CN104497084B

CN104497084B - 用于治疗用途的7-脱氮嘌呤核苷

Info

Publication number: CN104497084B
Application number: CN201410643709.3A
Authority: CN
Inventors: A.布尔德里奥克斯; M.霍塞克; P.瑙斯
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 2009-04-22
Filing date: 2010-04-19
Publication date: 2018-06-05
Anticipated expiration: 2030-04-19
Also published as: AU2017204148B2; CN104497084A; EP2421879A2; CN102459300A; US20160318970A1; NZ700583A; EP2421879B1; US10294262B2; US20150218201A1; US20170240584A1; WO2010121576A3; JP2015013901A; CA2759131A1; DK2421879T3; NZ596301A; AU2015205885B2; CA2966647A1; MX2011011160A; US9624257B2; HK1209129A1

Abstract

本发明提供了式I的化合物，其中R₁、R₂和R₃具有说明书所定义的含义以及其药用盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物，以及包含所述化合物的组合物和利用所述化合物和/或组合物的治疗方法。

Description

用于治疗用途的7-脱氮嘌呤核苷

本申请是基于申请日为2010年4月19日，申请号为201080027802.1(PCT/CZ2010/000050)，发明名称为：“用于治疗用途的新的7-脱氮嘌呤核苷”的专利申请的分案申请。

背景技术

本发明涉及新的抗增殖化合物及其治疗用途。

发明内容

本发明提供了抗癌化合物。相应地，一方面本发明提供了本发明化合物，其为式I的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物：

其中：

R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基(mono-,di-,or tri-phosphate)；

R₂为芳基、杂芳基或炔基，其中所述芳基任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素的一个或两个取代基取代；

R₃为氢或烷基。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为芳基，其任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素的一个取代基取代；R₃为氢。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为芳基，其任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素的一个取代基取代；R₃为烷基。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为杂芳基；R₃为氢，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为杂芳基；R₃为烷基，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为炔基；R₃为氢。

本发明还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐和药用赋形剂。

本发明还提供了体外或体内抑制肿瘤/癌细胞中肿瘤生长或细胞增殖的方法，所述方法包括使需要所述治疗的受试者与式I的化合物或其药用盐接触。

本发明还提供了治疗动物癌症的方法，所述方法包括对所述动物给予式I的化合物或其药用盐。

本发明还提供了抑制动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括对所述动物给予式I的化合物或其药用盐。

本发明还提供了式I的化合物或其药用盐在制备用于抑制肿瘤/癌细胞中肿瘤/癌细胞生长或细胞增殖、减缓肿瘤/癌细胞中细胞周期进程以及治疗动物癌症的药物中的用途。

本发明还提供了式I的化合物或其药用盐在制备用于抑制动物肿瘤性疾病的药物中的用途。

本发明还提供了用于制备式(I)的化合物或其盐的本申请披露的合成方法和合成中间体。

附图说明

图1是式(I)的化合物的结构图。

具体实施方式

出于阐述本说明书的目的，应用下述定义，并且在任何适当的时候，以单数形式使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。

本申请所使用的术语“烷基”是指支链或直链烃基部分。优选地，所述烷基包含1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基包含一个或多个不饱和键时，其可以表示烯基(双键)或炔基(三键)。此外，当烷基与芳基(以下定义的)连接时，其可称为“芳基烷基”。

本申请所使用的术语“炔基”是指具有2至12个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链-和支链-烃基。优选地，所述炔基含有2至8或2至4个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、辛炔基、癸炔基等。

本申请所使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。本申请所使用的术语“低级烷氧基”是指具有1-7个碳、优选1-4个碳的烷氧基。

术语“芳基”是指环部分具有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃基。优选地，所述芳基为(C₆-C₁₀)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯、萘基或四氢萘基，其中每个基团可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基诸如任选取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、任选取代的氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环烷基等。

此外，本申请中使用的术语“芳基”还指芳族取代基，其可以是芳族单环或者是稠合在一起的、共价连接的、或与共同基团诸如亚甲基或亚乙基部分连接的芳族多环。所述共同连接基团还可以是在二苯甲酮中的羰基或二苯醚中的氧或者二苯胺中的氮。

本申请所使用的术语“杂芳基”是指具有选自N、O、S或Se的1-8个杂原子的5-14元单环-或二环-或者稠合多环环系。优选地，所述杂芳基为5-10元环系。典型的杂芳基包括噻吩-2-基或噻吩-3-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基或异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基或噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、吡嗪-4-基或吡嗪-5-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基。

术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环烷基环稠合的基团，其中所述基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括但不限于吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基或吲嗪-8-基、异吲哚-1-基、异吲哚-3-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基或异吲哚-7-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基、吲唑-2-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基、嘌呤-2-基、嘌呤-4-基、嘌呤-5-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基或嘌呤-8-基、喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基、喹嗪-4-基、喹嗪-6-基、喹嗪-7-基、喹嗪-8-基或喹嗪-9-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基、酞嗪-1-基、酞嗪-4-基、酞嗪-5-基、酞嗪-6-基、酞嗪-7-基或酞嗪-8-基、二氮杂萘-2-基、二氮杂萘-3-基、二氮杂萘-4-基、二氮杂萘-5-基或二氮杂萘-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-3-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基或喹唑啉-8-基、噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基或噌啉-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基或蝶啶-7-基、4aH咔唑-1-基、4aH咔唑-2-基、4aH咔唑-3-基、4aH咔唑-4-基、4aH咔唑-5-基、4aH咔唑-6-基、4aH咔唑-7-基或4aH咔唑-8-基、咔唑-1-基、咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-4-基、咔唑-5-基、咔唑-6-基、咔唑-7-基或咔唑-8-基、咔啉-1-基、咔啉-3-基、咔啉-4-基、咔啉-5-基、咔啉-6-基、咔啉-7-基、咔啉-8-基或咔啉-9-基、菲啶-1-基、菲啶-2-基、菲啶-3-基、菲啶-4-基、菲啶-6-基、菲啶-7-基、菲啶-8-基、菲啶-9-基或菲啶-10-基、吖啶-1-基、吖啶-2-基、吖啶-3-基、吖啶-4-基、吖啶-5-基、吖啶-6-基、吖啶-7-基、吖啶-8-基或吖啶-9-基、萘嵌间二氮杂苯-1-基、萘嵌间二氮杂苯-2-基、萘嵌间二氮杂苯-4-基、萘嵌间二氮杂苯-5-基、萘嵌间二氮杂苯-6-基、萘嵌间二氮杂苯-7-基、萘嵌间二氮杂苯-8-基或萘嵌间二氮杂苯-9-基、菲咯啉-2-基、菲咯啉-3-基、菲咯啉-4-基、菲咯啉-5-基、菲咯啉-6-基、菲咯啉-8-基、菲咯啉-9-基或菲咯啉-10-基、吩嗪-1-基、吩嗪-2-基、吩嗪-3-基、吩嗪-4-基、吩嗪-6-基、吩嗪-7-基、吩嗪-8-基或吩嗪-9-基、吩噻嗪-1-基、吩噻嗪-2-基、吩噻嗪-3-基、吩噻嗪-4-基、吩噻嗪-6-基、吩噻嗪-7-基、吩噻嗪-8-基、吩噻嗪-9-基或吩噻嗪-10-基、吩噁嗪-1-基、吩噁嗪-2-基、吩噁嗪-3-基、吩噁嗪-4-基、吩噁嗪-6-基、吩噁嗪-7-基、吩噁嗪-8-基、吩噁嗪-9-基或吩噁嗪-10-基、苯并异喹啉-2-基、苯并异喹啉-3-基、苯并异喹啉-4-基、苯并异喹啉-5-基、苯并异喹啉-6-基或苯并异喹啉-1-基、苯并异喹啉-3-基、苯并异喹啉-4-基、苯并异喹啉-5-基、苯并异喹啉-6-基、苯并异喹啉-7-基、苯并异喹啉-8-基、苯并异喹啉-9-基或苯并异喹啉-10-基、噻吩并[2,3-b]呋喃-2-基、噻吩并[2,3-b]呋喃-3-基、噻吩并[2,3-b]呋喃-4-基或噻吩并[2,3-b]呋喃基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-2-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-3-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-5-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-6-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-7-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-8-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-9-基、7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-10-基或7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑-11-基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃-2-基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃-3-基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃-5-基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃-6-基或2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃-7-基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪-2-基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪-3-基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪-4-基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪-5-基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪-7-基或5H-吡啶并[2,3-d]-o- 噁嗪-8-基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑-1-基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑-3-基或1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑-5-基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-4-基或4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-5-基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪-3-基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基或吡嗪并[2,3-d]哒嗪-8-基、咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基或咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、呋喃并[3,4-c]噌啉-1-基、呋喃并[3,4-c]噌啉-3-基、呋喃并[3,4-c]噌啉-6-基、呋喃并[3,4-c]噌啉-7-基、呋喃并[3,4-c]噌啉-8-基或呋喃并[3,4-c]噌啉-9-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-1-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-2-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-3-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-4-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-5-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-6-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-8-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-9-基、4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-10-基或4H-吡啶并[2,3-c]咔唑-11-基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-3-基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-6-基或咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基、苯并[b]噻吩-7-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基或苯并噁唑-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基或苯并咪唑-7-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基或苯并噻唑-7-基、苯并氧杂-1-基、苯并氧杂-2-基、苯并氧杂-4-基、苯并氧杂-5-基、苯并氧杂-6-基、苯并氧杂-7-基、苯并氧杂-8-基或苯并氧杂-9-基、苯并噁嗪-2-基、苯并噁嗪-4-基、苯并噁嗪-5-基、苯并噁嗪-6-基、苯并噁嗪-7-基或苯并噁嗪-8-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-1-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-2-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-3-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-5-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-6-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-7-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-8-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-9-基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-10-基或1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂-11-基。典型的稠合杂芳基包括但不限于喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基或苯并[b]噻吩-7-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基或苯并噁唑-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基或苯并咪唑-7-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基或苯并噻唑-7-基。杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选单-、二-或三环，更优选单-或二环。

本申请所使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本申请所使用的术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。另外，本申请所使用的术语“旋光异构体”是指对给定的本发明化合物而言存在不同立体异构构型中的任意一种，包括几何异构体。可以认为取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋化合物。“对映异构体”是指彼此互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物就是“外消旋”混合物。当适合时，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子、但是彼此不互为镜像的立体异构体。按照Cahn-lngold-Prelog R-S体系，其绝对立体化学是特定的。当化合物为纯对映异构体时，位于每个手性碳上的立体化学可以由R或S来具体表征。可以将拆分后的绝对构型未知的化合物定义为(+)或(-)，这取决于其在钠D线波长使平面偏振光旋转的方向(右旋-或左旋)。本申请所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可能出现各种对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，它们按照绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)。本发明意在包括所有可能的所述异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光活性(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明还包括所有的互变异构形式。本申请所使用的术语“药用盐”是指保持本发明化合物生物学功效和性质的盐，它们不是生物学上或者其它方面所不希望的。在诸多情形下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或者与其类似基团(例如苯酚或羟基酰胺酸)而能够形成酸式盐和/或碱盐。药用酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可形成无机酸式盐的无机酸可以包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可形成有机酸式盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药用碱加成盐可以利用无机碱和有机碱形成。可形成无机碱盐的无机碱可以包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等，特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可形成有机碱盐的有机碱包括例如伯、仲、叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、碱式离子交换树脂等，具体地诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的药用盐可由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。一般来说，所述盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应制备得到。所述反应通常在水或有机溶剂或者两者的混合物中进行。通常可行地优选非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。额外的适宜的盐可参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)，将其通过引用的方式并入本申请。本申请所使用的术语“药用载体/赋形剂”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、本领域技术人员熟知的类似物质以及上述物质的组合(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329，将其通过引用的方式并入本申请)。只要不与活性成分出现不相容，任意的常规载体在治疗或药物组合物中的应用都是可预期的。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指本发明化合物能够引起对受试者的生物或医学应答、或缓解症状、减缓或延迟疾病进程或者预防疾病等的量。在优选的实施方案中，“有效量”是指抑制或减轻癌细胞增殖、或者抑制或减轻体外或体内肿瘤/癌生长、或者抑制或减轻受试者诸如哺乳动物肿瘤性疾病的量。在另外优选的实施方案中，其还指减小原发性肿瘤/癌大小、抑制癌细胞渗入外周器官、减缓或停止肿瘤转移、或者将一种或多种与肿瘤或癌症等相关的症状缓减至至少一定程度的量。本申请所使用的术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类(如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，所述受试者是人。本申请所使用的术语“病症”或“疾病”是指任意的功能紊乱或异常；不健康的身体或精神状态。参见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，(W.B.Saunders Co.27th ed.1988)。本申请所使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定病症、症状或疾病，或者显著降低生理活性或过程的基线活性。在一个实施方案中，其是指能够引起肿瘤或癌生长的减轻或者减小肿瘤或癌的大小。本申请所使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指该疾病或病症得到缓解(即阻止或减轻所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另外的实施方案中，“治疗”是指使至少一种可能不被患者察觉到的身体参数得到缓解。在另外的实施方案中，“治疗”是指在身体(例如使可察觉症状稳定)或者生理上(使身体参数稳定)或者在身体和生理上使疾病或病症得到调节。在另外的实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或者进程。本申请所使用的术语“一”、“一个”、“所述”以及本发明上下文中(特别是权利要求上下文中)使用的类似术语应该理解为包括单数和复数，除非在本申请中另作说明或者与上下文明显矛盾。对本申请中数值范围的列举仅仅是为了作为对落入上述范围的每个独立数值单独描述的简略方法。除非在本申请中另作说明，每个独立数值被引入本说明书就如同其在本申请中被单独引用一样。本申请中描述的所有方法均可以按照适当的任意顺序完成，除非在本申请中另作说明或者与上下文明显矛盾。任何以及所有实施例的使用或者本申请所提供的示例性语言(例如“诸如”)仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对以其它方式要求保护的本发明范围构成限制。说明书中的措词不应该理解为表明对本发明的实施所必要的任何非要求的要素。

其中：

R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；

R₃为氢或烷基。

优选地，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为苯基，其任选被选自(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基硫基或卤素的一个取代基取代；R₃为氢。

优选地，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为苯基，其任选被选自(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基硫基或卤素的一个取代基取代；R₃为(C₁-C₄)烷基。

优选地，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为(5-7)元杂芳基；R₃为氢，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

优选地，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为(5-7)元杂芳基；R₃为(C₁-C₄)烷基，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为炔基；R₃为氢。优选地，R₁和R₃为氢，R₂为(C₂-C₄)炔基。还优选地，R₁和R₃为氢，R₂为乙炔基。

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，以下结构或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物作为代表：

或其药用盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。

本发明提供了式I的化合物，应用所述化合物(包括其药用盐)或其药用载体/赋形剂的组合物以及应用所述化合物的方法。

本发明化合物上的任意不对称碳原子可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。

任何得到的异构体的混合物可以根据各组分的理化差异分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋化合物，例如通过色谱法和/或分步结晶法。

任何得到的终产物或中间体的外消旋化合物可以通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离它们的非对映异构盐、采用光学活性的酸或碱得到以及释放该光学活性的酸或碱性化合物。特别地，羟酰胺或磺酰胺部分因此可用于将本发明化合物拆分成旋光异构体，例如通过对与具有旋光活性的共同配体例如L-或D-组氨酸形成的金属(例如Zn²⁺)络合物进行分步结晶来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。

本领域技术人员应该理解的是具有手性中心的本发明化合物可以以旋光活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可存在多晶型。应该理解的是，本发明涵盖本发明化合物任意的外消旋、旋光活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，它们具有本申请所述的有益性质，并且本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由具有旋光活性的起始物质合成，通过手性合成或者采用手性固定相通过色谱法分离)。

