CN105037474A - 4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用途 - Google Patents

4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用途 Download PDF

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Abstract

4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷A及其用途。本发明提供一种以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及它们的用途。所述化合物对人源肿瘤细胞株增殖具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。

Description

4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷A及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及4'-氨基-4'-去羟基-欧夹竹桃苷和4'-氨基-4'-去羟基-夹竹苷A、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物、及其用途。所述4'-氨基-4'-去羟基-欧夹竹桃苷和4'-氨基-4'-去羟基-夹竹苷A对人源肿瘤细胞株增殖具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
背景技术
强心苷类化合物能选择性地抑制Na+/K+ATPase，在临床上用于治疗充血性心力衰竭及心律不齐等心脏疾病。1967年，Shiratori等首次通过体外和体内实验发现，哇巴因在体外具有抑制恶性肿瘤细胞增殖的作用(Shirator,O.Growthinhibitoryeffectofcardiacglycosidesandaglyconesonneoplasticcellsinvitroandinvivostudies.Gann,58(6),521-528(1967).)。随后的研究表明，强心苷类化合物能在低于治疗心脏疾病的血药浓度下选择性地诱导恶性肿瘤细胞凋亡(McConkeyD.J.；LinY.；NuttL.K.；OzelH.Z.；NewmanR.A.CardiacglycosidesstimulateCa2+increasesandapoptosisinandrogen-independent,metastatichumanprostateadenocarcinomacells.CancerResearch,60(14),3807-12(2000)；FreseS.；FreseS.M.；AndresA.C.；MiescherD.；ZumkehrB.；SchmidR.A.CardiacglycosidesinitiateApo2L/TRAIL-inducedapoptosisinnon-smallcelllungcancercellsbyup-regulationofdeathreceptors4and5.CancerResearch,66(11),5867-74(2006).)。因此，强心苷类化合物具有成为新型抗肿瘤药物的药用前景。近二十年来，世界各国学者对强心苷类化合物抗肿瘤的机制、提取分离、全合成、结构改造及构效关系等进行了深入研究，至今已有大量相关研究及综述被报道(SmithJ.A.；MaddenT.；VijjeswarapuM.；NewmanR.A.Inhibitionofexportoffibroblastgrowthfactor-2(FGF-2)fromtheprostatecancercelllinesPC3andDU145byAnvirzelanditscardiacglycosidecomponent,oleandrin.Bochemicalpharmacology,62(4),469-72(2001)；Prassas,I.；Diamandis,E.P.Noveltherapeuticapplicationsofcardiacglycosides.NatureReviewsDrugDiscovery,7(11),926-935(2008)；Ahern,T.P.；Tamimi,R.M.；Rosner,B.A.；Hankinson,S.E.Digoxinuseandriskofinvasivebreastcancer:evidencefromtheNurses'HealthStudyandmeta-analysis.BreastCancerResearchandTreatment,144(2),427-435(2014).)。
夹竹桃在我国栽培历史悠久，可入药，具有强心利尿、祛痰定喘、镇痛、祛瘀和抗肿瘤等活性。其中，抗肿瘤的主要有效成分为一类强心甾核上连有不饱和五元内酯环类的化合物，结构式如下所示。
Na+/K+ATPase通常是由α亚基和β亚基组成的一个低聚体(大多数情况下是一个非对称的四聚体)，由2到4个αβ亚基组成，其中α亚基有α1、α2、α3、α4亚型。最近的研究表明由Na+/K+ATPase的α2亚型介导的肌肉收缩，是欧夹竹桃苷类化合物引起心脏毒性的主要原因，而其抗肿瘤活性，则是由α1亚型介导引起的肿瘤细胞死亡(KatzA.；LifshitzY.；Bab-DinitzE.；Kapri-PardesE.；GoldshlegerR.；TalD.M.；KarlishS.J.D.SelectivityofDigitalisGlycosidesforIsoformsofHumanNa,K-ATPase.J.Biol.Chem.,285(25),19582-19592(2010))。可见欧夹竹桃苷类化合物的强心活性和抗肿瘤活性的机制并不完全一样，并且该类化合物的抗肿瘤活性与强心活性之间没有明确地相关性，不能简单地从化合物的强心活性来推测其抗肿瘤的活性。
发明内容
欧夹竹桃苷和夹竹苷A是从夹竹桃中分离得到的最主要的抗肿瘤活性成分，因此，本发明人以欧夹竹桃苷和夹竹苷A为先导物，通过合成其类似物，提高其抗肿瘤活性，并用于肿瘤的治疗具有重要意义。本发明人的研究发现欧夹竹桃苷和夹竹苷A的4'位上羟基被氨基取代，对活性影响显著。
因此，本发明的一个目的是提供一种以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物对人源肿瘤细胞株增殖具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
