CN103664810A - 一种合成来曲唑的工艺 - Google Patents
一种合成来曲唑的工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103664810A CN103664810A CN201310676671.5A CN201310676671A CN103664810A CN 103664810 A CN103664810 A CN 103664810A CN 201310676671 A CN201310676671 A CN 201310676671A CN 103664810 A CN103664810 A CN 103664810A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- letrozole
- under
- crude product
- synthetic
- technique
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成来曲唑的工艺,其特征是:将化合物结构式I,结构式II和结构式III在催化剂体系、有机溶剂和一定反应温度的环境下进行反应,制得来曲唑。本发明所述的制备来曲唑的工艺,中间体不需要分离出来,真正的实现了一锅反应。在反应中,采用串联方式制备来曲唑分子,可以保留需要的其他取代基团,以及引入所需要的其他功能基团,从而制备需要的各种功能模型药物分子。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其是涉及一种在简单的反应体系中,快速合成来曲唑的工艺。
背景技术
来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂,除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示,来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化,而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化,故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
但是传统的合成工艺中的催化体系,大多都是采用乙醇钠或者甲醇钠,使用这样的催化体系,需要很大的用量,增加成本,也来带废液,污染环境;而且合成效率也较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在简单的反应体系中,快速合成来曲唑的工艺,采用醋酸铜和氨水组成的催化剂体系,利用空气做氧化剂,氨水直接参与反应生成需要的来曲唑,副产物大部分都是水,大大降低环境污染。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种合成来曲唑的工艺,将化合物结构式I,结构式II和结构式III 在催化剂体系、有机溶剂和一定反应温度的环境下进行反应,制得来曲唑:
其中,X1=F,Cl,Br,I;X2=Cl,Br,I。
进一步的:所述的催化剂体系为醋酸铜和氨水组成的催化剂体系。
进一步的:所述的有机溶剂为试剂纯DMSO。
进一步的:所述的反应温度为40℃至75℃。
本发明所述的制备来曲唑的工艺,中间体不需要分离出来,真正的实现了一锅反应。在反应中,采用串联方式制备来曲唑分子,可以保留需要的其他取代基团,以及引入所需要的其他功能基团,从而制备需要的各种功能模型药物分子,当然这类反应的多样性以及潜在的其他各种可能的串联反应都在我们的研究范围之内,它的可应用性是巨大的。这种串联反应工业化的实现,大大降低反应成本,提高产量,为人类提供巨大的经济价值与社会价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实验 | X1= | X2= | 收率% |
实验一 | Cl | Br | 43 |
实验二 | F | Br | 32 |
实验三 | Br | Br | 35 |
实验四 | Cl | Cl | 34 |
实验五 | Cl | I | 21 |
实验六 | Br | Cl | 33 |
实验七 | Br | I | 32 |
实例一:醋酸铜1.8克、对氯苯甲醛14克、4-溴甲基苯甲醛20克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌12小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率43%。
实例二:醋酸铜1.8克、对氟苯甲醛12.4克、4-溴甲基苯甲醛20克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌12小时。反
应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率32%。
实例三:醋酸铜1.8克、对溴苯甲醛18.4克、4-溴甲基苯甲醛20克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌10小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率35%。
实例四:醋酸铜1.8克、对氯苯甲醛14克、4-氯甲基苯甲醛15.4克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌10小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化 钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率34%。
实例五:醋酸铜1.8克、对氯苯甲醛14克、4-碘甲基苯甲醛24.5克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌10小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率21%。
实例六:醋酸铜1.8克、对溴苯甲醛18.4克、4-氯甲基苯甲醛15.4克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌10小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾 溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率33%。
实例七:醋酸铜1.8克、对溴苯甲醛18.4克、4-碘甲基苯甲醛24.5克,在试剂纯DMSO30毫升溶液中搅拌下,缓慢滴加入25%的氨水溶液15.4毫升,整个反应在70度,空气或者氧气条件下搅拌10小时。反应结束后,将反应温度降到室温,然后抽空置换,在氩气保护条件下加入无水丙酮100毫升、1,2,4-三唑6.9克、碳酸钾6.9克、碘化钾0.27克,反应在50度加热回流10小时后,冷却用水200毫升稀释,并用乙酸乙酯100毫升萃取三次。有机相用1M氢氧化钾溶液洗涤两次,再依次经过饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得出品。得到的粗品用硅胶柱分离纯化,以乙酸乙酯和石油醚1:1作为洗脱剂,可得纯品来曲唑。收率32%。
表征如下:氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3,298K)δ:5.38(s,2H),7.29(d,J=6Hz,2H),7.69(d,J=6.0Hz,2H),7.94(s,1H),8.15(s,1H)ppm;碳谱13C NMR(100MHz,CDCl3,298K)δ:52.6,112.4,118.2,128.3,132.7,140.0,143.5,152.5ppm;高分辨质谱HRMS(M+H)+calcd for C10H9N4:185.0827.Found:185.0822。