本发明化合物用于抑制肿瘤/癌细胞的肿瘤/癌细胞生长或细胞增殖、减缓肿瘤/癌细胞中的细胞周期进程。此外，本发明化合物显现出诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡已经用作治疗癌症/肿瘤的重要化疗途径。因此，本发明化合物具有重要的药学性质，它们可用作抗增殖和抗肿瘤/抗癌剂。

因此，在一方面，本发明化合物可用于体外和体内抑制细胞增殖。在一个实施方案中，通过将肿瘤/癌细胞与有效量的本发明化合物接触，本发明化合物可用于抑制肿瘤/癌细胞中的细胞增殖。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病或病症。所述疾病可以包括但不限于癌症、发育异常、瘤形成、皮肤或粘膜疣、自身免疫性疾病、真菌病症、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医学处理包括但不限于手术、血管成形术后诱导的细胞增生等。

在另一方面，本发明化合物可用于体外和体内抑制肿瘤/癌生长。在一个实施方案中，通过将肿瘤/癌细胞与有效量的本发明化合物接触，所述化合物可用于抑制肿瘤/癌细胞生长。在一个实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物抑制肿瘤或癌生长的方法。根据本发明方法，可治疗的肿瘤或癌包括例如位于哺乳动物的乳腺、肺、甲状腺、淋巴结、泌尿生殖系统、肾、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、肌骨骼系统、骨、骨骼肌、骨髓、胃肠道、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、平滑肌、中枢或外周神经系统、脑、脊髓、神经、头、颈、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺、心血管系统、口腔、舌、喉、下咽部、软组织、皮肤、宫颈、肛门、视网膜和/或心脏的肿瘤或癌。

在一个实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物治疗肿瘤性疾病或者肿瘤/癌症的方法。本申请所使用的术语“肿瘤性疾病”是指细胞或组织的任何良性(非癌性)或恶性(癌性)的异常生长。根据本发明方法，可治疗的肿瘤性疾病包括例如来自急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤T-淋巴细胞瘤、毛细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的肿瘤。

此外，本发明提供了：

-用作药物的本发明化合物；

-本发明化合物在制备用于抑制肿瘤/癌细胞中细胞增殖或者减缓肿瘤/ 癌细胞中细胞周期进程的药物中的用途；

-本发明化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病或病症的药物中的用途；

-本发明化合物在制备用于体外和体内抑制肿瘤/癌生长的药物中的用途；

-本发明化合物在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物中的用途；

-本发明化合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

以本发明其它实施方案的形式提供了制备式I的化合物的方法，且通过以下步骤进行说明，其中除非另外指出，这些通式基团的含义如以上定义所述。

式I的化合物可以制备如下。

化学方法

7-碘代杀结核菌素1(方案1，表1){关于制备，参见Seela,F.；Ming,X.Tetrahedron2007,63,9850-9861}与相应的芳基和杂芳基硼酸在Shaughnessy水溶液条件下进行的Suzuki-Miyaura交叉-偶联反应，得到期望的7-取代的-7-脱氮腺苷2a-n。

方案1

表1.Suzuki交叉偶联反应

需要注意的是，起始吡咯基硼酸中的N-保护基均在偶联条件下脱除(编号11、12)。由于Suzuki反应(编号13)的收率低，吡唑-4-基衍生物2m可替换地通过化合物1与1-二甲基氨基磺酰基-4-三丁基甲锡烷基吡唑{关于制备，参见US 2004/0157892 A1}的Stille反应，然后在酸性条件(1M aq HCl)下脱除二甲基氨基磺酰基来制备，重结晶后的总体收率为68％。

乙炔基衍生物2o通过化合物1与三甲基甲硅烷基乙炔的Sonogashira反应(方案2)并在碱性条件下对TMS-乙炔基衍生物3进行原脱甲硅烷基化(protodesilylation)来制备。三唑基衍生物2p通过对乙炔基衍生物2o与三甲基甲硅烷基叠氮化物进行铜-介导的[3+2]环加成反应来制备{Jin，T.；Kamijo，S.；Yamamoto，Y.Eur.J.Org.Chem.2004，3789-3791}。

方案2

咪唑基和噻唑基衍生物2q-s通过对全-O-甲硅烷基化的7-碘代杀结核菌素4与相应的被保护的有机金属试剂之间进行Negishi或Stille交叉偶联反应(方案3，表2)，然后酸性条件下脱保护来制备。

反应

方案3

表2.交叉偶联和脱保护

类似物2’-C-甲基-7-取代的-7-脱氮嘌呤肌苷通过对2’-C-甲基-7-碘-7-脱氮腺苷6(方案4)与硼酸进行含水Suzuki交叉-偶联反应来制备，得到产物7a-i。

方案4

所需的起始物2’-C-甲基肌苷6的合成由6-氯-7-碘-脱氮嘌呤8(方案5)与全-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖9的酸催化的糖基化(acid promoted glycosylation)开始，得到被保护的2’-C-甲基肌苷10，收率48％。将化合物10与氨水一起加热，得到期望的游离核苷6，收率69％。

方案5

为了合成7-取代的-7-脱氮腺苷5’-O-三磷酸酯和5’-O-单磷酸酯，对7- 碘-7脱氮腺苷5’-O-三磷酸酯11和5’-O-单磷酸酯12与硼酸之间进行Suzuki反应(方案6，表3)，得到三磷酸酯13a-f和单磷酸酯14a-f。所需的起始碘代三磷酸酯和单磷酸酯11和12通过对7-碘代杀结核菌素1进行便利的磷酸化制得。

方案6

表3.11、12的交叉_-偶联反应

盐和水合物

本发明的组合物任选包含本申请所述化合物的盐，特别是含有例如Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca⁺²和Mg⁺²的药用无毒盐。所述盐可以包括那些衍生自适宜阳离子诸如碱金属和碱土金属离子或者铵和季铵离子与酸性阴离子(典型的是羧酸)的组合的盐。如果希望的是水溶性盐，则优选一价盐。一些盐可用作用于纯化式I的化合物或者制备其它盐的中间体。

金属盐通常由金属氢氧化物与本发明化合物进行反应制备得到。可按照这种方式制备的金属盐的实例为含有Li⁺、Na⁺和K⁺的盐。溶解性较差的金属盐可由溶解性较好的盐通过加入适宜的金属化合物沉淀析出。此外，盐还可以将某些有机酸和无机酸例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄或有机磺酸的酸加成至碱性中心(通常是胺)或酸性基团而形成。最后，应该理解的是本申请中的组合物包含未电离形式、两性离子形式以及与化学计量的水结合形成的水合物形式的本发明化合物。

包括在本发明范围内的还有母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。上述的任何氨基酸都是适宜的，特别是那些作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，尽管氨基酸通常是侧链带有碱性或酸性基团的氨基酸例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者带有中性基团的氨基酸例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。

药物制剂

将本发明化合物与可以按照常规实践进行选择的常规载体和赋形剂一起配制。片剂中可以含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌形式制备，并且当需要通过其它非口服给药的方式给药时，通常还应该是等渗的。所有制剂任选含有诸如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中阐述的各种赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常是约7至10。

当活性成分可以单独给药时，优选将其以药物制剂的形式呈现。用于兽用和人用用途的本发明制剂包含至少一种上述活性成分和一种或多种可接受载体以及任选的其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”意味着必须与制剂中的其它成分相容且对其接受者在生理学上无毒。

制剂包括那些适合前述给药途径的制剂。这些制剂通常可以以单位剂型形式呈现，并且可以通过药学领域熟知的任何一种方法制备。所述技术和制剂通常可以参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合在一起的步骤。制剂通常是通过将活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或者两者均匀且致密混合在一起而制成的，然后如果需要的话，将产品成型。

适合口服给药的本发明制剂可以以离散单元的形式呈现，诸如含有预定含量的活性成分的胶囊剂、锭剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂给药。

片剂通过任选借助一种或多种辅助成分压制或模制而成。压制片剂可以通过将活性成分在适宜的机器中压制成自由流动的形式诸如粉末剂或颗粒剂而成，同时任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物在适宜的机器中模制而成。片剂可以任选被包衣或者压痕，以及任选配制成用于实现缓慢或控制释出活性成分。

对于向眼睛或其它外部组织例如嘴和皮肤的给药，制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式给予，其中含有活性成分的量为例如0.075至20％w/w(包括活性成分范围为0.1％和20％之间，增量为0.1％w/w诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2至15％w/w，最优选0.5至10％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可替换地，还可以将活性成分与水包油乳剂基质配制成乳剂。

如果需要，乳剂的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇诸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括促进活性成分吸入或渗入皮肤或其它受影响区域的化合物。所述皮肤穿透促进剂的实例包括二甲基亚砜及相关类似物。

本发明乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。当油相仅包含乳化剂(Emulgent)时，理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选的是含有亲脂性乳化剂作为稳定剂的亲水性乳化剂。另外还优选同时含有油和脂肪。包含或不包含稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，所述蜡与油和脂肪组成所谓的乳化软膏基质，后者形成乳膏剂的油分散相。

适合用于本发明制剂中的利泻剂和乳剂稳定剂包括十八/十六醇、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。

对适合本发明制剂的油或脂肪的选择基于实现所希望的化妆特性。乳膏剂优选是不油腻、未着色且可洗的产品，具有适宜的稠度以避免从导管或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链单或二元烷基酯诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者称作Crodamol CAP的支链酯共混物，后三者是优选的酯。它们可以单独或联合使用，这取决于所希望的特性。可替换地，也可以使用高熔点脂质诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或者其它矿物油。

根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药用载体或赋形剂以及任选的其它治疗药物。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方法的任意形式。当用于口服时，可以制备成片剂、糖锭剂、锭剂、含水或含油混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域熟知的药物组合物制备的任何方法制备，且为了得到适口的制品，所述组合物可以含有一种或多种辅剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有活性成分以及适合制备片剂的无毒性药用赋形剂的片剂是可接受的。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包衣的，也可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而实现在更长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料诸如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与石蜡的混合物。

口服制剂还可以呈现为硬明胶胶囊剂形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或油性基质诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本发明的含水混悬剂含有与适合制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。所述赋形剂包括助悬剂诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂诸如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七氧乙烯十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

含油混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或者矿物油诸如液体石蜡中进行配制。口服混悬剂可以含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入例如上述的甜味剂以及调味剂以得到适口的口服制品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸进行防腐。

通过加入水使得活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合，本发明的可分散粉末剂和颗粒剂适合制备含水混悬剂。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂实例同上所述。此外，还可以存在例如甜味剂、调味剂和着色剂的赋形剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油诸如橄榄油或花生油、矿物油诸如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶诸如阿拉伯胶和西黄蓍胶、天然存在的磷脂诸如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯诸如去水山梨糖醇单油酸酯、以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。所述制剂还可以含有润湿剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

本发明的药物组合物可以为无菌注射制剂诸如无菌注射水或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以按照已知技术使用上文提及的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂诸如1,3-丁-二醇中的无菌注射溶液剂或混悬剂或者制备成冻干粉末剂。可采用的这些可接受媒介物和溶剂为水、格氏溶液和等渗氯化媒介物。针对上述目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸也可以类似地用于制备注射剂。

活性成分与载体材料混合以制备单个剂型的量可取决于待治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人口服给药的延时制剂可以含有约1-1000mg活性物质，同时混合有适宜和常规用量的载体材料，后者通常占总组成的约5％至约95％(重量:重量)。可以将药物组合物制备成方便测量的给药用量。例如，意在静脉内输注的水溶液剂可以每毫升溶液含有约3-500μg活性成分，从而使得可以以约30mL/小时的速率输注适当的体积。

适合给药至眼的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于适合该活性成分的载体、特别是水溶剂中。活性成分在所述制剂中优选以0.5至20 ％、有利的是0.5至10％、特别是约1.5％w/w的浓度存在。

适合在口中局部给药的制剂包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。

用于直肠给药的制剂可以为使用包含例如可可豆脂或水杨酸酯的适宜基质的栓剂形式。

适合肺内或鼻内给药的制剂具有例如为0.1-500微米的粒度(包括粒度为0.1-500微米，增量诸如0.5、1、30微米、35微米等)，为了到达肺泡囊，其通过鼻道快速吸入或者通过口吸入实现给药。适宜的制剂包括活性成分的水或油性溶液剂。适合气雾剂或干粉给药的制剂可以按照常规方法制备，并且可以与下面所述的用于治疗或预防癌性感染的其它治疗药物诸如化合物一起递送。

适合阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其中除了活性成分以外，还含有适量的本领域已知的载体。

适合肠胃外给药的制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与给药受试者血液等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬剂，其中可以包括助悬剂和增稠剂。

制剂可以以单位剂量或多剂量容器例如密闭安瓿和小瓶呈现，并且可以储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，在使用之前只需要加入无菌液体载体例如注射用水即可。临时用注射溶液剂和混悬剂由前面所述的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有日剂量或单位亚日剂量或其适当份数的活性成分的单位剂量制剂。

应该理解的是除了前面特别提及的成分以外，本发明制剂还可以包含针对拟考虑制剂类型而言本领域常见的其它药物，例如可以包含调味剂的适合口服给药的制剂。

本发明进一步提供了兽用组合物，其中包含至少一种上述活性成分以及前述兽用载体。

兽用载体是指可用于给予该组合物目的且可以为固体、液体或气体的材料，它们在兽药领域是惰性且可接受的，同时也可以与活性成分相容。这些兽用组合物可以口服、肠胃外或者以其它希望的途径给药。

本发明化合物还可以配制成控制释出活性成分使得以更低的频率给药，或者改善活性成分的药物代谢动力学或毒性分布。因此，本发明还提供了用于持续或控制释出的包含一种或多种本发明化合物的组合物。

活性成分的有效剂量至少取决于待治疗病症的性质、毒性、该化合物是被用于预防(低剂量)还是治疗活性癌性感染、递送方法以及药物制剂，这可以由临床医生采用常规的剂量扩大研究来确定。可以预期的是从约0.0001至约100mg/kg体重/天。典型的是从约0.01至约10mg/kg体重/天。更典型的是从约0.01至约5mg/kg体重/天。更典型的是从约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，对于约70kg体重的成人而言，其每日候选剂量为1mg至1000mg，优选5mg至500mg，并且可以采取单剂量或多剂量形式。

给药途径

将一种或多种本发明化合物(本申请中称作活性成分)通过适合待治疗病症的任意途径给药。适宜的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和肠胃外给药(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、膜内和硬膜外)等。应该理解的是优选的途径取决于例如接受者的病症。本发明化合物的优势在于其口服是生物学可利用的，因而可以口服给药。

联合治疗

本发明的活性成分还可以与其它活性成分组合使用。所述组合根据待治疗病症、各成分的交叉反应性以及该组合的药理学性质进行选择。例如，在治疗癌症时，本发明组合物可以与其它治疗药物组合。第二化学治疗药物可以是具有针对一种或多种形式的癌症的生物活性的化合物。

还可以将本发明的任意化合物与一种或多种其它活性成分以单一剂型组合以对癌症患者同时或先后给药。联合治疗可以按照同时或先后给药方案给药。当先后给药时，所述组合可以两次或更多次给药。组合中的第二和第三活性成分可以具有化学治疗活性，且包含本申请所述的任意一种其它化学治疗药物。可以与本发明化合物组合给药的示例性活性成分如下所述。

