑样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后30min、1h、2h、3h、5h、6h、7h、9h、12h、14h、24h、30h、37h、48h于眼内眦取血置肝素化管中，离心取上清100ul。精密量取血浆100ul，置1.5mlEP管中，加入800ul乙酸乙酯，涡旋震荡3min，离心(13400rpm)10min，取上清有机相在室温下氮气吹干，用100ul乙腈-水(40：60)复溶，涡旋震荡3min，离心(13400rpm)5min，取上清液进样测定。

检测条件：检测系统：Aligent 1200，色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×250mm,5μm)；流动相：乙腈-水(40:60，v/v)；流速：1ml·min^-1；柱温：25；℃检测波长：239nm；进样量：20μl。

表4给出大鼠经口服来曲唑晶I型和晶III型样品后血液中各时间点的血药浓度；表5给出大鼠经口服来曲唑晶I型和晶III型样品(100mg·kg^-1)后的药代动力学参数，表明来曲唑晶III型具有吸收速度快，血药浓度高、作用平台其长的优势生物学特征。

表4各时间点的血药浓度(n＝6，)

表5 SD大鼠口服来曲唑多晶型(100mg·kg-1)后的药代动力学参数

参考文献

1.中国专利，公开号CN 1754876A。

2.中国专利，公开号CN 101033214A。

3.中国专利，公开号CN 101253160A。

4.中国专利，公开号CN 102070541A。

5.中华医学实践杂志，顾蓓，芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌中的临床应用。

Claims (13)

1.一种来曲唑的晶III型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：

2.根据权利要求1中的来曲唑晶III型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3119、3054、2992、2904、2851、2231、2087、1936、1908、1811、1742、1702、1607、1503、1434、1409、1371、1334、1315、1270、1221、1199、1184、1139、1016、1003、977、954、880、867、858、821、806、789、764、753、717、697、677、657cm^-1±2cm^-1的吸收峰为来曲唑晶型晶III型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

3.根据如权利要求1中的来曲唑晶III型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在183℃±3℃处含有1个吸热峰。

4.根据权利要求1中的来曲唑晶III型，其特征在于，使用熔点仪进行样品分析，当升温速率为每分钟1℃时的熔点值为184℃±2℃。

5.一种来曲唑化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1中所述的来曲唑晶III型成分。

6.一种如权利要求1所述来曲唑晶III型的制备方法，其特征在于使用来曲唑样品作为制备原料并采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶III型固体物质。

7.一种如权利要求1所述来曲唑晶III型的制备方法，其特征在于使用来曲唑样品经高温190℃以上温度加热熔融，在40℃以下温度降温0.5小时以上获得来曲唑晶III型固体样品。

8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1所述的来曲唑晶III型和药学上可接受的载体。

9.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求4所述的来曲唑混晶固体物质和药学上可接受的载体。

10.根据权利要求8或权利要求9的药物组合物，其特征在于，来曲唑晶型原料药的每日用药剂量在0.1～100mg范围内。

11.根据权利要求8或权利要求9的药物组合，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或粉针剂。

12.根据权利要求8或权利要求9的药物组合，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。

13.权利要求1所述的来曲唑晶III型成分和/或权利要求5所述的混晶固体物质在制备抗激素类抗肿瘤药物中的应用。