CN115873062B - 一种熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法,所述新型熊果酸吡嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明新型熊果酸吡嗪衍生物可以显著增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率和新异臂的时间比率,改善5*FAD小鼠的记忆损伤,用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物,为阿尔茨海默病的防治用药提供新的选择,具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医学和药物学技术领域,具体涉及一种熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),又叫老年性痴呆,是一种进行性和持续性的神经退行性疾病,临床主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,严重影响社交、职业与生活功能。据统计,2018年全球痴呆患者约5000万例,其中AD患者占50%-75%;我国是世界上人口老化基数最大的国家,2018年痴呆患者已达950万例。全球痴呆的患者基数大,且新发病例的增长速度快,有报告提示到2050年痴呆患者的数量预计将达1亿3150万人。目前阿尔茨海默病的发病机制尚未清楚,研究已发现的病理机制主要包括Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结、氧化应激、神经炎性机制和神经血管受损等。由于病因尚不明确,缺乏能够有效减少神经元死亡和延缓疾病进程的药物。随着人口老龄化的进一步加速,AD已经成为影响全世界经济和社会发展的重要疾病。用于治疗痴呆、照料痴呆患者的费用巨大,据统计,2015年全球用于痴呆的费用高达9575.6亿美元,而2050年预计将达到9.12万亿美元。目前用于治疗AD的药物远不能满足治疗的需求,仍然缺乏治疗AD的特效药。因此,进一步开发新型的AD治疗药物,丰富临床治疗的选择,具有非常重要的意义。
发明内容
基于此,本发明的目的在于提供一种新型熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,其能明显改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆损失,可用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物。
具体技术方案为:
一种熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示:
其中,X选自O或NH。
当X选自O时,所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如下:
当X选自NH时,所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如下:
在其中一些实施例中,X选自O。
本发明还提供了上述熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物,其可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。
具体技术方案为:
一种药物组合物,所述药物组合物的活性成分包括上述熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
在其中一些实施例中,所述药物组合物为口服制剂、静脉或肌肉注射制剂、局部给药制剂或吸入制剂。
在其中一些实施例中,所述药物组合物为片剂、胶囊剂、缓释剂、控释剂、注射粉针剂、注射液、溶液剂、混悬液、乳剂、微丸剂、丸剂、散剂、微乳剂、靶向制剂或吸入剂。
本发明还提供了上述熊果酸吡嗪衍生物的制备方法。
具体技术方案为:
一种熊果酸吡嗪衍生物的制备方法,当所述X为O时,包括如下步骤:化合物1和化合物2在三光气、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的作用下,生成式(Ⅰ)化合物
当所述X为NH时,包括如下步骤:化合物3和化合物2在三光气、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的作用下,生成式(Ⅰ)化合物
在其中一些实施例中,当所述X为O时,包括如下步骤:将化合物1和三光气(BTC)溶于无水二氯甲烷(DCM),加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA),搅拌,浓缩至干燥;加入无水二氯甲烷(DCM),然后依次加入化合物2(熊果酸)和4-二甲氨基吡啶(DMAP),继续进行反应,反应结束后进行浓缩和硅胶柱层析,即得所述熊果酸吡嗪衍生物;
当所述X为NH时,包括如下步骤:将化合物3和三光气(BTC)溶于无水二氯甲烷(DCM),加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA),搅拌,浓缩至干燥;加入无水二氯甲烷(DCM),然后依次加入化合物2和4-二甲氨基吡啶(DMAP),继续进行反应,反应结束后进行浓缩和硅胶柱层析,即得所述熊果酸吡嗪衍生物。
在其中一些实施例中,当所述X为O时,化合物1和化合物2的质量比为(1~2):(4~5);当所述X为NH时,化合物3和化合物2的质量比为(1~2):(4~5)。
在其中一些实施例中,当所述X为O时,优选化合物1和化合物2的质量比1.53:4.5;当所述X为NH时,优选化合物3和化合物2的质量比1.52:4.5。
在其中一些实施例中,所述搅拌时间为1~5小时;加入化合物2和4-二甲氨基吡啶后继续进行反应的时间为12~24小时。