适宜的其它化学治疗药物包括例如：(a)蒽环类抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌)；(b)其它DNA嵌入剂(例如放线菌素C、D、B等；鬼臼毒素和鬼臼乙叉甙(依托泊苷、替尼泊苷、ctoposide))；(c)烷化剂(例如氮芥、美法仑、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、白消安、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、异丙铂和四铂)；(d)激素药物(例如抗雌激素药/雌激素拮抗剂(他莫昔芬和其它SERM)；LHRH激动剂和拮抗剂(醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、阿巴瑞克)；芳香酶抑制剂以及抗雄激素物质；(e)化学预防剂(例如NSAID和顺式-类视黄醇)；以及(f)细胞周期化学预防剂。

可替换地，所述的其它化学治疗药物可以包括例如抗肿瘤药。代表性抗肿瘤药包括例如辅助治疗药物(例如左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼、沙格司亭氯化锶-89、非格司亭、匹罗卡品、右雷佐生和昂丹司琼)；雄激素抑制剂(例如氟他胺和醋酸亮丙瑞林)；抗生素衍生物(例如多柔比星、硫酸博来霉素、柔红霉素、更生霉素和伊达比星)；抗雌激素药(例如枸橼酸他莫昔芬及其类似物，以及非甾类抗雌激素药诸如托瑞米芬、屈洛昔芬和雷洛昔芬)；抗代谢物(例如磷酸氟达拉滨、干扰素α-2b重组体、甲氨蝶呤钠、普卡霉素、巯嘌呤和硫鸟嘌呤)；细胞毒素剂(例如多柔比星、卡莫司汀[BCNU]、洛莫司汀[CCNU]、阿糖胞苷USP、环磷酰胺、雌莫司汀磷酸钠、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、丙卡巴肼、丝裂霉素、白消安、环磷酰胺、米托蒽醌、卡铂、顺铂、干扰素α-2a重组体、紫杉醇、替尼泊苷和链佐星)；激素(例如醋酸甲羟孕酮、雌二醇、醋酸甲地孕酮、醋酸奥曲肽、二磷酸己烯雌酚、睾内酯和醋酸戈舍瑞林)；免疫调节剂(例如阿地白介素)；氮芥衍生物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥和塞替派)以及甾类(倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松)。

适宜的其它化学治疗药物包括烷化剂、抗有丝分裂剂、植物生物碱、生物制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂和合成物。

代表性的烷化剂包括例如亮氨酸溶肉瘤素、AZQ、BCNU、白消安、bisulphan、羧基邻苯二甲酸铂、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、顺铂、氯乙矾、氰基吗啉代多柔比星、甲基二磺酸乙二醇酯、环磷酰胺、去水卫矛醇、氟多潘、hepsulfam、海恩酮、异环磷酰胺、美法仑、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺莫司汀、链唑霉素、替罗昔隆、四铂、塞替派、曲他胺、乌拉莫司汀和Yoshi-864。

代表性的抗有丝分裂剂包括例如异秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10、美坦生、根霉素、紫杉醇衍生物、紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。

代表性的植物生物碱包括例如放线菌素D、博来霉素、L-门冬酰胺酶、伊达比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、金霉素、丝裂霉素、柔红霉素、VP-16-213、VM-26、长春瑞滨和泰索帝。

代表性的生物制剂包括例如α干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF和白介素-2。

代表性的拓扑异构酶I抑制剂包括例如喜树碱、喜树碱衍生物和吗啉代多柔比星。

代表性的拓扑异构酶II抑制剂包括例如米托蒽醌、氨萘非特、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶、比生群HCL、柔红霉素、脱氧多柔比星、美诺立尔、N,N-二苄基柔红霉素、硫蒽唑、柔红霉素苯腙、VM-26和VP-16。

代表性的合成物包括例如羟基脲、丙卡巴肼、o,p’-DDD、达卡巴嗪、CCNU、BCNU、顺氯氨铂、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑、六甲蜜胺、全反式维甲酸、卡氮芥糯米纸胶囊剂和卟吩姆钠。

可替换地，所述的其它化学治疗药物可以包括例如微管蛋白结合药物以及影响微管蛋白动力学和功能的药物。包括与长春花生物碱和紫杉烷在化学上不相关的各种药物(例如CP-248[依昔舒林的衍生物]和ILX-651)。这些药物对G2M-期细胞具有特征效应，因此对于处于G1和/或S相的细胞可具有功能上的独立效应。

可替换地，所述的其它化学治疗药物可以包括例如选择性细胞凋亡抗癌药物(SAANDs)，包括舒林酸、磺基舒林、CP-461、CP-248及有关的抑制一种或多种环GMP磷酸二酯酶(cGMP PDE)1、2、5的同工酶的舒林酸衍生物。

可替换地，所述的其它化学治疗药物可以包括例如抑制蛋白体的药物(硼替佐米或万珂(Velcade))。蛋白体使许多已经标志着活性破坏的泛素化蛋白降解。泛素化蛋白包括许多关键的细胞周期调节分子以及在细胞周期特定阶段调节细胞凋亡的分子。当蛋白体可以在细胞周期自始至终降解蛋白质时，可被蛋白体降解的蛋白质包括一些最关键的细胞周期调节蛋白。所谓的“细胞周期活化原理(cell cycle active rationale)”可用于治疗各类疾病，包括癌症、炎性/自身免疫性疾病以及涉及细胞周期紊乱和/或细胞凋亡的神经疾病。

可替换地，所述的其它化学治疗药物可以包括例如抑制热休克蛋白90(HSP90)的药物，热休克蛋白90是一种在泛素介导的蛋白体途径中参与‘就诊’蛋白降解的‘伴侣素’。几种药物似乎是通过抑制HSP90的内在ATP酶活性、导致通过泛素蛋白体途径使HSP90‘就诊蛋白’降解，从而发挥其抗肿瘤效应。具体实例包括：格尔德霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素、17-脱甲氧基格尔德霉素和根赤壳菌素。

适宜的细胞周期依赖性生物制剂或依赖于给药方案的生物制剂包括阻断、妨碍或者以其它方式干扰处于细胞周期的G1-期、G1/S临界、S-期、G2/M临界或者M-期的细胞周期进程的药物、蛋白或者其它分子。这些药物依赖于细胞周期或者给药方案。

具体地说，适宜的细胞周期依赖性生物制剂或者依赖于给药方案的生物制剂包括：

(1)尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物以及尿嘧啶和胸腺嘧啶核苷类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷，FUDR)；5-氟尿嘧啶(5-FU)；5-FU的前药(例如卡培他滨、5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、替加氟、氟胞嘧啶)；溴代脱氧尿嘧啶核苷；以及碘代脱氧尿嘧啶核苷。

(2)氟嘧啶的调节剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如甲酰四氢叶酸、甲氨喋呤和其它叶酸盐；左旋咪唑；阿西维辛；膦酰乙酰基-L-门冬氨酸(PALA)；布喹那；5-乙炔基尿嘧啶；以及尿嘧啶。

(3)胞嘧啶类似物和胞嘧啶核苷类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如阿糖胞苷(Ara-C、阿糖胞苷)；吉西他滨(2’,2’-二氟脱氧胞苷酸)；以及5-氮杂胞嘧啶核苷。

(4)嘌呤类似物和嘌呤核苷类似物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如6-硫鸟嘌呤；6-巯嘌呤；硫唑嘌呤；阿糖腺苷(Ara-A)；2’,2’-二氟脱氧鸟嘌呤核苷；脱氧柯福霉素(喷司他丁)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)；以及腺苷脱氨基酶抑制剂。

(5)抗叶酸剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如甲氨喋呤；氨基喋呤；三甲曲沙；依达曲沙；N10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸(CB3717)；ZD1694、5,8-二脱氮异叶酸(IAHQ)；5,10-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)；5-脱氮叶酸(FPGS的有效底物)；PT523(Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-Nδ-半邻苯二甲酰-L-鸟氨酸)；10-乙基-10- 脱氮氨基喋呤(DDATHF、洛美曲索)；吡曲克辛；10-EDAM；ZD1694；GW1843；PDX(10-炔丙基-10-脱氮氨基喋呤)；多靶标叶酸盐(即LY231514、培美曲塞)、胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)的任何叶酸基质抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR)的任何叶酸基质抑制剂；苷氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARTF)的任何叶酸基质抑制剂；叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS)的任何抑制剂；以及GAR甲酰基转移酶(AICAR转甲酰酶)的任何叶酸基质抑制剂。

(6)其它抗代谢物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如羟基脲和多胺。

(7)S-相特异性放射性毒素(脱氧胸腺嘧啶核苷类似物)。这些化合物作用于所有正处于DNA合成的细胞的S-期。它们在S-期期间渗入染色体DNA。这些化合物包括例如[125I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[123I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[124I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[80mBr]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；[131I]-碘代脱氧尿嘧啶核苷；以及[211At]-砹-脱氧尿嘧啶核苷。

(8)涉及脱氧核糖核苷/脱氧核苷酸代谢作用的酶的抑制剂。这些化合物作用于肿瘤细胞以及可能的神经血管上皮细胞的S-期。这些化合物包括例如胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)抑制剂；二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂；苷氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARTF)抑制剂；叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS)抑制剂；GAR甲酰基转移酶(AICAR转甲酰酶)抑制剂；DNA多聚酶(DNA Pol；例如蚜肠霉素)抑制剂；核苷酸还原酶(RNR)抑制剂；胸腺嘧啶核苷激酶(TK)抑制剂；以及拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康[CPT-11，开普拓(camptosar)]、托泊替康、NX-211[勒托替康]、卢比替康等)。

(9)DNA链终止核苷类似物。这些化合物特异性作用于S-期细胞，然后在S-期渗入染色体DNA；终止生长中的DNA链。这些化合物包括例如阿昔洛韦；阿巴卡韦；泛昔洛韦；齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddI、二脱氧胞嘧啶核苷)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(D4T)；拉米夫定(3TC)；任意的2’,3’-二脱氧核苷类似物；以及终止DNA合成的任意2’,3’-二脱氧核苷类似物。这些化合物包括例如调节细胞周期过程中G1-期、G1/S临界或S-期进程的生长因子受体酪氨酸激酶的细胞周期抑制剂(例如EGF受体、HER-2neu/c-erbB2受体、PDGF受体等[例如曲妥单抗、易瑞沙(iressa)、爱必妥(erbitux)、特罗凯(tarceva)])；非受体酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶的c-src族[例如格列卫(Gleevec)])；调节细胞周期过程中G1-期、G1/S临界或S-期进程的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(例如G1依赖细胞周期素激酶、G1/S依赖细胞周期素激酶和S依赖细胞周期素激酶[例如CDK2、CDK4、CDK5、CDK6]；分裂素活化激酶；MAP激酶信号传导途径)；G1-期、G1/S临界或S-期细胞周期蛋白抑制剂[例如细胞周期蛋白D1、D2、D3、E和A])；正向调节细胞周期过程中G1-期、G1/S临界或S-期进程的G-蛋白和cGMP磷酸二酯酶抑制剂；抑制即早反应转录因子的引入的药物(例如N-末端c-jun激酶、c-myc)；以及抑制使‘反向’细胞周期调节分子降解的蛋白体的药物(例如p53、p27/Kip1[例如硼替佐米])。

(10)抑制细胞周期过程中G1-期或G1/S临界的细胞周期进程的细胞因子、生长因子、抗血管生成因子和其它蛋白质。这些化合物作用于肿瘤细胞以及某些情形中神经血管上皮细胞的G1、G1/S或S-期。这些化合物包括例如干扰素；白介素；生长抑素和生长抑素类似物(奥曲肽、善得定LAR)；以及许多抑制处于细胞周期G1-期或G1/S期的上皮细胞增殖的抗血管生成因子。

(11)抑制细胞周期G2/M临界或M-期的细胞周期进程的药物和化合物。这些化合物作用于肿瘤细胞以及某些情形中神经血管上皮细胞的G2/M临界或M-期。这些化合物包括例如(a)微管靶标药物-紫杉烷类(例如泰素、泰索帝、埃博霉素及其它紫杉烷类和衍生物)；(b)微管靶标药物-长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛；长春氟宁、长春瑞滨、长春利定、诺考达唑和秋水仙碱)；(c)微管靶标药物-其它(例如雌莫司汀、CP-248和CP-461)；(d)调节细胞周期G2/M临界或M-期进程的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(例如G2/M依赖细胞周期素激酶(例如CDC2)抑制剂；M-期细胞周期蛋白(例如细胞周期蛋白B)抑制剂以及任意阻断、妨碍或者以其它方式干扰处于细胞周期G2/M临界或M-期的细胞周期进程的任何药物。

(12)可用于放射治疗和/或诊断的放射性药物。一类适宜的放射性同位素通过被称作“俄歇过程”或“俄歇级联”的核分裂方法衰变。俄歇发射同位素发出短时作用电子，后者可以有效裂解双链DNA。适宜的俄歇-发射放射性同位素包括例如125-碘、123-碘和80m-溴。适宜的相应卤代嘧啶和嘌呤核苷包括例如5-125碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷、5-123碘-2’-脱氧尿嘧啶核苷、5-80m溴-2’-脱氧尿嘧啶核苷和8-80m溴-2’-胍。

生长因子

许多生长因子和细胞因子能够刺激恶性细胞跨越细胞周期中的特定位点。例如，G-CSF或GM-CSF可以刺激急性髓细胞性白血病中的白血病胚细胞跨越G1/S临界。这增加了细胞对细胞周期特异性药物诸如阿糖胞苷的敏感性。使用EGF和针对实体瘤的细胞毒性药物测试了这种类似方案。为了对生长因子应答，细胞必须处于细胞周期的特定阶段例如G1/S临界。生长因子的持续存在可能是有益的，这是因为在任意既定的时间，只有胚细胞亚型位于G1/S。因此，生长因子以细胞特异性方式作用。类似的逻辑可以运用于使用造血生长因子治疗嗜中性白血球减少症、贫血和血小板减少。

由此，肽/蛋白生长因子在本发明中可用于促进正常非恶性细胞系的存活。使用所述物质的好处之一在于能够保护骨髓、皮肤、口腔和胃肠粘膜以及毛囊中的增殖细胞。

落入上述范畴的物质实例包括例如造血生长因子：G-CSF、GM-CSF、促红细胞生成素、促血小板生成素和这些肽的生理活性衍生物；针对粘膜炎的角质化细胞生长因子(KGF)；B-淋巴细胞刺激肽(BLys)；血小板衍生的生长因子(PDGF)、上皮生长因子(EGF)、TGF-α及相关生长因子；白介素(例如IL-2、IL-6)；刺激需要保护的非恶性细胞增殖的其它细胞因子、生长因子和肽。

治疗性生长因子/细胞因子

一些治疗性生长因子/细胞因子可以抑制处于细胞周期中特定阶段的癌细胞和/或神经血管细胞的细胞增殖。例如，干扰素、生长抑素、奥曲肽及其类似物、凝血酶敏感素和肌钙蛋白-I通过减慢细胞进入S-期的速度来抑制神经血管上皮细胞增殖。由此，任何一种或多种上述物质可用于本发明中。

联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即当将活性成分一起使用时所获得效果大于分开使用这些化合物产生的效果加和。当活性成分满足下述条件时可以获得协同效应：(1)联合配制以及以合并制剂形式同时给药或递送；(2)以分开制剂交替或平行递送；或者(3)通过某些其它给药方案。当以交替治疗方式递送时，在将这些化合物先后以例如分开片剂、丸剂或胶囊剂或者在分开注射器中的不同注射剂形式给药或递送，可以获得协同效应。通常，在交替治疗中，将有效剂量的每种活性成分先后给药即连续给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分同时给药。

