CN110028547A - 一种薯蓣皂苷元3-oh衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种薯蓣皂苷元3-oh衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种薯蓣皂苷元3‑OH衍生物及其制备方法和医药用途，该衍生物通过薯蓣皂苷元与丁二酸酐发生酯化反应得到中间体II，中间体II再与哌嗪发生酰化反应制备得到；实验表明，本发明提供的薯蓣皂苷元3‑OH衍生物的抗肿瘤活性显著优于薯蓣皂苷元，具有开发成治疗肝癌、肺癌或乳腺癌药物的前景，且本发明提供的薯蓣皂苷元3‑OH衍生物的制备方法步骤简单，条件温和，可操作性和可控性强，产率高，可以用于薯蓣皂苷元3‑OH衍生物的工业化生产。现有技术没有公开过本发明衍生物及其制备方法和医药用途。

Description

一种薯蓣皂苷元3-OH衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及新的天然化合物衍生物，具体涉及一种薯蓣皂苷元3-OH衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
癌症是全球疾病死亡的主要因素之一，目前已经成为公共卫生系统的一大挑战。虽然许多科学家致力于开发新的治疗方法和新型化疗策略用于治疗各种癌症，但它仍然是全球关注的临床热点和难点。近年来，大量的抗癌药物被研发，其中大部分都是天然产物或其衍生物。
薯蓣皂苷元是一类C27螺甾烷型甾体皂苷元，其主要存在于豆科和薯蓣科植物中，是生产甾体激素类药物的重要基础原料，具有一定的抗肿瘤作用。但是薯蓣皂苷元的抗肿瘤活性较弱，抗肿瘤谱窄，应用受到限制。
发明内容
本发明旨在利用甾体骨架的特殊性，对薯蓣皂苷元进行结构改造修饰，期望获得抗肿瘤活性更强、抗肿瘤谱更宽的化合物，具体地：本发明第一目的在于提供一种薯蓣皂苷元3-OH衍生物，第二目的在于提供该衍生物的制备方法，第三目的在于提供该衍生物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
如下化学结构式III所示的薯蓣皂苷元3-OH衍生物：
上述薯蓣皂苷元3-OH衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤a、薯蓣皂苷元与丁二酸酐发生酯化反应，得到如下结构式所示的中间体II；
步骤b、中间体II再与哌嗪发生酰化反应，得到结构式III所示目标化合物。
优选地，步骤a中酯化反应条件包括：以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，以三乙胺(TEA)作碱，反应温度为80℃。
更优选地，步骤a包括：首先将薯蓣皂苷元(1eq)和丁二酸酐(6eq)溶于无水二氯甲烷中，搅拌均匀后再向其中加入三乙胺(TEA)和溶于二氯甲烷的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(2eq)，之后在80℃下回流反应，TLC检测反应进程；反应完成后，先加入适量稀盐酸搅拌中和至弱酸性，再用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层再用稀盐酸洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化，得到中间体II。
优选地，步骤b中酰化反应条件包括：以6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)为催化剂，以N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)作碱，常温反应。
更优选地，步骤b包括：首先将哌嗪(6eq)和N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)(4eq)溶于乙腈中，搅拌混合均匀后，将中间体II(1eq)和6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(4eq)混合溶于乙腈，并分批加入此混合液，之后在常温条件下搅拌反应，TLC检测反应进程；反应完成后，旋干反应液，用适量乙酸乙酯溶解，之后用2mol/L的KHCO3洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化，得到结构式III所示目标化合物。
上述薯蓣皂苷元3-OH衍生物用于制备抗肿瘤药物的医药用途，其中，所述肿瘤为肝癌、肺癌或乳腺癌。
有益效果：
1、本发明提供的薯蓣皂苷元3-OH衍生物的抗肿瘤活性显著优于薯蓣皂苷元，具有开发成治疗肝癌、肺癌或乳腺癌药物的前景；
2、本发明提供的薯蓣皂苷元3-OH衍生物的制备方法步骤简单，条件温和，可操作性和可控性强，产率高，可以用于薯蓣皂苷元3-OH衍生物的工业化生产。
附图说明
图1为中间体II的ESI-MS谱；
图2为中间体II的1H-NMR(600MHz,CDCl3)谱；
图3为中间体II的13C-NMR(150MHz,CDCl3)谱；
图4为化合物III的ESI-MS谱；
图5为化合物III的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱；
图6为化合物III的13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：薯蓣皂苷元3-OH衍生物的制备和结构确证
工艺流程如下所示，制备方法中的“室温”或“rt”均指代“常温”：
中间体II的制备：
将薯蓣皂苷元I(248.7mg，0.6mmol)和丁二酸酐(360.4mg，3.6mmol)加入100mL单口圆底烧瓶中，之后加入10mL无水二氯甲烷溶解，搅拌混合均匀后，加入16mL三乙胺和溶于5mL二氯甲烷的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(146.6mg，1.2mmol)，在80℃条件下回流反应3d，TLC检测反应进程。反应完成后，用40mL稀盐酸(2mol/L)搅拌中和至弱酸性，之后用75mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，有机层再用稀盐酸(30mL*2，2mol/L)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥2h以上，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1-3:1，加1％甲酸)，得到中间体II(289.8mg，产率为94％)。
化合物II，白色针晶状固体。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ5.39(m,1H,H-6),4.65(m,1H,H-3),4.43(q,1H,J＝7.5Hz,H-16),3.50(brd,1H,J＝11Hz,H-26eq),3.40(t,1H,J＝11Hz,H-26ax),2.70(t,2H,J＝6.7Hz,-CH2-CO-),2.63(t,2H,J＝6.7Hz,-CO-CH2-),1.06(s,3H,H-19),0.99(d,3H,J＝7.0Hz,H-21),0.82(d,3H,J＝4.7Hz,H-27),0.81(s,3H,H-18)ppm；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ176.85(-COOH),171.62(C＝O),139.59(C-5),122.50(C-6),109.36(C-22),80.84(C-16),74.48(C-3),66.87(C-26),62.05(C-17),56.44(C-14),49.92(C-9),41.62(C-20),40.27(C-13),39.73(C-12),38.00(C-4),36.92(C-1),36.73(C-10),32.05(C-7),31.84(C-15),31.39(C-23),31.38(C-8),30.30(C-25),29.26(-CH2-CO-),28.85(C-24),28.80(-CO-CH2-),27.67(C-2),20.82(C-11),19.35(C-19),17.16(C-27),16.30(C-18),14.54(C-21)ppm；ESI-MS(m/z):513.3[M-H]-.
图1为中间体II的ESI-MS谱；图2为中间体II的1H-NMR(600MHz,CDCl3)谱；图3为中间体II的13C-NMR(150MHz,CDCl3)谱。
目标化合物III的制备：
将哌嗪(51.7mg，0.6mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)(66μL，0.4mmol)溶于3mL乙腈中，搅拌混合均匀后，将中间体II(51.5mg,0.1mmol)和6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(165.5mg，0.4mmol)混合溶于3mL乙腈中，并分批加入此混合液，每隔1h将1mL混合液加入到反应体系中，之后在室温条件下搅拌反应24h，TLC检测反应进程。反应完成后，旋干反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，之后用2mol/L的KHCO3(15mL*3)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥2h以上，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝80:1-70:1，加0.5％二乙胺)，得到目标化合物III(55mg，产率94％)。
化合物III，淡黄色固体，m.p.：226-228℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.40(s,1H,H-6),4.65(m,1H,H-3),4.44(q,1H,J＝7.5Hz,H-16),3.72-3.61(m,4H,N-CH2),3.50(brd,1H,J＝9.2Hz,H-26eq),3.41(t,1H,J＝10.9Hz,H-26ax),2.98(m,4H,N-CH2),2.66(m,4H,CO-CH2),1.07(s,3H,H-19),1.01-1.00(d,3H,J＝7.0Hz,H-21),0.83-0.82(d,3H,J＝4.3Hz,H-27),0.82(s,3H,H-18)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ172.4(C＝O),170.3(C＝O),139.7(C-5),122.5(C-6),109.3(C-22),80.8(C-16),74.4(C-3),66.9(C-26),62.1(C-17),56.5(C-14),51.5(-CH2-N-),51.1(-CH2-N-),50.0(C-9),42.2(NH-CH2-),41.8(NH-CH2-),41.7(C-20),40.3(C-13),39.8(C-12),38.1(C-4),37.0(C-1),36.8(C-10),32.1(C-7),31.9(C-15),31.4(C-8,C-23),30.3(C-25),29.6(-CH2-CO2-),28.9(C-24),28.0(-NCO-CH2-),27.8(C-2),20.9(C-11),19.4(C-19),17.2(C-27),16.3(C-18),14.6(C-21)ppm；ESI-MS(m/z):583.5[M+H]+；HRMS(ESI)：m/z calcd for C35H55N2O5[M+H]+583.4111,found 583.4113.
图4为化合物III的ESI-MS谱；图5化合物III的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱；图6为化合物III的13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱。
实施例2：薯蓣皂苷元3-OH衍生物的抗肿瘤活性测试
1、细胞株及试剂材料
肝癌细胞(HepG2)、肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人乳腺癌细胞(MCF-7)均由中科院上海细胞库提供；DMEM培养基、RPMI-1640培养基、10％胎牛血清、胰蛋白酶、二甲基亚砜、MTT等。
2、MTT法检测细胞存活率
分别取处于对数生长期且状态良好的HepG2、A549、MDA-MB-231、MCF-7细胞株，弃去培养基，预冷无菌PBS清洗三次，加入适量0.25％胰蛋白酶消化10～30s，使贴壁细胞脱落，为避免消化过度对细胞造成损伤，消化的过程中需在显微镜下观察，待细胞收缩变圆后加入适量DMEM完全培养基来终止消化，用1ml移液枪缓慢吹打混匀后，计数并制备相应密度单细胞悬液。根据计数结果将HepG2单细胞悬液稀释至3×104个/mL，接种于96孔培养板，100μL/孔；A549、MDA-MB-231和MCF-7单细胞悬液稀释至5×104个/mL，接种于96孔培养板，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时后换液。加样组设3个平行孔，板设有空白对照组(仅加培养基)，共设4个浓度10-4,10-5,10-6,10-7mol/L。受试样品作用24小时后，每孔加入20μl MTT，继续培养4小时，弃去培养基，每孔加入DMSO 100μl，将其在平板摇床上振摇5分钟，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定各孔的OD值，并按照以下公式计算细胞抑制率：细胞增殖抑制率＝(1-加药组细胞平均吸光值/对照组细胞平均吸光值)*100％，最后采用GraphPad软件计算IC50值。
3、测试结果
化合物III体外抗肿瘤活性测试结果如下表所示，其中，“ND”表示未对该细胞系进行药理活性测试。
表1化合物III和薯蓣皂苷元的抗肿瘤(IC50μM)活性比较
由表1可见，本发明提供的薯蓣皂苷元3-OH衍生物对HepG2、A549、MDA-MB-231、MCF-7细胞株均具有显著的抑制作用，且显著优于薯蓣皂苷元。
以上实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于以上具体实施例。

Claims (7)

1.如下化学结构式III所示的薯蓣皂苷元3-OH衍生物：
2.权利要求1所述薯蓣皂苷元3-OH衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a、薯蓣皂苷元与丁二酸酐发生酯化反应，得到如下结构式所示的中间体II；
步骤b、中间体II再与哌嗪发生酰化反应，得到结构式III所示目标化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中酯化反应条件包括：以4-二甲氨基吡啶为催化剂，以三乙胺作碱，反应温度为80℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a包括：首先将薯蓣皂苷元和丁二酸酐溶于无水二氯甲烷中，搅拌均匀，再向其中加入三乙胺和溶于二氯甲烷的4-二甲氨基吡啶，之后在80℃下回流反应，TLC检测反应进程；反应完成后，先加入适量稀盐酸搅拌中和至弱酸性，再用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层再用稀盐酸洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化，得到中间体II。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b中酰化反应条件包括：以6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯为催化剂，以N,N'-二异丙基乙胺作碱，常温反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b包括：首先将哌嗪和N,N'-二异丙基乙胺溶于乙腈中，搅拌混合均匀后，将中间体II和6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯混合溶于乙腈，并分批加入此混合液，之后在常温条件下搅拌反应，TLC检测反应进程；反应完成后，旋干反应液，用适量乙酸乙酯溶解，之后用2mol/L的KHCO3溶液洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经柱色谱纯化，得到结构式III所示目标化合物。
7.权利要求1所述的薯蓣皂苷元3-OH衍生物用于制备抗肿瘤药物的医药用途，其中，所述肿瘤为肝癌、肺癌或乳腺癌。
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