CN106478760A - 具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物tba-x及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类具有结构通式1或2的化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明组合物对肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系具有显著地抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
中国专利201110055102.X公开了抗癌先导化合物T-OA，药效学实验表明，先导物T-OA能较显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖，而对正常细胞毒性较低；体内对S180小鼠肉瘤的生长有显著抑制活性，并可提高荷瘤小鼠的脾指数，均呈剂量依赖关系。通过计算肿瘤横截面积，可以清晰观察到肿瘤体积、肿瘤横截面积比明显缩小，而毒副作用又显著低于环磷酰胺。对肿瘤凋亡NF-KB信号通路研究发现，T-OA给药后可以显著降低肉瘤小鼠P65、COX-2和VEGF的表达，并可抑制金属蛋白酶-2的活性；此外，T-OA还可明显抑制鸡胚尿囊膜新生血管增生，具有抗血管生成的作用。单日连续给予T-OA最大耐受量6000mg·kg-1，观察14天内，小鼠未出现毒性反应，优于环磷酰胺。
本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的齐墩果酸(OA)、甘草次酸(GA)、熊果酸(UA)、白桦脂酸(BA)及天然药物川芎嗪(TMP)为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展开，分别测试了类似物对5种癌症细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)和正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。
本发明的目的之二是提供一种具有结构通式2的化合物。
本发明的目的之三是提供通式化合物1、2的制备方法。
本发明的目的之四是提供通式化合物1、2在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的之五是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
具有抗肿瘤作用的式1化合物，
式1
其中，
R1选自-OH、-X中的一种；
R2选自-H、＝O中的一种；
R3、R4选自-H、-CH3中的一种；
R5、R6选自-CH3、-Y、-Z、-COOH中的一种；
且R1、R5、R6中至少有一个包含-X、-Y或-Z；
上述-X、-Y和-Z结构式如下：
具有抗肿瘤作用的式2化合物，
式2；
其中，R1选自-OH、-X中的一种；
R2选自-COOH、-Y、-Z中的一种；
且R1、R2中至少有一个包含-X、-Y或-Z；
上述-X、-Y和-Z结构式如下：
进一步，本发明化合物编号及结构式如下：
本发明化合物按如下方法制备：
化合物TBA-X1的制备方法：将齐墩果酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X1；
化合物TBA-X2的制备方法：将熊果酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X2；
化合物TBA-X3的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X3；
化合物TBA-X4的制备方法：将白桦脂酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X4；
化合物TBA-X5的制备方法：将TBA-X1溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X5；
化合物TBA-X6的制备方法：将TBA-X2溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X6；
化合物TBA-X7的制备方法：将TBA-X3溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X7；
化合物TBA-X8的制备方法：将TBA-X4溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X8；
化合物TBA-X9的制备方法：将苄基保护的齐墩果酸(化合物4)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X9；
化合物TBA-X10的制备方法：将苄基保护的熊果酸(化合物5)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X10；
化合物TBA-X11的制备方法：将苄基保护的甘草次酸(化合物6)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X11；
化合物TBA-X12的制备方法：将苄基保护的白桦脂酸(化合物7)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X12；
化合物TBA-X13的制备方法：将TBA-X9溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X13；
化合物TBA-X14的制备方法：将TBA-X10溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X14；
化合物TBA-X15的制备方法：将TBA-X11溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X15；
化合物TBA-X16的制备方法：将TBA-X12溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X16；
其中，上述反应在-20℃至250℃下进行；所述有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、钯碳(Pd/C)和氢氧化钯碳(Pd(OH)2/C)；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；此外，所用碱中，无机碱为碳酸钾。
进一步，上述制备方法中，相应的原料与溴代川芎嗪的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与缩合剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与碱的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10。
反应路线：
路线1、TBA-X1-4，TBA-X5-8的合成
反应条件和试剂：(a)Benzene，reflux，10h；(b)CCl4，NBS，hv，reflux，12h；(c)DMF，K2CO3，N2，85℃，1.5h；(d)H2O，KMnO4，37℃，6h；(e)dry CH2Cl2，EDCI，DMAP，12h.