本发明化合物的代谢产物

同样落入本发明范围的还有本申请所述化合物的体内代谢产物。所述产物可以通过例如所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化、磷酸化等得到，主要是通过酶促方法。因此，本发明包括将本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一定时间后生成的化合物。所述产物通常这样证实：制备放射标记的(如C¹⁴或H³)本发明化合物，将其向体外培养的细胞给药或向动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人以可检测剂量注射(例如大于约0.5mg/kg)，保持足够时间发生代谢作用(通常是约30秒钟至30小时)，然后从其尿、血液或者其它生物样本中分离出转化产物。这些产物由于被标记因而分离方便(其它通过使用能够结合存活于代谢产物中的抗原决定簇的抗体来分离)。代谢产物结构通过常规方式测定，例如MS或NMR分析。通常，对代谢产物的分析是按照与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式完成的。转化产物只要在体内不是以其它方式被发现的，都可以用于治疗剂量的本发明化合物的诊断测定，即使它们自身不具有抗癌活性。

确定化合物在使用者胃肠道分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在使用者肠或胃液中经过在37℃培养1小时后，有低于约50摩尔百分比的保护基团被脱保护，则本申请认为所述化合物在胃肠道中是稳定的。不能简单地因为化合物对胃肠道稳定，就意味着不能在体内水解。

本发明一个实施方案中，化合物是分离并纯化的形式。术语“分离并纯化”通常是指化合物基本上不含生物物质(例如血液、组织、细胞等)。在本发明一个特定实施方案中，该术语是指本发明化合物或结合物至少约50wt.％不含生物物质；在另一个特定实施方案中，该术语是指本发明化合物或结合物至少约75wt.％不含生物物质；在另一个特定实施方案中，该术语是指本发明化合物或结合物至少约90wt.％不含生物物质；在另一个特定实施方案中，该术语是指本发明化合物或结合物至少约98wt.％不含生物物质；以及在另一个实施方案中，该术语是指本发明化合物或结合物至少约99wt.％不含生物物质。在另一个特定实施方案中，本发明提供了通过合成制备(例如体外)得到的本发明化合物或结合物。

化合物的抗癌活性可以使用本领域熟知的药理学模型进行确定，例如使用下述测试A或B。

测试A：用于实体瘤细胞系的细胞生长抑制细胞培养测定(CC₅₀)

本测定基于通过比色法检测细胞相关蛋白来对细胞群确定进行量化。本测定依赖于硫氰酸盐B(SRB)与细胞蛋白组分结合的能力，所述细胞已通过三氯乙酸(TCA)固定在组织培养物板上。SRB是具有两个磺酸基的亮粉红色氨基呫吨染料，所述磺酸基在弱酸条件下与碱性氨基酸残基结合，并在碱性条件下离解。由于SRB的结合是化学计量的，因此由染色细胞萃取得到的染料含量与细胞群成正比。

细胞系：所有细胞系由ATCC(Manassas，VA)获得。含有Glutamax的培养基和胰蛋白酶购自Invitrogen(Carlsbad，CA)。多柔比星、杀结核菌素、氯法拉滨、TCA和SRB来自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。吉西他滨由Moravek Biochemicals(Brea，CA)获得。

测定方案：

1)细胞系在表1所列培养基中保存。使分融合细胞受胰蛋白酶作用，计数，然后按照表1所列细胞计数调节细胞浓度。

2)将细胞于150μL培养基在96-孔板中分布。将板在增湿的CO₂培养器中在37℃培养过夜。

3)将每种细胞系的一块板用TCA固定。通过快速轻弹弃去板中的培养基，并向各孔中加入100μL冷的10％(体积比)TCA。将板在4℃冰箱中培养1小时。通过快速轻弹弃去板中的TCA。将板在含有自来水的洗盆中淋洗4次。将板在室温保存。该板表示第0天的细胞计数。

4)在96-孔板中制备一组含有各种浓度(通过5倍连续稀释制得)的测试化合物的培养基溶液。每孔加入50μL稀释化合物。包括含有未处理细胞的对照和使用多柔比星、杀结核菌素、氯法拉滨和/或吉西他滨处理过的细胞。

5)将板在37℃培养5天。

6)将板用TCA固定。通过快速轻弹弃去板中的培养基，向各孔中加入100μL冷的10％(体积比)TCA。将板在4℃冰箱中培养1小时。通过快速轻弹弃去板中的TCA。将板在含有自来水的洗盆中淋洗四次。

7)通过将板面朝下轻扣在纸巾上除去过量的水。使板在室温风干。

8)在第零天和第五天，向用TCA固定的培养板各孔中加入100μL 0.057％SRB在1％(vol/vol)乙酸溶液。在室温放置30分钟。

9)通过快速轻弹培养板弃去SRB。将板用1％(vol/vol)乙酸淋洗四次。

10)将板储存在37℃培养器中以加快干燥。

11)一旦板完全干燥，向各孔中加入200μL 10mM Tris基质溶液(pH 10.5)。在室温放置30分钟使SRB溶解。

12)在全自动定量绘图酶标仪上测量500nm的OD。

13)使用下面的公式计算细胞生长抑制百分比：控制细胞生长百分比＝100x(OD_样本-平均OD_第0天)/(OD_阴性对照-平均OD_第0天)。

为了确定CC₅₀，绘出化合物浓度与生长抑制百分比之间的剂量响应曲线。CC₅₀值可由拟合剂量响应曲线使用S形剂量响应方程式得到。

表4.实体瘤细胞系的培养条件

测试B：用于淋巴瘤细胞系的细胞生长抑制细胞培养测定(CC₅₀)

该测试通常使用来自于血液肿瘤并在混悬液中生长的细胞系进行。所述细胞系的实例是用于确定测试化合物的细胞生长抑制活性的人MT-4T-淋巴细胞系。MT-4细胞得自NIH AIDS研究和参考试剂方案(NIH AIDS Research And Reference Reagents Program)并保存在补充有10％FBS和抗生素的 RPMI-1640培养基中。将细胞在混悬液中每周传代两次，并将密度保持在500,000个细胞/mL。为了确定CC₅₀，将细胞以2,000个细胞/孔在20μL培养基中接种到384-孔板中。将化合物连续稀释在培养基中，并以三份加入使最终的测定体积为40μL/孔。将板与测试化合物培养5天。培养结束后，通过加入40μL CellTiter Glo试剂，接着荧光读数，从而确定细胞活性。

CC₅₀值定义为导致细胞存活信号减少50％时的每个测试化合物的浓度。利用GraphPad Prism软件(GraphPad Software，San Diego，CA)并通过运用非线性回归进行数据分析和CC₅₀值的计算。

本发明的代表性化合物通常对一种或多种上述细胞系具有抑制活性，且CC₅₀小于约20μM。本发明的某些代表性化合物对一种或多种上述细胞系具有抑制活性，且CC₅₀小于约1μM。还有某些本发明的代表性化合物对一种或多种上述细胞系具有抑制活性，且CC₅₀小于约0.1μM。

本发明代表性化合物在测试A和测试B中的数据如下表5所示。

表5

还发现本发明的代表性化合物可以抑制来自分枝杆菌的腺苷激酶。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了抑制腺苷激酶(例如来自分枝杆菌的腺苷激酶)的方法，所述方法包括将腺苷激酶与式I的化合物或其药用盐接触。

在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗动物与腺苷激酶活性有关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的动物(例如哺乳动物如人)给予有效抑制腺苷激酶量的式I的化合物或其药用盐。与腺苷激酶活性有关的疾病可以包括炎症、脓毒症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、烧伤、成人呼吸性窘迫综合症、炎性肠道综合症、坏死性小肠结肠炎、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、结膜炎、虹膜睫状体炎、局部缺血、再灌注损伤、外周血管病、胰腺炎、动脉粥样硬化、脑膜炎、血管炎、皮炎、肌炎、肾炎、脓毒症、败血症(例如内毒素血症)以及脓毒性休克(例如内毒素休克)。

在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗动物(例如哺乳动物如人)结核病的方法，所述方法包括向该动物给予式I的化合物或其药用盐。

在另一个实施方案中，本发明还提供了式I的化合物或其药用盐在制备用于抑制动物(例如哺乳动物如人)腺苷激酶的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明还提供了式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗动物(例如哺乳动物如人)与腺苷激酶有关的疾病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明还提供了式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗动物(例如哺乳动物如人)结核病的药物中的用途。

缩写

AcOEt 乙酸乙酯

Boc 叔丁氧基羰基

bd 宽二重峰

bs 宽单峰

Bu 丁基

Bz 苯甲酰基

calcd 计算值

cat. 催化剂

d 二重峰

dd 双二重峰

ddd 双双二重峰

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

dt 双三重峰

Et 乙基

EDTA 乙二胺四乙酸

FAB 快原子轰击

gem 成对的

HPFC 高效快速色谱

HR 高分辨

i 异

iPr 异丙基

IR 红外光谱

m 多重峰

m 间

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MeONa 甲醇钠

MS 质谱

ν 波数

naphth 萘基

NMR 核磁共振

o 邻

p 对

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

Py 吡啶基

pyrr 吡咯基

q 四重峰

rel. 相对

RT 室温

s 单峰

sat. 饱和的

sol. 溶液

t 三重峰

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

td 三双重峰

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

TPPTS 三苯基膦三磺酸钠

Tr 三苯甲基，三苯基甲基

vic 邻位

通过下面的非限制性实施例对本发明进行示例说明。

实施例

一般方法熔点在Kofler block上确定。旋光度在25℃测量，[α]_D ²⁰值以10^–1度cm²g^–1给出。NMR光谱在对于¹H为400MHz且对于¹³C核为100.6MHz、对于¹H为500MHz且对于¹³C核为125.8MHz，或对于¹H为600MHz且对于¹³C核为151MHz的条件下，在CDCl₃(TMS用作内标)、MeOH-d₄(参照残留溶剂信号)或DMSO-d₆(参照残留溶剂信号)中进行测量。化学位移以ppm(δ-刻度)给出，耦合常数(J)以Hz给出。利用H,H-COSY、H,H-ROESY、 H,C-HSQC和H,C-HMBC实验的组合进行所有NMR信号的完全归属。利用FAB(经Xe离子化，加速电压8kV，甘油+硫代甘油基质)或ESI(电喷射)进行质谱测量。反相色谱在Biotage SP1装置、配备有KP-C18-HS，25+M，35-70mm，或40+M的HPFC系统上进行。

实施例1.4-氨基-5-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2a)

将7-碘代杀结核菌素1(200mg，0.51mmol){关于制备，参见Seela，F.；Ming，X.Tetrahedron 2007，63，9850-9861}、苯基硼酸(93mg，0.76mmol)、Na₂CO₃(502mg，4.74mmol)、Pd(OAc)₂(6.6mg，0.029mmol)和TPPTS(42mg，0.07mmol)在水/MeCN(2:1，3.6ml)中的经氩气净化的混合物在80℃搅拌1小时。真空除去挥发物后，将残留物经反相色谱纯化(0→100％MeOH在水中的溶液)，得到标题化合物2a，其为白色固体(94mg，54％)。Mp 119℃。[α]²⁰ _D-49.8(c 0.301，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′b,OH＝6.1，J_5′b,4′＝3.9，H-5′b)；3.63(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′a,OH＝5.2，J_5′a,4′＝3.4，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J_4′,5′＝3.9，3.4，J_4′,3′＝3.5，H-4′)；4.10(bm，1H，H-3′)；4.46(bm，1H，H-2′)；5.16(d，1H，J_OH,3′＝3.5，OH-3′)；5.22(dd，1H，J_OH,5′＝6.1，5.2，OH-5′)；5.36(d，1H，J_OH,2′＝4.8，OH-2′)；6.12(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；7.37(m，1H，H-p-Ph)；7.47(m，2H，H-o-Ph)；7.49(m，2H，H-m-Ph)；7.54(s，1H，H-6)；8.15(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：61.93(CH₂-5′)；70.89(CH-3′)；74.05(CH-2′)；85.38(CH-4′)；87.27(CH-1′)；100.73(C-4a)；116.57(C-5)；121.41(CH-6)；127.20(CH-p-Ph)；128.70(CH-o-Ph)；129.28(CH-m-Ph)；134.71(C-i-Ph)；151.10(C-7a)；151.95(CH-2)；157.57(C-4)。IR(KBr)：3479，3391，1623，1585，1566，1538，1489，1466，1445，1296，1216，1182，1157，1147，1119，1083，1047，1028，1000，798，762，705，615，503。MS(FAB)m/z 343(M+H)，365(M+Na)。C₁₇H₁₉N₄O₄[M+H]的HRMS(FAB)计算值：343.1406；实测值：343.1409。C₁₇H₁₈N₄O₄·0.8H₂O的计算值：C，57.23；H，5.54；N，15.70。实测值：C， 57.44；H，5.27；N，15.43。

实施例2.4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2b)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。冷冻干燥后为淡黄色固体。收率36％。Mp 121℃。[α]²⁰ _D-21.2(c 0.304，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′b,OH＝6.3，J_5′b,4′＝3.8，H-5′b)；3.62(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′a,OH＝4.8，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)；3.80(s，3H，CH₃O)；3.90(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝3.1，H-4′)；4.09(ddd，1H，J_3′,2′＝5.1，J_3,OH＝4.7，J_3′,4′＝3.1，H-3′)；4.45(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.3，J_2′,3′＝5.1，H-2′)；5.14(d，1H，J_OH,3′＝4.7，OH-3′)；5.22(dd，1H，J_OH,5′＝6.3，4.8，OH-5′)；5.33(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-2′)；6.10(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；7.05(m，2H，H-m-C₆H₄OMe)；7.38(m，2H，H-o-C₆H₄OMe)；7.45(s，1H，H-6)；8.13(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：55.44(CH₃O)；61.94(CH₂-5′)；70.90(CH-3′)；74.01(CH-2′)；85.34(CH-4′)；87.24(CH-1′)；100.96(C-4a)；114.70(CH-m-C₆H₄OMe)；116.20(C-5)；120.81(CH-6)；126.85(C-i-C₆H₄OMe)；129.97(CH-o-C₆H₄OMe)；150.88(C-7a)；151.86(CH-2)；157.59(C-4)；158.68(C-p-C₆H₄OMe)。IR(KBr)：3470，3391，2836，1630，1620，1586，1565，1540，1506，1466，1442，1421，1292，1246，1216，1175，1147，1117，1109，1083，1055，1030，838，796，706，637。MS(FAB)m/z 373(M+H)，395(M+Na)。C₁₈H₂₁N₄O₅[M+H]的HRMS(FAB)计算值：373.1512；实测值：373.1498；C₁₈H₂₀NaN₄O₅[M+Na]的计算值：395.1331；实测值：395.1327。C₁₈H₂₀N₄O₅·0.95H₂O的计算值：C，55.51；H，5.67；N，14.38。实测值：C，55.59；H，5.44；N，14.04。

