CN104151388B - 抗肿瘤药物lqc-y的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了LQC‑Y结构通式及其合成和应用，药理实验证明该类化合物有明显的抗肿瘤作用，其中LQC‑Y3小鼠单日给予最大给剂量6000mg/kg，连续观察14天内，未出现毒性反应，表明该药物安全性非常高，可用于制备预防和治疗肝癌、肺癌等癌症的药物。LQC‑Y结构通式

Description

抗肿瘤药物LQC-Y的制备及其应用
本申请为分案申请，母案申请号为201110055102.X，申请日为2011年3月9日，发明名称为“抗肿瘤药物LQC-Y的制备及其应用”。
技术领域
本发明涉及化学和生物科学领域，具体涉及到LQC-Y结构通式及其合成和应用，药理实验证明该类化合物有明显的抗肿瘤作用，其中LQC-Y3小鼠单日给予最大给药剂量6000mg/kg，连续观察14天内，未出现毒性反应，表明该药物安全性非常高，可用于制备预防和治疗肝癌、肺癌等癌症及免疫疾病的药物。
其中，R代表胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸等甾体类化合物；齐墩果酸、熊果酸、茯苓酸、甘草次酸等三帖类化合物；大黄酸、大黄素及其他蒽醌母核单取代或多取代结构；黄芩素、黄芩苷及其他黄酮类化合物；莽草酸、单取代莽草酸或多取代莽草酸；栀子酸及其它环烯醚帖酸类衍
生物；丹皮酚、姜黄素及其结构衍生物。
LQC-Y结构通式
背景技术
肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，居各类疾病死亡率的第二位。大量临床治疗证明，化疗和放疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有极大的破坏效应。这些疗法使得人体的造血系统和免疫功能遭受严重的损害，极易导致病人死亡。对血管的依赖性是一切肿瘤细胞所共有的，血管生成是肿瘤生长和转移中的一个重要步骤，无论原发性肿瘤和继发性肿瘤，一旦生长直径超过2mm，都会有血管生成，随之将是肿瘤迅速生长，转移发生。(Folkman J.what is the evidence that tumors are angiogenesis department？JNatl Cancer Inst.1990，82：4-6.)
目前对肿瘤的治疗主要有三大类药物，分别为细胞毒药物，放、化疗辅助类药物，血管生长抑制剂。目前血管生长抑制剂是一类非常有前途的抗肿瘤药物。
本发明是基于CAM模型(Ribatti D，Vacca A，et al.The chick embryochorioallantoic membrane as a model for in vivo research on anti-angiogenesis.Curr Pharm Biotechnol.2000Jul；1(1)：73-82.)及VEGF(Gretten TF，Korangy F，et al.Molecular therapy for the treatment of hepatocellularcarcinoma.Br J Cancer.2009Jan13；100(1)：19-23.)筛选基础上，从上百种天然产物的结构修饰物中筛选出来一类结构骨架新颖，活性明确，安全低毒的一类化合物，并命名为LQC-Y。
发明内容
本发明的目的之一是提供LQC-Y的结构通式(式1)。
本发明的目的之二是提供LQC-Y的合成工艺路线。
本发明的目的之三是提供LQC-Y在抗肿瘤方面的应用。
其中，R代表胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸等甾体类化合物；齐墩果酸、熊果酸、茯苓酸、甘草次酸等三帖类化合物；大黄酸、大黄素及其他蒽醌母核单取代或多取代结构；黄芩素、黄芩苷及其他黄酮类化合物；莽草酸、单取代莽草酸或多取代莽草酸；栀子酸及其它环烯醚帖酸类衍生物；丹皮酚、姜黄素及其结构衍生物。
式1LQC-Y结构通式
本发明的目的可以通过下列措施来实现：
一种合成LQC-Y的方法，包括下列步骤：
(1)将胆酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y1(化合物1：LQC-Y1)；
(2)将去氧胆酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y2(化合物2：LQC-Y2)；
(3)将齐墩果酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y3(化合物3：LQC-Y3)；
(4)将甘草次酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y4(化合物4：LQC-Y4)；
(5)将茯苓酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y5(化合物5：LQC-Y5)；
(6)将大黄酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y6(化合物6：LQC-Y6)；
(7)将大黄素溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y7(化合物7：LQC-Y7)；
(8)将姜黄素溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y8(化合物8：LQC-Y8)；
(9)将丹皮酚溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y9(化合物9：LQC-Y9)；
(10)将莽草酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y10(化合物10：LQC-Y10)；