路线2、TBA-X9-12，TBA-X13-16的合成
反应条件和试剂：(a)DMF，K2CO3，N2，85℃，1.5h；(b)dry CH2Cl2，EDCI，DMAP，12h；(c)MeOH，10％Pd/C或Pd(OH)2/C，H2，12h。
本发明还提供式1、2化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，该组合物包含式1或式2化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。
本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)生长的活性。其中，化合物TBA-X4的抗肿瘤活性优于阳性药顺铂。
实验例MTT法观察本发明组合物TBA-X对肿瘤细胞和正常细胞增殖影响
1.仪器与材料
Thermo 3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；Multiskan GO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；Olympus IX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；二甲基亚砜(DMSO)；
人肝癌细胞系Bel-7402和HepG2；人胃癌细胞系BGC-823；人结肠癌细胞系HT-29；人宫颈癌细胞系Hela；犬肾上皮细胞MDCK。
实验药物：本发明化合物TBA-X1-16(分别按实施例8-21制备)；反应原料齐墩果酸(OA)、甘草次酸(GA)、熊果酸(UA)、白桦脂酸(BA)及川芎嗪(TMP)；阳性药物注射用顺铂(301001CF；齐鲁制药有限公司)；
2.方法
2.1不同细胞株的培养
Bel-7402，HepG2，HT-29，MCF-7细胞培养在含10％胎牛血清的1640培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
Hela，MDCK细胞培养在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2初筛细胞抑制率
取对数生长期的Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7，MDCK细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h。每孔分别加入100μL待测化合物，使每孔浓度分别为10μM和20μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复3孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μLMTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值并记录结果，抑制率/％＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。将20μM浓度下，抑制率大于50％的化合物进行复筛并计算IC50值。
2.3复筛细胞抑制率
操作方法如2.2项，取对数生长期的Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7，MDCK细胞，以3×103/孔的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2的湿化培养箱中37℃培养24h；每孔分别加入100μL待测化合物，使最终浓度分别为40，20，10，5，2.5μM。设置细胞对照组及空白对照组，药物组每浓度重复4孔，细胞对照组和空白对照组重复3孔。培养箱中继续培养72h后，每孔加20μL MTT孵育4h，弃去上清，再加100μL DMSO，振荡10min，酶标仪490nm波长测得吸光度值，记录结果，并计算化合物的IC50值，细胞抑制率(％)＝[1-(A给药-A空白)/(A正常-A空白)]×100％。
3.结果
3.1本发明化合物TBA-X1-16和反应原料OA、GA、UA、BA及TMP对5种肿瘤细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)和正常细胞系MDCK的IC50值如表1所示。
由表1可以看出，与反应原料相比，大部分化合物表现出更强的体外抗肿瘤活性；化合物TBA-X1，TBA-X4，TBA-X13和TBA-X16对各种癌细胞均表现出较好的抑制肿瘤细胞增殖活性，特别是化合物TBA-X4的体外抗肿瘤活性甚至优于顺铂；
化合物TBA-X2对肝癌细胞的增殖具有抑制作用，化合物TBA-X14对结肠癌细胞的增殖具有抑制作用，化合物TBA-X11对胃癌细胞增殖具有抑制作用。
表1不同药物对不同肿瘤细胞株的IC50值
注明：a：当IC50＞20.0μM时，我们认为其活性较低；
b：“ND”表明未能测出IC50值。
4.结论
本发明化合物表现出抑制肿瘤细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)增殖的活性。其中，化合物TBA-X4的活性优于阳性药顺铂。表明该类化合物可用于抗肿瘤药物的研究。
具体实施方式
实施例1中间体化合物1(2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪)的制备
按“《中间体2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成工艺优化》.安徽医药，2013，17(9)：1467-1470”方法制备。称取20.00g(0.15mol)无水川芎嗪、23.54g N-溴代丁二酰亚胺(0.15mol，用前研细)置于250mL三颈瓶，100mL CCl4作为反应溶剂，4盏85W白炽灯照射，95℃回流反应1h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝3∶1]检测反应基本完全；冷却后滤过，收集滤液，减压回收溶剂，得紫红色粘稠状液体(含量按60％计)。HRMS(ESI)m/z：216.00135[M+H]+，calcd.for C8H11BrN2 216.00851。
实施例2中间体化合物2(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸)的制备
按照“《新型川芎嗪衍生物的合成及其抗癌活性研究》.西北药学杂志，29(1)：58-64”方法制备。将10.0g(73.53mmol)川芎嗪混悬于100.0mL的蒸馏水中，称取11.62g(73.53mmol)高锰酸钾，分3批加入，37℃，磁力搅拌24h。将上述混合液冷却，抽滤，滤液用360mg·L-1的盐酸调pH至1～2，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，丙酮重结晶，得到白色固体，收率：47.8％，m.p.：162-163℃。
