CN109516938A - 一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法，其分子结构式为：R选自

Description

一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法。
背景技术
阿法骨化醇为合成维生素D，摄入人体后可形成活性维生素D。维生素D和甲状旁腺素是调节人体钙水平的要素。如血钙水平太低，人体便会释放甲状旁腺素。人体骨骼是含钙量最大的地方，甲状旁腺素能使骨钙进入血液。钙在人体功能中起关键作用，高钙会严重影响肌肉收缩、神经系统功能、骨密度及凝血机制等。由于透析患者的甲状旁腺素水平可能因人为因素升高，阿法骨化醇可用来稳定钙调节系统，并使甲状旁腺素水平维持正常。阿法骨化醇亲脂性强，在水中的溶解度极低，较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高阿法骨化醇水溶性具有很高的研究价值。
发明内容
本发明的目的一在于公开一类阿法骨化醇衍生物，与阿法骨化醇相比，水溶性有较大的提高，更有利于药物的临床使用。
为实现上述目的，本发明提供了一类阿法骨化醇衍生物，其分子结构式为：
R选自
本发明的目的二在于公开一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，用以制备以维生素D3为起始物，经7步反应得到目标产物，与阿法骨化醇相比，水溶性有较大的提高，更有利于药物的临床使用的一类阿法骨化醇衍生物。
为实现上述目的，本发明提供了一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，化学方程式为：
在一些实施方式中，中间体1的制备方法为：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，阿法骨化醇，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体。
在一些实施方式中，中间体2的制备方法为：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取，有机层浓缩，残渣直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，中间体3的制备方法为：反应瓶加入乙醇，中间体2和乙醇钠，加热回流，稀盐酸调PH至7，反应液浓缩，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣甲醇重结晶，得白色固体。
在一些实施方式中，中间体4的制备方法为：反应瓶加入中间体3，丙酮，溴苄，无水碳酸钾，碘化钾，搅拌回流反应，反应液浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，有机层水洗后干燥，抽滤，硅胶柱层析得到粘稠液体。
在一些实施方式中，中间体5的制备方法为：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体。
在一些实施方式中，中间体W-1的制备方法为：反应瓶加入乙醇，依次加入中间体5，PPh3，乙二醇和DIAD，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体；中间体W的制备方法为：反应瓶加入中间体W-1和甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C，常压氢化反应，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体。
在一些实施方式中，中间体W-1的制备方法为：反应瓶加入乙醇，依次加入中间体5，PPh3，2-吗啉乙醇和DIAD，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼乙醇重结晶得白色固体；中间体W的制备方法为：反应瓶加入中间体W-1和甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C，常压氢化反应，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法，以维生素D3为起始物，经7步反应得到目标产物，与阿法骨化醇相比，水溶性有较大的提高，更有利于药物的临床使用。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例一：
本实施例公开了一类阿法骨化醇衍生物，其分子结构式为：
R选自
实施例二：
本实施例公开了一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，化学方程式为：
中间体1的制备方法为：250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，阿法骨化醇4.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g。
中间体1分子结构式为：
中间体2的制备方法为：100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，残渣直接用于下一步反应。
中间体2分子结构式为：
中间体3的制备方法为：100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7，反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣甲醇重结晶，得白色固体6.3g。
中间体3分子结构式为：
中间体4的制备方法为：100ml反应瓶加入5.2g中间体3和丙酮60ml，溴苄5ml，无水碳酸钾2.6g，碘化钾0.5g，搅拌回流反应6h，反应液浓缩后加入20ml水，乙酸乙酯萃取二次，有机层水洗后干燥，抽滤，硅胶柱层析得到5.5g粘稠液体。
中间体4分子结构式为：
中间体5的制备方法为：12.2g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸10ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体7.35g。
中间体5分子结构式为：
中间体W-1的制备方法为：100ml反应瓶加入乙醇50ml，依次加入5.85g中间体5，11.6g PPh3，2.4g乙二醇和4mlDIAD，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体6.42g。
中间体W-1分子结构式为：
中间体W的制备方法为：250ml反应瓶加入7.2g中间体W-1和100ml甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C 0.5g，常压氢化反应2h，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体4.17g。
中间体W分子结构式为：
实施例三：
本实施例公开了一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，化学方程式为：
中间体1的制备方法为：250ml反应瓶加入二氯甲烷100ml，吡啶2ml，阿法骨化醇4.12g，对甲苯磺酰氯4g，冰浴，磁力搅拌反应过夜，5ml冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体5.9g。
中间体1分子结构式为：
中间体2的制备方法为：100ml反应瓶加入二甲亚砜50ml，7.22g中间体1，NBS2.5g，冰浴，光照条件反应4h，加入乙酸乙酯50ml，混合溶液冰水萃取3次，有机层浓缩，残渣直接用于下一步反应。
中间体2分子结构式为：
