CN107674083B - 一种含哒嗪酮结构的l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含哒嗪酮结构的L‑亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用，该制备方法用1,3‑偶极环加成方法在L‑亮氨酸取代去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入吡唑环，再与含哒嗪酮结构的色酮醛腙反应导入哒嗪酮结构，制备得到的衍生物具有多种生物活性，用于潜在药物的开发研究。

Description

一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备 方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，是涉及含哒嗪酮结构的吡唑类L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备与应用。
背景技术
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。
L-亮氨酸取代去甲斑蝥素，化学结构式如下：R＝(S)-CH2CH(CH3)2。
吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，我们通过偶极环加成反应合成了含有哒嗪酮结构的吡唑类L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。
发明内容
本发明的目的在于，在L-亮氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入哒嗪酮的结构，产生了新的衍生物，并提供该衍生物的制备方法和应用。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；
步骤2、L-亮氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和L-亮氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3；
步骤3、导入哒嗪酮结构：将L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；
上述制备方法中涉及的反应式如下：
步骤1
步骤2
步骤3
进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成的腙。
进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的制备方法如下：将6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加热溶解于乙醇中，缓慢滴加3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现；继续沸水浴回流搅拌5小时，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗数次，乙醇重结晶并真空干燥，得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。
进一步地，所述步骤2的纯化处理具体为：在冷却后的粗产物中加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤数次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物，即为纯化后的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3。
进一步地，所述步骤3的纯化处理具体为：将反应完成后得到的沉淀经减压过滤，过滤后的沉淀再用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。
所述的含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤为肝癌、口腔癌、胃癌、卵巢癌、白血病、肠癌。
在L-亮氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入了哒嗪酮的结构可以改变药理活性。为此我们经过研究工作得出以下的实验数据：
其中，编号5为本发明制备得到的含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物5。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明使用含哒嗪酮结构的色酮醛腙在吡唑的结构上进行取代，对L-亮氨酸取代去甲斑蝥素进行了结构改造，得到了一种新的含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，其具有多种生物活性，抗肿瘤的作用明显。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例
一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；
步骤2、L-亮氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将去甲去氢斑蝥素4.2克(25mmol)和L-亮氨酸3.28克(25mmol)加入经过分子筛干燥的DMF溶剂15毫升中，搅拌回流12小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯60毫升稀释，饱和氯化铵溶液洗涤6次，每次30毫升，有机相用无水硫酸镁干燥，减压过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物3；
步骤3、导入哒嗪酮结构：将1mmol L-亮氨酸取代去甲斑蝥素和1.1mmol含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于20mL乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。
其中，含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的合成方法如下：
用3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成席夫碱的方法。具体操作：取2mmol的6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有15mL乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol 3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5小时，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。
实验数据如下：含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物5
黄色结晶，产率37.2％，m.p.152-153℃。
1H NMR(CD3OD)δ:10.15(s,1H,NHN),7.34-7.20(m,5H,Ar-H),6.47(s,1H,C＝C-H),5.16(d,J＝9.60Hz,1H,H5),4.74(d,J＝17.60Hz,1H,H4),4.56(d,J＝17.60Hz,1H,H1),4.46(CH,1H,HC-N-C＝O)4.02(d,J＝9.60Hz,1H,H6),3.43(d,J＝7.20Hz,1H,H3),3.30(d,J＝7.20Hz,1H,H2),2.00-2.06(m,1H,CH),1.30-1.35(m,1H,H1of CH2),1.58-1.70(m,1H,H2of CH2),0.75-0.79(dd,6H,J＝2.4Hz,6.8Hz,2CH3)。
IR 3237(N-C＝O),3045(ArH),1775(C＝O,pyridazinone),1692(C＝O),1609(chromone-ring)，2(C＝N),1307(C-O-C)cm-1
m/e:665(100.0％),667(97.5％)。
Anal.calcd.for C29H24BrN5O9：C,52.25；H,3.67；N,10.58。
化合物5含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的抗肿瘤活性测定结果。
MTT法测定化合物5对不同瘤株的体外抑制作用：
将化合物5用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
Table 1化合物5含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物对六种肿瘤细胞株的IC50值
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (7)

1.一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；
步骤2、L-亮氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和L-亮氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3；
步骤3、导入哒嗪酮结构：将L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；
上述制备方法中涉及的反应式如下：
步骤1
步骤2
步骤3
2.如权利要求1所述的一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成的腙。
3.如权利要求2所述的一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的制备方法如下：将6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加热溶解于乙醇中，缓慢滴加3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现；继续沸水浴回流搅拌5小时，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗数次，乙醇重结晶并真空干燥，得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。
4.如权利要求1所述的一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤2的纯化处理具体为：在冷却后的粗产物中加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤数次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物，即为纯化后的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素3。
5.如权利要求1所述的一种含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤3的纯化处理具体为：将反应完成后得到的沉淀经减压过滤，过滤后的沉淀再用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的制备方法制备得到的含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的含哒嗪酮结构的L-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤为肝癌、口腔癌、胃癌、卵巢癌、白血病、肠癌。
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