实施例3中间体化合物4(3β-羟基齐墩果-12-烯-28-酸-苄酯)的制备
将2.28g(5mmol)齐墩果酸，0.855g(5mmol)苄基溴溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌2h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物4的粗品。
White amorphous solid，m.p.：188.8-189.5℃，yield 95.8％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.63，0.80，0.90，0.92，0.94，1.00，1.15(s，each，3H，7×-CH3)，2.92(m，1H)，3.23(m，1H)，5.06，5.12，(d，J＝12.4Hz，1H，-CH2)，5.31(t，J＝3.6Hz，1H，＝CH-)，7.36(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(23H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).
实施例4中间体化合物5的合成
将2.283g(5mmol)熊果酸，0.855g(5mmol)苄基溴溶解于25mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌2h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物5的粗品。
White powder，m.p.：76.8-77.4℃，yield 92.7％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.67，0.80，0.87(d，J＝6.0Hz，3H，3×-CH3)，0.92，0.96(d，J＝6.0Hz，3H，2×-CH3)，1.01，1.10(s，3H，2×-CH3)，2.28(d，J＝11.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，5.01，5.13(d，each，J＝12.4Hz，1H，-CH2)，5.26(t，J＝3.6Hz，1H，＝CH-)，7.36(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(24H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).
实施例5中间体化合物6的合成
将2.353g(5mmol)甘草次酸，0.855g(5mmol)苄基溴溶解于25mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌2h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物6的粗品。
White powder，m.p.：92.9-93.7℃，yield 94.1％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.76，0.83，1.02，1.13，1.16，1.18，1.37(s，each，3H，7×-CH3)，3.24(m，1H)，5.11，5.22(each，d，J＝12.4Hz，1H，-CH2)，5.58(s，1H，＝CH-)，7.39(m，5H，Ar-H)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).
实施例6中间体化合物7的合成
将2.283g(5mmol)白桦脂酸，0.855g(5mmol)苄基溴溶解于25mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌2h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物7的粗品。
White powder，m.p.：191.3-192.1℃，yield 92.7％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.78(brs，6H，2×-CH3)，0.82，0.97，0.98，1.70(s，each，3H，4×-CH3)，3.05(brs，1H)，3.19(m，1H)，4.62，4.75(brs，1H，＝CH2)，5.11，5.17(each，d，J＝12.4Hz，1H，-CH2)，7.38(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(23H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).
实施例7化合物TBA-X1的合成
将2.28g(5mmol)齐墩果酸，1.08g(5mmol)化合物1溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌1.5h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶2)，乙酸乙酯重结晶得化合物TBA-X1。
White solid，m.p.：185.9-186.6℃，yield 57.0％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.55，0.80，0.90，0.91，0.93，1.00，1.13(s，each，3H，7×CH3)，3.23(m，1H)，2.89(m，1H)，5.26(brs，1H)，5.24，5.14(ea，d，J＝12.5Hz，1H，CH2-)，2.58(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，1.00-2.50(23H，methyl-andmethylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：38.4，27.2，79.0，38.8，55.2，18.3，33.1，39.2，47.6，37.0，23.7，122.5，143.6，41.7，27.6，23.1，46.9，41.3，45.9，30.7，33.9，32.7，28.1，15.6，15.3，16.8，25.9，177.2，32.4，23.4；pyrazine ring：64.8，150.9，145.5，148.9，149.1，21.6，21.4，20.5.HRMS(ESI)m/z：591.6581[M+H]+，calcd.for C38H59N2O3 591.4526.
