CN107200731A - 一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类如式（I）所示的新型的含噻唑环吡啶酮衍生物，式（I）中，取代基R是H、C1‑6的烷基、F、Cl、Br、I、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基和磺酸基。本发明的含噻唑环吡啶酮衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抗肿瘤药物。

Description

一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体的说，涉及一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。
背景技术
癌症是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的生要方向之一。
吡啶酮衍生物是广泛存在于自然界的重要杂环化合物, 因其具有独特的化学和生理药理活性而引起人们的浓厚兴趣. 越来越多的研究表明吡啶酮类化合物具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。如Schöffski报道的吉莫斯特(Gimeracil, 一种含吡啶酮结构的化合物)具有很好的抗肿瘤活性( Anticancer Drugs 2004, 15, 85)。鉴于吡啶酮化合物在有机合成以及药物合成中的重要性, 对这类化合物的合成及活性研究已引起了人们的极大兴趣。
噻唑是一类含氮、硫杂原子的五元芳杂环, 噻唑类化合物的良好生物活性已在医药、农药方面得到广泛应用, 如抗艾滋病、糖尿病、杀菌和抗肿瘤活性等。如2010 年Hay 等报道, 化合物4-吡啶基-2-苯胺基噻唑(PAT), 其对肾细胞癌(RCC4)有很好的抑制作用，其GI50 为7 μmol/L。因此, 设计合成新的含噻唑骨架的吡啶酮衍生物用于抗肿瘤药物具有重要的理论和现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法。
本发明的目的也在于提供上述含噻唑环吡啶酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的，本发明采用的技术方案：一种含噻唑环吡啶酮衍生物，其化学结构式如式I所示：
式（I）中，取代基R是H、C1-6的烷基、F、Cl、Br、I、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基或磺酸基。
一种含噻唑环吡啶酮衍生物的制备方法，反应通式为：
具体步骤如下：
(1) 将2,3-二羟基吡啶溶于无水甲醇中，加入磷酸盐缓冲溶液、 氧化剂以及芳香胺于容器中，室温下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应结束后加入大量的蒸馏水，静置后，过滤得砖红色沉淀；将沉淀干燥，经柱层析得中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮；
(2) 取中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮、 硫代氨基脲分别依次溶于无水乙醇中，室温下搅拌均匀，逐滴滴加浓硫酸，于65 ℃条件下反应，TLC跟踪反应进程，待反应完全后；加入蒸馏水，静置，过滤后得橘黄色沉淀；再用乙醇进行重结晶得另一中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲；
(3) 将中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂溶于无水乙醇中，所述中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂的物质的量之比为1∶2∶0.1，60-80℃下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到目标化合物含噻唑环吡啶酮衍生物。
优选的是，步骤(1)中所述的氧化剂为碘酸钠，反应温度为室温。
优选的是，步骤(3)中所述的酸催化剂为冰乙酸，回流温度为65℃。
所述的含噻唑环吡啶酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明的有益效果：通过实验证明，本发明的含噻唑环吡啶酮衍生物对肿瘤细胞具有良好抑制活性。可用于制备抑制肿瘤细胞的药物。并且合成方法简单、材料易得、收率高，为解决抗肿瘤药物提供了一种新的开发途径。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现给出制备含噻唑环吡啶酮衍生物的实施例，本发明包括但不限于此制备方法。
实施例1：5,6-二间氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮(3a)的合成。
将 10mmol 2,3-二羟基吡啶溶于 20ml 的无水甲醇中，加入30ml的磷酸盐缓冲溶液，15mmol 氧化剂碘酸钠以及20mmol间氯苯胺于 150ml 的锥形瓶中，室温下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应结束后加入大量的蒸馏水，静置过夜后，过滤得砖红色沉淀。将沉淀干燥，经柱层析得中间产物1。
取4mmol 的中间产物1，5mmol 硫代氨基脲分别依次溶于 10 ml 的无水乙醇中，室温下搅拌均匀，逐滴滴加浓硫酸(0.15mL)，然后将反应移入油浴锅中，反应温度设为 65℃，TLC跟踪反应进程，待反应完全后。趁热将反应液倒入 250mL 锥形瓶中，加入 200mL 的蒸馏水，静止3~4个小时，过滤后得橘黄色沉淀。再用乙醇进行重结晶得中间产物2。
将中间产物2、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂溶于无水乙醇中，所述中间产物2、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂的物质的量之比为1∶2∶0.1，60-80℃下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到红色固体5,6-二间氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3a）所示，产率：72% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50–7.45 (m, 2H), 7.37–7.31 (m, 2H), 7.15 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s,1H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.83, 167.85,158.86, 157.61, 142.28, 142.26, 136.31, 132.01, 130.86, 130.36, 130.27,128.27, 127.76, 126.46, 126.19, 125.82, 125.69, 124.3 , 121.91, 121.30,104.64, 30.14, 18.63; ESI MS m/z: 513 (M+H)+.