实施例3.4-氨基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2c)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。在MeOH中重结晶后为白色针状物。收率48％。Mp 227-228℃。[α]²⁰ _D-67.3(c 0.237，DMSO)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：2.52(s，3H，CH₃S)；3.53(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.3，J_5′,4′＝3.9，H-5′b)；3.63(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝5.1，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J_4′,5′＝3.9，3.8，J_4′,3′＝3.1，H-4′)；4.10(ddd，1H，J_3′,2′＝5.1，J_3,OH＝4.8，J_3′,4′＝3.1，H-3′)；4.45(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.2，J_2′,3′＝5.1，H-2′)；5.12(d，1H，J_OH,3′＝4.8，OH-3′)；5.20(dd，1H，J_OH,5′＝6.3，5.1，OH-5′)；5.32(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-2′)；6.11(d，1H，J_1′,2′＝6.2，H-1′)；6.16(bs，2H，NH₂)；7.37(m，2H，H-m-C₆H₄SMe)；7.41(m，2H，H-o-C₆H₄SMe)；7.52(s，1H，H-6)；8.14(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：14.98(CH₃S)；61.88(CH₂-5′)；70.83(CH-3′)；73.99(CH-2′)；85.32(CH-4′)；87.24(CH-1′)；100.67(C-4a)；116.01(C-5)；121.25(CH-6)；126.72(CH-m-C₆H₄SMe)；129.12(CH-o-C₆H₄SMe)；131.15(C-i-C₆H₄SMe)；136.90(C-p-C₆H₄SMe)；151.07(C-7a)；151.90(CH-2)；157.55(C-4)。IR(KBr)：3476，3440，3343，3318，3200，3123，2693，1630，1584，1570，1549，1534，1492，1465，1430，1402，1298，1269，1212，1177，1147，1124，1096，1080，1054，1016，967，832，796，716，690。MS(FAB)：m/z 389(M+H)。C₁₈H₂₁N₄O₄S[M+H]的HRMS(FAB)计算值：389.1284；实测值：389.1282。C₁₈H₂₀N₄O₄S的计算值：C，55.66；H，5.19；N，14.42。实测值：C，55.28；H，5.25；N，14.16。

实施例4.4-氨基-5-(萘-1-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2d)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。在最终的反相色谱前，将粗产物经硅胶色谱纯化(0→20％MeOH在CHCl₃中的溶液)。冷冻干燥后为白色固体。收率47％。M_p 134℃。[α]²⁰ _D-56.1(c 0.292，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆，T＝353K)：3.57(bddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝5.1，J_5′,4′＝3.8，H-5′b)；3.67(bdt，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝J_5′a,4′＝4.0，H-5′a)；3.96(ddd，1H，J_4′,5′＝4.0，3.8，J_4′,3′＝3.1，H-4′)；4.17(bm，1H，H-3′)；4.54(bm，1H，H-2′)；4.88(bs，1H，OH-3′)；4.95(bdd，1H，J_OH,5′＝5.1，4.8，OH-5′)；5.13(bs，1H，OH-2′)；5.43(bs，2H，NH₂)；6.19(d，1H，J_1′,2′＝5.9，H-1′)；7.49-7.53(m，3H，H-6和H-2,7-萘基)；7.56(ddd，1H，J_6,5＝8.1，J_6,7＝6.9，J_6,8＝1.1，H-6-萘基)；7.61(dd，1H，J_3,4＝8.2，J_3,2＝7.1，H-3-萘基)；7.81(bd，1H，J_8,7＝8.4，H-8-萘基)；7.99(bd，1H，J_4,3＝8.2，H-4-萘基)；8.01(bd，1H，J_5,6＝8.1，H-5-萘基)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆，T＝353K)：61.66(CH₂-5′)；70.53(CH-3′)；73.90(CH-2′)；85.06(CH-4′)；87.75(CH-1′)；102.65(C-4a)；113.04(C-5)；122.03(CH-6)；125.38(CH-3-萘基)；125.46(CH-8-萘基)；125.99(CH-6-萘基)；126.38(CH-7-萘基)；127.82(CH-4-萘基)；128.05(CH-2-萘基)；128.10(CH-5-萘基)；131.55(C-1-萘基)；132.10(C-8a-萘基)；133.41(C-4a-萘基)；150.43(C-7a)；151.66(CH-2)；157.09(C-4)。IR(KBr)：3478，3436，3392，3240，3057，1632，1621，1585，1569，1535，1506，1469，1398，1296，1257，1108，1081，1046，1016，946，849，805，797，790，779，740。MS(FAB)：m/z 393(M+H)。C₂₁H₂₁N₄O₄[M+H]的(FAB)HRMS计算值：393.1563；实测值：393.1564。C₂₁H₂₀N₄O₄·0.8H₂O的计算值：C，62.00；H，5.35；N，13.77。实测值：C，62.25；H，5.21；N，13.52。

实施例5.4-氨基-5-(萘-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2e)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。在最终的反相色谱前，将粗产物经硅胶色谱纯化(0→10％MeOH在CHCl₃中的溶液)。冷冻干燥后为白色固体。收率18％。Mp 129℃。[α]²⁰ _D-59.8(c 0.246，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：3.55(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_5′b,OH＝6.2，J_5′,4′＝3.5，H-5′b)；3.65(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_5′a,OH＝5.1，J_5′a,4′＝3.5，H-5′a)；3.92(q，1H，J_4′,5′＝J_4′,3′＝3.5，H-4′)；4.13(ddd，1H，J_3′,2′＝5.2，J_3,OH＝4.7，J_3′,4′＝3.5，H-3′)；4.49(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.2，J_2′,3′＝5.2，H-2′)；5.15(d，1H，J_OH,3′＝4.7，OH-3′)；5.22(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，5.1，OH-5′)；5.36(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-2′)；6.15(d，1H，J_1′,2′＝6.2，H-1′)；6.20(bs，2H，NH₂)；7.53(td，1H，J_6,5＝J_6,7＝8.2，J_6,8＝1.4，H-6-萘基)；7.56(td，1H，J_7,6＝J_7,8＝8.2，J_7,6＝1.4，H-7-萘基)；7.65(dd，1H，J_3,4＝8.6，J_3,1＝1.7，H-3-萘基)；7.66(s，1H，H-6)；7.97-8.00(m，3H，H-1,5,8-萘基)；8.03(d，1H，J_4,3＝8.6，H-4-萘基)；8.17(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：61.86(CH₂-5′)；70.77(CH-3′)；74.00(CH-2′)；85.29(CH-4′)；87.32(CH-1′)；100.83(C-4a)；116.50(C-5)；121.66(CH-6)；126.06(CH-6-萘基)；126.70(CH-7-萘基)；126.79(CH-1-萘基)；127.13(CH-3-萘基)；127.79和127.95(CH-5,8-萘基)；128.63(CH-4-萘基)；132.00和132.10(C-1,4a-萘基)；133.40(C-8a-萘基)；151.20(C-7a)；151.90(CH-2)；157.57(C-4)。IR(KBr)：3475，3438，3392，3240，3054，1630，1621，1584，1566，1538，1505，1469，1376，1295，1145，1119，1085，1047，1020，861，824，796，768，750，624，478。MS(FAB)：m/z 393(M+H)。C₂₁H₂₁N₄O₄[M+H]的HRMS(FAB)计算值：393.1563；实测值：393.1571。C₂₁H₂₀N₄O₄·0.65H₂O的计算值：C，62.41；H，5.31；N，13.86。实测值：C，62.58；H，5.18；N，13.64。

实施例6.4-氨基-5-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2f)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。冷冻干燥后为棕褐色固体。收率35％。Mp 118℃。[α]²⁰ _D-52.5(c 0.287，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：3.55和3.65(2×dd，2H，J_gem＝11.9，J_5′,4′＝3.9，H-5′)；3.91(td，1H，J_4′,5′＝3.9，J_4′,3′＝3.4，H-4′)；4.11(dd，1H，J_3′,2′＝5.2，J_3′,4′＝3.4，H-3′)；4.41(dd，1H，J_2′,1′＝6.1，J_2′,3′＝5.2，H-2′)；5.00-5.50(bs，2H，OH-2′,3′,5′)；6.09(d，1H，J_1′,2′＝6.1，H-1′)；6.61(dd，1H，J_4,3＝3.3，J_4,5＝1.9，H-4-呋喃基)；6.67(dd，1H，J_3,4＝3.3，J_3,5＝0.8，H-3-呋喃基)；6.88(bs，2H，NH₂)；7.78(dd，1H，J_5,4＝1.9，J_5,3＝0.8，H-5-呋喃基)；7.83(s，1H，H-6)；8.13(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：61.81(CH₂-5′)；70.67(CH-3′)；74.00(CH-2′)；85.33(CH-4′)；87.27(CH-1′)；99.55(C-4a)；105.50(CH-3-呋喃基)；106.34(C-5)；112.09(CH-4-呋喃基)；120.70(CH-6)；142.16(CH-5-呋喃基)；148.77(C-2-呋喃基)；151.04(C-7a)；152.26(CH-2)；157.45(C-4)。IR(KBr)：3468，3391，3252，1631，1577，1562，1532，1497，1456，1299，1145，1121，1083，1049，1015，892，794，550。MS(FAB)：m/z 333(M+H)，355(M+Na)。C₁₅H₁₇N₄O₅[M+H]的HRMS(FAB)计算值：333.1199；实测值：333.1202。C₁₅H₁₆N₄O₅·1.05H₂O的计算值：C，51.30；H，5.19；N，15.95。实测值：C，51.64；H，5.01；N，15.63。

实施例7.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。从MeOH中重结晶后为白色固体。收率32％。Mp 188℃。[α]²⁰ _D-74.5(c 0.235，DMSO)。¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆)：3.54(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.2，J_5′,4′＝3.8，H-5′b)；3.63(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)；3.91(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝2.9，H-4′)；4.09(ddd，1H，J_3′,2′＝5.0，J_3,OH＝4.7，J_3′,4′＝2.9，H-3′)；4.43(ddd，1H，J_2′,OH＝6.4，J_2′,1′＝6.3，J_2′,3′＝5.0，H-2′)；5.13(d，1H，J_OH,3′＝4.7，OH-3′)；5.20(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，5.0，OH-5′)；5.34(d，1H，J_OH,2′＝6.4，OH-2′)；6.10(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；6.32(bs，2H，NH₂)；7.15(dd，1H，J_3,4＝3.5，J_3,5＝1.2，H-3-噻吩基)；7.18(dd，1H，J_4,5＝5.1，J_4,3＝3.5，H-4-噻吩基)；7.57(dd，1H，J_5,4＝5.1，J_5,3＝1.2，H-5-噻吩基)；7.62(s，1H，H-6)；8.15(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：61.79(CH₂-5′)；70.78(CH-3′)；74.06(CH-2′)；85.40(CH-4′)；87.17(CH-1′)；100.84(C-4a)；108.65(C-5)；122.26(CH-6)；126.06(CH-5-噻吩基)；126.58(CH-3-噻吩基)；128.49(CH-4-噻吩基)；135.72(C-2-噻吩基)；150.82(C-7a)；152.22(CH-2)；157.49(C-4)。IR(KBr)：3509，3395，3322，3220，3102，1620，1590，1576，1555，1508，1460，1434，1349，1300，1236，1144，1119，1102，1086，1063，1042，1038，852，832，793，703，562，453。MS(FAB)：m/z 349(M+H)。C₁₅H₁₇N₄O₄S[M+H]的HRMS(FAB)计算值：349.0971；实测值：349.0965。C₁₅H₁₆N₄O₄S的计算值：C，51.71；H，4.63；N，16.08。实测值：C，51.33；H，4.48；N，15.75。

实施例8.4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2h)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。从MeOH中重结晶后为淡黄色固体。收率28％。Mp 190℃。[α]²⁰ _D-56.9(c 0.232，DMSO)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.2，J_5′,4′＝3.8，H-5′b)；3.62(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝4.8，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.89(ddd，1H，J_4′,5′＝3.9，3.8，J_4′,3′＝3.1，H-4′)；4.04(bddd，1H，J_3′,OH＝3.8，J_3′,2′＝3.6，J_3′,4′＝3.1，H-3′)；4.42(bddd，1H，J_2′,1′＝6.3，J_2′,OH＝5.1，J_2′,3′＝3.6，H-2′)；5.14(bd， 1H，J_OH,3′＝3.8，OH-3′)；5.21(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，4.8，OH-5′)；5.33(bd，1H，J_OH,2′＝5.1，OH-2′)；6.08(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；6.27(bs，2H，NH₂)；6.70(dd，1H，J_4,5＝1.8，J_4,2＝0.9，H-4-呋喃基)；7.50(s，1H，H-6)；7.81(dd，1H，J_5,4＝1.8，J_5,2＝1.6，H-5-呋喃基)；7.83(dd，1H，J_2,5＝1.6，J_2,4＝0.9，H-2-呋喃基)；8.12(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：61.92(CH₂-5′)；70.84(CH-3′)；73.96(CH-2′)；85.31(CH-4′)；87.14(CH-1′)；101.22(C-4a)；106.44(C-5)；111.75(CH-4-呋喃基)；118.77(C-3-呋喃基)；121.17(CH-6)；139.86(CH-2-呋喃基)；144.41(CH-5-呋喃基)；150.92(C-7a)；151.97(CH-2)；157.70(C-4)。IR(KBr)：3512，3394，3296，3252，1623，1582，1561，1504，1457，1364，1306，1286，1245，1152，1121，1109，1067，1038，1021，972，873，793，777。MS(FAB)：m/z 333(M+H)。C₁₅H₁₇N₄O₅[M+H]的HRMS(FAB)计算值：333.1199；实测值：333.1204。C₁₅H₁₆N₄O₅的计算值：C，54.21；H，4.85；N，16.86。实测值：C，53.82；H，4.85；N，16.49。

实施例9.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2i)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。从MeOH中重结晶后为白灰色固体。收率56％。Mp 197℃。[α]²⁰ _D-58.7(c 0.237，DMSO)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.1，J_5′,4′＝3.8，H-5′b)；3.62(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝4.9，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J_4′,5′＝3.9，3.8，J_4′,3′＝3.0，H-4′)；4.09(bddd，1H，J_3′,2′＝4.2，J_3,OH＝3.2，J_3′,4′＝3.0，H-3′)；4.43(bddd，1H，J_2′,1′＝6.3，J_2′,OH＝5.1，J_2′,3′＝4.2，H-2′)；5.14(bd，1H，J_OH,3′＝3.2，OH-3′)；5.21(dd，1H，J_OH,5′＝6.1，4.9，OH-5′)；5.34(bd，1H，J_OH,2′＝5.1，OH-2′)；6.09(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；6.21(bs，2H，NH₂)；7.27(dd，1H，J_4,5＝4.9，J_4,2＝1.3，H-4-噻吩基)；7.52(dd，1H，J_2,5＝2.9，J_2,4＝1.3，H-2-噻吩基)；7.55(s，1H，H-6)；7.72(dd，1H，J_5,4＝5.1，J_5,2＝2.9，H-5-噻吩基)；8.13(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：61.90(CH₂-5′)； 70.84(CH-3′)；74.00(CH-2′)；85.32(CH-4′)；87.17(CH-1′)；101.00(C-4a)；111.19(C-5)；121.29(CH-6)；122.24(CH-2-噻吩基)；127.62(CH-5-噻吩基)；128.71(CH-4-噻吩基)；134.94(C-3-噻吩基)；150.79(C-7a)；151.96(CH-2)；157.62(C-4)。IR(KBr)：3509，3396，3338，3240，3106，1621，1593，1576，1553，1509，1460，1422，1351，1299，1214，1144，1121，1101，1080，1061，1036，856，796，775，713，562，456。MS(FAB)：m/z349(M+H)。C₁₅H₁₇N₄O₄S[M+H]的HRMS(FAB)计算值：349.0971；实测值：349.0962。C₁₅H₁₆N₄O₄S的计算值：C，51.71；H，4.63；N，16.08。实测值：C，51.51；H，4.63；N，15.76。

实施例10.4-氨基-5-(苯并呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2j)

