CN106967146B - 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途。本发明在齐墩果酸的基础上得到齐墩果酸四唑衍生物。本发明化合物体外对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说，是齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症严重威胁人类的生命和健康，癌症死亡率高居我国疾病死亡率的第二位。因此，研究开发新结构类型抗肿瘤化合物，具有重要的理论意义。
齐墩果酸，一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛存在于自然界中。齐墩果酸具有保肝、抗癌、抗炎、抗菌、抗糖尿病和抗HIV等药理作用和生物活性。近年来，发现齐墩果酸衍生物对多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用。
四氮唑类杂环化合物是一类重要五元芳杂环化合物，在生物、医药、农药等领域的应用非常广泛，在新药研发方面有广泛的应用前景。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于，提供一种齐墩果酸四唑衍生物。
本发明的另一目的在于，还提供一种齐墩果酸四唑衍生物的制备方法，以进一步探索、丰富该类化合物抗肿瘤活性的构效关系。
本发明的目的还在于，还提供一种齐墩果酸四唑衍生物的用途，本发明提供的齐墩果酸四唑衍生物能够抑制肿瘤细胞的生长，具有良好的抗肿瘤活性。
本发明所需要解决的技术问题，通过以下技术方案来实现：
作为本发明的第一方面，一种齐墩果酸四唑衍生物，所述齐墩果酸四唑衍生物的结构式如下：
其中：
R选自4-氟苄基，3-氟苄基，2-氟苄基，4-氯苄基，2-氯苄基，3-溴苄基，2-溴苄基，2-硝基苄基，2-氰基苄基，苄基，2-甲基苄基中的任意一种。
作为本发明的第二方面，一种齐墩果酸四唑衍生物的制备方法，合成步骤如下：
(1)将齐墩果酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氯乙腈和碳酸钾反应，得到中间体齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)；
(2)将齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)作为反应物，溶于异丙醇水溶液中(异丙醇/水＝3:1，V/V)，搅拌下，加入叠氮化钠和氯化锌，回流反应8h，得齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯(2)和齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯(3)的混和物；
(3)将齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯(3)和齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯(2)的混和物作为反应物与取代溴苄反应，得到齐墩果酸四唑衍生物。
齐墩果酸四唑衍生物为：齐墩果酸2-取代苄酯-四唑-5-甲酯(2a～2k)和齐墩果酸1-取代苄酯-四唑-5-甲酯(3a～3k)，其中，(2a～2k)为齐墩果酸2H四唑衍生物，(3a～3k)为齐墩果酸1H四唑衍生物，结构式分别如下表所示：
2a为：
2b为：
2c为：
2d为：
2e为：
2f为：
2g为：
2h为：
2i为：
2j为：
2k为：
3a为：
3b为：
3c为：
3d为：
3e为：
3f为：
3g为：
3h为：
3i为：
3j为：
3k为：
所述的齐墩果酸四唑衍生物的制备方法，反应路线如下：
作为本发明的第三方面，在抗肿瘤方面的应用。
进一步，所述应用是在制备具有抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明制备的齐墩果酸四唑衍生物通过药理实验，表明该类化合物相比齐墩果酸具有更优的抗肿瘤活性，本发明的研究结果为该类抗肿瘤化合物的深入研究奠定较好的基础。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。
实施例1：制备齐墩果酸四唑衍生物
(1)制备齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)
于100mL反应瓶中，依次加入齐墩果酸(5g,11mmol)、50mL DMF、氯乙腈(1.05mL,16.5mmol)和K2CO3(2.2g,16.5mmol),室温搅拌反应4h。将溶液倾入碎冰中，抽滤，干燥。柱层析分离得白色粉末5g,收率92.0％。
(2)制备中间体齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯(2)和齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯的混和物(3)
于250mL反应瓶中，加入齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)(10g,20.2mmol)、90mL异丙醇和30mL水、叠氮钠(4g,60.6mmol)和ZnCl2(5g,1.821mmol)，回流反应8h。将溶液倾入碎冰中，抽滤，干燥。柱层析分离，得白色粉末9.36g，收率86.1％。
(3)制备齐墩果酸-2-对氟苄基四唑-5-甲酯(2a)和齐墩果酸1-对氟苄基四唑-5-甲酯(3a)
于50mL反应瓶中，加入齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯和齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯的混和物(0.5g，9.3mmol)、5mLDMF、对氟苄溴(0.26g,14.0mmol)、K2CO3(1.92g,13.95mmol)，反应4h，将溶液倾入碎冰中，抽滤，干燥。经硅胶柱层析分离得齐墩果酸2-对氟苄基四唑-5-甲酯(2a)0.28g，齐墩果酸1-对氟苄基四唑-5-甲酯(3a)0.24g，收率分别为44.7％和38.3％。熔点分别为84.5～87.5℃和174.8～177.4℃。
本发明的实施不限于以上实施例，其余化合物制备时，采用相应R取代的化合物作为原料，方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
部分目标物的外观、总收率、熔点和1H NMR 13C NMR和HRMS数据如下。
2a:白色粉末，总收率35.4％,mp:84.5～87.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38～7.31(m,1H),7.16～7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.08～7.03(m,2H),5.74(s,2H),5.35～5.18(m,3H),,2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.00～1.92(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.63(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54FN4O2[M-OH]+629.42034,found 629.42253.
