CN103242251A - 一种来曲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来曲唑的制备方法，在该方法中，工艺反应后处理操作过程不经过减压蒸馏的过程，大大缩短了反应时间，降低了工业成本，提高了产品收率；本发明避免了现有技术中正庚烷等低极性极易燃试剂的使用，降低了操作风险，提高了大生产的安全性；本发明采用的试剂均为常用试剂，更为环保、经济；适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地讲，涉及一种芳香酶抑制剂的制备方法。
背景技术
来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
文献报道的来曲唑主要是根据专利EP0236940中描述的方法进行合成，但是按照此方法进行制备，均需要加热回流、过滤后负压蒸去溶剂，例如：专利CN100560573C在制备来曲唑中间体（III）的反应过程中需要加热回流20小时，反应溶液过滤后需要减压蒸干溶剂。该方法导致工艺操作繁琐，且周期过长，不仅使生产成本提高，还有可能影响到产品的收率及质量；文献US2009/0270633中报道来曲唑中间体（III）中使用正庚烷溶剂，正庚烷是一种极易燃的的溶剂，且成本较高，工业生产中操作风险很大。综上所述，寻找一条工艺简单、低毒环保、更为经济有效的来曲唑大生产工艺路线是十分必要的。
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种来曲唑的制备方法，使反应时间大幅缩短，同时确保产品收率高于现有技术水平。
本发明涉及一种来曲唑的制备方法，通过以下技术方案来实现：
一种来曲唑的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）来曲唑中间体III，4-[1H-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯腈的制备
反应瓶中加入化合物I，1,2,4-三氮唑钠盐和极性非质子性溶剂，室温下将化合物II，4-溴甲基苯腈加入到上述反应瓶中反应，反应结束后使用3N盐酸萃取有机相，合并水相，水相加入碱溶液析晶，析晶后养晶，抽滤得到来曲唑中间体III；
（2）来曲唑的制备
四颈瓶中加入叔丁醇钾，极性非质子性溶剂，降低温度至-30～-32℃，使用中间体III、对氟苯腈及极性非质子性溶剂配制中间体-对氟苯腈溶液，然后将上述溶液加入到叔丁醇钾中，将温度控制为-20℃以下，反应60分钟；加入3N盐酸萃灭，然后过滤掉无机盐，将滤出的溶液缓慢滴加至冰水中，控制温度为0～10℃范围内，并在此温度下养晶1小时；减压抽滤，用水洗涤获得的来曲唑粗品；重结晶获得来曲唑产品。
所述极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N-甲基吡咯烷酮。
所述碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺。
所述步骤（1）中的反应时间为1～2小时。
所述步骤（1）中的养晶时间为1.5～2小时。
所述步骤（2）中的萃灭温度不超过5℃，萃灭时间不超过5分钟。
所述步骤（2）中的滤出的溶液滴至冰水中的时间不超过90分钟。
本发明的制备方法的反应式如下：
本发明通过改进来曲唑制备工艺，制备来曲唑中间体III过程中采用萃取工艺及制备来曲唑过程中采用萃灭工艺，从而获得收率及纯的均价较高的来曲唑产品。现有技术专利中制备来曲唑中间体III需要使用毒性较大的溶剂氯仿，且需要回流20小时，滤液减压蒸干溶剂后再进行精制的工艺过程，工艺非常繁琐，得到的中间体III化合物收率较低；而本发明制备来曲唑中间体III的萃取过程使用3N盐酸萃取后，加入碱液析晶，明显简化了工艺过程，简化后的工艺没有回流及减压蒸馏的操作过程，大大缩短了反应时间，降低了工业成本，并可得到收率同样甚至更高的中间体III，非常适合工业化大生产。专利CN102070542A中，来曲唑合成需要将反应液混合物回流反应8～9小时后蒸馏，之后进行重结晶；专利CN101253160A中来曲唑的制备过程中也需要进行蒸馏等操作过程，导致制备来曲唑工艺过程较长；而本发明的制备来曲唑工艺克服了上述不足，采用萃灭后，通过过滤掉无机盐、滴加滤液进行析晶的方式控制来曲唑结晶过程中杂质的生成，保证了来曲唑产品的质量，不仅避免了蒸馏操作带来的收率偏低、影响产品质量的不利因素，而且得到收率及纯度都很高的来曲唑产品。
此外，本发明避免正庚烷等低极性极易燃试剂的使用，降低了操作风险，提高了大生产的安全性；本发明采用的试剂均为常用试剂，更为环保、经济。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1
(1)来曲唑中间体III，4-[1H-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯腈的制备