(11)将黄芩素溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y11(化合物11：LQC-Y11)；
上述方法中步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)的反应式为：
(1)所述合成LQC-Y的方法，使用的有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；温度为-20℃至250℃；催化剂是无机碱或有机碱，其中无机碱以碳酸钾为代表，有机碱以三乙胺为代表；反应体系需要惰性气体保护；
(2)所述合成LQC-Y的方法，其中制备LQC-Y8和LQC-Y11，姜黄素与溴代川芎嗪和黄芩素与溴代川芎嗪的摩尔比为1∶2-10；
(3)所述合成LQC-Y(1-11)，具有明显抑制肿瘤新生血管的活性。
(4)所述合成LQC-Y2和3(化合物2和3)，能有效抑制S180肿瘤生长，增加小鼠的脾脏指数；
(5)所述合成LQC-Y3(化合物3)，小鼠单日内最大给药剂量为6.0g/kg，14天内未发现毒副作用。
(6)所述合成LQC-Y，可制成口服剂型、注射剂型和外用剂型，应用于肿瘤预防和治疗方面。
具体实施方式
以下为本发明化合物的实施例，但这些实施例并不意味着对本发明的限制。
制备实施例1 2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体的制备
将脱水川芎嗪10g溶于60mlCCl4中，再按照摩尔比川芎嗪∶NBS＝1∶0.7投入NBS9.17g(可以加入微量的过氧化苯甲酰为自由基引发剂)，在白炽灯照射下，回流反应10～12h，冷却，浓缩，于60～70℃水浴中减压情况下抽走过量的川芎嗪，残余物至冰箱中静置。得到淡红色半油状物7.75g，产率70％。
制备实施例2 LQC-Y1(化合物1)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1.63mmol、胆酸1.63mmol置于100ml三颈瓶中，加入40mlDMF待混合物溶解后，加入9mmol无水碳酸钾，90℃搅拌4.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入250ml饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入3g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶3∶1洗脱，得到白色粉末0.44g，产率50％，熔点67.9～68.8℃；化合物1氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：0.670(s，3H，18’-CH3)，0.893(s，3H，19’-CH3)，0.980(d，3H，21’-CH3)，3.453(m，1H，3β’-CH)，3.852(m，1H，7β-CH)，3.965(m，1H，12β-CH)，5.205(s，2H，O-CH2)，2.557(s，3H，6-CH3)，2.540(s，3H，5-CH3)，2.526(s，3H，3-CH3)，1.000～2.500(27H，甾体母核结构中的亚甲基和次甲基氢信号)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：35，3(C-1)，30.5(C-2)，71.9(C-3)，39.6(C-4)，41.5(C-5)，34.8(C-6)，68.5(C-7)，39.5(C-8)，26.4(C-9)，34.7(C-10)，28.2(C-11)，73.0(C-12)，46.5(C-13)，41.8(C-14)，23.3(C-15)，27.5(C-16)，47.0(C-17)，12.5(C-18)，22.5(C-19)，35.3(C-20)，17.3(C-21)，30.9(C-22)，31.1(C-23)，174.0(24-COOH)，64.9(O-CH2-)；吡嗪环上δC：151.1(C-2)，145.1(C-3)，148.9(C-5)，149.2(C-6)，21.6(6-CH3)，21.5(5-CH3)，20.4(3-CH3)。
制备实施例3 LQC-Y2(化合物2)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪3.26mmol、去氧胆酸3.26mmol置于100ml三颈瓶中，加入40mlDMF待混合物溶解后，加入9mmol无水碳酸钾，85℃搅拌4h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入250ml饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入3g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶2.5洗脱，得到淡黄色油状物1.0g，产率58.4％。化合物2氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：0.652(s，3H，18，-CH3)，0.901(s，3H，19，-CH3)，0.954(d，3H，21，-CH3)，3.605(m，1H，3，β-CH)，3.958(m，1H，12，β-CH)，5.187(s，2H，O-CH2)，2.532(s，3H，6-CH3)，2.516(s，3H，5-CH3)，2.503(s，3H，3-CH3)，1.000～2.500(28H，甾体母核结构中的亚甲基和次甲基氢信号)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：35.1(C-1)，30.5(C-2)，71.8(C-3)，36.4(C-4)，42.1(C-5)，27.1(C-6)，26.1(C-7)，36.0(C-8)，33.7(C-9)，34.1(C-10)，28.7(C-11)，73.1(C-12)，46.5(C-13)，48.3(C-14)，23.6(C-15)，27.4(C-16)，47.3(C-17)，12.7(C-18)，23.1(C-19)，35.2(C-20)，17.3(C-21)，31.1(C-22)，30.9(C-23)，165.9(24-COOH)，64.5(O-CH2-)；吡嗪环上δC：151.1(C-2)，145.0(C-3)，148.8(C-5)，149.1(C-6)，21.5(6-CH3)，21.4(5-CH3)，20.4(3-CH3)。
