CN110256462B - 对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用 - Google Patents

对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物及制备方法与应用。本发明对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1）6‑溴‑4‑氧‑4H‑苯并吡喃‑3‑甲醛肟的合成；（2）5‑(4‑氟亚苄基)‑1‑苯基‑6,7‑二氢‑1H‑吲唑‑4(5H)‑酮的合成；（3）5‑(4‑氟亚苄基)‑1‑苯基‑6,7‑二氢‑1H‑吲唑‑4(5H)‑酮和化合物6‑溴‑4‑氧‑4H‑苯并吡喃‑3‑甲醛肟在氯胺T作用下发生1,3‑偶极环加成反应得到对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物。

Description

对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备 方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用。
背景技术
5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮，化学结构式如下：
Figure GDA0002625290910000011
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来,由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。异噁唑骨架在药物的应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑类化合物因展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。
为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用。
为了实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的化学结构式如下：
Figure GDA0002625290910000021
其中：Ar＝4-FC6H4-。
一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；
(2)5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对氟苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40％的NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；
(3)在30mL无水乙醇中，加入5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮和6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟溶解，再加入氯胺T无机盐，回流12小时，进行1,3-偶极环加成加成反应，TLC跟踪，待反应完全后减压旋转蒸馏除去溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用展开剂硅胶柱层析分离得到对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
所述步骤(3)中氯胺T无机盐与6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟与5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮物质的量之比为7:6:5。
所述步骤(3)中的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5。
一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物在抗肿瘤药物方面和抗炎药物方面的应用。
本发明提出的一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及其制备方法，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮结构中引入异噁唑环和色酮结构，从而合成一个含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。本发明制备的含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物,具有较强的肿瘤细胞抑制和抗炎效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
附图说明
图1为本发明中6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟(化合物2)的制备流程图；
图2为本发明中5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(化合物3)的制备流程图；
图3为本发明中对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物(化合物4)的制备流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
本发明提供了一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物，其化学结构式如下：
Figure GDA0002625290910000031
其中：Ar＝4-FC6H4-。
本实施例为一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；
(2)5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对氟苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40％的NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；
(3)在30mL无水乙醇中，加入5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮1mmol和6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟1.2mmol溶解，再加入氯胺T无机盐1.4mmol，回流12小时，进行1,3-偶极环加成加成反应，TLC跟踪，待反应完全后减压旋转蒸馏去除溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5硅胶柱层析分离得到对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
实验数据如下：一种对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物(化合物4)，淡黄色粉末，产率63.4％，熔点：161-162℃，其核磁氢谱数据和元素分析数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(s,1H,N＝C-H),7.49-7.22(m,12H,Ar-H),6.55(s,1H),6.47(s,1H,C＝C-H),3.12-3.14(m,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H).
IR(KBr)v/cm-1 3105(ArH),1675(C＝O),1631,1580,1460(C＝N,C＝C),
m/e:583(100.0％)
Anal.calcd.for C30H19BrFN3O4：C,61.66；H,3.28；N,7.19；found C,61.69；H,3.28；N,7.17。
本实施例采用MTT法测定对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物对不同瘤株的体外抑制作用，含对氟苯基取代含6-溴色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的抗肿瘤活性测定结果如下：
将对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)、Bel-7402(人肝癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、K562(白血病细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表1(对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物对六种肿瘤细胞株的IC50值)。
表1
Figure GDA0002625290910000051
在表1中，表示出了对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物(化合物4)对六种肿瘤细胞株的IC50值，说明化合物对HCT116(结肠癌细胞)、Bel-7402(人肝癌细胞)有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
体外抗炎活性测试
细胞增殖是个复杂的过程，整个过程受到信号通路网络性的调控，包括细胞外信号和细胞内级联放大信号。阻断细胞增殖信号的传递，就能抑制RAW264.7细胞的增殖，减轻炎症发生，从而具有抗炎的作用。
实验操作，测试样品:化合物4。将RAW264.7细胞分为6个实验组，分别为Control组、LPS组、LPS+不同浓度(5、10、20、40ug/mL)样品组。RAW264.7细胞的培养:将RAW264.7细胞在DMEM培养基中培养至对数生长期，用含体积分数0.25％的胰酶和0.01％EGTA-Na的消化液消化，DMEM培养基洗涤离心，调整适当的细胞密度，接种于96孔板中，200μL/孔，置于37℃,饱和湿度，5％CO2培养箱培养24h。每孔加10μL不同浓度的样品(浓度分别为5、10、20、40μg/mL，每一浓度设3个复孔，37℃,5％CO2培养箱孵育24小时。
本实施例采用MTT法检测样品对LPS刺激的RAW264.7细胞增殖的影响：加入LPS(10μg/mL)24h后，每孔加入20μLMTT工作液，置于37℃,饱和湿度，5％CO2培养箱培养24h。离心，吸除上清液后，每孔加100μL二甲基亚矾(DMSO)，完全溶解后，使用酶标仪于492nm处检测吸光度(A值)，计算各组细胞抑制率。
细胞抑制率＝(1－实验组A均值/对照组A均值)×100％，得到化合物4对LPS刺激的RAW264.7细胞增殖的影响结果，如表2。
表2
Figure GDA0002625290910000061
说明化合物4能够抑制LPS诱导的细胞增殖,具有较好的体外抗炎活性，并呈剂量依赖性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物，其特征在于，所述对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中： Ar=4-FC6H4-。
2.一种如权利要求1所述的对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95%乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；
（2）5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对氟苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40% 的NaOH 水溶液，80 ℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；
（3）在30mL无水乙醇中，加入5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮和6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟溶解，再加入氯胺T无机盐 ，回流12小时，进行1,3-偶极环加成加成反应， TLC跟踪，待反应完全后减压旋转蒸馏除去溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用展开剂硅胶柱层析分离得到对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
3.如权利要求2所述的对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中氯胺T无机盐与6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟与5-(4-氟亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮物质的量之比为7:6:5。
4.如权利要求2所述的对氟苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为V（乙酸乙酯）: V（石油醚）=1:5。
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