Claims (10)
1.一种合成来曲唑的工艺,其特征是:将化合物结构式I,结构式II和结构式III在催化剂体系、有机溶剂和一定反应温度的环境下进行反应,制得来曲唑:
其中,X1=F,Cl,Br,I;X2=Cl,Br,I。
2.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,其特征是:所述的催化剂体系为醋酸铜和氨水组成的催化剂体系。
3.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,其特征是:所述的有机溶剂为试剂纯DMSO。
4.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,其特征是:所述的反应温度为40℃至75℃。
5.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对氯苯甲醛、4-氯甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
6.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对氟苯甲醛、4-溴甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
7.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对溴苯甲醛、4-溴甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
8.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对氯苯甲醛、4-氯甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
9.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对溴苯甲醛、4-氯甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
10.如权利要求1所述的合成来曲唑的工艺,包括步骤:
A)以对溴苯甲醛、4-碘甲基苯甲醛为原料,在试剂纯DMSO溶液中,醋酸铜和氨水组成的催化剂体系下,65℃-70℃的反应温度条件下,并对反应体系通入空气或者氧气,充分搅拌8-12h;
B)将步骤A)所述反应体系降温至室温,抽空置换,在惰性气体的保护下,加入无水丙酮,1,2,4-三唑,碳酸钾,碘化钾,在45℃至50℃至度加热回流8-12h,冷却用水稀释后萃取;
C)经干燥、过滤、浓缩制得粗品,对粗品用硅胶柱分离纯化,制得来曲唑。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310676671.5A CN103664810B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种合成来曲唑的工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310676671.5A CN103664810B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种合成来曲唑的工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103664810A true CN103664810A (zh) | 2014-03-26 |
CN103664810B CN103664810B (zh) | 2016-09-14 |
Family
ID=50303687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310676671.5A Active CN103664810B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种合成来曲唑的工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103664810B (zh) |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1754876A (zh) * | 2004-09-28 | 2006-04-05 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度来曲唑的制备方法 |
WO2007039912A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Usv Limited | A one pot process for the preparation of 4-[1-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
WO2007074474A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Dabur Pharma Limited | Novel intermediates for preparation of letrozole |
CN101033214A (zh) * | 2006-07-06 | 2007-09-12 | 上海复旦复华药业有限公司 | 来曲唑的制备方法 |
CN101066953A (zh) * | 2007-05-14 | 2007-11-07 | 杜焕达 | 一种来曲唑的制备方法 |
CN101253160A (zh) * | 2005-07-06 | 2008-08-27 | 西科尔公司 | 制备来曲唑的改进方法 |
WO2009078036A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-25 | Shilpa Medicare Ltd. | Process and intermediate of letrozole |
US20100190997A1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-07-29 | Hussain Haider | Process for the Preparation of Letrozole |
CN102070542A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种合成来曲唑的方法 |
CN103242251A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-08-14 | 哈药集团制药总厂 | 一种来曲唑的制备方法 |
CN103298795A (zh) * | 2010-08-27 | 2013-09-11 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备来曲唑的纯中间体 |
-
2013
- 2013-12-11 CN CN201310676671.5A patent/CN103664810B/zh active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1754876A (zh) * | 2004-09-28 | 2006-04-05 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度来曲唑的制备方法 |
CN101253160A (zh) * | 2005-07-06 | 2008-08-27 | 西科尔公司 | 制备来曲唑的改进方法 |