制备实施例4 LQC-Y3(化合物3)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪3.26mmol、齐墩果酸3.26mmol置于150ml三颈瓶中，加入80ml四氢呋喃溶剂，加入9mmol的碳酸钾，加热回流2.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，过滤除去碳酸钾，滤液浓缩至少量四氢呋喃，加入4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到白色粉末状物1.26g，产率65.6％，熔点133.8～134.4℃，化合物3氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：0.552，0.799，0.895，0.907，0.927，1.002，1.127(s，3Heach，7×CH3)，3.225(m，1H，3，β-CH)，5.257(brs，1H，12-CH)，5.257(q，2H，O-CH2)，2.575(s，3H，6-CH3)，2.536(s，3H，5-CH3)，2.516(s，3H，3-CH3)，1.000～2.500(24H，三帖母核结构中的亚甲基和次甲基氢信号)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：38.4(C-1)，27.2(C-2)，79.0(C-3)，38.8(C-4)，55.2(C-5)，18.3(C-6)，33.1(C-7)，39.2(C-8)，47.6(C-9)，37.0(C-10)，23.7(C-11)，122.5(C-12)，143.6(C-13)，41.7(C-14)，27.6(C-15)，23.1(C-16)，46.9(C-17)，41.3(C-18)，45.9(C-19)，30.7(C-20)，33.9(C-21)，32.7(C-22)，28.1(C-23)，15.6(C-24)，15.3(C-25)，16.8(C-26)，25.9(C-27)，177.2(C-28)，32.4(C-29)，23.4(C-30)，64.9(0-CH2-)；吡嗪环上δC：150.9(C-2)，145.5(C-3)，148.9(C-5)，149.1(C-6)，21.6(6-CH3)，21.4(5-CH3)，20.5(3-CH3)；
制备实施例5 LQC-Y4(化合物4)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1.09mmol、甘草次酸1.09mmol置于25ml三颈瓶中，加入15mlDMF待混合物溶解后，加入3mmol的碳酸钾，加热回流5.5h，TLC监测反应平衡，停止反应，过滤除去碳酸钾，反应液加入100ml饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝12∶1洗脱，得到白色粉末0.33g，产率50.1％，熔点91.7～92.9℃。化合物4氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：0.809，0.815，1.011，1.126，1.141，1.204，1.368(s，3Heach，7×CH3)，3.233(dd，1H，3-CH)，5.552(s，1H，12-CH)，5.229(q，2H，O-CH2)，2.558(s，3H，6-CH3)，2.545(s，3H，5-CH3)2.527(s，3H，3-CH3)，1.000～3.000(23H，三帖母核结构中的亚甲基和次甲基氢信号)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：39.1(C-1)，27.3(C-2)，78.8(C-3)，41.1(C-4)，54.9(C-5)，17.5(C-6)，31.2(C-7)，43.2(C-8)，61.8(C-9)，32.7(C-10)，200.1(C-11)，128.5(C-12)，169.0(C-13)，45.4(C-14)，26.5(C-15)，30.99(C-16)，31.9(C-17)，48.0(C-18)，37.7(C-19)，44.2(C-20)，28.5(C-21)，37.1(C-22)，28.1(C-23)，15.6(C-24)，18.7(C-25)，16.4(C-26)，26.4(C-27)，23.4(C-28)，28.5(C-29)，176.1(C-30)，64.9(O-CH2-)；吡嗪环上δC：151.0(C-2)，145.2(C-3)，148.3(C-5)，149.4(C-6)，21.6(6-CH3)，21.5(5-CH3)，20.4(3-CH3)；