实施例8化合物TBA-X2的合成
将2.283g(5mmol)熊果酸，1.08g(5mmol)化合物1溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691mg(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌1.5h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝10∶1]得化合物TBA-X2。
White solid，m.p.：125.9-126.7℃，yield 55.7％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.60，0.80，0.91，1.00，1.01(s，each，3H，5×-CH3)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H，-CH3)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H，-CH3)，2.26(d，J＝11.5Hz，1H)，2.51(s，3H，-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.58(s，3H，-CH3)，3.23(m，1H)，5.20(brs，1H，＝CH-)，5.25，5.06(each，d，J＝12.0Hz，1H，-CH2)，1.00-2.50(23H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.4，15.6，17.0，18.3，21.1，23.2，23.5，24.3，27.3，28.0，28.1，30.7，33.0，36.7，37.0，38.7，38.8，38.8，39.1，39.5，42.0，47.5，48.3，52.9，55.2，79.0，125.7，138.0，176.9(-COO-)；pyrazine ring：20.6(-CH3)，21.4(-CH3)，21.7(-CH3)，64.8(-CH2)，145.4，148.8，149.3，151.0.HRMS(ESI)m/z：591.45245[M+H]+，calcd.for C38H58N2O3 590.44474.
实施例9化合物TBA-X3的合成
将2.353g(5mmol)甘草次酸，1.08g(5mmol)化合物1溶解于25mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌1.5h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝10∶1]，丙酮重结晶得化合物TBA-X3。
Colorless crystals，m.p.：225.7-226.5℃，yield 53.0％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.81，0.82，1.01，1.13，1.14，1.20，1.36(s，each，3H，7×CH3)，3.23(m，1H，H-3)，5.55(s，1H)，5.27，5.19(ea，d，J＝12.5Hz，1H，CH2-)，2.55(s，3H，CH3-)，2.54(s，3H，CH3-)，2.52(s，3H，CH3-)，1.00-3.00(22H，methyl-andmethylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：39.2，27.3，78.8，39.2，55.0，17.5，32.8，43.2，61.8，37.1，200.0，128.6，168.9，45.4，26.5，26.4，31.9，48.0，41.1，44.2，31.2，37.7，28.5，15.6，16.4，18.7，23.4，28.1，28.5，176.1；pyrazine ring：64.7，151.1，145.0，148.4，149.3，21.5，21.5，20.4.HRMS(ESI)m/z：605.5377[M+H]+，calcd.for C38H57N2O4 605.4318.
实施例10化合物TBA-X4的合成
将2.283g(5mmol)白桦脂酸，1.08g(5mmol)化合物1溶解于25mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入0.691g(5mmol)无水碳酸钾，于85℃油浴中反应，磁力搅拌1.5h；反应液冷却至室温后，将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝10∶1]得化合物TBA-X4。
White powder，m.p.：184.6-185.4℃，yield 54.1％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.78，0.80，0.82，0.96，0.98，1.69(s，each，3H，6×-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.57(s，3H，-CH3)，3.02(m，1H)，3.19(m，1H)，4.61，4.74(each，brs，1H，＝CH2)，5.20，5.23(each，d，J＝12.5Hz，1H，-CH2)，1.00-2.50(25H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：14.7，15.4，15.9，16.1，18.3，19.4，20.9，25.5，27.4，28.0，29.7，30.6，32.1，34.4，36.9，37.2，38.1，38.7，38.9，40.7，42.4，46.9，49.5，50.6，55.4，56.7，79.0，109.6，150.5，175.5(-COO-)；pyrazine ring：20.4(-CH3)，21.4(-CH3)，21.6(-CH3)，64.3(-CH2)，145.4，148.7，148.9，150.9.HRMS(ESI)m/z：591.45212[M+H]+，calcd.for C38H58N2O3 590.44474.