2b:白色粉末，总收率33.5％,mp:87.4～89.2℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40～7.36(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.08～7.04(t,J＝8.0Hz,2H),5.71(s,2H),5.34～5.24(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.86～2.81(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.00～1.92(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.63(s,3H)；HRMS:calcdfor C39H55FN4O3[M-OH]+629.42056,found 629.42253.
2c:白色粉末，总收率33.3％,mp:66.2～70.4℃；HRMS:calcd for C39H55FN4O3[M-OH]+629.42018,found 629.42253.
2d:白色粉末，总收率40.9％,mp:67.0～70.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36～7.30(dd,J＝12.0,8.0Hz,4H),5.70(s,1H),5.34～5.22(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.61(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O2N4Cl[M-OH]+645.39061,found 645.39298.
2e:白色粉末，总收率37.5％,mp:77.3～79.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44～7.42(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.73～7.30(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.28～7.24(m,1H),7.18～7.16(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.70(s,2H),5.27～5.22(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O2N4Cl[M-OH]+645.39072,found 645.39298.
2f:白色粉末，总收率35.6％,mp:71.6～74.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55～7.47(m,2H),7.32～7.22(m,2H),5.90(s,2H),5.37～5.22(m,3H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O2N4Br[M-OH]+689.33999,found 689.34247.
2g:白色粉末，总收率32.3％,mp:97.6～101.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63～7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.33～7.11(m,2H),7.15～7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,2H),5.37～5.22(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O2N4Br[M-OH]+689.33977,found 689.34247.
2h:黄棕色粉末，总收率32.0％,mp:64.8～68.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22～8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.61～7.55(m,2H),6.89～6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(s,2H),5.37～5.22(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O4N5[M-OH]+656.41472,found 656.41703.
2i:白色粉末，总收率35.2％,mp:81.6～84.2℃；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.43,162.45,142.79,133.89,132.26,131.47,129.51,122.10,117.39,112.92,78.46,55.60,55.23,54.65,47.03,46.34,45.24,41.13,40.77,38.75,38.22,37.91,36.47,33.26,32.54,32.17,31.64,31.42,30.15,29.19,28.86,27.58,27.11,26.65,25.31,23.09,22.86,22.45,22.19,17.81,16.27,15.09,14.84,13.63；HRMS:calcd for C40H54O2N5[M-OH]+636.42720,found 636.42509.
2j:白色粉末，总收率31.6％,mp:78.3～81.0℃；HRMS:calcd for C39H55O2N4[M-OH]+611.42986,found 611.43195.
2k:白色粉末，总收率33.2％,mp:74.0～75.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30～7.18(m,4H),7.23～7.21(m,2H),5.75(s,2H),5.33～5.33(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HR-MS:calcd for C40H57O2N4[M-OH]+625.44554,found 625.44760.
3a:白色粉末，总收率30.3％,mp:174.8～177.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37～7.32(m,1H),7.08～7.04(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.01～6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.96～6.92(m,1H),5.70(s,2H),5.35～5.18(m,3H),,2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.00～1.92(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.63(s,3H)；HRMS:calcd for C39H56O3N4F[M+H]+647.43050,found 647.43310.
3b:白色粉末，总收率28.9％,mp:156.4～158.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27～7.23(m,1H),7.09～7.04(t,J＝8.0Hz,2H),5.66(s,2H),5.30～5.18(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.86～2.81(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.00～1.92(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.63(s,3H)；HRMS:calcd forC39H56O3N4F[M+H]+647.43069,found 647.43310.
3c:白色粉末，总收率31.8％,mp:159.4～162.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40～7.34(m,1H),7.24～7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.18～7.09(m,2H),5.76～5.67(m,2H),5.35～5.20(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.52,161.04,158.57,150.12,142.64,130.81,130.72,129.68,129.65,124.52,124.49,122.38,120.18,120.04,115.56,115.35,78.45,54.56,52.76,52.73,46.97,46.52,45.16,44.68,44.64,41.15,40.81,38.64,38.22,37.89,36.46,33.15,32.47,32.09,31.67,30.10,29.18,27.98,27.03,26.63,25.33,23.04,22.81,22.48,17.76,16.08,15.05,14.76；HRMS:calcd for C39H56O3N4F[M+H]+647.43055,found 647.43310.
3d:白色粉末，总收率30.1％,mp:167.5～169.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36～7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.20～7.17(d,J＝12.0Hz,2H),5.66(s,2H),5.27～5.25(t,J＝4.0Hz,1H),5.18(s,1H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H56O3N4Cl[M+H]+663.40106,found 663.40355.
3e:白色粉末，总收率29.3％,mp:165.5～168.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45～7.42(d,J＝12.0Hz,1H),7.35～7.25(m,2H),7.07～7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.77～5.76(d,J＝4.0Hz,2H),5.31～5.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.26～5.23(m,1H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H56O3N4Cl[M+H]+663.40059,found 663.40355.