制备实施例6 LQC-Y5(化合物5)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪0.3mmol、茯苓酸0.3mmol置于25ml三颈瓶中，加入14mlDMF待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃加热3h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，过滤除去碳酸钾，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取四次，合并萃取液蒸干，残渣少量丙酮复溶，加入1.5g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝20∶1洗脱，得到淡黄色油状物0.05g，产率25.2％。化合物5氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：2.068(s，3H，acetyloxy)，4.119(m，1H，H-16)，4.505(dd，1H，J＝11.75Hz，H-3)，4.67，4.74(ea，s，1H，H-31)，5.226(dd，2H，J＝5.05Hz，O-CH2)，2.590(s，3H，6-CH3)，2.522(brs，6H，3，5-CH3)，1.000～2.500(24H，三帖母核结构中的亚甲基和次甲基氢信号)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：35.3(C-1)，24.1(C-2)，80.8(C-3)，37.8(C-4)，50.4(C-5)，18.0(C-6)，26.4(C-7)，134.3(C-8)，134.2(C-9)，36.9(C-10)，20.6(C-11)，29.7(C-12)，46.7(C-13)，49.2(C-14)，42.7(C-15)，76.8(C-16)，56.9(C-17)，17.5(C-18)，19.2(C-19)，48.1(C-20)，175.5(COOH-21)，32.2(C-22)，33.7(C-23)，155.0(24-C)，35.2(25-C)，21.8(26-C)，21.7(27-C)，28.0(28-C)，16，9(29-C)，25.2(30-C)，106.9(31-C)，21.3(CH3CO)，171.0(CH3CO)，64.6(O-CH2-)；吡嗪环上δC：151.3(C-2)，144.9(C-3)，149.0(C-5)，149.1(C-6)，21.4(6-CH3)，21.3(5-CH3)，20.5(3-CH3)；
制备实施例7 LQC-Y6(化合物6)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪2.16mmol、大黄酸2.16mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入3mmol的三乙胺，加热回流5.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入150ml饱和氯化钠水溶液，将沉淀过滤，残渣加4.5ml氯仿溶解，加入3.3g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1.7洗脱，得到黄色粉末0.42g，产率46.5％，熔点220.7～221.6℃。化合物6氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：12.042(s，1H，8-OH)，11.975(s，1H，1-OH)，8.434(s，1H，4-H)，7.878(d，1H，5-H)，7.352(d，1H，7-H)，7.746(t，H，6-H)，5.521(s，2H，O-CH2)吡嗪环；2.642(s，3H，6-CH3)，2.588(s，3H，5-CH3)，2.557(s，3H，3-CH3)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：蒽醌母核92.8(C-9)，180.9(C-10)，162.4(C-1)，162.91(C-8)，164.1(-COOH)，137.8(C-3)，137.5(C-6)，134.0(C-11)，133.5(C-14)，125.5(C-7)，124.9(C-4)，120.44(C-5)，120.39(C-2)，118.4(C-13)，115.8(C-12)，66.5(CH2-O-)吡嗪环上δC：151.7(C-2)，144.3(C-3)，149.0(C-5)，149.5(C-6)，21.6(6-CH3)，21.5(5-CH3)，20.5(3-CH3).
制备实施例8 LQC-Y7(化合物7)的合成
将实施例1将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1.11mmol、大黄素1.11mmol置于20ml三颈瓶，加入13ml DMF，待混合物溶解后，加入无水碳酸钾0.7g，80℃搅拌3h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入60ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入4.0g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1洗脱，得到黄色粉末0.21g，产率46.9％，熔点211.7～212.8℃。化合物7氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：12.321(s，1H，1-OH)，12.115(s，1H，8-OH)，7.638(s，1H，5-H)，7.482(d，1H，4-H)，7.097(s，1H，7-H)，6.853(d，H，2-H)，2.198(s，3H，Ar-CH3)5.298(s，2H，O-CH2)；吡嗪环2.616(s，3H，6-CH3)，2.562(s，6H，3，5-CH3)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：蒽醌母核190.8(C-9)，181.9(C-10)，165.4(C-3)，165.1(C-8)，162.5(C-3)，148.5(C-6)，135.3(C-11)，133.2(C-14)，127.5(C-7)，121.3(C-5)，113.7(C-12)，110.6(C-13)，108.8(C-4)，107.8(C-2)，21.4(-CH3)，70.5(CH2-O-)；吡嗪环上δC：152.0(C-2)，144.2(C-3)，149.0(C-5)，150.0(C-6)，22.2(6-CH3)，21.8(5-CH3)，20.6(3-CH3)