实施例11化合物TBA-X5的合成
将591.45mg(1mmol)TBA-X1，199.32mg(1.2mmol)化合物2，287.55mg(1.5mmol)EDCI，12.2mg(0.1mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝7∶1]得化合物TBA-X5。
White powder，m.p.：193.0-193.7℃，yield 53.7％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.59，0.92，0.93，0.97，1.15(s，each，3H，5×-CH3)，0.98(brs，6H，2×-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.58(brs，9H，3×-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，2.89(m，1H)，4.87(m，1H)，5.18，5.24，(each，d，J＝12.5Hz，1H，-CH2)，5.27(brs，1H，＝CH-)，1.00-2.50(22H，methyl-and methylene-of triterpenoidstructure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.4，16.8，17.0，18.2，23.1，23.4，23.7，25.8，27.6，28.2，30.7，32.4，32.7，33.1，33.9，37.0，38.0，38.2，39.3，41.4，41.7，45.9，46.9，47.5，55.4，82.9，122.4，143.7，177.2(-COO-)；pyrazine ring：20.5(-CH3)，21.4(-CH3)，21.6(-CH3)，22.1(-CH3)，22.7(-CH3)，64.9(-CH2)，140.8，145.5，148.8，149.1，149.3，149.9，150.9，153.8，166.2(-COO-)，HRMS(ESI)m/z：761.49756[M+Na]+，calcd.for C46H66N4O4 738.50841.
实施例12化合物TBA-X6的合成
将590.44mg(1mmol)TBA-X2，199.32mg(1.2mmol)化合物2，287.55mg(1.5mmol)EDCI，12.2mg(0.1mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝7∶1]得化合物TBA-X6。
White solid，m.p.：168.2-168.9℃，yield 46.8％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.62，0.98，1.09(s，each，3H，3×-CH3)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H，-CH3)，0.96(d，J＝6.0Hz，3H，-CH3)，0.99(brs，6H，2×-CH3)，2.26(d，J＝11.5Hz，1H)，2.52(s，3H，-CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，2.57(brs，9H，-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，4.87(m，1H)，5.06(each，d，J＝12.0Hz，1H，-CH2)，5.21(brs，1H，＝CH-)，5.25，1.00-2.50(22H，methyl-and methylene-of triterpenoidstructure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.5，17.0，17.0，17.1，18.2，21.2，23.2，23.5，23.7，24.2，27.9，28.2，30.7，33.0，36.7，36.9，38.0，38.4，38.8，39.1，39.6，42.0，47.5，48.3，52.9，55.4，83.0，125.6，138.1，177.0(-COO-)；pyrazine ring：20.5(-CH3)，21.4(-CH3)，21.6(-CH3)，22.1(-CH3)，22.7(-CH3)，64.8(-CH2)，140.8，145.5，148.9，149.2，149.3，149.9，150.9，153.8，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：739.51645[M+H]+，calcd.for C46H66N4O4 738.50841.
实施例13化合物TBA-X7的合成
将605.43mg(1mmol)TBA-X3，199.32mg(1.2mmol)化合物2，287.55mg(1.5mmol)EDCI，12.2mg(0.1mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝7∶1]得化合物TBA-X7。
White powder，m.p.：295.9-296.7℃，yield 51.7％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.82，1.00，1.01，1.15，1.39(s，each，3H，5×-CH3)，1.22(brs，6H，2×-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，4.89(m，1H)，5.20，5.28(each，d，J＝15.0Hz，1H，-CH2)，5.58(s，1H，＝CH-)，1.00-3.00(21H，methyl-and methylene-of triterpenoidstmcture).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：16.4，17.0，17.4，18.7，23.4，23.7，26.5，26.5，28.2，28.4，28.5，31.2，31.9，32.7，37.0，37.7，38.4，38.9，41.1，43.2，44.2，45.4，48.1，55.1，61.7，82.6，128.5，169.0，199.8(-C＝O)，176.1(-COO-)；pyrazine ring：20.5(-CH3)，21.4(-CH3)，21.6(-CH3)，22.1(-CH3)，22.6(-CH3)，64.7(-CH2)，140.8，145.0，148.4，149.2，150.0，149.3，151.1，153.8，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：775.47629[M+Na]+，calcd.for C46H64N4O5 752.48767.