实施例2：5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3b）的合成。
本实施例的制备方法除用邻氯苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3b）所示，产率：67.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.98(d, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 189.79, 167.84, 158.83, 142.27, 142.24, 136.30, 132.07,130.86, 130.36, 128.27, 127.76, 126.46, 126.22, 125.82, 125.67, 124.34,121.91, 121.33, 104.60, 30.12, 18.57; ESI MS m/z: 513 (M+H)+.
实施例3：5,6-二对氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3c）的合成。
本实施例的制备方法除用对氯苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3c）所示，产率：55.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.41 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz,2H), 6.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.81, 167.85, 158.86, 157.67, 143.57, 142.01,137.80, 132.68, 131.07, 130.42, 130.27, 129.80, 129.15, 125.51, 122.71,122.10, 103.86, 29.71, 18.59; ESI MS m/z: 513 (M+H)+.
实施例4：5,6-二对甲苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3d）的合成。
本实施例的制备方法除用对甲苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3d）所示，产率：62.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24– 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54 (s,1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ189.80, 168.17, 159.17, 157.80, 142.57, 141.65, 136.55, 135.15, 133.94,133.82, 131.13, 130.79, 130.20, 125.01, 121.99, 120.51, 102.28, 30.15, 29.71,20.94, 18.63; ESI MS m/z: 473 (M+H)+.
实施例5：5,6-二间甲苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3e）的合成。
本实施例的制备方法除用间甲苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3e）所示，产率：54.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 – 7.02 (m, 3H), 6.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (t, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.83, 168.12, 159.13,157.75, 145.19, 141.61, 140.38, 139.69, 139.20, 133.31, 131.00, 130.11,129.46, 126.28, 125.20, 124.92, 122.26, 121.09, 118.51, 117.51, 102.94,30.16, 26.93, 21.49, 18.64; ESI MS m/z: 473 (M+H)+.
实施例6：5,6-二对甲氧苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3f）的合成。
本实施例的制备方法除用对甲氧苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3f）所示，产率：56.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.38 (s, 1H), 3.84 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 189.78, 168.19, 159.22, 157.82, 157.36, 156.81, 141.57,138.02, 134.84, 131.91, 131.24, 124.53, 121.88, 115.54, 114.91, 101.58,55.60, 55.57, 30.14, 18.62; ESI MS m/z: 505 (M+H)+.
实施例7：5,6-二邻甲氧苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3g）的合成。
本实施例的制备方法除用邻甲氧苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3g）所示，产率：62.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36– 7.33 (m, 1H), 7.32 – 7.30 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H),6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz,1H), 6.48 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.84, 168.09, 161.19, 160.72, 159.03, 157.72,146.48, 141.83, 140.51, 132.88, 131.16, 130.80, 130.42, 125.22, 113.68,112.52, 111.02, 109.09, 107.44, 106.56, 103.76, 55.43, 55.41, 30.15, 18.58;ESI MS m/z: 505 (M+H)+.
实施例8：5,6-二对溴苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3h）的合成。
本实施例的制备方法除用对溴苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3h）所示，产率：51.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.7Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ189.86, 167.95, 159.66, 158.60, 143.51, 142.31, 137.85, 132.78, 131.15,130.68, 130.55, 129.90, 129.15, 125.51, 122.91, 122.12, 104.81, 29.91, 18.62;ESI MS m/z: 600 (M+H)+.