在1L的反应瓶中加入31.4g化合物I，1,2,4-三氮唑钠盐和400ml的二甲基亚砜溶剂，在室温下加入40g化合物II，4-溴甲基苯腈，反应2小时。反应结束后使用3N盐酸萃取有机相3次，合并水相，向水相中加入碳酸钠溶液进行析晶，然后于0℃养晶1.5～2小时，抽滤获得固体来曲唑中间体III30g，摩尔收率80%，HPLC纯度99.2%。
(2)来曲唑的制备
在250ml四颈瓶中加入3.84g的叔丁醇钾，28ml的二甲基亚砜溶剂，使用液氮降低温度至-30℃；使用2g中间体III、1.4g对氟苯腈及24ml二甲基亚砜溶剂配制中间体-对氟苯腈溶液，然后将该溶液加入到叔丁醇钾中，采用液氮将温度控制为-20℃以下，反应60分钟；加入3N盐酸9ml萃灭，并使用冰水将温度控制在不高于5℃，搅拌5分钟，过滤掉无机盐，将滤出的溶液缓慢滴加至冰水中，并控制滴加时间不超过90分钟。控制温度在0℃，并在此温度下养晶1小时。减压抽滤，用水洗涤获得的来曲唑粗品，得到淡黄色固体2.5g，摩尔收率80.7%。使用乙醇重结晶获得来曲唑产品2.1g，收率84%，HPLC纯度99.7%。
其中，步骤（1）中碳酸钠溶液配制方法为：称取10.6g碳酸钠，置于100ml容量瓶中，使用蒸馏水定容，混匀备用。
实施例2
(1)来曲唑中间体III，4-[1H-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯腈的制备
在1L的反应瓶中加入62.8g化合物I，1,2,4-三氮唑钠盐和1200ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂，在室温下加入80g化合物II，4-溴甲基苯腈，反应1小时。反应结束后使用3N盐酸萃取有机相3次，合并水相，向水相中加入碳酸氢钠溶液进行析晶，然后于0℃养晶1.5～2小时，抽滤获得固体来曲唑中间体III61g，摩尔收率81.3%，HPLC纯度99.5%。
(2)来曲唑的制备
在250ml四颈瓶中加入3g的叔丁醇钾，40ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂，使用液氮降低温度至-32℃；使用2g中间体III、1.4g对氟苯腈及35mlN-甲基吡咯烷酮溶剂配制中间体-对氟苯腈溶液，然后将该溶液加入到叔丁醇钾中，采用液氮将温度控制为-20℃以下，反应60分钟；加入3N盐酸9ml萃灭，并使用冰水将温度控制在不高于5℃，搅拌5分钟，过滤掉无机盐，将滤出的溶液缓慢滴加至冰水中，并控制滴加时间不超过90分钟。控制温度在10℃，并在此温度下养晶1小时。减压抽滤，用水洗涤获得的来曲唑粗品，得到淡黄色固体2.02g，摩尔收率83.5%。使用乙醇重结晶获得来曲唑产品1.72g，收率85.1%，HPLC纯度99.8%。
其中，步骤（1）中碳酸氢钠溶液配制方法为：称取16.8g碳酸氢钠，置于100ml容量瓶中，使用蒸馏水定容，混匀备用。
虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知晓，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，可以对这些示例性实施例作出改变，本发明的范围由权利要求及其等同物来限定。
Claims (7)
1.一种来曲唑的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）来曲唑中间体III，4-[1H-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯腈的制备
反应瓶中加入化合物I，1,2,4-三氮唑钠盐和极性非质子性溶剂，室温下将化合物II，4-溴甲基苯腈加入到上述反应瓶中反应，反应结束后使用3N盐酸萃取有机相，合并水相，水相加入碱溶液析晶，析晶后养晶，抽滤得到来曲唑中间体III；
（2）来曲唑的制备
四颈瓶中加入叔丁醇钾，极性非质子性溶剂，降低温度至-30~-32℃，使用中间体III、对氟苯腈及极性非质子性溶剂配制中间体-对氟苯腈溶液，然后将上述溶液加入到叔丁醇钾中，将温度控制为-20℃以下，反应60分钟；加入3N盐酸萃灭，然后过滤掉无机盐，将滤出的溶液缓慢滴加至冰水中，控制温度为0~10℃范围内，并在此温度下养晶1小时；减压抽滤，用水洗涤获得的来曲唑粗品；重结晶获得来曲唑产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的反应时间为1~2小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的养晶时间为1.5~2小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的萃灭温度不超过5℃，萃灭时间不超过5分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的滤出的溶液滴至冰水中的时间不超过90分钟。
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