本发明的再一个目的为提供一种用于制备以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的为提供包含治疗有效量的以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂和/或辅料。
本发明的再一个目的为提供以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、和包含以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的再一个目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药学上可接受的治疗剂(特别是抗肿瘤药物)作为活性成分。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的辅料。
本发明的再一个目的为提供一种抗肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的第一个方面，提供了一种具有下面通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示-OAc或H，表示该基团为α构型或为β构型。本发明中，优选地，所述通式I所示的化合物选自下列化合物中：
根据本发明的第二个方面，提供了一种用于制备本发明的通式I所示的化合物的方法。本发明中通式I所示的化合物可以采用如下合成方法制备：
(1)使化合物OL与氯铬酸吡啶盐(PCC)发生氧化反应生成中间体B。
具体而言，将化合物OL溶于溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)中并加入氯铬酸吡啶盐(PCC)，室温搅拌反应。反应结束后，经柱层析得到中间体B。
(2)使中间体B与盐酸羟胺发生缩合反应生成中间体C。
具体而言，取中间体B溶于溶剂(例如，甲醇、乙醇等)中并加入盐酸羟胺和碱(例如，醋酸钠、三乙胺，二异丙基乙胺等)溶解后，室温搅拌反应。反应结束后，得到中间体C。
(3)使中间体C与氰基硼氢化钠发生还原反应生成结构式化合物A01和A02。
具体而言，取中间体C溶于溶剂(例如，甲醇、乙醇等)中并加入氰基硼氢化钠，室温搅拌反应。反应结束后，经柱层析得到化合物A01和A02。
(1)使化合物OR与对甲苯磺酰氯(TsCl)发生酯化反应，反应的中间体与叠氮化钠发生取代反应，生成中间体D。
具体而言，将化合物OR溶于溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)中并加入对甲苯磺酰氯(TsCl)和碱(例如，三乙胺、吡啶等)，室温搅拌反应后，加入叠氮化钠反应，反应结束后，反应液用饱和食盐水洗，并用硫酸镁干燥经柱层析，得到中间体D。
(2)使中间体D与三苯基膦发生还原反应，生成化合物A03和化合物A04。
具体而言，将中间体D溶于溶剂(例如，THF-H2O、二氯甲烷、氯仿等)中并加入三苯基膦，室温搅拌反应。反应结束后，反应液用饱和碳酸钠洗，并用硫酸镁干燥。反应结束后，反应液用饱和食盐水洗，并用硫酸镁干燥经柱层析，得到目标化合物A03和A04。
根据本发明的第三个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明中，优选地，利用本发明所得的4'-氨基-4'-去羟基-欧夹竹桃苷和4'-氨基-4'-去羟基-夹竹苷A或其药学上可接受的盐可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型中也可包含缓冲剂。
固体剂型(如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，上述组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的药物组合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
根据本发明第四个方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药学上可接受的治疗剂(特别是抗肿瘤药物)作为活性成分。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂；影响核酸合成的抗肿瘤药物，如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等；影响核酸转录的抗肿瘤药物，如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等；作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物，如紫杉醇、长春瑞滨等；芳香化酶抑制剂，如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；细胞信号通路抑制剂，如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的辅料。
根据本发明第五个方面，提供了根据本发明的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的第六个方面，提供了一种抗肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本发明的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的通式I所示的化合物，即4'-氨基-4'-去羟基-欧夹竹桃苷和4'-氨基-4'-去羟基-夹竹苷A，对多种人源肿瘤细胞株增殖具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。所述恶性肿瘤非限制性地包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、直肠癌、血癌等。
本发明化合物合成简单，易于制备，且合成原料丰富。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于此。
下述制备例中，1H-NMR用VarianMercuryAMX300，400，500型仪器测定。MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程。产品的纯化，除另有说明外，均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产，实验中使用的夹竹桃叶药材购自邯郸市康宁医药有限公司。
制备实施例
实施例1：化合物OL和化合物OR的提取分离工艺