标题化合物通过按照实施例1的方法制备。从MeOH/水中重结晶后为白色针状物。收率27％。Mp 177℃。[α]²⁰ _D-68.8(c 0.257，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：3.57(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.1，J_5′,4′＝3.9，H-5′b)；3.67(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝5.1，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.93(td，1H，J_4′,5′＝3.9，J_4′,3′＝3.3，H-4′)；4.13(ddd，1H，J_3′,2′＝5.1，J_3,OH＝4.9，J_3′,4′_＝3.3，H-3′)；4.46(ddd，1H，J_2′,OH＝6.3，J_2′,1′＝6.1，J_2′,3′＝5.1，H-2′)；5.17(d，1H，J_OH,3′＝4.9，OH-3′)；5.23(dd，1H，J_OH,5′＝6.1，5.1，OH-5′)；5.40(d，1H，J_OH,2′＝6.3，OH-2′)；6.14(d，1H，J_1′,2′＝6.1，H-1′)；7.00(bs，2H，NH₂)；7.13(d，1H，J_3,7＝1.0，H-3-苯并呋喃基)；7.28(td，1H，J_5,4＝J_5,6＝7.3，J_5,7＝1.5，H-5-苯并呋喃基)；7.30(td，1H，J_6,5＝J_6,7＝7.3，J_6,4＝1.7，H-6-苯并呋喃基)；7.62-7.69(m，2H，H-4,7-苯并呋喃基)；8.11(s，1H，H-6)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：61.79(CH₂-5′)；70.70(CH-3′)；74.12(CH-2′)；85.46(CH-4′)；87.35(CH-1′)；99.62(C-4a)；101.83(CH-3-苯并呋喃基)；105.72(C-5)；111.30(CH-7-苯并呋喃基)；120.84(CH-4-苯并呋喃基)；122.94(CH-6)； 123.69(CH-5-苯并呋喃基)；124.07(CH-6-苯并呋喃基)；129.02(C-3a-苯并呋喃基)；151.29(C-2-苯并呋喃基)；151.35(C-7a)；152.52(CH-2)；153.99(C-7a-苯并呋喃基)；157.52(C-4)。IR(KBr)：3498，3473，3462，3379，3328，3234，3197，3118，2700，1639，1628，1614，1576，1558，1525，1483，1474，1456，1303，1262，1186，1145，1127，1108，1085，1056，1010，884，806，792，785，746。MS(ESI)：m/z 383(M+H)。C₁₉H₁₉N₄O₅[M+H]的HRMS(ESI)计算值：383.1350；实测值：383.1348。C₁₉H₁₈N₄O₅·0.6H₂O的计算值：C，58.04；H，4.92；N，14.25。实测值：C，57.78；H，4.56；N，14.16。

实施例11.4-氨基-5-(1H-吡咯-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2k)

将7-碘代杀结核菌素1(196mg，0.50mmol)、1-N-(Boc)-吡咯-2-硼酸(126mg，0.60mmol)、Na₂CO₃(160mg，1.5mmol)、Pd(OAc)₂(5.6mg，0.025mmol)和TPPTS(36m_g，0.06mmol)在水/MeCN(2:1，3ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌3小时。冷却后，通过加入HCl水溶液(1M)将该混合物中和，真空除去挥发物，并将残留物经反相色谱纯化(0→100％MeOH在水中的溶液)，得到标题化合物2k，其为绿色固体(127mg，77％)。在用活性炭脱色后，化合物从MeOH中重结晶，其为白色固体。Mp 205-207℃。[α]_D-80.5(c 0.205，DMSO)。¹HNMR(500.0MHz，DMSO-d6)：3.54(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′b,OH＝6.2，J_5′b,4′＝3.9，H-5′b)；3.62(dd，1H，J_gem＝11.9，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.90(td，1H，J_4′,5′＝3.9，J_4′,3′＝3.1，H-4′)；4.09(ddd，1H，J_3′,2′＝5.1，J_3′,OH＝4.8，J_3′,4′＝3.1，H-3′)；4.41(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.3，J_2′,3′＝5.1，H-2′)；5.17(d，1H，J_OH,3′＝4.8，OH-3′)；5.20(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，5.0，OH-5′)；5.33(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-5′)；6.09(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；6.13(ddd，1H，J_3,4＝3.3，J_3,NH＝2.4，J_3,5＝1.5，H-3-吡咯基)；6.16(ddd，1H，J_4,3＝3.3，J_4,5＝2.7，J_4,NH＝2.4，H-4-吡咯基)；6.32(bs，2H，NH₂)；6.85(td，1H，J_5,4＝J_5,NH＝2.7，J_5,3＝1.5，H-5-吡咯基)；7.43(s，1H，H-6)；8.12(s，1H，H-2)；11.14(bs， 1H，NH-吡咯基)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：62.00(CH₂-5′)；70.92(CH-3′)；74.11(CH-2′)；85.30(CH-4′)；87.20(CH-1′)；101.09(C-4a)；107.34(CH-3-吡咯基)；108.68(C-5)；109.06(CH-4-吡咯基)；118.77(CH-5-吡咯基)；120.55(CH-6)；124.69(C-2-吡咯基)；150.35(C-7a)；151.98(CH-2)；157.62(C-4)。MS(ESI)m/z 332(M+H)，354(M+Na)。C₁₅H₁₈N₅O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：332.1353；实测值：332.1354。C₁₅H₁₇N₅O₄·1/3H₂O的计算值：C，53.41；H，5.28；N，20.76。实测值：C，53.32；H，5.16；N，20.57。

实施例12.4-氨基-5-(1H-吡咯-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2l)

将7-碘代杀结核菌素1(893mg，2.28mmol)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(126mg，0.60mmol)、Na₂CO₃(724mg，6.83mmol)、Pd(OAc)₂(26mg，0.12mmol)和TPPTS(162mg，0.28mmol)在水/MeCN(2:1，18ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌18小时。冷却后，通过加入HCl水溶液(1M)将该混合物中和，通过反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)脱盐，得到含有起始碘化物杂质的粗产物。通过硅胶柱色谱(6％MeOH在CHCl₃中的溶液)再纯化后得到标题化合物2l，其为白色固体(480mg，63％)。将化合物在MeOH中重结晶。Mp188-190℃。[α]_D-59.8(c 0.276，DMSO)。¹H NMR(500.0MHz，DMSO-d₆)：3.52(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.3，J_5′b,4′＝3.8，H-5′b)；3.61(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝4.9，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)；3.88(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝3.0，H-4′)；4.08(ddd，1H，J_3′,2′＝5.1，J_3′,OH＝4.7，J_3′,4′＝3.0，H-3′)；4.43(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.4，J_2′,3′＝5.1，H-2′)；5.11(d，1H，J_OH,3′＝4.7，OH-3′)；5.24(dd，1H，J_OH,5′＝6.3，4.9，OH-5′)；5.30(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-5′)；6.06(d，1H，J_1′,2′＝6.4，H-1′)；6.18(td，1H，J_4,5＝J_4,NH＝2.6，J_4,2＝1.6，H-4-吡咯基)；6.26(bs，2H，NH₂)；6.88(dt，1H，J_2,NH＝2.6，J_2,4＝J_2,5＝1.6，H-2-吡咯基)；6.90(td，1H，J_5,4＝J_5,NH＝2.6，J_5,2＝1.6，H-5-吡咯基)；7.27(s，1H，H-6)；8.08(s，1H，H-2)；11.03(bs，1H，NH-吡咯基)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：62.00(CH₂-5′)；70.94(CH-3′)；73.89(CH-2′)；85.23(CH-4′)；87.12(CH-1′)；101.65(C-4a)；108.29(CH-4-吡咯基)；111.17(C-5)；115.87(C-3-吡咯基)；116.44(CH-2-吡咯基)；119.33(CH-2-吡咯基)；119.65(CH-6)；150.42(C-7a)；151.62(CH-2)；157.77(C-4)。MS(ESI)m/z332(M+H)，354(M+Na)。C₁₅H₁₈N₅O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：332.1353；实测值：332.1354。C₁₅H₁₇N₅O₄·0.8H₂O的计算值：C，52.11；H，5.42；N，20.26。实测值：C，52.32；H，5.32；N，20.03。

实施例13.4-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2m)

方法A.标题化合物通过按照实施例1的方法制备。白色固体。收率9％。Mp 156℃。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆+DCl)：3.53和3.61(2×dd，2×1H，J_gem＝11.9，J_5′,4′＝3.8，H-5′)；3.93(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝3.3，H-4′)；4.10(dd，1H，J_3′,2′＝4.9，J_3′,4′＝3.3，H-3′)；4.35(dd，1H，J_2′,1′＝6.1，J_2′,3′＝4.9，H-2′)；6.15(d，1H，J_1′,2′＝6.1，H-1′)；7.85(s，1H，H-6)；8.09(s，2H，H-3,5-吡唑)；8.52(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆+DCl)：61.52(CH₂-5′)；70.72(CH-3′)；74.83(CH-2′)；85.97(CH-4′)；87.14(CH-1′)；99.99(C-4a)；109.14(C-4-吡唑)；112.19(C-5)；124.02(CH-6)；133.06(CH-3,5-吡唑)；142.88(CH-2)；148.10(C-7a)；151.41(C-4)。IR(KBr)：3468，3338，3239，3200，3115，1740，1629，1583，1559，1523，1469，1306，1123，1076，1044，1024，796。MS(ESI)：m/z 333(M+H)，355(M+Na)。C₁₄H₁₇N₆O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：333.1306；实测值：333.1304。

方法B.将7-碘代杀结核菌素1(1.649g，4.2mmol)、1-二甲基氨基磺酰基-4-三丁基甲锡烷基吡唑{关于制备，参见US 2004/0157892A1}(2.97g，6.4mmol)、Na₂CO₃(724mg，6.83mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(148mg，0.21mmol)在DMF(15ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌3小时。减压除去挥发物，将残留物与甲苯/甲醇共蒸发数次，最后经硅胶柱色谱纯化(0→8％MeOH在CHCl₃中的溶液)得到吡唑的氮原子被二甲基氨基磺酰基保护的产物(1.459g，79％)。通过加入HCl水溶液(1M，20ml)并在100℃搅拌3小时，将该物质直接脱保护。真空除去挥发物，并将残留物与水(10-15×)共蒸发、与氨水(25％w/w)共蒸发一次并再与水(6×)共蒸发。从水中重结晶后得到标题化合物2m，其为白色针状物(707mg，脱保护步骤收率为64％)。在从MeOH/水中结晶后，将母液经反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)纯化，得到另一部分的标题化合物(243mg，脱保护步骤收率为22％)。总体收率(偶联+脱保护)为60％。

实施例14.4-氨基-5-(1H-吡唑-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2n)

将7-碘代杀结核菌素1(392mg，1mmol)、吡唑-5-硼酸(224mg，2mmol)、Na₂CO₃(318mg，3mmol)、Pd(OAc)₂(11mg，0.05mmol)和TPPTS(71mg，0.125mmol)在水/MeCN(2:1，5ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌18小时。冷却后，通过加入HCl水溶液(1M)将该混合物中和，并通过反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)脱盐，并通过硅胶柱色谱(8％MeOH在CHCl₃中的溶液)再纯化后得到标题化合物2n，其为白色玻璃状固体(273mg，82％)。从沸水中重结晶为白色固体。Mp 135℃。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：3.55(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′b,OH＝6.4，J_5′b,4′＝4.1，H-5′b)；3.66(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J_4′,5′＝4.1，3.9，J_4′,3′＝3.2，H-4′)；4.11(ddd，1H，J_3′,2′＝5.2，J_3′,2′＝4.8，J_3′,4′＝3.2，H-3′)；4.44(ddd，1H，J_2′,OH＝6.4，J_2′,1′＝6.3，J_2′,3′＝5.2，H-2′)；6.04(d，1H，J_1′,2′＝6.1，H-1′)；6.66(dd，1H，J_4,5＝2.4，J_4,NH＝1.9，H-4-吡唑)；7.25(bs，1H，NH_aH_b)；7.81(dd，1H，J_5,4＝2.4，J_5,NH＝1.5，H-5-吡唑)；7.86(s，1H，H-6)；8.04(s，1H，H-2)；9.24(bs，1H，NH_aH_b)；12.88(bs，1H，NH)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)： 61.98(CH₂-5′)；70.76(CH-3′)；73.75(CH-2′)；85.27(CH-4′)；87.32(CH-1′)；100.36(C-4a)；101.91(CH-4-吡唑)；109.76(C-5)；120.64(CH-6)；130.20(CH-5-吡唑)；146.26(C-3-吡唑)；151.02(C-7a)；152.44(CH-2)；158.47(C-4)。IR(KBr)：3411，3290，3136，2665，1633，1597，1576，1550，1474，1301，1138，1109，1082，1050，1019，934，798，765，651。MS(ESI)：m/z 333(M+H)，355(M+Na)。C₁₄H₁₇N₆O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：333.1306；实测值：333.1306。C₁₄H₁₆N₆O₄·1.85H₂O的计算值：C，45.99；H，5.43；N，22.98。实测值：C，46.22；H，5.44；N，22.68。

实施例15.4-氨基-5-乙炔基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2o)

步骤1.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3)

将7-碘代杀结核菌素1(1010mg，2.57mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(90mg，0.13mmol)、CuI(49mg，0.26mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.6ml，25.7mmol)和三乙胺(1ml)在DMF(4ml)中的经氩气净化的混合物在RT搅拌16小时。真空除去挥发物，将剩余物与EtOH共蒸发两次，并通过从EtOH中共蒸发将剩余物载入至硅胶。硅胶柱色谱(0→3％MeOH在CHCl₃中的溶液)得到产物3，其为灰白色晶状固体(962mg，定量)。将产物在CHCl₃/MeOH中重结晶。Mp 167-169℃。[α]_D-77.6(c 0.313，DMSO)。¹H NMR(400.0MHz，DMSO-d₆)：0.24(s，9H，CH₃-TMS)；3.54(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.2，J_5′b,4′＝3.8，H-5′b)；3.63(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)； 3.90(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝3.2，H-4′)；4.08(ddd，1H，J_3′,2′＝5.0，J_3′,OH＝4.8，J_3′,4′＝3.2，H-3′)；4.36(ddd，1H，J_2′,OH＝6.3，J_2′,1′＝6.0，J_2′,3′＝5.0，H-2′)；5.15(d，1H，J_OH,3′＝4.7，OH-3′)；5.20(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，5.0，OH-5′)；5.35(d，1H，J_OH,2′＝6.3，OH-5′)；6.02(d，1H，J_1′,2′＝6.0，H-1′)；6.64(bs，2H，NH₂)；7.84(s，1H，H-6)；8.13(s，1H，H-2)。¹³C NMR(100.6MHz，DMSO-d₆)：-0.19(CH₃-TMS)；61.47(CH₂-5′)；70.45(CH-3′)；74.06(CH-2′)；85.26(CH-4′)；87.23(CH-1′)；94.60(C-5)；96.78(-C≡CTMS)；99.14(-C≡CTMS)；102.41(C-4a)；127.38(CH-6)；149.48(C-7a)；152.82(CH-2)；157.58(C-4)。MS(ESI)m/z363(M+H)，385(M+Na)。C₁₆H₂₃N₄O₄Si[M+H]的HRMS(ESI)计算值：363.1483；实测值：363.1484。C₁₆H₂₂N₄O₄Si的计算值：C，53.02；H，6.12；N，15.46。实测值：C，52.91；H，6.11；N，15.30。

步骤2.4-氨基-5-乙炔基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2o)