3f:白色粉末，总收率28.2％,mp:168.4～169.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51～7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.25～7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.17～7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,2H),5.27～5.25(t,J＝4.0Hz,1H),5.17(s,1H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H54O2N4Br[M-OH]+689.33972,found 689.34247.
3g:白色粉末，总收率32.2％,mp:179.6～182.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63～7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.33～7.22(m,2H),6.93～6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.35～5.24(m,3H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；HRMS:calcd for C39H56O3N4Br[M+H]+707.35062,found 707.35303.
3h:黄棕色粉末，总收率28.5％,mp:147.6～150.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26～7.24(d,J＝8.0,1H),7.71～7.57(m,2H),6.98～6.96(d,J＝8.0,1H),6.05～6.04(d,J＝4.0,2H),5.37～5.36(d,J＝4.0,2H),5.27～5.23(t,J＝4.0Hz,1H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.41,150.85,146.65,142.48,134.11,129.99,129.47,128.79,125.37,122.42,78.45,54.65,53.04,48.43,46.94,46.48,45.08,41.11,40.74,38.62,38.21,37.88,36.45,33.08,32.43,32.06,31.60,30.06,29.18,27.57,27.02,26.62,25.28,23.01,22.79,22.39,17.73,16.15,15.05,14.77；HRMS:calcd for C39H56O5N5[M+H]+674.42471,found674.42760。
3i:白色粉末，总收率31.4％,mp:96.6～98.0℃；HRMS:calcd for C40H56O3N5[M+H]+654.43508,found 654.43777.
3j:白色粉末，总收率30.7％,mp:143.4～145.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38～7.34(m,3H),7.24～7.18(m,2H),5.70(s,2H),5.27～5.25(t,J＝4.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.55,150.08,142.60,132.80,128.81,128.58,127.03,122.40,78.44,54.66,52.61,50.80,46.96,46.54,41.15,40.84,38.65,38.22,37.89,36.46,33.14,32.46,32.10,31.72,30.10,29.18,27.58,27.05,26.64,25.32,23.07,22.82,22.47,17.76,16.11,15.06,14.79；HRMS:calcd for C39H57O3N4[M+H]+629.44020,found 629.44252.
3k:白色粉末，总收率31.8％,mp:156.8～159.5℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29～7.15(m,3H),6.90～6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,1H),5.27～5.25(t,J＝4.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.22～3.18(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.83～2.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.02～1.94(dt,J＝16.0,4.0Hz,2H),1.85～1.81(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.77(s,3H),0.48(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.48,150.38,142.58,135.75,130.97,130.66,128.67,127.28,126.22,122.38,78.45,54.65,52.76,49.10,46.96,46.49,45.14,40.82,38.22,37.89,36.46,33.13,32.47,27.58,27.04,26.63,25.32,23.06,22.82,22.45,22.19,18.74,17.75,16.11,15.06,14.79,13.63；HRMS:calcd for C40H59O3N4[M+H]+643.45565,found 643.45817.
药理实验
本研究工作采用MTT法，以顺铂(cisplatin)为阳性对照药，测定目标化合物对人胃癌细胞MKN-45、人乳腺癌细胞MCF-7和大鼠胶质瘤C6细胞的体外抗肿瘤活性，并测定了部分化合物的IC50。结果表明该化合物具有更优的抗肿瘤活性。
齐墩果酸及其衍生物对上述肿瘤细胞的体外抑制活性分析
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入浓度为10μM的化合物和cisplatin及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下的，不同肿瘤细胞的存活率。
细胞抑制率(％)＝(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％
齐墩果酸及2c、3k对上述肿瘤细胞的半数抑制率的研究
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的完全培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每种受试化合物设8个剂量组，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
IC50＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
体外抗肿瘤活性测试结果
部分化合物对上述三株肿瘤细胞的抑制率见表1。
表1目标物浓度为10μM时，对上述三株肿瘤细胞的抑制率数据
目标物2c、3h和OA对上述肿瘤细胞的IC50如表2所示。
表2目标物2c、3h和OA对上述肿瘤细胞的IC50数据
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (3)

1.一种齐墩果酸四唑衍生物，其特征在于结构式如下：
其中：
R选自4-氟苄基，3-氟苄基，2-氟苄基，4-氯苄基，2-氯苄基，3-溴苄基，2-溴苄基，2-硝基苄基，2-氰基苄基，苄基，2-甲基苄基中的任意一种。
2.一种权利要求1所述齐墩果酸四唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤：
(1)将齐墩果酸溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入氯乙腈和碳酸钾，得到中间体齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)。
(2)将中间体齐墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(1)作为反应物，溶于异丙醇水溶液(异丙醇/水＝3:1，V/V)中，搅拌下，加入叠氮化钠和氯化锌，回流反应8h，得齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯(2)和齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯(3)的混和物。
(3)将齐墩果酸1H-四唑-5-甲酯和齐墩果酸2H-四唑-5-甲酯的混和物作为反应物与取代溴苄反应，得到齐墩果酸四唑衍生物。
3.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于权利要求1所述化合物用于制备抗MKN-45肿瘤、MCF-7肿瘤、C6肿瘤的药物。
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