实施例14化合物TBA-X8的合成
将590.44mg(1mmol)TBA-X4，199.32mg(1.2mmol)化合物2，287.55mg(1.5mmol)EDCI，12.2mg(0.1mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝7∶1]得化合物TBA-X8。
White powder，m.p.：142.1-142.9℃，yield 47.9％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.82，0.89，0.98，1.70(s，each，3H，4×-CH3)，0.96(brs，6H，2×-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.57(brs，9H，3×-CH3)，2.72(s，3H，-CH3)，3.02(m，1H)，4.62，4.74(each，brs，1H，＝CH2)，4.84(m，1H)，5.23，5.20(each，d，J＝12.5Hz，1H，-CH2)，1.00-2.50(24H，methyl-and methylene-of triterpenoidstructure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：14.7，15.9，16.2，16.8，18.2，19.3，20.9，23.8，25.5，28.1，29.6，30.6，32.1，34.3，36.9，37.2，38.1，38.5，40.7，42.4，46.9，49.5，50.5，55.5，56.7，83.0，109.7，150.5，175.4(-COO-)；pyrazine ring：20.5(-CH3)，21.4(-CH3)，21.6(-CH3)，21.6(-CH3)，22.1(-CH3)，22.6(-CH3)，64.3(-CH2)，140.9，145.4，148.7，148.9，149.3，149.9，150.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：739.51637[M+H]+，calcd.for C46H66N4O4 738.50841.
实施例15化合物TBA-X9的合成
将1.64g(3mmol)化合物4，581.60mg(3.5mmol)化合物2，670.95mg(3.5mmol)EDCI，36.65mg(0.3mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝8∶1]得化合物TBA-X9。
White powder，m.p.：194.2-194.9℃，yield 47.9％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.85，0.92，0.95，0.97，0.98，0.98，1.17(s，each，3H，7×-CH3)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.74(s，3H，-CH3)，2.89(m，1H)，4.87(m，1H)，5.07，5.12(each，d，J＝13.0Hz，1H，-CH2)，5.32(brs，1H，＝CH-)，7.35(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.4，16.9，17.0，18.3，23.1，23.4，23.7，25.9，27.6，28.2，30.7，32.4，32.7，33.1，33.9，37.0，38.0，38.2，39.4，41.4，41.7，45.9，46.8，47.6，55.4，83.0，122.4，127.9，128.0，128.4，136.5，143.8，177.4(-COO-)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，65.9(-CH2)，140.9，149.4，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：717.46027[M+Na]+，calcd.for C45H62N2O4 694.47096.
实施例16化合物TBA-X10的合成
将1.64g(3mmol)化合物5，581.60mg(3.5mmol)化合物2，670.95mg(3.5mmol)EDCI，36.65mg(0.3mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝8∶1]得化合物TBA-X10。
White solid，m.p.：218.5-219.3℃，yield 51.1％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.89(d，J＝6.5Hz，3H，-CH3)，0.98(brs，12H，4×-CH3)，0.68，1.12(s，each，3H，2×-CH3)，2.29(d，J＝11.5Hz，1H)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.74(s，3H，-CH3)，4.87(m，1H)，5.10，5.13(each，d，J＝12.5Hz，1H，-CH2)，5.27(brs，1H，＝CH-)，7.35(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(22H，methyl-and methylene-of triterpenoidstmcture).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.5，17.0，17.1，18.2，21.2，23.3，23.6，23.7，24.3，28.0，28.2，30.7，33.0，36.7，36.9，38.0，38.4，38.9，39.1，39.6，42.1，47.5，48.1，52.9，55.4，83.0，125.6，127.9，128.2，128.4，136.4，138.2，177.3(-COO-)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，66.0(-CH2)，140.9，149.4，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：717.46082[M+Na]+，calcd.forC45H62N2O4 694.47096.