取夹竹桃叶约50kg，加40％乙醇冷浸，浸泡液经D101大孔树脂吸附，然后用40％～70％乙醇/水梯度洗脱，收集含OL及OR的洗脱液，洗脱液浓缩后，用硅胶柱层析，分别得到化合物OL和化合物OR的粗品。粗品经重结晶得到化合物OL和化合物OR的纯品，用于以下的反应。
实施例2：化合物A01和A02的合成
将化合物OL(2.88g，5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，分批缓慢加入氯铬酸吡啶盐(4.31g，20mmol)。反应液室温下搅拌反应24h后，补加氯铬酸吡啶盐(2.16g，10mmol)，继续反应24h。反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，经硅藻土过滤后，滤液浓缩，经柱层析(5:1，石油醚/丙酮)后得中间体B(2.70g，94％)。
将中间体B(2.70g，4.7mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入乙酸钠(771mg，9.4mmol)、盐酸羟胺(654mg，9.4mmol)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，反应液减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(100mL)稀释，反应液用水洗涤两次，用饱和食盐水洗涤1次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得中间体C(2.63g，95％)。
将中间体C(2.63g，4.5mmol)、醋酸铵(2.6g，33.75mmol)、氰基硼氢化钠(1.41g，22.5mmol)溶于无水甲醇(30mL)中。在氮气保护，冰浴条件下，缓慢滴加15％三氯化钛的盐酸水溶液(6.9mL，6.75mmol)。加料完毕后，反应液缓慢升温至室温，搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH为7，产生大量绿色沉淀。反应液经硅藻土过滤，大量二氯甲烷洗涤，滤液用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(80:1:0.5-60:1:0.5，二氯甲烷/甲醇/三乙胺)得目标产物A01(1.70g，59％)和A02(204mg，7.1％)。
A01：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.97(t,J＝1.6Hz,1H),5.47(td,J＝9.3,2.5Hz,1H),5.00(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H),4.99(d,J＝1.5Hz,1H),4.85(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H),3.89(brs,1H),3.67–3.55(m,1H),3.44–3.35(m,1H),3.38(s,3H),3.19(d,J＝8.6Hz,1H),2.73(dd,J＝15.5,9.6Hz,1H),2.46(t,J＝9.4Hz,1H),2.19(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.91–1.13(m,20H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)；ESI-MS(m/z)576[M+1]+.
A02：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.97(t,J＝1.6Hz,1H),5.48(td,J＝9.3,2.5Hz,1H),5.00(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H),4.96(d,J＝1.5Hz,1H),4.85(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H),3.96(q,J＝6.5Hz,1H)3.89(brs,1H),3.66–3.58(m,1H),3.38(s,3H),3.19(d,J＝8.6Hz,1H),3.04(s,1H),2.73(dd,J＝15.5,9.6Hz,1H),1.97(s,3H),1.91–1.13(m,21H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)；ESI-MS(m/z)576[M+1]+.
实施例3：化合物A03和A04的合成
将化合物OR(518mg，1mmol)溶于吡啶(3mL)中，于冰浴搅拌下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(381mg，2mmol)，滴加完毕后，升温至60℃搅拌反应过夜。TLC检测原料消失后，向反应液中加入叠氮化钠(130mg，2mmol)，继续搅拌反应3h。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(4:1，石油醚/丙酮)得中间体D1(326mg，60％)。
将中间体D1(326mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃/水(8mL，8:1)中，加入三苯基膦(1.69g，6mmol)，升温至100℃回流反应6h。反应结束后，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(60:1:0.5％，二氯甲烷/甲醇/三乙胺)得目标产物A03(133mg，43％)和A04(62mg，20％)。
A03：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.87(t,J＝1.5Hz,1H),4.98(dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),4.80(dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),4.48(d,J＝10.0Hz,1H),4.05(brs,1H),3.38(s,3H),3.20–3.02(m,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,1H),2.46(t,J＝9.6Hz,1H),1.91–1.13(m,23H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；ESI-MS(m/z)518[M+1]+.