将由步骤1得到的化合物3(686mg，1.89mmol)和K₂CO₃(130mg，0.94mmol)在MeOH(15ml)中的混合物在RT搅拌1小时，然后与硅胶共蒸发。硅胶柱色谱(5％MeOH在CHCl₃中的溶液)得到标题化合物2o，为白色晶状固体(528mg，96％)。将化合物在MeOH/水中重结晶，其为长的黄褐色针状物。Mp 215-217℃。[α]_D-88.3(c 0.524，DMSO)。¹H NMR(500.0MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.2，J_5′b,4′＝3.8，H-5′b)；3.63(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝3.8，H-5′a)；3.89(td，1H，J_4′,5′＝3.8，J_4′,3′＝3.2，H-4′)；4.07(ddd，1H，J_3′,2′＝5.0，J_3′,OH＝4.8，J_3′,4′＝3.2，H-3′)；4.29(s，1H，HC≡C-)；4.37(ddd，1H，J_2′,OH＝6.3，J_2′,1′＝6.1，J_2′,3′＝5.0，H-2′)；5.16(d，1H，J_OH,3′＝4.8，OH-3′)；5.23(dd，1H，J_OH,5′＝6.2，5.0，OH-5′)；5.38(d，1H，J_OH,2′＝6.3，OH-5′)；6.01(d，1H，J_1′,2′＝6.1，H-1′)；6.70(bs，2H，NH₂)；7.83(s，1H，H-6)；8.12(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：61.73(CH₂-5′)；70.74(CH-3′)；74.21(CH-2′)；77.52(-C≡CH)；83.37(-C≡CH)；85.51(CH-4′)；87.42(CH-1′)；94.17(C-5)；102.65(C-4a)；127.74(CH-6)； 149.73(C-7a)；153.04(CH-2)；157.78(C-4)。MS(ESI)m/z 291(M+H)，313(M+Na)。C₁₃H₁₅N₄O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：291.1088；实测值：291.1088。C₁₃H₁₄N₄O₄的计算值：C，53.79；H，4.86；N，18.91。实测值：C，53.34；H，4.95；N，18.97。

实施例16.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2p)

将7-乙炔基杀结核菌素1(由实施例15得到的化合物)、CuI(6.5mg，0.03mmol)和TMSN₃(150μl，1.15mmol)在MeOH(0.2ml)/DMF(1.8ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌24小时。减压蒸发挥发物，将残留物与MeOH共蒸发两次，并将剩余物混悬在MeOH中，并经硅藻土过滤。将滤液与硅胶共蒸发，并经硅胶柱色谱得到标题化合物2p，其为黄色固体(55mg，24％)。将产物在水中重结晶。Mp 286-288℃。[α]_D-70(c 0.217，DMSO)。¹H NMR(499.8MHz，DMSO-d₆，t＝60℃)：3.58(dd，1H，J_gem＝11.9，J_5′b,4′＝4.2，H-5′b)；3.68(dd，1H，J_gem＝11.9，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.93(ddd，1H，J_4′,5′＝4.2，3.9，J_4′,3′＝3.6，H-4′)；4.15(dd，1H，J_3′,2′＝5.3，J_3′,4′＝3.6，H-3′)；4.45(dd，1H，J_2′,1′＝6.0，J_2′,3′＝5.3，H-2′)；4.93，5.04和5.17(3×bs，3×1H，OH-2′,3′,5′)；6.08(d，1H，J_1′,2′＝6.0，H-1′)；7.85(bs，2H，NH2)；7.91(s，1H，H-6)；8.09(s，1H，H-2)；8.23(s，1H，H-5-三唑)。¹³C NMR(125,7MHz，DMSO-d₆，t＝60℃)：61.83(CH₂-5′)；70.54(CH-3′)；73.72(CH-2′)；85.15(CH-4′)；87.41(CH-1′)；100.16(C-4a)；105.83(C-5)；120.80(CH-6)；126.16(CH-5-三唑)；141.51(C-4-三唑)；151.04(C-7a)；152.35(CH-2)；158.04(C-4)。MS(ESI)m/z 334(M+H)，356(M+Na)。₁₃H₁₆N₇O₄[M+H]的HRMS(ESI)C计算值：334.1258；实测值：334.1258。C₁₃H₁₅N₇O₄的计算值：C，46.85；H，4.54；N，29.42。实测值：C，47.12；H，4.82；N，27.96。

实施例17.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶(2q)

步骤1.4-氨基-5-碘-7-[2,3,5-三-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4)

将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.78g，45mmol)加入至7-碘代杀结核菌素1(3.92g，10mmol)和咪唑(6.12g，90mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，并将该混合物在RT搅拌过夜。将该混合物用己烷(100ml)稀释，并用NaCl水溶液(5％，100ml)洗涤。将水层用己烷(2×25ml)再次萃取。将有机相用NaCl水溶液(5％w/w，4×50ml)洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，蒸发并在硅胶上进行色谱纯化(己烷/AcOEt，50:1→5:1)，得到标题化合物4，其为无色泡沫状物(3.05g，41％)，并快速除去由6-氨基N-硅烷化导致的副产物。该过度硅烷化副产物可通过将其甲醇溶液在RT静置数天而转化为标题化合物4(2.96g，40％)。标题化合物4的总收率为81％。¹H NMR(500.0MHz，CDCl₃)：-0.28，-0.08，0.096，0.098，0.17和0.18(6×s，6×3H，CH₃Si)；0.77，0.93和0.99(3×s，3×9H,(CH₃)C)；3.77(dd，1H，J_gem＝11.4，J_5′b,4′＝2.3，H-5′b)；3.95(dd，1H，J_gem＝11.4，J_5′a,4′＝3.0，H-5′a)；4.08(td，1H，J_4′,5′＝3.0，2.3，J_4′,3′＝3.0，H-4′)；4.22(dd，1H，J_3′,2′＝4.5，J_3′,4′＝3.0，H-3′)；4.39(dd，1H，J_2′,1′＝5.6，J_2′,3′＝4.5，H-2′)；5.70(bs，2H，NH₂)；6.26(d，1H，J_1′,2′＝5.6，H-1′)；7.52(s，1H，H-6)；8.26(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)：-5.33，-5.31，-5.26，-4.76，-4.75和-4.41(CH₃Si)；17.84，18.10和18.60(C(CH₃)₃)；25.65，25.84和26.17((CH₃)₃C)；50.20(C-5)；62.94(CH₂-5′)；72.43(CH-3′)；76.78(CH-2′)；85.46(CH-4′)；87.48(CH-1′)；104.26(C-4a)；126.62(CH-6)； 150.66(C-7a)；152.19(CH-2)；156.74(C-4)。MS(ESI)m/z 735(M+H)，757(M+Na)。

步骤2.4-氨基-5-(噻唑-2-基)-7-[2,3,5-三-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5)

将由步骤1得到的化合物4(544mg，0.74mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(554mg，1.48mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(22mg，0.03mmol)在DMF(3ml)中的经氩气净化的混合物在100℃搅拌48小时。减压蒸发挥发物，将残留物与水(3×)共蒸发，与MeOH共蒸发两次、与己烷共蒸发两次，然后在己烷中与硅胶共蒸发。经硅胶柱色谱纯化(己烷，然后己烷/AcOEt，10:1→6:1)得到标题化合物5，其为泡沫状物(454mg，89％)。¹H NMR(500.0MHz，CDCl₃)：-0.36，-0.10，0.11，0.13，0.17和0.18(6×s，6×3H，CH₃Si)；0.74，0.95和0.99(3×s，3×9H,(CH₃)C)；3.79(dd，1H，J_gem＝11.4，J_5′b,4′＝2.7，H-5′b)；3.96(dd，1H，J_gem＝11.4，J_5′a,4′＝3.2，H-5′a)；4.11(ddd，1H，J_4′,5′＝3.9，2.7，J_4′,3′＝1.8，H-4′)；4.23(dd，1H，J_3′,2′＝4.7，J_3′,4′＝1.8，H-3′)；4.55(dd，1H，J_2′,1′＝6.9，J_2′,3′＝4.7，H-2′)；5.96(bs，1H，NH_aH_b)；6.31(d，1H，J_1′,2′＝6.9，H-1′)；7.21(d，1H，J_5,4＝3.4，H-5-噻唑基)；7.72(d，1H，J_4,5＝3.4，H-4-噻唑基)；7.74(s，1H，H-6)；8.26(s，1H，H-2)；9.79(bs，1H，NH_aH_b)。¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)：-5.35，-5.33，-5.19，-4.65，-4.61和-4.47(CH₃Si)；17.82，18.13和18.57(C(CH₃)₃)；25.61，25.86和26.15((CH₃)₃C)；63.37(CH₂-5′)；73.03(CH-3′)；76.26(CH-2′)；86.28(CH-4′)；87.01(CH-1′)；100.52(C-4a)；112.19(C-5)；116.76(CH-5-噻唑基)；122.24(CH-6)；141.71(CH-4-噻唑基)；151.57(C-7a)；151.94(CH-2)；157.52(C-4)；163.53(C-2-噻唑基)。MS(ESI)m/z692(M+H)，714(M+Na)。C₃₂H₅₈N₅O₄SSi₃[M+H]的HRMS(ESI)计算值：692.3512；实测值：692.3512。

步骤3.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2q)

将由步骤2得到的化合物5(448mg，0.65mmol)用HCl水溶液(1M，1ml)在甲醇(1ml)中的溶液在RT处理2小时。真空除去挥发物，并将固体残留物与水共蒸发(6×)。将粗产物在MeOH/水中重结晶，得到标题化合物2q，其为白色长针状物(132mg，58％)。将母液用硅胶柱色谱(8％MeOH在CHCl₃中的溶液)纯化，所述另一部分产物(61mg，27％)。总体收率85％。Mp226-228℃。[α]_D-81.5(c 0.254，DMSO)。¹H NMR(600.1MHz，DMSO-d₆)：3.61(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,4′＝3.6，H-5′b)；3.72(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,4′＝3.9，H-5′a)；3.97(td，1H，J_4′,5′＝3.9，3.6，J_4′,3′＝3.9，H-4′)；4.16(dd，1H，J_3′,2′＝4.9，J_3′,4′＝3.9，H-3′)；4.41(dd，1H，J_2′,1′＝5.6，J_2′,3′＝4.9，H-2′)；6.14(d，1H，J_1′,2′＝5.6，H-1′)；7.80(d，1H，J_5,4＝3.3，H-5-噻唑基)；7.91(d，1H，J_4,5＝3.3，H-4-噻唑基)；8.48(s，1H，H-2)；8.62(s，1H，H-6)；8.99和10.88(2×bs，2H，NH₂)。¹³C NMR(150.9MHz，DMSO-d₆)：61.12(CH₂-5′)；70.19(CH-3′)；74.78(CH-2′)；85.80(CH-4′)；87.63(CH-1′)；99.39(C-4a)；113.09(C-5)；120.13(CH-5-噻唑基)；125.34(CH-6)；142.09(CH-4-噻唑基)；145.00(CH-2)；148.55(C-7a)；152.47(C-4)；162.07(C-2-噻唑基)。MS(ESI)m/z 350(M+H)，372(M+Na)。C₁₄H₁₆N₅O₄S[M+H]的HRMS(ESI)计算值：350.0918；实测值：350.0918。C₁₄H₁₅N₅O₄S·1/2H₂O·CH₃OH的计算值：C，46.15；H，5.16；N，17.94。实测值：C，46.41；H，4.96；N，17.67。

实施例18.4-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2r)

向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(609mg,1.4mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中加入EtMgBr(1M THF溶液，1.5ml，1.5mmol)，并将该混合物在RT搅拌10分钟。然后，逐滴加入ZnCl₂(1M THF溶液，2.8ml，2.8mmol)溶液，并将该混合物搅拌2小时。将得到的粘稠淤浆转移至经氩气净化的2’,3’,5’-三-O-TBS-7-碘代杀结核菌素{由实施例17步骤1得到的化合物4}(515mg，0.7mmol)和Pd(PPh₃)₄(40mg，0.035mmol)的混合物中，并将该混合物在90℃搅拌16小时。将该混合物用CHCl₃(20ml)稀释，并用EDTA水溶液(饱和的，20ml)洗涤。将水层用CHCl₃(2×5ml)再次萃取。将收集的有机萃取物经MgSO₄干燥，蒸发并进行硅胶色谱(己烷/AcOEt，4:1→3:1)纯化，得到TBS粗品，Tr-保护的产物含有N-三苯甲基咪唑杂质。将粗产物通过在TFA水溶液(90％v/v，2ml)中在RT搅拌18小时进行脱保护。真空除去挥发物，并将残留物与MeOH共蒸发几次，最后通过在MeOH中共蒸发载入至硅胶。硅胶柱色谱(0→10％MeOH在CHCl₃中的溶液)纯化，得到标题化合物2r，其为白色粉末状物(179mg，77％)。将化合物在MeOH/水中重结晶。Mp 276-278℃。[α]_D-61.4(c 0.249，DMSO)。¹H NMR(500.0MHz，DMSO-d₆)：3.53(ddd，1H，J_gem＝12.0，J_5′b,OH＝6.5，J_5′b,4′＝4.2，H-5′b)；3.64(dd，1H，J_gem＝12.0，J_5′a,OH＝4.8，J_5′a,4′＝4.2，H-5′a)；3.89(td，1H，J_4′,5′＝4.2，J_4′,3′＝3.4，H-4′)；4.09(ddd，1H，J_3′,2′＝5.0，J_3′,OH＝4.8，J_3′,4′＝3.4，H-3′)；4.41(ddd，1H，J_2′,OH＝6.5，J_2′,1′＝6.3，J_2′,3′＝5.0，H-2′)；5.14(d，1H，J_OH,3′＝4.8，OH-3′)；5.30(dd，1H，J_OH,5′＝6.5，4.8，OH-5′)；5.34(d，1H，J_OH,2′＝6.5，OH-5′)；6.03(d，1H，J_1′,2′＝6.3，H-1′)；7.14(bs，1H，NH_aH_b)；7.50(d，1H，J_5,NH＝2.0，J_5,2＝0.8，H-5-咪唑)；7.68(s，1H，H-6)；7.81(d，1H，J_2,5＝0.8，H-2-咪唑)；8.01(s，1H，H-2)；9.99(bs，1H，NH_aH_b)；12.31(bs，1H，NH-咪唑)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：62.11(CH₂-5′)；70.87(CH-3′)；73.76(CH-2′)；85.23(CH-4′)；87.30(CH-1′)；100.77(C-4a)；110.84(C-5)；111.81(CH-5-咪唑)；117.90(CH-6)；134.95(CH-2-咪唑)；135.10(C-4-咪唑)；150.56(C-7a)；152.08(CH-2)；158.59(C-4)。MS(ESI)m/z 333(M+H)，355(M+Na)。C₁₄H₁₇N₆O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：333.1306；实测值：333.1306。C₁₄H₁₆N₆O₄的计算值：C，50.60；H，4.85；N，25.29。实测值：C，50.55；H，5.01；N，24.28。

实施例19.4-氨基-5-(1H-咪唑-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2s)