实施例17化合物TBA-X11的合成
将1.68g(3mmol)化合物6，581.60mg(3.5mmol)化合物2，670.95mg(3.5mmol)EDCI，36.65mg(0.3mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝8∶1]得化合物TBA-X11。
White powder，m.p.：212.3-213.0℃，yield 49.2％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.76，1.00，1.01，1.14，1.19，1.22，1.39(s，each，3H，7×-CH3)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.74(s，3H，-CH3)，4.89(m，1H)，5.11，5.23(each，d，J＝10.0Hz，1H，-CH2)，5.58(s，1H，＝CH-)，7.38(m，5H，Ar-H)，1.00-3.00(21H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：16.4，17.0，17.4，18.7，23.3，23.7，26.4，26.5，28.2，28.3，28.4，31.2，31.8，32.7，37.0，37.7，38.4，38.9，41.1，43.2，44.0，45.4，48.3，55.1，61.7，82.6，128.2，128.3，128.5，128.6，136.2，169.1，176.2(-COO-)，199.9(-C＝O)；pyrazinering：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，66.2(-CH2)，140.8，149.3，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：731.44060[M+Na]+，calcd.forC45H60N2O5 708.45022.
实施例18化合物TBA-X12的合成
将1.64g(3mmol)化合物7，581.60mg(3.5mmol)化合物2，670.95mg(3.5mmol)EDCI，36.65mg(0.3mmol)DMAP依次加入圆底烧瓶中；再加入20mL二氯甲烷，常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液加入适量饱和食盐水分散，然后用等体积乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝8∶1]得化合物TBA-X12。
White powder，m.p.：162.1-162.8℃，yield 49.0％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.80，0.89，0.98，1.71(s，each，3H，4×-CH3)，0.96(brs，6H，2×-CH3)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，3.04(m，1H)，4.63(brs，1H，＝CH2)，4.75(brs，1H)，4.84(m，1H)，5.12，5.17(each，d，J＝12.5Hz，1H，-CH2)，7.38(m，5H，Ar-H)，1.00-2.50(24H，methyl-and methylene-oftriterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：14.7，15.9，16.2，16.8，18.2，19.4，21.0，23.8，25.5，28.1，29.6，30.6，32.1，34.3，36.9，37.2，38.1，38.2，38.5，40.7，42.4，47.0，49.5，50.5，55.5，56.7，83.0，109.6，128.1，128.3，128.5，136.5，150.5，175.8(-COO-)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，65.7(-CH2)，140.9，149.3，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：717.46016[M+Na]+，calcd.for C45H62N2O4 694.47096.
实施例19化合物TBA-X13的合成
将694.47mg(1mmol)TBA-X9溶于30ml甲醇中，再加入80mg10％Pd(OH)2/C常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液过滤，滤液减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝5∶1]得化合物TBA-X13。
White powder，m.p.：289.7-290.5℃，yield 92.8％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.80，0.94，0.96，0.98，0.99，1.00，1.18(s，each，3H，7×-CH3)，2.57(brs，6H，2×-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，2.86(m，1H)，4.87(m，1H)，5.31(brs，1H，＝CH-)，1.00-2.50(23H，methyl-and methylene-of triterpenoidstructure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.4，17.0，17.2，18.2，22.9，23.4，23.6，23.7，25.9，27.7，28.2，30.7，32.5，32.6，33.1，33.8，37.0，38.0，38.2，39.3，41.0，41.6，45.9，46.5，47.6，55.4，83.0，122.5，143.7，183.4(-COOH)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，140.8，149.3，149.9，153.8，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：627.41275[M+Na]+，calcd.for C38H56N2O4604.42401.
实施例20化合物TBA-X14的合成
将694.47mg(1mmol)TBA-X10溶于30ml甲醇中，再加入80mg10％Pd(OH)2/C常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液过滤，滤液减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝5∶1]得化合物TBA-X14。
White solid，m.p.：305.9-306.6℃，yield 90.6％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.81，1.02，1.12(s，each，3H，3×-CH3)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H，-CH3)，0.98(brs，9H，3×-CH3)，2.22(d，J＝11.0Hz，1H)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.73(s，3H，-CH3)，4.87(m，1H)，5.27(brs，1H，＝CH-)，1.00-2.50(23H，methyl-andmethylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：15.6，17.0，17.1，18.2，21.2，23.3，23.6，23.7，24.1，28.0，28.2，30.6，32.9，36.7，37.0，38.0，38.4，38.8，39.0，39.6，42.0，47.5，48.0，52.6，55.4，83.0，125.7，138.0，183.4(-COOH)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，140.9，149.4，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：627.41319[M+Na]+，calcd.for C38H56N2O4604.42401.