制备实施例9 LQC-Y8(化合物8)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪3.07mmol、姜黄素1.535mmol置于20ml三颈瓶，加入13ml丙酮，待混合物溶解后，加入无水碳酸钾0.7g，65℃搅拌回流3h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液蒸干，加入4.0g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝4∶1洗脱，得到黄色粉末A：0.44g，产率43.4％，熔点102.7～103.8℃。化合物8氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：3.917(s，6H，OCH3)，5.833(s，1H，10-H)，6.516(d，2H，J＝15.5Hz，8，8’-H)，7.615(d，2H，J＝15.5Hz，7，7’-H)，7.703～7.14l(m，6H，Ar-H)5.269(s，4H，O-CH2)；吡嗪环2.641(s，6H，6-CH3)，2.630(s，12H，3，5-CH3)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：姜黄素母核122.3(C-1，1’)，113.8(C-2，2’)，150.2(C-3，3’)，148.6(C-4，4’)，110.4(C-5，5’)，130.4(C-6，6’)，140.3(C-7，7’)，128.7(C-8，8’)，183.2(C-9，9’)，101.4(C-10，10’)，56.0(C-11，11’)，70.9(两个CH2-O-)；两个对称吡嗪环上δC：151.4(C-2)，145.3(C-3)，149.9(C-5)，150.0(C-6)，21.7(6-CH3)，21.4(5-CH3)，20.7(3-CH3)；
制备实施例10 LQC-Y9(化合物9)的合成
将实施例1将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪30.17mmol、丹皮酚30.17mmol置于50ml三颈瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入无水碳酸钾4.5g，90℃搅拌回流2.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液蒸干，残渣少量丙酮复溶，加入4.0g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1洗脱，粗产物丙酮-环己烷结晶，得到白色方晶4.74g，产率52.6％，熔点126～126.5℃。化合物9氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：3.875(s，3H，OCH3)，2.508(s，3H，OC-CH3)，5.262(s，2H，O-CH2)，7.845(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-3)，6.746(d，1H，J＝2Hz，Ar-6)，6.556(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2Hz，Ar-4)；吡嗪环2.625(s，3H，6-CH3)，2.599(s，3H，5-CH3)，2.545(s，3H，3-CH3)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：197.5(-C＝O)，160.0(Ar-C-1)，121.2(Ar-C-2)，132.7(Ar-C-3)，106.1(Ar-C-4)，164.4(Ar-C-5)，99.3(Ar-C-6)，70.3(-CH2-O)，55.6(O-CH3)，32.0(-CH3)，吡嗪环上δC：151.7(C-2)，144.9(C-3)，148.9(C-5)，149.8(C-6)，21.8(6-CH3)，21.5(5-CH3)，20.6(3-CH3)。
制备实施例11 LQC-Y10(化合物10)的合成
将实施例1将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪3.26mmol、莽草酸3.4mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入3mmol的三乙胺，加热回流3.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入30ml乙酸乙酯，减压浓缩，残渣加4ml甲醇溶解，加入2.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝5∶3洗脱，得到白色粉末0.46g，产率43.8％，熔点184.3～185.4℃。化合物10氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，DMSO-d6)：6.601(d，1H，2-H)，5.196(s，2H，O-CH2)，4.618(brs，1H，3-H)，4.199(brs，1H，4-H)，3.835(brs，1H，5-H)，3.559(brs，1H，6e-H)，2.042(dd，1H，6a-H)；吡嗪环2.450(s，3H，6-CH3)，2.422(s，3H，5-CH3)，2.407(s，3H，3-CH3)；