在其中一些实施例中,优选所述搅拌时间为1小时;优选加入化合物2和4-二甲氨基吡啶后继续进行反应的时间为14小时。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明的新型熊果酸吡嗪衍生物可以显著增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率和新异臂的时间比率,改善5*FAD小鼠的记忆损伤,因此,本发明的新型熊果酸吡嗪衍生物可用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物,为阿尔茨海默病的防治用药提供了新的选择,具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例3中各组小鼠的新物体识别检测结果图;其中,WT代表正常对照组;5*FAD代表对照组;5*FAD/UAP-1(Low)代表UAP-1低剂量组;5*FAD/UAP-1(High)代表UAP-1高剂量组;5*FAD/memantine代表美金刚组。
图2为实施例3中各组小鼠的Y迷宫实验检测结果图;其中,WT代表正常对照组;5*FAD代表对照组;5*FAD/UAP-1(Low)代表UAP-1低剂量组;5*FAD/UAP-1(High)代表UAP-1高剂量组;5*FAD/memantine代表美金刚组。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂,均为市售产品。
除非另有定义,本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不用于限制本发明。
本发明的术语“室温”指室内温度为15℃~30℃。
实施例1化合物UAP-1的合成
当X选自O时,将所述熊果酸吡嗪衍生物命名为UAP-1,其合成路线如下:
具体制备方法包括以下步骤:
氮气保护下,将化合物1(1.53g)和三光气(BTC,1g)溶于无水二氯甲烷(DCM,50ml),加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA,1.1ml),室温搅拌1小时,浓缩到干。加入50ml无水二氯甲烷(DCM),然后依次加入4.5g化合物2(熊果酸)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,122mg),继续在室温条件下反应14小时。反应结束后,浓缩,硅胶柱层析得化合物UAP-1(5.13g)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(m,1H),3.83(s,2H),3.61(s,3H),3.20(m,1H),2.43(s,6H),2.40(s,3H),2.24(d,1H),2.05-1.91(m,2H),1.87-1.24(m,16H),1.04-0.70(m,4H),0.95-0.88(m,9H),0.86(d,3H),0.75(s,3H),0.72(s,3H)。MS(ESI)m/z:635.52[M+H]+。
实施例2化合物UAP-2的合成
当X选自NH时,将所述熊果酸吡嗪衍生物命名为UAP-2,其合成路线如下:
具体制备方法包括以下步骤:
氮气保护下,将化合物3(1.52g)和三光气(BTC,1.1g)溶于无水二氯甲烷(DCM,50ml),加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA,1.0ml),室温搅拌1小时,浓缩到干。加入50ml无水二氯甲烷(DCM),然后依次加入4.5g化合物2(熊果酸)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,123mg),继续在室温条件下反应14小时。反应结束后,浓缩,硅胶柱层析得化合物UAP-2(5.47g)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),5.24(m,1H),3.82(s,2H),3.60(s,3H),3.21(m,1H),2.42(s,6H),2.40(s,3H),2.23(d,1H),2.03-1.92(m,2H),1.86-1.25(m,16H),1.05-0.71(m,4H),0.96-0.87(m,9H),0.85(d,3H),0.76(s,3H),0.71(s,3H)。MS(ESI)m/z:634.61[M+H]+。
实施例3化合物UAP-1可以改善5*FAD小鼠的记忆损伤
本实施例研究化合物UAP-1对5*FAD小鼠记忆损伤的改善作用。
实验方法如下:
取6.5月龄5*FAD小鼠,将其分为4个组(每组8~10只):对照组(给药等量生理盐水)、UAP-1低剂量组(30.0mg/kg/日)、UAP-1高剂量组(60.0mg/kg/日)和美金刚组(memantine,30.0mg/kg/日),另设同月龄正常野生型小鼠作为正常对照组(给药等量生理盐水)。各组小鼠灌胃给药处理2个月后,测定新物体识别以及Y迷宫行为学。
新物体识别:在训练阶段,将小鼠暴露在室内熟悉两个相同的物体(A+A)时间为5min;在测试阶段,将其中一个熟悉的物体换成另外一个新物体(A+B),将小鼠放回室中以探测这些物体5min,同时记录视频并实时跟踪小鼠。探测定义为小鼠朝向物体的鼻子,用鼻子嗅探或触摸,并记录从鼻子到物体的距离≤2厘米。判别指数(DI)用于对每个对象进行探索,计算方法为:(探索新物体的时间-探索旧物体的时间)/(探索新物体的时间+探索旧物体的时间)*100。
Y迷宫:动物放在一个臂的末端,记录10min内动物进入各个臂的顺序。
实验结果如下:
新物体识别检测结果如图1所示,分析发现,UAP-1高剂量和低剂量处理组均能显著增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率。Y迷宫实验检测结果如图2所示,分析发现,UAP-1高剂量和低剂量处理组均能显著增加5*FAD小鼠在新异臂的时间比率。图1和图2中数据表示为平均值±SEM;每组n=8~10。单因素方差分析和多重比较显示两组之间存在差异。**p<0.01vs.WT(正常对照)组;#p<0.05,##p<0.01vs.5*FAD组。
通过图1和图2可以看出,UAP-1可以显著增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率和新异臂的时间比率,明显改善5*FAD小鼠的记忆损伤,表明UAP-1对阿尔茨海默病具有一定的治疗作用,可用于制备防治阿尔茨海默病的药物,为其临床防治提供更多的选择。