实施例20化合物TBA-X15的合成
将708.45mg(1mmol)TBA-X11溶于30ml甲醇中，再加入80mg10％Pd(OH)2/C常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液过滤，滤液减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝5∶1]得化合物TBA-X15。
White powder，m.p.：305.4-306.2℃，yield 90.1％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.87，1.00，1.01，1.17，1.23，1.26，1.42(s，each，3H，7×-CH3)，2.58(brs，6H，2×-CH3)，2.74(s，3H，-CH3)，4.90(m，1H)，5.75(s，1H，＝CH-)，1.00-3.00(22H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：16.4，17.0，17.4，18.7，23.3，23.7，26.5，26.5，28.2，28.4，28.6，31.0，31.9，32.7，37.0，37.7，38.4，38.9，40.9，43.3，43.8，45.5，48.3，55.1，61.7，82.7，128.5，169.4，181.3(-COOH)，200.2(-C＝O)；pyrazine ring：21.5(-CH3)，22.0(-CH3)，22.5(-CH3)，140.9，149.4，149.9，153.7，166.1(-COO-).HRMS(ESI)m/z：617.39564[M-H]-，calcd.for C38H54N2O5 618.40327.
实施例21化合物TBA-X16的合成
将694.47mg(1mmol)TBA-X12溶于30ml甲醇中，再加入80mg10％Pd(OH)2/C常温搅拌反应12h，TLC检测反应基本完全。将反应液过滤，滤液减压回收溶剂，硅胶柱分离[V(石油醚)∶V(丙酮)＝5∶1]得化合物TBA-X16。
White powder，m.p.：279.5-280.3℃，yield 89.2％.1H-NMR(CDCl3)(ppm)：0.91，0.96，0.97，0.98，1.02，1.72(s，each，3H，6×-CH3)，2.57(brs，6H，2×-CH3)，2.72(s，3H，-CH3)，3.04(m，1H)，4.64，4.77(each，brs，1H，＝CH2)，4.85(m，1H)，1.00-2.50(25H，methyl-and methylene-of triterpenoid structure).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：14.7，16.1，16.2，16.8，18.2，19.4，20.9，23.8，25.5，28.1，29.7，30.6，32.2，34.3，37.1，37.2，38.2，38.4，38.5，40.8，42.5，47.0，49.3，50.5，55.5，56.4，83.0，109.7，150.4，181.4(-COOH)；pyrazine ring：21.6(-CH3)，22.0(-CH3)，22.6(-CH3)，140.9，149.3，149.9，153.7，166.2(-COO-).HRMS(ESI)m/z：627.41288[M+Na]+，calcd.for C38H56N2O4 604.42401.
实施例22
取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
实施例23
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
实施例24
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
实施例25
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
实施例26
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
实施例27
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成抗肿瘤药缓释控释剂。
实施例28
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
实施例29
取取实施例7～21任一制备的化合物10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。
Claims (7)
1.具有抗肿瘤作用的式1化合物，
其中，
R1选自-OH、-X中的一种；
R2选自-H、＝O中的一种；
R3、R4选自-H、-CH3中的一种；
R5、R6选自-CH3、-Y、-Z、-COOH中的一种；
且R1、R5、R6中至少有一个包含-X、-Y或-Z；
上述-X、-Y和-Z结构式如下：
2.具有抗肿瘤作用的式2化合物，
其中，R1选自-OH、-X中的一种；
R2选自-COOH、-Y、-Z中的一种；
且R1、R2中至少有一个包含-X、-Y或-Z；
上述-X、-Y和-Z结构式如下：
3.具有抗肿瘤作用的化合物TBA-X4，
4.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
将白桦酯酸溶解于有机溶剂中，与溴代川芎嗪在碱性条件下生成TBA-X4；其中，所述有机溶剂为含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者其混合物；反应温度为-20℃至250℃；所述碱性条件为碳酸钾。
5.如权利要求1、2、3任一所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.如权利要求5所述应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌药物中的应用。
7.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该组合物包含权利要求1或2的化合物和药学上可接受的载体。
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