13CNMR(500MHZ，DMSO-d6)：166.3(-COOH)，140.8(C-1)，127.6(C-2)，70.4(C-3)，67.3(C-4)，65.9(C-5)，30.0(C-6)，65.2(-CH2-O)，吡嗪环上δC：151.4(C-2)，145.2(C-3)，148.9(C-5)，149.1(C-6)，21.7(6-CH3)，21.5(5-CH3)，20.6(3-CH3)
制备实施例12 LQC-Y11(化合物11)的合成
将实施例1制备的2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪3.0mmol、黄芩素1.48mmol置于25ml三颈瓶，加入9ml DMF和6ml丙酮，待混合物溶解后，加入0.5g的无水碳酸钾，氮气保护，95℃搅拌6.5h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入30ml5％碳酸氢钠水溶液稀释，45ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液蒸干，残渣少量氯仿复溶，加入2.0g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得到淡黄色粉末0.48g，产率60.0％，熔点227.8～229.0℃。化合物8氢谱和碳谱数据如下：
1HNMR(500MHZ，CDCl3)：12.710(s，1H，5-OH)，7.921～7.286(m，5H，B环上芳氢)，6.841(s，1H，8-H)，6.704(s，1H，3-H)，5.281、5.163(s，4H，O-CH2)；2.641～2.480(s，18H，吡嗪环-CH3)；
13CNMR(500MHZ，CDCl3)：182.7(C-4)，164.0(C-2)，92.2(C-8)，105.7(C-3)，106.6(C-10)，126.3(C-2’，6’)，129.2(C-3’，5’)，131.3(C-1，)，131.5(C-4’)，131.9(C-6)，70.9(7位-CH2-O醚)，74.1(6位-CH2-O醚)，158.1(C-7)，153.4(C-9)，153.8(C-5)，吡嗪环上δC：7位醚结构部分151.8(C-2)，146.4(C-3)，148.7(C-5)，150.3(C-6)，21.8(6-CH3)，21.4(5-CH3)，20.7(3-CH3).6位醚结构部分150.7(C-2)，144.4(C-3)，148.6(C-5)，150.2(C-6)，21.6(6-CH3)，21.4(5-CH3)，20.3(3-CH3)；
效果实施例1 CAM法观察LQC-Y对肿瘤血管生成的作用
1.材料
1.1动物
德国罗曼鸡胚蛋，蛋重50～60g(中国农业大学胚胎实验中心)
1.2实验药物
LQC-Y(1-11)(自制)，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。
2.方法
2.1待测样品制备方法
以无菌明胶海绵为样品载体，事先用打孔器制成直径5mm的圆片，无菌环境下加入事先配好的川芎嗪系列衍生物，根据每个药物分子量不同设置不同的剂量组，包括：10μg/鸡胚、20μg/鸡胚和40μg/鸡胚，空白组为09％的生理盐水。无菌环境中风干。
2.2蛋胚孵育及蛋胚气室的去除方法
种蛋消毒后放入37℃孵化箱，气室向上，至孵蛋第7天，在超净台上将蛋胚用酒精消毒后用牙科钻在蛋胚顶端钻一小孔，然后小心地去掉周围的蛋壳和壳膜，使开口约为1.2cm×1.2cm大小；确定加样部位后小心地用注射针头从气室与卵黄分隔处挑破气室膜，注入1～2滴无菌生理盐水，使气室膜与CAM膜分开，然后用镊子轻轻去除上层的气室膜，暴露下层的CAM膜。
2.3样品加入方法
用镊子轻轻将含药载体置于CAM和卵黄囊膜处血管较少的部位，然后用灭菌透明胶封口，继续孵育72小时。
2.4血管测定
孵育结束后，用镊子轻轻去除鸡胚气室端堵塞的透明胶，轻轻加入甲醇/丙酮等体积混合液1～2ml，室温固定10min，小心地剥下CAM膜，置于载玻片上，观察拍照。采用由载体辐射大、中、小血管的数目计数分析化合物对血管生成的影响。
2.5统计学处理
所有数据采用SPSS11.0软件包进行统计分析，通过单因素方差分析比较给药组与空白组间差异。P＜0.05具有统计学意义。
3.结果
LQC-Y给药组分别与空白组小血管数量比较，均有抑制血管生长作用，其中LQC-Y2和LQC-Y8具有显著抑制作用，结果见表1。表明LQC-Y均对对新生血管生长有一定的抑制作用。
表1 LQC-Y对CAM血管产生影响的血管分级统计表
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
4.结论
LQC-Y(1-11)均有一定抑制血管生长作用，其中LQC-Y2和LQC-Y8具有显著抑制作用。
效果实施例2 MTT法观察LQC-Y人肝癌细胞Bel7402细胞增殖的影响
1.材料
1.1瘤株
人肝癌细胞Bel7402由解放军传染病研究所免疫研究室传代保种
1.2实验药物
LQC-Y1、LQC-Y2、LQC-Y3、LQC-Y4、LQC-Y6、LQC-Y8、LQC-Y10(自制)，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。用二甲基亚砜溶解为1ml/mg的储存液备用。
2.方法
2.1细胞培养：
人肝癌细胞Bel7402细胞复苏，培养瓶传代培养，待细胞生长到对数生长期，准备实验。用高压过滤的胰酶消化细胞，制备细胞悬液，用0.4％的台盼蓝染色3分钟，用血细胞计数板计数，活细胞不着色，死细胞染成蓝色。通过台盼蓝鉴定的活细胞数均达到98％以上。
2.2细胞增殖抑制实验