实施例9：5,6-二苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3i）的合成。
本实施例的制备方法除用苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3i）所示，产率：56.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.67 (s,1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.80, 168.08,159.08, 157.74, 145.20, 141.69, 139.28, 133.15, 130.85, 130.28, 129.69,125.49, 125.22, 124.01, 121.47, 120.63, 103.13, 30.14, 18.61; ESI MS m/z: 445(M+H)+.
实施例10：5,6-二间溴苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮（3j）的合成。
本实施例的制备方法除用间溴苯胺代替间氯苯胺外，其余同实施例1，最后得棕红色固体5,6-二邻氯苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮，其化学结构式如式（3j）所示，产率：58.0% 。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34(t, J = 9.9 Hz, 3H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (s,1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 189.86, 167.81, 158.86, 157.61, 146.54, 142.15,140.71, 132.14, 131.55, 130.95, 130.12, 128.52, 126.89, 125.62, 124.06,123.92, 123.82, 123.31, 119.59, 119.33, 104.68, 30.16, 18.56; ESI MS m/z: 602(M+H)+.
下面通过活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
采用MTT法，对所合成的目标产物5,6-二取代苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮进行了抗癌活性的实验。以人的HCT116（结肠癌）、MGC803（胃癌）、Huh7（肝癌）为供试材料。收集对数期细胞，用胰酶消化细胞，调整细胞悬液浓度至2×104个/mL，分注到96孔板中，每孔加入200 μL；于5%CO2，37℃孵育半天，至细胞单层铺满孔底,加入不同浓度的样品，每孔100 μl，设3个平行孔；再于5% CO2，37℃孵育四天，倒置显微镜下观察；每孔加入20 μl MTT溶液（5 mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4 h，若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液，终止培养，小心吸去孔内培养液；每孔加入180μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪于波长550 nm处测量各孔的吸光值。参照对照（不含样品，样品用溶解它的溶剂代替，其它条件完全一样），计算抑制率 IC50，测试结果见表 1。
表1 5,6-二取代苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮衍生物含噻唑环吡啶酮衍生物的抗肿瘤活性
从表1可以看出，5,6-二取代苯胺基-3-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)亚联氨基吡啶-2-酮衍生物含噻唑环吡啶酮衍生物具有抑制肿瘤活性，其中化合物Ia、Ib和Ic对HCT116细胞和 MGC803细胞均具有很好的抑制效果，而且它们的IC50值均小于阳性对照物5-Fu(5-氟尿嘧啶)。

Claims (6)

1.一种含噻唑环吡啶酮衍生物，其化学结构式如式I所示：
式（I）中，取代基R是H、C1-6的烷基、F、Cl、Br、I、烷氧基、羟基、腈基、硝基、羧基或磺酸基。
2.一种含噻唑环吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1) 将2,3-二羟基吡啶溶于无水甲醇中，加入磷酸盐缓冲溶液、 氧化剂以及芳香胺于容器中，室温下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应结束后加入大量的蒸馏水，静置后，过滤得砖红色沉淀；将沉淀干燥，经柱层析得中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮；
(2) 取中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮、 硫代氨基脲分别依次溶于无水乙醇中，室温下搅拌均匀，逐滴滴加浓硫酸，于65 ℃条件下反应，TLC跟踪反应进程，待反应完全后；加入蒸馏水，静置，过滤后得橘黄色沉淀；再用乙醇进行重结晶得另一中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲；
(3) 将中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂溶于无水乙醇中，所述中间产物5,6-二取代苯胺基吡啶-2,3-二酮缩氨基硫脲、3-氯-2,4-戊二酮和酸催化剂的物质的量之比为1∶2∶0.1，60-80℃下搅拌，TLC跟踪反应进程，待反应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，残留物进行柱层析，得到目标化合物含噻唑环吡啶酮衍生物。
3.如权利要求2所述的含噻唑环吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的氧化剂为碘酸钠，反应温度为室温。
4.如权利要求2所述的含噻唑环吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的酸催化剂为冰乙酸，回流温度为65℃。
5.如权利要求1所述的含噻唑环吡啶酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求6所述的含噻唑环吡啶酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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