本发明还研究了化合物UAP-2对5*FAD小鼠记忆损伤的改善作用,与UAP-1实验结果相似,UAP-2能明显增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率和新异臂的时间比率,改善5*FAD小鼠的记忆损伤(具体数据省略),表明UAP-2对阿尔茨海默病具有一定的治疗作用,可用于制备防治阿尔茨海默病的药物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示:
其中,X选自O或NH。
2.根据权利要求1所述的熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,X选自O。
3.如权利要求1~2任一项所述的熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
4.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的活性成分包括权利要求1~2任一项所述的熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,其为口服制剂、静脉或肌肉注射制剂、局部给药制剂或吸入制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,其为片剂、胶囊剂、缓释剂、控释剂、注射粉针剂、注射液、溶液剂、混悬液、乳剂、丸剂、散剂、靶向制剂或吸入剂。
7.如权利要求1~2任一项所述的熊果酸吡嗪衍生物的制备方法,其特征在于,当所述X为O时,包括如下步骤:化合物1和化合物2在三光气、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的作用下,生成式(Ⅰ)化合物
当所述X为NH时,包括如下步骤:化合物3和化合物2在三光气、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的作用下,生成式(Ⅰ)化合物
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,当所述X为O时,包括如下步骤:将化合物1和三光气溶于无水二氯甲烷,加入N,N-二异丙基乙胺,搅拌,浓缩至干燥;加入无水二氯甲烷,然后依次加入化合物2和4-二甲氨基吡啶,继续进行反应,反应结束后进行浓缩和硅胶柱层析,即得所述熊果酸吡嗪衍生物;
当所述X为NH时,包括如下步骤:将化合物3和三光气溶于无水二氯甲烷,加入N,N-二异丙基乙胺,搅拌,浓缩至干燥;加入无水二氯甲烷,然后依次加入化合物2和4-二甲氨基吡啶,继续进行反应,反应结束后进行浓缩和硅胶柱层析,即得所述熊果酸吡嗪衍生物。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,当所述X为O时,化合物1和化合物2的质量比为(1~2):(4~5);当所述X为NH时,化合物3和化合物2的质量比为(1~2):(4~5)。
10.根据权利要求8~9任一项所述的制备方法,其特征在于,所述搅拌时间为1~5小时;加入化合物2和4-二甲氨基吡啶后继续进行反应的时间为12~24小时。
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CN102675401A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
CN104151388A (zh) * | 2011-03-09 | 2014-11-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
CN106478760A (zh) * | 2015-09-01 | 2017-03-08 | 思路迪(北京)医药科技有限公司 | 具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物tba-x及其制备方法和应用 |
CN108840899A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-11-20 | 浙江大学 | 一种五环三萜类化合物及其衍生物和应用 |
CN110964078A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 薪火炙药(北京)科技有限公司 | 具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物h-x及其制备方法和应用 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675403A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 雷海民 | 抗乙肝药物lqc-x的合成及其应用 |
CN102675401A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
CN104151388A (zh) * | 2011-03-09 | 2014-11-19 | 雷海民 | 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 |
CN106478760A (zh) * | 2015-09-01 | 2017-03-08 | 思路迪(北京)医药科技有限公司 | 具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物tba-x及其制备方法和应用 |
CN108840899A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-11-20 | 浙江大学 | 一种五环三萜类化合物及其衍生物和应用 |
CN110964078A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 薪火炙药(北京)科技有限公司 | 具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物h-x及其制备方法和应用 |
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