取对数生长期的三种细胞以1×104/ml密度接种于96孔板，每孔200uL。于37℃，5％CO2培养箱中培养24h。吸弃培养液，加入200ul不同浓度的LQC-Y溶液(以含4％小牛血清DMEM培养液配制终浓度分别为10μg，20μg，40μg)，每一浓度设4个平行孔。培养24h和48h后，分别小心吸弃孔内培养上清100ul，每孔加MTS20μl，混匀，于37℃5％CO2培养箱孵育1h，用酶标定量测试仪，492nm处测吸光度。实验重复3次。计算抑制率。
细胞生长抑制率(％)＝[(对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值]×100％
3.结果
LQC-Y(1、2、3、4、6、8、10)对体外培养的人肝癌细胞Bel7402均具有增殖抑制作用，并呈剂量依赖性，其中LQC-Y(1、2、3、4、8)抑制作用显著，浓度为40μg/ml时，LQC-Y1、LQC-Y2、LQC-Y3、LQC-Y4、LQC-Y8作用24h后，对Bel7402细胞的抑制率分别86.44％、66.98％、99.16％、86.44％、94.43％，随着药物浓度的降低，抑制率逐渐下降。实验结果表明LQC-Y1、LQC-Y2、LQC-Y3、LQC-Y4、LQC-Y8对Bel7402细胞的具有显著的抑制作用，LQC-Y3高浓度时抑制效果最好。(表2)
表2 LQC-Y对Bel7402细胞株的增殖抑制作用
4.结论
LQC-Y1、LQC-Y2、LQC-Y3、LQC-Y4、LQC-Y8对Bel7402细胞的具有显著的抑制作用，其中LQC-Y3高浓度时抑制效果最好，抑制率达到了99.16％。
效果实施例3 LQC-Y2对荷瘤S180小鼠抑瘤作用
1.材料
1.1实验动物和瘤株：
健康雌性Balb/C小鼠，体重18～22g，购自军事医学科学院实验动物中心(合格证号：SCXK-(军)2007-004)。小鼠肉瘤细胞S180由302医院中药研究所惠赠，荷瘤S180腹水小鼠，每7天传代一次。
1.2实验药物
LQC-Y2(自制)，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。油状物密封好保存于4℃。
注射用环磷酰胺：山西普德药业有限公司。
2.方法
2.1模型动物的建立
将已接种7天的S180小鼠断颈处死，分别无菌条件下取腹水，用RPMI1640培养基洗2次后用无菌生理盐水制成2×107/ml细胞悬液，S180细胞悬液接种于小鼠右腋皮下，每只0.1ml，接种50只，制成实体瘤模型。
2.2实验分组
60只小鼠按随机数字表法将小鼠分为6组两大类，第一类正常对照组，第二类为S180实体瘤组：阳性(环磷酰胺)对照组、阴性对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组；每组10只。实验重复3次。
2.3给药方法
LQC-Y2用玉米油配制成乳剂，低剂量组剂量为75mg/Kg，中剂量组剂量为150mg/kg，高剂量组剂量为300mg/kg，阴性对照组注射等容量的玉米油，阳性对照组注射环磷酰胺注射液0.02g/(Kg.d)，0.1ml/只，隔天腹腔注射，连续给药15天。期间，每日观察小鼠的一般活动、皮毛、粪便等情况。末次给药24h后，皮下接种S180的小鼠断颈处死，取瘤、肝脏、脾脏。
2.4脾指数和肝脏指数的计算
实体瘤组全部给药结束后称取小鼠体重，随后处死，分别用电子天平称取脾脏和肝脏的重量。脾脏指数为各组小鼠脾脏重量(mg)/小鼠的体重(g)，肝脏指数为肝脏的重量(100g)/小鼠的体重(g)。
2.5抑瘤率的计算
实体瘤阴性对照组停药次日称重，(摘眼球放血，收集血清待后续实验使用)脱颈处死小鼠，剖取瘤组织，电子天平称重，计算抑瘤率。
2.6统计学处理
所有数据采用SPSS11.0软件包进行统计分析，计数资料的比较采用x2检验。P＜0.05具有统计学意义。
3.实验结果
3.1LQC-Y2体内抗癌活性
LQC-Y2对S180肉瘤小鼠体重增长没影响，而阳性对照组体重增长数偏小。低、中、高剂量组对荷瘤S180肉瘤小鼠的肿瘤生长抑制率分别为6.87％、35.88％和29.15％。(表3)
表3 LQC-Y2对小鼠S180肉瘤的抑制作用(x±s)
注：1.与正常对照组比较：①P＜0.05，②P＜0.01
2.与阴性对照组比较：③P＜0.05，④P＜001
3.2各组S180小鼠肝、脾指数的变化
如表3-2所示，环磷酰胺组S180小鼠的肝、脾等指数均比阴性对照组的指数小，有统计学意义。而LQC-Y2低浓度小鼠脾指数比阴性对照组的高，有显著性差异，肝指数没什么区别。(表4)
表4 LQC-Y2对S180小鼠脾脏指数和肝脏指数的影响(x±s)
注：1与正常对照组比较：①P＜0.05，②P＜0.01
2.与阴性对照组比较：③P＜0.05，④P＜0.01
4.结论
4.1LQC-Y2有一定抑制S180小鼠肉瘤的生长。
4.2LQC-Y2可提高荷瘤小鼠的脾指数。
效果实施例4 LQC-Y3对荷瘤S180小鼠抑瘤作用
1.材料
1.1实验动物和瘤株：
健康雌性Balb/C小鼠，体重18～22g，购自军事医学科学院实验动物中心(合格证号：SCXK-(军)2007-004)。小鼠肉瘤细胞S180由302医院中药研究所惠赠，荷瘤S180腹水小鼠，每7天传代一次。
1.2实验药物
LQC-Y3(自制)，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。
注射用环磷酰胺：山西普德药业有限公司。
2.方法
2.1模型动物的建立
将己接种7天的S180小鼠断颈处死，分别无菌条件下取腹水，用RPMI1640培养基洗2次后用无菌生理盐水制成2×107/ml细胞悬液，S180细胞悬液接种于小鼠右腋皮下，每只0.1ml，接种50只，制成实体瘤模型。
2.2实验分组
60只小鼠按随机数字表法将小鼠分为6组两大类，第一类正常对照组，第二类为S180实体瘤组：阳性(环磷酰胺)对照组、阴性对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组；每组10只。实验重复3次。
2.3给药方法