A04：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.88(t,J＝1.5Hz,1H),4.82(dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),4.71dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),4.05(brs,1H),3.38(s,3H),3.12(m,3H),2.46(t,J＝9.2Hz,1H),2.26(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),1.91–1.13(m,23H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),1.03(s,3H),0.94(s,3H)；ESI-MS(m/z)518[M+1]+.
试验实施例：体外抗肿瘤活性试验
(1)试验材料
HeLa人宫颈癌细胞株、HL60人白血病细胞株、NCI-H460人大细胞肺癌细胞、U-87人胶质瘤细胞、U-87MG人脑星型胶质母细胞瘤细胞、U251神经胶质瘤、Jurkat人外周血白血病T细胞、PC-3人前列腺癌细胞株，以上细胞均购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
阳性对照为欧夹竹桃苷(按常规方法配制)；纯度由HPLC-UV检测98％以上，结构由NMR确证。待测化合物(化合物A01、化合物A02、化合物A03、化合物A04)和阳性对照物(化合物OL、化合物OR)以生理盐水稀释，浓度梯度为10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M。
(2)试验方法
SRB还原法：
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以100μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24h再加待测化合物或阳性对照物10μL/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72h，然后倾去培养液(RPMI-1640)，用10％预冷的三氯乙酸固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的磺酰罗丹明B(Sigma)4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL/孔的Tris溶液，酶标仪515nm波长下测定A值。按以下列公式计算肿瘤细胞生长的抑制率：
抑制率％＝[(阴性对照吸光值–空白吸光值)–(样品吸光值–空白吸光值)]/(阴性对照吸光值–空白吸光值)×100％
药物作用浓度：10μM、1μM、0.1μM、10nM、1nM、0.1nM。用GraphPadPrism4拟合出IC50。
表1、欧夹竹桃苷和夹竹苷A衍生物对人源HeLa肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
化合物 IC50(nM)(72h) 化合物 IC50(nM)(72h)
OL 33.30±2.24 A01 21.77±2.35
OR 86.70±7.56 A02 10.88±1.20
A03 13.70±1.15 A04 >200
通过对欧夹竹桃苷和夹竹苷A衍生物对人源HeLa肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性研究发现，4'-氨基取代的4'-去羟基欧夹竹桃苷和4'-去羟基夹竹苷A的抗肿瘤活性比欧夹竹桃苷和夹竹苷的抗肿瘤活性显著提高，其中，化合物A01、A02和A03的细胞毒活性具有显著地提高。但是A04的抗肿瘤活性则较弱，这也说明夹竹桃苷和夹竹苷A的衍生物的抗肿瘤活性并不能通过简单地判断，得出其结构和抗肿瘤活性之间的关系，因此，我们的工作具有较强的创新性。
此外，我们用化合物OL和化合物OR为对照，选取了活性较强的化合物A01、A02和A03对多种人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性进行了实验，结果见表2。实验结果表明化合物A01、A02和A03对多个肿瘤细胞株的IC50较他们的母体化合物OL和OR有显著地提高。
表2、OL、OR、A01、A02和A03对人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性

Claims (10)

1.一种具有下面通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示-OAc或H，表示该基团为α构型或为β构型。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述具有通式I所示结构的化合物选自下列化合物中：
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药学上可接受的治疗剂(优选为抗肿瘤药物)作为活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述其他药学上可接受的治疗剂为选自以下药物的一种或多种：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂；影响核酸合成的抗肿瘤药物，如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)；影响核酸转录的抗肿瘤药物，如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素；作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物，如紫杉醇、长春瑞滨；芳香化酶抑制剂，如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德；细胞信号通路抑制剂，如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的辅料。
8.权利要求1或2所述的具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述肿瘤为恶性肿瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述恶性肿瘤选自肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、直肠癌、血癌。
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