中间体3的制备方法为：100ml反应瓶加入加入乙醇50ml，上步反应的中间体2和乙醇钠1g，加热回流4h，稀盐酸调PH至7，反应液浓缩，二氯甲烷20ml萃取3次，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣甲醇重结晶，得白色固体6.3g。
中间体3分子结构式为：
中间体4的制备方法为：100ml反应瓶加入5.2g中间体3和丙酮60ml，溴苄5ml，无水碳酸钾2.6g，碘化钾0.5g，搅拌回流反应6h，反应液浓缩后加入20ml水，乙酸乙酯萃取二次，有机层水洗后干燥，抽滤，硅胶柱层析得到5.5g粘稠液体。
中间体4分子结构式为：
中间体5的制备方法为：12.2g中间体4溶于100ml四氢呋喃，滴加三氟乙酸10ml，回流反应4h，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体7.35g。
中间体5分子结构式为：
中间体W-1的制备方法为：100ml反应瓶加入乙醇50ml，依次加入5.85g中间体5，11.6g PPh3，6.5g2-吗啉乙醇和4mlDIAD，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼乙醇重结晶得白色固体5.58g。
中间体W-1分子结构式为：
中间体W的制备方法为：250ml反应瓶加入7.95g中间体W6-1和100ml甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C 0.5g，常压氢化反应2h，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体4.44g。
中间体W分子结构式为：
水溶性试验数据如下：
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一类阿法骨化醇衍生物，其特征在于，其分子结构式为：
R选自
2.根据权利要求1所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，化学方程式为：
3.根据权利要求2所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体1的制备方法为：反应瓶加入二氯甲烷，吡啶，阿法骨化醇，对甲苯磺酰氯，冰浴，磁力搅拌反应过夜，冰水萃灭反应，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醇重结晶，得白色固体。
4.根据权利要求3所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体2的制备方法为：反应瓶加入二甲亚砜，中间体1，NBS，冰浴，光照条件反应，加入乙酸乙酯，混合溶液冰水萃取，有机层浓缩，残渣直接用于下一步反应。
5.根据权利要求4所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体3的制备方法为：反应瓶加入乙醇，中间体2和乙醇钠，加热回流，稀盐酸调PH至7，反应液浓缩，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，冰水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣甲醇重结晶，得白色固体。
6.根据权利要求5所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体4的制备方法为：反应瓶加入中间体3，丙酮，溴苄，无水碳酸钾，碘化钾，搅拌回流反应，反应液浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，有机层水洗后干燥，抽滤，硅胶柱层析得到粘稠液体。
7.根据权利要求6所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体5的制备方法为：中间体4溶于四氢呋喃，滴加三氟乙酸，回流反应，减压除去四氢呋喃和未反应的三氟乙酸，残渣乙醇重结晶，得白色固体。
8.根据权利要求7所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体W-1的制备方法为：反应瓶加入乙醇，依次加入中间体5，PPh3，乙二醇和DIAD，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体；
中间体W的制备方法为：反应瓶加入中间体W-1和甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C，常压氢化反应，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体。
9.根据权利要求7所述的一类阿法骨化醇衍生物的制备方法，其特征在于，中间体W-1的制备方法为：反应瓶加入乙醇，依次加入中间体5，PPh3，2-吗啉乙醇和DIAD，加料完毕后室温搅拌，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼乙醇重结晶得白色固体；
中间体W的制备方法为：反应瓶加入中间体W-1和甲醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C，常压氢化反应，抽滤，滤液浓缩，残渣丙酮重结晶得白色固体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111533712A (zh) * 2020-04-28 2020-08-14 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途
CN114656413A (zh) * 2022-03-30 2022-06-24 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109438310A (zh) * 2018-12-12 2019-03-08 无锡福祈制药有限公司 一类维生素d3衍生物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109438310A (zh) * 2018-12-12 2019-03-08 无锡福祈制药有限公司 一类维生素d3衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIE JACK LI: "《有机人名反应及机理》", 30 September 2003 *
熊前程，魏红艳: "《有机化学》", 31 August 2018 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111533712A (zh) * 2020-04-28 2020-08-14 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途
CN111533712B (zh) * 2020-04-28 2023-06-09 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途
CN114656413A (zh) * 2022-03-30 2022-06-24 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法
CN114656413B (zh) * 2022-03-30 2024-04-09 南通华山药业有限公司 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法

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