WO2007039912A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Usv Limited | A one pot process for the preparation of 4-[1-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
US20100190997A1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-07-29 | Hussain Haider | Process for the Preparation of Letrozole |
WO2007074474A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Dabur Pharma Limited | Novel intermediates for preparation of letrozole |
CN101033214A (zh) * | 2006-07-06 | 2007-09-12 | 上海复旦复华药业有限公司 | 来曲唑的制备方法 |
CN101066953A (zh) * | 2007-05-14 | 2007-11-07 | 杜焕达 | 一种来曲唑的制备方法 |
WO2009078036A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-25 | Shilpa Medicare Ltd. | Process and intermediate of letrozole |
CN103298795A (zh) * | 2010-08-27 | 2013-09-11 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备来曲唑的纯中间体 |
CN102070542A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种合成来曲唑的方法 |
CN103242251A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-08-14 | 哈药集团制药总厂 | 一种来曲唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
BARAHMAN MOVASSAGH,等: "An efficient and convenient KF/Al2O3 mediated synthesis of nitriles from aldehydes", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 46, no. 40, 19 August 2005 (2005-08-19), pages 6923 - 6925 * |
周金培,等: "抗癌药来曲唑的合成研究", 《中国药科大学学报》, vol. 34, no. 04, 25 August 2003 (2003-08-25), pages 375 - 376 * |
和国栋,等: "来曲唑的合成研究", 《广东化工》, vol. 34, no. 01, 25 January 2007 (2007-01-25), pages 38 - 40 * |
唐丽娟,等: "来曲唑合成的研究", 《淮海工学院学报(自然科学版)》, vol. 15, no. 04, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 38 - 40 * |
夏凡: "来曲唑合成工艺的研究", 《四川化工》, vol. 8, no. 06, 28 December 2005 (2005-12-28), pages 8 - 9 * |
官仕龙,等: "由醛合成腈的研究进展", 《化学世界》, no. 09, 25 September 1993 (1993-09-25), pages 418 - 423 * |
沈广志,等: "来曲唑合成路线图解", 《齐鲁药事》, vol. 28, no. 11, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 687 - 688 * |
祝鸿,等: "芳香化酶抑制剂来曲唑的研究进展", 《海峡药学》, vol. 16, no. 04, 31 August 2004 (2004-08-31), pages 1 - 5 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103664810B (zh) | 2016-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104086624A (zh) | 一种卡非佐米的制备方法 | |
CN111925381B (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
CN103709131A (zh) | 槲皮素衍生物及其合成方法 | |
CN105218621A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105254569B (zh) | 奥硝唑注射液杂质1‑(3‑氯‑丙烯基)‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑的制备方法 | |
CN103130719A (zh) | 一种多取代咪唑杯芳烃衍生物及制备方法 | |
CN102267983B (zh) | 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法 | |
CN103664810A (zh) | 一种合成来曲唑的工艺 | |
CN103965020B (zh) | 制备5-碘-2-溴苄醇的方法 | |
CN102796134B (zh) | 一种马沙骨化醇中间体的制备方法 | |
CN101239932B (zh) | 3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备 | |
CN108164561B (zh) | 一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法 | |
CN104072423A (zh) | 一种新型天然抗氧化剂麦角硒因的化学合成方法 | |
CN103450091A (zh) | 一类咪唑类衍生物及其制备方法与用途 | |
CN106883185B (zh) | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 | |
CN111635401A (zh) | 铜配合物促进的7-氟咪唑[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
CN104211644B (zh) | 一种3,4-二氯哒嗪的合成方法 | |
CN104402690A (zh) | 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法 | |
CN106146417B (zh) | 一种利用醛亚硫酸氢钠加合物制备4-芳基-nh-1,2,3-三唑的方法 | |
CN108129416A (zh) | 一种烯烃区域选择性胺化硒化新方法 | |
CN103467395A (zh) | 一种金刚胺衍生物的固相合成方法 | |
CN102603570B (zh) | 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 | |
EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
CN108727345B (zh) | 一种咪唑环中间体的制备方法 | |
CN111718309B (zh) | 一种紫杉醇侧链及其类似物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |