CN103570792A - 蟾毒灵衍生物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及下面通式I所示结构的蟾毒灵衍生物：
其中：R为选自如下结构基团之一：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类新的蟾毒灵衍生物、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述蟾毒灵衍生物对肿瘤细胞株具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
背景技术
据世界卫生组织报道，由于世界人口的老龄化以及环境、吸烟、饮酒、不健康饮食等因素造成了癌症患者与日俱增。据统计2011年，全球有1240万人被确诊罹患某种类型的癌症，其中760万人将因此死亡，其致死率已超过了心脑血管疾病，成为了全球头号杀手。在我国每年新发现的肿瘤患者有160多万，死亡130多万。如今，恶性肿瘤已经成为了全球最大的公共卫生问题，恶性肿瘤的综合防治已经成为各国疾病防治战略的重要领域，各国均投入大量的人力、物力和财力，不断开发抗肿瘤新药。
强心苷类化合物(Cardiac glycosides)，亦称为强心甾类化合物(cardiotonic steroids)是能增强心肌收缩作用的甾体及其配糖体。长期以来，临床上强心苷被用于治疗充血性心力衰竭(congestive heart failure)及室上性心律失常(supraventricular arrhythmia)等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。现代药理证实，强心苷可特异性结合钠钾ATP酶，具有调节细胞钠钾离子平衡、血管收缩和心肌收缩等重要生理功能。除此之外，研究发现强心苷还具有选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用【Kupchan S.M.;Hemingway R.J.;Doskotch R.W. Tumor inhibitors.IV.Apocannoside and cymarin,the cytotoxic principles of apocynumcannabinum L.J. Med.Chem.7,803-804(1964).】。后来研究证实，强心苷在低于治疗心力衰竭的有效血药浓度就对多种恶性肿瘤具有选择性地诱导肿瘤细胞坏死的活性【Yeh J.Y.;Huang W.J.;Kan S.F.;Wang P.S.Inhibitory effects of digitalis on the proliferation of androgendependent and independent prostate cancer cells.J. Urology,166,1937-1942(2001)；Lopez-Lazaro M.;Pastor N.;Azrak S.S.;Ayuso M.J.;Austin C.A.;Cortes F.Digitoxin inhibitsthe growth of cancer cell lines at concentrations commonly found in cardiac patients.J. Nat.Prod.68,1642-1645(2005).】。因此，在近二十年来，强心苷的抗肿瘤作用机制、化学成分的提取分离、全合成、结构改造与构效关系以及临床研究都收到了世界各国学者的广泛关注。现已有大量研究文献以及综述报道了相关研究进展【Melero C.P.;Medarde M.;Feliciano A.S.,A short review on cardiotonic steroids and their aminoguanidine analogues.Molecules 2000,5(1),51-81.；Chen J.Q.;Contreras R.G.;Wang R.;Fernandez S.V.;Shoshani L.;Russo I.H.;Cereijido M.;Russo J.Sodium/potasium ATPase(Na+,K+-ATPase)and ouabain/related cardiacglycosides:a new paradigm for development of anti-breast cancer drugs Breast Cancer Res Tr2006,96(1),1-15.；Mijatovic T.;Lefranc F.;Quaquebeke E.V.;Vynckt F.V.;Darro,F.;Kiss R.,UNBS 1450:A new hemi-synthetic cardenolide with promising anti-cancer activity Drug DevelopRes 2007,68,164-173.】。
蟾酥是中国传统的名贵中药，药用历史悠久，现已有多种中药制剂用于肿瘤的辅助治疗，其抗肿瘤的主要有效成分为强心甾核上连有双不饱和六元内酯环的蟾毒灵，其结构式如下所示：
但是蟾毒灵的毒性大，治疗窗口比较窄，水溶性差，因此，合成新型的蟾毒灵类似物，进行抗肿瘤构效关系研究，发现新的具有高效、低毒的蟾毒灵类衍生物具有重要意义。WO2007081835 A2公开了一类下式所示的强心内酯和蟾蜍二烯烃酸内酯化合物及其调节局部和全身缺氧事件作用的用途，具体涉及如下化合物：
WO 2011085641A1公开了一类蟾毒灵衍生物及其治疗癌症的用途，并具体公开了下列化合物：
中国专利申请CN 201210017717.8涉及一类蟾毒灵衍生物及其治疗恶性肿瘤的用途，其中具体涉及了如下通式的蟾毒灵衍生物：
其中，n5可以为0、1、2或3；n6可以为0、1、2、3或4；n7可以为0、1、2、3或4；且n6和n7不同时为0；R15可以为H、C1-C6烷基、酰基、磺酰基或者氨基酸残基。
但是，上述化合物提供给患者的选择仍然不足，或者其药理活性尚不能令人完全满意。因此，有必要进一步开发蟾毒灵衍生物来满足患者的需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类通式I所示的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐。所述蟾毒灵衍生物对多种人源肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
本发明的再一目的为提供制备上述蟾毒灵衍生物的方法。
本发明的再一目的为提供包含治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的再一目的为提供上述蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的再一目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的再一目的为提供一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一类具有下面通式I所示结构的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐：
式中：
R为选自如下结构基团之一：
其中，R3和R4可以相同或不同，各自独立地选自H；C1-C6烷基；被选自羟基、卤素、-NR5R6、芳基和取代的芳基中的取代基取代的C1-C6烷基；C3-C7环烷基；被选自羟基、卤素和-NR5R6中的取代基取代的C3-C7环烷基；R7C(=O)-；和R8S(=O)2-；优选各自独立地选自H；C1-C4烷基；被选自羟基、-NR5R6、芳基和取代的芳基中的取代基取代的C1-C4烷基；C3-C7环烷基；R7C(=O)-；和R8S(=O)2-；更优选各自独立地选自H、甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、异丁基、环己基、羟甲基、羟乙基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯磺酰基、异丁氧基羰基和异丙氨基甲酰基；最优选各自独立地选自H、甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、环己基、4-氟苄基、乙酰基和丙酰基；
优选R3和R4至少之一为H;
R5和R6可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；优选各自独立地选自H和C1-C4烷基；更优选R5和R6至少之一为H；
R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR5R6、芳基和取代的芳基；优选选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、氨基（-NH2）、C1-C4烷基氨基、苯基和取代的苯基；更优选为甲基、乙基、异丙氨基或苯基；
R8选自C1-C6烷基、芳基和取代的芳基；优选选自苯基和取代的苯基；更优选为苯基或4-甲基苯基；
R1为-NR9R10，其中R9和R10与相连的N原子一起构成未取代的或被氨基（-NH2）或C1-C4烷基氨基取代的5-10元含氮杂环-1-基，或者R9和R10可以相同或不同，各自独立地选自H和被氨基（-NH2）或C1-C4烷基氨基取代的C3-C10环烷基；优选R9和R10与相连的N原子一起构成未取代的或被氨基（-NH2）或C1-C4烷基氨基取代的5-7元含氮杂环-1-基，或者R9和R10可以相同或不同，各自独立地选自H和被氨基（-NH2）或C1-C4烷基氨基取代的C3-C7环烷基；更优选R1选自吡唑啉-1-基、四氢咪唑-1-基、六氢哒嗪-1-基、六氢嘧啶-1-基、哌嗪-1-基、用氨基取代的哌啶-1-基、用哌啶基取代的氨基和用氨基取代的环己基氨基；最优选R1选自哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、哌啶-4-氨基和反式-4-氨基环己基氨基；
R2选自羟基C1-C6烷基、羟基C3-C7环烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基氨基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和同时用羟基和氨基取代的C1-C6烷基；优选选自羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基；最优选选自2-羟基乙基、3-羟基-1-丙基和2-羟基-1-丙基；
所述取代的芳基上的取代基可以为选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基（-NH2）、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；优选为选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氰基、硝基、氨基（-NH2）、羟基、羧基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；
所述取代的苯基上的取代基可以为选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基（-NH2）、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；优选为选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氰基、硝基、氨基（-NH2）、羟基、羧基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基。
在本发明中，术语“芳基”是指不含杂原子的芳香族环基，优选是碳原子数为6~14个的芳基，更优选为碳原子数为6~10个的芳基，如苯基、萘基、联苯基；所述取代的芳基的实例包括但不限于4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或4-氟苯基。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等；优选甲氧基和乙氧基。术语“C1-C4烷氧基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C7环烷基”是指在环上具有3至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；优选环戊基、环己基和环庚基；术语“C5-C7环烷基”具有类似的含义。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
本发明中，所述通式I所示的蟾毒灵衍生物优选选自下列化合物中：
在本发明中，
表示取代基从该处连接至化合物主体部分。
在本发明的第二方面，还提供了一种制备本发明的蟾毒灵衍生物的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括如下步骤：
1)使结构式1所示的蟾毒灵与叠氮乙酸甲酯发生缩合反应得到结构式2所示的化合物；所述缩合反应可在例如醋酸铑（Rh(Ac)2）的存在下，在例如二氯甲烷（DCM）的溶剂中在室温下进行；
2)使结构式2所示的化合物在碘化锂（LiI）与吡啶（Py）作用下发生水解反应得到结构式3所示的化合物；所述水解反应可在例如吡啶（Py）的溶剂中在110度下进行；
3)使结构式3所示的化合物与R1-H发生缩合反应得到通式A所示的化合物，或者与4-哌啶酮发生缩合反应得到结构式3’所示的化合物；所述缩合反应可在例如4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI-HCl）的缩合剂存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行；
4）使结构式3’所示的化合物与NH4OAc发生还原胺化反应，得到化合物A02;所述还原胺化反应可在例如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）的存在下，在例如醋酸和甲醇的混合溶剂中在室温下进行；
其中，R1定义与通式I中的定义相同；
方法二：
方法二包括如下步骤：
1)使结构式1所示的蟾毒灵与氯甲酸对硝基苯酯发生酯化反应得到结构式4所示的化合物；所述酯化反应可在例如吡啶（Py）的存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行；
2)使结构式4所示的化合物分别与
发生取代反应分别得到结构式B’、C01或C’所示的化合物；所述取代反应可在例如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行；
方法三：
方法三包括如下步骤：
1)使结构式B’所示的中间体分别与卤代物R2X或环氧化合物
发生取代反应得到结构式B”或B’”所示的化合物；所述取代反应可在例如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行；
其中，R2定义与通式I中的定义相同，R2’为C1-C4烷基；
方法四：
方法四包括如下步骤：
1)使结构式C01所示的中间体分别与卤代物R4X（R4X可以是酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯和取代氨基甲酰氯等）发生取代反应得到结构式C所示的化合物；所述取代反应可在例如三乙胺（TEA）的存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中在室温下进行；
其中，R4定义与通式I中的定义相同。
方法五：
方法五包括如下步骤：
1)使结构式C01所示的中间体与醛R3CHO发生还原胺化反应得到结构式C所示的化合物；所述还原胺化反应可在例如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）的存在下，在例如醋酸和甲醇的混合溶剂中在室温下进行；
其中，R3定义与通式I中的定义相同；
方法六：
方法六包括如下步骤：
1)使结构式C’所示的化合物与R4NH2发生还原胺化反应得到结构式C”所示的化合物；所述还原胺化反应可在例如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）的存在下，在例如醋酸和甲醇的混合溶剂中在室温下进行；
2)使结构式C”所示的化合物与醛R3CHO发生还原胺化反应得到结构式C’”所示的化合物；所述还原胺化反应可在例如氰基硼氢化钠（NaBH3CN）的存在下，在例如醋酸和甲醇的混合溶剂中在室温下进行；
其中，R3和R4定义与通式I中的定义相同。
利用本发明所得的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐可给药于人，可以制备成粉剂、软膏剂或滴剂，经口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)或局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，上述组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
因此，在本发明的第三方面，还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的选自根据本发明蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在本发明第四方面，提供了根据本发明的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤病药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼（Imatinib）、吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
因此，在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自根据本发明的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
在本发明中，所述恶性肿瘤非限制性地包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌、骨髓癌和纤维肉瘤等；优选为肝癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、白血病等。
本发明设计与合成了一类新型的蟾毒灵衍生物，其对肿瘤细胞株具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。本发明化合物合成简单，易于制备，且合成原料丰富。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。本发明的实验操作具有通用性，不限于发明中提到的化合物。
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定。MS用VG ZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法，所使用的硅胶包括200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。蟾酥用95%乙醇提取，浓缩后经两次柱层析得到蟾毒灵粗品，粗品经乙醇重结晶得到蟾毒灵。
实施例01：化合物2的制备
在氮气保护条件下，将化合物1（蟾毒灵）（5mmol）溶于二氯甲烷（DCM）（10mL）中，并加入Rh(OAc)2（30mg，0.1mol%），然后缓慢滴加重氮乙酸甲酯（25mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液，室温溶液搅拌2小时，用无水甲醇淬灭，有机层用水（2×20mL）洗涤两次，饱和食盐水20mL洗涤1次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以石油醚/丙酮=4:1为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物2，收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.23(d,J=9.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.72(s,3H),3.69(s,1H),2.46-2.42(m,1H),2.23-1.07(m,23H),0.90(s,3H),0.67(s,3H);ESI-MS(m/z)459.3[M+1]+。
实施例02：化合物3的制备
将化合物2（3mmol）溶于吡啶（10mL）中，并加入碘化锂（LiI）（2g），反应液在110℃条件下回流过夜，反应结束后加入二氯甲烷（10mL），然后依次用1N盐酸，水，饱和食盐水各20mL洗涤1次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以石油醚/丙酮=3:2为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物1，收率80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.27(d,J=9.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.79(s,1H),2.48-2.44(m,1H),2.23-1.07(m,23H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)445.3[M+1]+。
实施例03：化合物A01的制备
在25mL圆底烧瓶中，将化合物3（1mmol）溶于5mL二氯甲烷中，并依次加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.5mmol）、哌嗪（3mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI-HCl,3mmol）,在室温下搅拌过夜，反应结束后加入二氯甲烷20mL，用水（2×20mL）洗涤两次，饱和食盐水20mL洗涤1次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以石油醚/丙酮=2:1为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物A01，收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.23(d,J=9.7Hz,1H),4.10(s,2H),3.69(s,1H),3.45(t,J=5.1Hz,4H),2.84(t,J=5.1Hz,4H),2.46(m,1H),2.23-1.07(m,23H),0.91(s,3H),0.67(s,3H);ESI-MS(m/z)513.3[M+1]+。
实施例04：化合物A02的制备
除了使用4-哌啶酮代替哌嗪之外，以与实施例3相同的方式制备化合物3’。
将化合物3’（200mg）溶于5mL甲醇（MeOH）中，再加入醋酸铵（NH4OAc）(346mg，10eq)、醋酸(AcOH)(0.1mL,0.5eq)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(50mg，1.5eq)，室温下搅拌9小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物A02，收率77%。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J=9.6,2.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.22(d,J=9.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.67(s,1H),3.39(t,J=3.6Hz,4H),2.85-2.83(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.23-1.07(m,27H),0.90(s,3H),0.67(s,3H);ESI-MS(m/z)527.6[M+1]+。
实施例05：化合物A03的制备
除了使用4-氨基哌啶代替哌嗪之外，以与实施例3相同的方式制备化合物A03；以石油醚/丙酮=2:1为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物A03，收率为70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.22(d,J=9.7Hz,1H),4.08(s,2H),3.71(s,1H),3.09-3.07(m,2H),2.83-2.80(m,3H),2.46-2.44(m,1H),2.23-1.07(m,27H),0.92(s,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)527.6[M+1]+。
实施例06：化合物A04的制备
除了使用反式1,4-环己二胺代替哌嗪之外，以与实施例3相同的方式制备化合物A04；以石油醚/丙酮=3:2为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物A04，收率为65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.23(d,J=9.6Hz,1H),4.09(s,2H),3.69(s,1H),3.42-3.40(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.23-1.07(m,31H),0.90(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)541.6[M+1]+。
实施例07：化合物C01的制备
在50mL圆底烧瓶中，将氯甲酸对硝基苯酯(1.206g，6mmol)溶于10mL无水二氯甲烷（DCM）中，加入干燥吡啶(0.67mL)，立刻出现白色沉淀，氮气保护条件下滴加化合物1（蟾毒灵）(2mmol)的二氯甲烷溶液(10mL),在室温下搅拌6小时，反应完毕后用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到中间体4。
在10mL圆底烧瓶中，将中间体4溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺（TEA）(35μL)，加入反式1,4-环己二胺(6mmol)，在室温下搅拌12小时，反应完毕后用饱和碳酸钠溶液洗涤一次，反复用水洗涤直至溶液澄清，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后以石油醚/丙酮/氨水=50:50:0.5为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C01，收率为68%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.23(d,J=9.6Hz,1H),4.09(s,2H),3.69(s,1H),3.42-3.40(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.23-1.07(m,31H),0.90(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)541.6[M+1]+。
实施例08：化合物B01的制备
除了使用4-氨基哌啶代替反式1,4-环己二胺之外，以与实施例7相同的方式制备化合物B’。
将化合物B’(200mg,0.39mmol)溶于5mL丙酮中，加入三乙胺(1.17mmol,0.16ml)和2-溴乙醇(1.17mmol,0.08ml),在回流下搅拌3小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物B01，收率45%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=9.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.26(d,J=9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.10(brs,2H),3.67(t,J=5.0Hz,2H),2.84(t,J=5.1Hz,4H),2.67-2.65(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.21-1.17(m,27H),0.95(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)557.4[M+1]+。
实施例09：化合物B02的制备
除了使用3-溴丙醇代替2-溴乙醇之外，以与实施例8相同的方式制备化合物B02；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物B02，收率40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.07(brs,2H),3.81(t,J=5.2Hz,2H),3.61(m,1H),2.96-2.79(m,4H),2.66-2.61(m,2H),2.48-2.44(m,1H),2.23-1.10(m,29H),0.95(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)571.4[M+1]+。
实施例10：化合物B03的制备
在50mL圆底烧瓶中，将化合物B’(200mg,0.39mmol)溶于5mL乙腈（MeCN）中，并加入Zn(OTf)2(30mg)和环氧丙烷(0.78mmol,0.05mL),在回流下搅拌过夜，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=200:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物B03，收率32%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),6.28(d,J=9.8Hz,1H),5.01(s,1H),4.13(brs,2H),3.96(s,1H),3.70(t,J=5.7Hz,1H),3.57(q,J=7.3Hz,1H),3.08(q,J=7.3Hz,1H),2.92-2.79(m,4H),2.58(dd,J=12.1,9.5Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.34-1.16(m,27H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),0.96(s,3H),0.71(s,3H);ESI-MS(m/z)571.4[M+1]+。
实施例11：化合物C02的制备
除了使用4-氨基环己酮代替反式1,4-环己二胺之外，以与实施例7相同的方式制备中间体C’；在50mL圆底烧瓶中，将中间体C’（0.5mmol）溶于5mL甲醇（MeOH）中，再加甲胺(CH3NH2)(1mmol)、醋酸(AcOH)(0.25mmol)和氰基硼氢化钠（NaBH3CN）(0.75mmol)，室温下搅拌9小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C02，收率55%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),5.00(s,1H),4,51(s,1H),3.48(brs,1H),2.49(s,3H),2,46-2.44(m,1H),2.31-1.04(m,30H),0.93(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)541.3[M+1]+。
实施例12：化合物C03的制备
除了使用丙胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C03；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C03，收率62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),7.25(d,J=2.6Hz,1H),6.28(d,J=9.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.54(s,1H),3.50(brs,1H),3.00-2.85(m,3H),2.52-2.44(m,1H),2.38-1.11(m,30H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),0.96(s,3H),0.71(s,3H);ESI-MS(m/z)569.4[M+1]+。
实施例13：化合物C04的制备
除了使用丁胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C04；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C04，收率60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),6.26(d,J=9.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.48(s,1H),3.46(brs,1H),2.66-2.58(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.24-1.09(m,32H),0.93(s,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)583.4[M+1]+。
实施例14：化合物C05的制备
除了使用异丁胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C05；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C05，收率66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.25(d,J=2.6Hz,1H),6.28(d,J=9.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.51(s,1H),3.48(brs,1H),2.90(q,J=7.3Hz,2H),2.52-2.40(m,3H),2.27-1.12(m,28H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.72(s,3H);ESI-MS(m/z)583.4[M+1]+。
实施例15：化合物C06的制备
除了使用环己基胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C06；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C06，收率58%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.25(d,J=2.6Hz,1H),6.28(d,J=9.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.50(s,1H),3.47(brs,1H),2.67-2.54(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.26-1.01(m,38H),0.96(s,3H),0.72(s,3H);ESI-MS(m/z)609.5[M+1]+。
实施例16：化合物C07的制备
除了使用2-羟基乙胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C07；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C07，收率64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.96(s,1H),4.50(s,1H),3.64(t,J=4.5Hz,2H),3.45(brs,1H),2.81(t,J=4.5Hz,2H),2,45(m,1H),2.31-1.04(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)571.4[M+1]+。
实施例17：化合物C08的制备
除了使用4-甲氧基苄胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C08；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C08，收率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=9.6Hz,1H),7.23-7.20(m,3H),6.85(d,J=8.2Hz,2H),6.26(d,J=9.6Hz,1H),4.98(s,1H),4.47(s,1H),3.45(s,1H),2.45(d,J=8.4Hz,2H),2.31-1.06(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)647.4[M+1]+。
实施例18：化合物C09的制备
除了使用4-氟苄胺代替甲胺之外，以与实施例11相同的方式制备化合物C09；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C09，收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.47(s,1H),3.80(s,2H),3.47(brs,1H),2.54-2.42(m,2H),2.24-1.09(m,29H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)635.6[M+1]+。
实施例19：化合物C10的制备
在50mL圆底烧瓶中，将化合物C01（0.5mmol）溶于5mL甲醇中，再加入甲醛（HCHO）(1.5mmol)、醋酸（AcOH）(0.25mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.5mmol)，室温下搅拌9小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到化合物C10，收率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=9.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.26(d,J=9.6Hz,1H),4.97(s,1H),4.48-4.46(m,1H),3.42-3.40(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.28(s,6H),2.31-1.06(m,30H),0.94(s,3H),0.87-0.85(m,2H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)555.3[M+1]+。
实施例20：化合物C11的制备
除了使用乙醛代替甲醛之外，以与实施例19相同的方式制备化合物C11；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C11，收率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.47(s,1H),3.39(s,1H),2.53(q,J=7.0Hz,4H),2.49-2.42(m,2H),2.31-1.06(m,30H),1.02(t,J=7.0Hz,6H),0.94(s,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)583.3[M+1]+。
实施例21：化合物C12的制备
除了使用丙醛代替甲醛之外，以与实施例19相同的方式制备化合物C12；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C12，收率78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),6.25(d,J=9.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.49(d,J=7.6Hz,1H),3.37(brs,1H),2.50-2.40(m,2H),2.37-2.33(m,4H),2.31-1.06(m,34H),0.93(s,3H),0.84(t,J=7.3Hz,6H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)611.4[M+1]+。
实施例22：化合物C13的制备
除了使用丁醛代替甲醛之外，以与实施例19相同的方式制备化合物C13；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C13，收率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),6.25(d,J=9.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.48(d,J=7.6Hz,1H),3.32(brs,1H),2.45-2.44(m,2H),2.42-2.35(m,4H),2.31-1.06(m,38H),0.93(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,6H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)639.5[M+1]+。
实施例23：化合物C14的制备
除了使用2-羟基乙醛代替甲醛之外，以与实施例19相同的方式制备化合物C14；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C14，收率65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.96(s,1H),4.50(s,1H),3.66(t,J=4.6Hz,4H),3.45(brs,1H),2.84(t,J=4.6Hz,4H),2.46-2.44(m,1H),2.31-1.04(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)615.4[M+1]+。
实施例24：化合物C15的制备
在50mL圆底烧瓶中，将化合物C08（0.5mmol）溶于5mL甲醇中，再加入甲醛(1mmol)、醋酸(0.2mmol)和氰基硼氢化钠(1mmol)，室温下搅拌9小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到化合物C15，收率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.21(m,3H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.26(d,J=9.9Hz,1H),4.98(s,1H),4.47(brs,1H),3.79(s,3H),3.49(s,2H),3.41(brs,1H),2.45-2.43(m,2H),2.31-1.04(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)661.4[M+1]+。
实施例25：化合物C16的制备
除了使用乙醛代替甲醛之外，以与实施例24相同的方式制备化合物C16；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C16，收率77%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.23(s,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.46(d,J=7.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.53(s,2H),3.38(s,1H),2.48-2.44(m,2H),2.33-1.05(m,30H),0.97(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)675.4[M+1]+。
实施例26：化合物C17的制备
除了使用丙醛代替甲醛之外，以与实施例24相同的方式制备化合物C17；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C17，收率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=9.7Hz,1H),7.23-7.21(m,3H),6.83(d,J=8.3Hz,2H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.44(s,1H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.37(s,1H),2.45-2.44(m,1H),2.38(t,J=6.7Hz,2H),2.33-1.05(m,32H),0.93(s,3H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)689.4[M+1]+。
实施例27：化合物C18的制备
在50mL圆底烧瓶中，将化合物C08（1mmol）溶于5mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(1.5mmol)和乙酰氯(1.5mmol),在氮气保护下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷20mL，并用饱和碳酸钠溶液（2×20mL）洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后，以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到化合物C18，收率80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.26(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.97(s,1H),4.52(s,1H),3.73(s,1H),3.46(s,1H),2.46(s,1H),2.31-1.06(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)569.3[M+1]+。
实施例28：化合物C19的制备
除了使用丙酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例27相同的方式制备化合物C19；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C19，收率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),5.28(d,J=9.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.53(d,J=9.3Hz,1H),3.73(s,1H),3.46(s,1H),2.45-2.43(m,1H),2.17(q,J=7.6Hz,2H),2.31-1.06(m,30H),1.14(t,J=7.6Hz,3H),0.94(s,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)583.4[M+1]+。
实施例29：化合物C20的制备
除了使用苯甲酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例27相同的方式制备化合物C20；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C20，收率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,1H,J=9.0),7.40(s,5H),7.22(s,1H),6.25(d,1H,J=9.0),5.11(s,1H),4.48-4.44(m,1H),3.42-3.40(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.31-1.06(m,30H),0.94(s,3H),0.69(s,3H);ESI-MS(m/z)631.4[M+1]+。
实施例30：化合物C21的制备
除了使用异丙胺基甲酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例27相同的方式制备化合物C21；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C21，收率66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=9.6Hz,2H),7.23(s,1H),6.27(d,J=9.7Hz,1H),5.04(s,1H),4.07(m,1H),3.23(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.31-1.06(m,30H),1.42(d,J=7.6Hz,6H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)612.4[M+1]+。
实施例31：化合物C22的制备
除了使用氯甲酸异丁基酯代替乙酰氯之外，以与实施例27相同的方式制备化合物C22；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C22，收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.26(d,J=9.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.50(s,1H),3.81(d,J=6.1Hz,2H),3.44(s,1H),2,45-2.43(m,1H),2.31-1.04(m,31H),0.94(s,3H),0.91(d,J=6.7Hz,6H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)627.4[M+1]+。
实施例32：化合物C23的制备
除了使用对甲苯磺酰氯代替乙酰氯之外，以与实施例27相同的方式制备化合物C23；以二氯甲烷/甲醇/氨水=30:1:0.15为洗脱液，进行柱层析分离，得到白色粉末状的化合物C23，收率84%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.99(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=2.5Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),6.27(d,J=9.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.23-3.21(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.42(s,3H),2.31-1.06(m,30H),0.94(s,3H),0.70(s,3H);ESI-MS(m/z)681.4[M+1]+。
实施例33：化合物C01盐酸盐的制备
将化合物C01(1mmol)溶于30mL 1%的稀盐酸中，室温搅拌2小时，反应结束后，经过滤得到的粗产品，用乙醇重结晶，得到白色固体C01·HCl，收率82%。
所有其它化合物的盐酸盐，均可以用实施例33的方法将相应的化合物与稀盐酸反应进行制备。
本发明所提及的化合物的有机酸和无机酸盐均可用与实施例33类似的方法将所述化合物与相应的有机酸或无机酸反应进行制备。
试验实施例
试验实施例1体外抗肿瘤活性实验
1)试验材料
Hela人宫颈癌细胞株、A-549人非小细胞性肺癌细胞株、NCI-H2228人肺癌细胞株、NCI-H460人肺癌细胞株，MDA-MB-231人乳腺癌细胞株、MCF-7人乳腺癌细胞株,Bel-7402人肝癌细胞株、QGY-7703人肝癌细胞株，MV-4-11人白血病细胞株、DAUDI人白血病细胞株、Jurkat人白血病细胞株，A498肾癌细胞株，LoVo人结肠癌细胞株、HCT1116人结肠癌细胞株，A431人皮肤癌细胞株，PANC-1人胰腺癌细胞株，U87-MG人脑癌细胞株、SH-SY5Y人脑癌细胞株,RPMI-8226人骨髓癌细胞株，HT1080人纤维肉瘤细胞株，PC-3人前列腺癌细胞株,AGS人胃腺癌细胞株、BGC-823人胃腺癌细胞株（购自中国科学院细胞库）。
阳性对照为蟾毒灵(按常规方法配制)；纯度由HPLC-UV检测98％以上，结构由NMR确证。待测化合物和阳性对照物以生理盐水稀释，浓度梯度为10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M。
2)实验方法
SRB还原法：
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以100μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加待测化合物或阳性对照物10μL/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37°C、5%CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液（RPMI-1640），用10%冷TCA固定细胞，4°C放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB（Sigma）4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1%醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL/孔的Tris溶液，酶标仪515nm波长下测定A值。按以下列公式计算肿瘤细胞生长的抑制率：
抑制率%=[(阴性对照吸光值-空白吸光值)-(样品吸光值-空白吸光值)]/(阴性对照吸光值-空白吸光值)×100%
药物作用浓度：10μM、1μM、0.1μM、10nM、1nM、0.1nM。
用GraphPad Prism 4拟合出IC50。
对我们制备的蟾毒灵衍生物首先在人源Hela肿瘤细胞株上进行细胞增殖抑制活性的评价，结果见表1。
表1、部分蟾毒灵衍生物对人源Hela肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| 蟾毒灵 | 7.27 | C04 | 1.56 | C15 | 8.25 |
| A01 | 1.29 | C05 | 9.96 | C16 | 7.35 |
| A02 | 1.51 | C06 | 0.93 | C17 | 8.22 |
| A03 | 1.37 | C07 | 26.2 | C18 | 2.27 |
| A04 | 1.19 | C08 | 9.27 | C19 | 2.45 |
| B01 | 0.88 | C09 | 2.11 | C20 | 9.97 |
| B02 | 1.09 | C10 | 2.83 | C21 | 26.5 |
| B03 | 4.33 | C11 | 5.56 | C22 | 41.62 |
| C01 | 0.70 | C12 | 7.18 | C23 | 37.6 |
| C02 | 0.93 | C13 | 7.29 | C01·HCl | 0.82 |
| C03 | 1.33 | C14 | 3.17 |
通过对蟾毒灵衍生物抑制人源Hela肿瘤细胞株的细胞增殖活性评价，发现部分蟾毒灵衍生物抑制人源Hela肿瘤细胞株的细胞增殖活性强于蟾毒灵。
于是选取了活性较强的部分蟾毒灵衍生物，对它们对几种人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性进行了评价，结果见表2。
表2、部分蟾毒灵衍生物对几株人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
以上实验数据表明，与蟾毒灵相比，本发明的蟾毒灵衍生物对多种人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性都有明显地提高。
在以上评价的基础上，我们又选取了活性较强的C01和C01·HCl，对它们对20株人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性进行评价，结果见表3。
表3、蟾毒灵和C01、C01·HCl对人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
以上实验数据表明，与蟾毒灵相比，蟾毒灵衍生物C01和C01·HCl对所选的20株人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性都有明显地提高。
Claims (9)
1.具有下面通式I所示结构的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐：
式中：
R为选自如下结构基团之一：
其中，R3和R4相同或不同，各自独立地选自H；C1-C6烷基；被选自羟基、卤素、-NR5R6、芳基和取代的芳基中的取代基取代的C1-C6烷基；C3-C7环烷基；被选自羟基、卤素和-NR5R6中的取代基取代的C3-C7环烷基；R7C(=O)-；和R8S(=O)2-；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR5R6、芳基和取代的芳基；
R8选自C1-C6烷基、芳基和取代的芳基；
R1为-NR9R10，其中R9和R10与相连的N原子一起构成未取代的或被氨基或C1-C4烷基氨基取代的5-10元含氮杂环-1-基，或者R9和R10相同或不同，各自独立地选自H和被氨基或C1-C4烷基氨基取代的C3-C10环烷基；
R2选自羟基C1-C6烷基、羟基C3-C7环烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基氨基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和同时用羟基和氨基取代的C1-C6烷基；
所述取代的芳基上的取代基为选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基。
2.如权利要求1所述的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R3和R4各自独立地选自H；C1-C4烷基；被选自羟基、-NR5R6、芳基和取代的芳基中的取代基取代的C1-C4烷基；C3-C7环烷基；R7C(=O)-；和R8S(=O)2-；
R5和R6各自独立地选自H和C1-C4烷基；
R7选自选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、苯基和取代的苯基；
R8选自苯基和取代的苯基；
R1为-NR9R10，其中R9和R10与相连的N原子一起构成未取代的或被氨基或C1-C4烷基氨基取代的5-7元含氮杂环-1-基，或者R9和R10相同或不同，各自独立地选自H和被氨基或C1-C4烷基氨基取代的C3-C7环烷基；
R2选自羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基；
所述取代的芳基上的取代基为选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基；
所述取代的苯基上的取代基为选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基中的1-3个取代基。
3.如权利要求1所述的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R3和R4各自独立地选自H、甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、异丁基、环己基、羟甲基、羟乙基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯磺酰基、异丁氧基羰基和异丙氨基甲酰基；
R7选自甲基、乙基、异丙氨基和苯基；
R8为苯基或4-甲基苯基；
R1选自吡唑啉-1-基、四氢咪唑-1-基、六氢哒嗪-1-基、六氢嘧啶-1-基、哌嗪-1-基、用氨基取代的哌啶-1-基、用哌啶基取代的氨基和用氨基取代的环己基氨基；
R2选自2-羟基乙基、3-羟基-1-丙基和2-羟基-1-丙基。
4.如权利要求1所述的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4至少之一为H；R5和R6至少之一为H。
5.如权利要求1所述的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述蟾毒灵衍生物选自下列化合物：
6.一种药物组合物，它含有治疗有效量的选自根据权利要求1~5中任一项所述的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1~5中任一项所述的蟾毒灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
8.根据权利要求1~5中任一项所述的蟾毒灵衍生物或其药学上可接受的盐和根据权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌、骨髓癌和纤维肉瘤。
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