LQC-Y3用0.5％CMC-Na配制，低剂量组剂量为75mg/Kg，中剂量组剂量为150mg/kg，高剂量组剂量为300mg/kg，阴性对照组注射等容量的0.5％CMC-Na，阳性对照组注射环磷酰胺注射液0.02g/(Kg.d)，0.1ml/只，隔天腹腔注射，连续给药15天。期间，每日观察小鼠的一般活动、皮毛、粪便等情况。末次给药24h后，皮下接种S180的小鼠断颈处死，取瘤、肝脏、脾脏。
2.4脾指数和肝脏指数的计算
实体瘤组全部给药结束后称取小鼠体重，随后处死，分别用电子天平称取脾脏和肝脏的重量。脾脏指数为各组小鼠脾脏重量(mg)/小鼠的体重(g)，肝脏指数为肝脏的重量(100g)/小鼠的体重(g)。
2.5抑瘤率的计算
实体瘤阴性对照组停药次日称重，(摘眼球放血，收集血清待后续实验使用)脱颈处死小鼠，剖取瘤组织，电子天平称重，计算抑瘤率。
2.6统计学处理
所有数据采用SPSS11.0软件包进行统计分析，计数资料的比较采用x2检验。P＜0.05具有统计学意义。
3.实验结果
3.1LQC-Y3体内抗癌活性
LQC-Y3对S180肉瘤小鼠体重增长没影响，而阳性对照组体重增长数偏小。低、中、高剂量组对荷瘤S180肉瘤小鼠的肿瘤生长抑制率分别为33.98％、37.23％和50.00％，且高剂量组与阴性对照组比较，具有统计学意义(表5)。
表5 LQC-Y3对小鼠S180肉瘤的抑制作用(x±s)
注：1.与正常对照组比较：①P＜0.05，②P＜0.01
2.与阴性对照组比较：③P＜0.05，④P＜0.01
3.2各组S180小鼠肝、脾指数的变化
如表3-2所示，环磷酰胺组S180小鼠的肝、脾等指数均比阴性对照组的指数小，有统计学意义。而LQC-Y3中、高浓度小鼠脾指数比阴性对照组的高，有显著性差异，肝指数没什么区别。(表6)。
表6 LQC-Y3对S180小鼠脾脏指数和肝脏指数的影响(x±s)
注：1与正常对照组比较：①P＜0.05，②P＜0.01
2.与阴性对照组比较：③P＜0.05，④P＜0.01
4.结论
4.1LQC-Y3可显著抑制S180小鼠肉瘤的生长。
4.2LQC-Y3可提高荷瘤小鼠的脾指数。
毒性实施例1
一、实验项目：小鼠口服急性毒性试验
二、实验材料：
ICR小白鼠【雌雄各半，18-22g，动物许可证编号：SCXK(京)2006-0009】
LQC-Y3，白色粉末(自制)，将5000mg该药物溶于100ml0.5％羧甲基纤维素钠中，超声混悬，现用现配。
三、实验方法：
检疫合格动物，给药前称体重，根据体重进行随机分组，采用小鼠灌胃器灌胃给药。小鼠给药前，禁食不禁水过夜(连续14小时)，于给药当日上午9:00开始给药第1次(2000mg/kg)连续观察1小时，第1次给药后隔间6小时，开始给药第2次(2000mg/kg)，再连续观察1小时，第2次给药后隔间6小时，开始给药第3次(200mg/kg)，然后再连续观察1小时后给食。
四、实验结果：
在给药后12小时内，未见死亡，14天内各组小鼠死亡情况见下表：
表7 LQC-Y3小鼠口服急性毒性试验一般观察结果汇总表
注：√表示正常状态
五、小结：
在本次LQC-Y3小鼠口服急性毒性试验中，小鼠给予最大给药量6000mg/kgBW，连续观察14天内，未出现毒性反应，表明该药物安全性非常高。
制剂实施例1
取LQC-Y10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成抗肿瘤药注射剂。
制剂实施例2
取LQC-Y10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成抗肿瘤药片剂。
制剂实施例3
取LQC-Y10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成抗肿瘤药胶囊剂。
制剂实施例4
取LQC-Y10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成抗肿瘤药乳剂。
制剂实施例5
取LQC-Y10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成抗肿瘤药颗粒剂。
制剂实施例6
取LQC-Y10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制备成抗肿瘤药缓释控释剂。
制剂实施例7
取LQC-Y10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗肿瘤药口服液。
制剂实施例8
取LQC-Y10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成抗肿瘤药脂质体剂型。

Claims (7)

1.式I所示的化合物LQC-Y4，
2.一种化合物制剂，其特征在于，所述制剂包括活性成分式I化合物和常规辅料，所述制剂为口服剂、注射剂或外用剂型；
3.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备包括如下步骤：
将甘草次酸溶于有机溶剂，一定温度下与溴代川芎嗪在催化剂的催化下生成LQC-Y4；
其中，所述有机溶剂为含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；所述温度为-20℃至250℃；所述催化剂是碳酸钾；反应体系以惰性气体保护。
4.如权利要求1所述化合物在制备预防和治疗肿瘤疾病药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于抑制肿瘤新生血管生成。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于抑制肿瘤细胞增殖。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于在制备预防和治疗肝癌药物中的应用。
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