在-78℃在30分钟内向搅拌的1-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑(875mg，5mmol)在THF(15ml)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，3.1ml，5mmol)。然后在-78℃逐滴加入ZnCl₂溶液(1M THF溶液，10ml，10mmol)，并在45分钟内将该混合物温热至RT。将得到的橙色溶液转移至转移至经氩气净化的2’,3’,5’-三-O-TBS-7-碘代杀结核菌素{由实施例17，步骤1得到的化合物4}(735mg，1mmol)和Pd(PPh₃)₄(116mg，0.1mmol)的混合物中，并将该混合物在90℃搅拌24小时。将该混合物用AcOEt(20ml)稀释，并用EDTA水溶液(饱和的，25ml)洗涤。将水层用AcOEt(10ml)再次萃取。将收集的有机萃取物经MgSO₄干燥，蒸发并将残留物经硅胶色谱(己烷/AcOEt，5:1→1:1；然后AcOEt)纯化，得到产物，其为含有不可分离的起始保护的咪唑的混合物。将该混合物通过在HCl水溶液(1M，2ml)和MeOH(2ml)中在100℃搅拌24小时直接进行脱保护。真空除去挥发物，并将残留物与水(5×)共蒸发。将该残留物用MeOH处理，并将不溶的固体(咪唑)滤出，并用MeOH洗涤。将滤液蒸发，并经反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)纯化，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(8％MeOH在CHCl₃中的溶液)进行再纯化，得到标题化合物2s，其为黄色泡沫状物(42mg，13％)。将化合物在MeOH/水中重结晶。Mp 153-156℃。[α]_D-72.1(c 0.19，DMSO)。¹H NMR(499.8MHz，DMSO-d₆)：3.56(ddd，1H，J_gem＝11.9，J_5′b,OH＝6.5，J_5′b,4′＝4.6，H-5′b)；3.64(dd，1H，J_gem＝11.9，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝4.1，H-5′a)；3.92(ddd，1H，J_4′,5′＝4.6，4.1，J_4′,3′＝3.4，H-4′)；4.10(ddd，1H，J_3′,OH＝5.2，J_3′,2′＝5.0，J_3′,4′＝3.4，H-3′)；4.36(ddd，1H，J_2′,OH＝6.3，J_2′,1′＝6.0，J_2′,3′＝5.0，H-2′)；5.16(dd，1H，J_OH,5′＝6.5，5.0，OH-5′)；5.17(d，1H，J_OH,3′＝5.2，OH-3′)；5.39(d，1H，J_OH,2′＝6.3，OH-5′)；6.05(d，1H，J_1′,2′＝6.0，H-1′)；7.00(t，1H，J_4,5＝J_4,NH＝1.4，H-4-咪唑)；7.22(dd，1H，J_5,NH＝2.0，J_5,4＝1.4，H-5-咪唑)；7.24(bs，1H，NH_aH_b)；7.86(s，1H，H-6)；8.06(s，1H，H-2)；10.23(bs，1H，NH_aH_b)；12.42(bs，1H，NH-咪唑)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：62.25(CH₂-5′)；70.90(CH-3′)； 73.99(CH-2′)；85.27(CH-4′)；87.33(CH-1′)；100.12(C-4a)；107.87(C-5)；116.81(CH-5-咪唑)；119.44(CH-6)；127.22(CH-4-咪唑)；142.49(C-2-咪唑)；150.82(C-7a)；152.91(CH-2)；158.58(C-4)。MS(ESI)m/z 333(M+H)，355(M+Na)。C₁₄H₁₇N₆O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：333.1306；实测值：333.1306。C₁₄H₁₆N₆O₄·1.85H₂O·0.55CH₃OH的计算值：C，45.60；H，5.76；N，21.93。实测值：C，45.67；H，5.66；N，21.86。

实施例20.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)

步骤1.4-氯-5-碘-7-(2-C-甲基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10).

在0℃向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶8(903mg，3.23mmol)、2-C-甲基-1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖9(1.7g，2.93mmol)和DBU(1.3ml，8.69mmol)在MeCN(20ml)中的混合物中逐滴加入TMSOTf(2.1ml，11.62mmol)，并将该混合物在70℃搅拌22.5小时。冷却后，将该混合物用AcOEt(100ml)稀释，用NaHCO₃水溶液(饱和的，25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层经MgSO₄干燥并蒸发。将残留物经硅胶色谱(己烷/甲苯，1:1；然后己烷/甲苯/MeCN，49:49:2→3:3:4)纯化，得到标题化合物10，其为白色泡沫状物(1.04g，48％)。化合物在EtOH中重结晶。Mp 95℃。[α]²⁰ _D-69.3(c 0.280，CHCl₃)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：1.59(s，3H，CH₃)；4.72(td，1H，J_4′,3′＝J_4′,5′b＝5.8，J_4′,5′a＝3.4，H-4′)；4.85(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′b,4′＝5.8，H-5′b)；4.95(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′a,4′＝3.4，H-5′a)；6.03(d，1H， J_3′,4′＝5.8，H-3′)；6.95(s，1H，H-1′)；7.34，7.46和7.47(3×m，3×2H，H-m-Bz)；7.54，7.59和7.61(3×m，3×1H，H-p-Bz)；7.69(s，1H，H-6)；7.96，8.10和8.11(3×m，3×2H，H-o-Bz)；8.75(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)：17.92(CH₃)；52.68(C-5)；63.33(CH₂-5′)；75.55(CH-3′)；80.04(CH-4′)；84.93(C-2′)；88.95(CH-1′)；117.71(C-4a)；128.49，128.54和128.63(CH-m-Bz)；128.65，129.50和129.61(C-i-Bz)；129.78，129.83和129.92(CH-o-Bz)；132.66(CH-6)；133.38，133.66，133.72(CH-p-Bz)；150.68(C-7a)；151.17(CH-2)；153.15(C-4)；165.09，165.33和166.32(CO)。IR(CHCl₃)：3092，3066，3034，1727，1602，1587，1577，1538，1504，1493，1451，1444，1339，1316，1269，1248，1178，1162，1141，1116，1070，1027，1002，952，943，843，822，725，712，686，617，600。MS(FAB)：m/z738(M+H)。C₃₃H₂₆ClIN₃O₇[M+H]的HRMS(FAB)计算值：738.0504；实测值：738.0491。C₃₃H₂₅ClIN₃O₇的计算值：C，53.71；H，3.41；N，5.69。实测值：C 53.91；H 3.29；N 5.38。

步骤2.4-氨基-5-碘-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6).

将由步骤1得到的化合物10(200mg，0.27mmol)和氨水(25％w/w,3ml)在二噁烷(3ml)中的混合物在密封管中在120℃搅拌10小时。冷却后，蒸发挥发物，将粗产物经硅胶色谱(CHCl₃→CHCl₃/MeOH，8:2)纯化，然后经反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)再纯化，得到标题化合物6，其为白色固体(76mg，69％)。化合物在MeOH/MeCN中重结晶。Mp 207℃。[α]²⁰ _D-39.0(c 0.274，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.67(s，3H，CH3)；3.65(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′b,OH＝4.8，J_5′b,4′＝2.7，H-5′b)；3.81(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′a,OH＝4.8，J_5′a,4′＝2.0，H-5′a)；3.79(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.7，2.0，H-4′)；3.93(bd，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.14(s，1H，OH-2′)；5.16(bs，1H，OH-3′)；5.22(t，1H，J_OH,5′＝4.8，OH-5′)；6.10(s，1H，H-1′)；6.67(bs，2H，NH₂)；7.82(s，1H，H-6)；8.10(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz， DMSO-d₆)：19.89(CH₃)；51.68(C-5)；59.46(CH₂-5′)；71.76(CH-3′)；78.87(C-2′)；82.39(CH-4′)；90.71(CH-1′)；103.11(C-4a)；126.81(CH-6)；149.88(C-7a)；152.23(CH-2)；157.43(C-4)。IR(KBr)：3474，3429，3392，3366，1631，1582，1553，1504，1440，1343，1295，1147，1128，1070，1045，789。MS(FAB)：m/z 407(M+H)。C₁₂H₁₆IN₄O₄[M+H]的HRMS(FAB)计算值：407.0216；实测值：407.0225。C₁₂H₁₅IN₄O₄的计算值：C，35.48；H，3.72；N，13.79。实测值：C 35.37；H3.72；N 13.39。

步骤3.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)

将由步骤2得到的化合物6(49mg，0.12mmol)、苯基硼酸(25mg，0.20mmol)、Na₂CO₃(144mg，1.36mmol)、TPPTS(15.5mg，0.027mmol)和Pd(OAc)₂(1.4mg，6.2μmol)在水/MeCN(2:1,1.8ml)中的的经氩气净化的混合物在80℃搅拌1小时。冷却后，蒸发除去挥发物，将残留物经反相色谱(0→100％MeOH在水中的溶液)纯化，得到标题化合物7a，其为白色固体(30mg，70％)。Mp 129℃。[α]²⁰ _D-55.7(c 0.226，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.75(s，3H，CH₃)；3.65(bdd，1H，J_gem＝12.2，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.82(bdd，1H，J_gem＝12.2，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.86(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.9，2.1，H-4′)；4.02(d，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.15(bs，3H，OH-2′,3′,5′)；6.10(bs，2H，NH₂)；6.23(s，1H，H-1′)；7.36(m，1H，H-p-Ph)；7.44-7.50(m，4H，H-o,m-Ph)；7.70(s，1H，H-6)；8.16(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：20.00(CH₃)；59.60(CH₂-5′)；72.01(CH-3′)；78.88(C-2′)；82.39(CH-4′)；90.51(CH-1′)；100.09(C-4a)；116.41(C-5)；120.75(CH-6)；127.05(CH-p-Ph)；128.64(CH-o-Ph)；129.23(CH-m-Ph)；134.89(C-i-Ph)；150.67(C-7a)；151.94(CH-2)；157.49(C-4)。IR(KBr)：3480，3431，3400，1631，1622，1585，1566，1537，1489，1464，1445，1299，1178，1123，1073，1058，1029，799，763，705，550。MS(FAB)m/z 357(M+H)。C₁₈H₂₁N₄O₄： [M+H]的HRMS(FAB)计算值：357.1563；实测值：357.1557。C₁₈H₂₀N₄O₄·1.6H₂O的计算值：C，56.13；H，6.07；N，14.54。实测值：C，56.52；H，5.74；N，14.14。

实施例21.4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7b)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。白色固体。收率67％。Mp 127℃。[α]²⁰ _D-48.4(c 0.225，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.74(s，3H，CH₃)；3.64(bdd，1H，J_gem＝12.21，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.80(s，3H，CH₃O)；3.81(bdd，1H，J_gem＝12.1，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.85(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.9，2.1，H-4′)；4.01(d，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.13(bs，3H，OH-2′,3′,5′)；6.08(bs，2H，NH₂)；6.22(s，1H，H-1′)；7.04(m，2H，H-m-C₆H₄OMe)；7.36(m，2H，H-o-C₆H₄OMe)；7.60(s，1H，H-6)；8.14(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：19.99(CH₃)；55.39(CH₃O)；59.61(CH₂-5′)；72.03(CH-3′)；78.87(C-2′)；82.34(CH-4′)；90.47(CH-1′)；100.31(C-4a)；114.65(CH-m-C₆H₄OMe)；116.06(C-5)；120.14(CH-6)；127.04(C-i-C₆H₄OMe)；129.91(CH-o-C₆H₄OMe)；150.45(C-7a)；151.85(CH-2)；157.51(C-4)；158.58(C-p-C₆H₄OMe)。IR(KBr)：3435，2836，1631，1622，1586，1565，1539，1506，1464，1419，1293，1247，1174，1110，1072，1033，839，798，791，712，550。MS(FAB)m/z 387(M+H)。C₁₉H₂₃N₄O₅[M+H]的HRMS(FAB)计算值：387.1668；实测值：387.1665。C₁₉H₂₂N₄O₅·1.6H₂O的计算值：C，54.96；H，6.12；N，13.49。实测值：C，55.30；H，5.91；N，13.18。

实施例22.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-(萘-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7c)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。在最后的反相色谱前，将粗产物经硅胶色谱(0→20％MeOH在CHCl₃中的溶液)预纯化。棕褐色固体。收率41％。Mp 142℃。[α]²⁰ _D-58.6(c 0.239，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆，T＝353K)：0.90(s，3H，CH₃)；3.67(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′b,4′＝3.5，H-5′b)；3.83(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′a,4′＝2.3，H-5′a)；3.91(ddd，1H，J_4′,3′＝8.9，J_4′,5′＝3.5，2.3，H-4′)；4.04(d，1H，J_3′,4′＝8.9，H-3′)；4.89(bs，3H，OH-2′,3′,5′)；5.39(bs，2H，NH₂)；6.34(s，1H，H-1′)；7.500(ddd，1H，J_7,8＝8.3，J_7,6＝6.9，J_7,5＝1.3，H-7-萘基)；7.502(dd，1H，J_2,3＝6.9，J_2,4＝1.3，H-2-萘基)；7.56(ddd，1H，J_6,5＝8.1，J_6,7＝6.9，J_6,8＝1.3，H-6-萘基)；7.60(dd，1H，J_3,4＝8.3，J_3,2＝6.9，H-3-萘基)；7.63(s，1H，H-6)；7.75(dddd，1H，J_8,7＝8.3，J_8,6＝1.3，J_8,4＝1.0，J_8,5＝0.8，H-8-萘基)；7.98(ddd，1H，J_4,3＝8.3，J_4,2＝1.3，J_4,8＝1.0，H-4-萘基)；8.01(ddd，1H，J_5,6＝8.1，J_5,7＝1.3，J_5,8＝0.8，H-5-萘基)；8.19(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆，T＝353K)：19.73(CH₃)；59.70(CH₂-5′)；72.30(CH-3′)；78.69(C-2′)；82.28(CH-4′)；90.64(CH-1′)；102.10(C-4a)；113.02(C-5)；121.50(CH-6)；125.27(CH-8-萘基)；125.38(CH-3-萘基)；125.98(CH-6-萘基)；126.42(CH-7-萘基)；127.82(CH-4-萘基)；128.12(CH-2,5-萘基)；131.63(C-1-萘基)；132.13(C-8a-萘基)；133.39(C-4a-萘基)；150.05(C-7a)；151.61(CH-2)；156.96(C-4)。IR(KBr)：3478，3438，3395，3058，2973，1620，1583，1578，1568，1533，1507，1468，1398，1377，1298，1256，1178，1143，1117，1071，1050，1035，1018，852，799，786，780，740。MS(ESI)m/z 407(M+H)，429(M+Na)。C₂₂H₂₃N₄O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：407.1714；实测值：407.1704。C₂₂H₂₂N₄O₄·1.5H₂O的计算值：C，60.96；H，5.81；N，12.93。实测值：C，61.30；H，5.72；N，13.28。

实施例23.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-(萘-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7d)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。在最后的反相色谱前，将粗产物经硅胶色谱(0→20％MeOH在CHCl₃中的溶液)预纯化。乳膏状固体。收率65％。Mp 143℃。[α]²⁰ _D-64.3(c 0.253，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：0.79(s，3H，CH₃)；3.66(ddd，1H，J_gem＝12.6，J_5′b,OH＝5.0，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.84(ddd，1H，J_gem＝12.6，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.88(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.9，2.1，H-4′)；4.06(bdd，1H，J_3′,4′＝9.1，J_3′,OH＝4.6，H-3′)；5.11-5.17(bm，3H，OH-2′,3′,5′)；6.19(bs，2H，NH₂)；6.27(s，1H，H-1′)；7.52(m，1H，H-6-萘基)；7.55(m，1H，H-7-萘基)；7.62(dd，1H，J_3,4＝8.5，J_3,1＝1.8，H-3-萘基)；7.81(s，1H，H-6)；7.94-7.97(m，3H，H-1,5,8-萘基)；8.01(d，1H，J_4,3＝8.5，H-4-萘基)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：20.03(CH₃)；59.66(CH₂-5′)；72.08(CH-3′)；78.90(C-2′)；82.41(CH-4′)；90.57(CH-1′)；100.24(C-4a)；116.45(C-5)；121.14(CH-6)；126.10(CH-6-萘基)；126.76(CH-7-萘基)；126.82(CH-1-萘基)；127.23(CH-3-萘基)；127.87和128.02(CH-5,8-萘基)；128.70(CH-4-萘基)；132.00(C-4a-萘基)；132.35(C-1-萘基)；133.46(C-8a-萘基)；150.82(C-7a)；152.02(CH-2)；157.61(C-4)。IR(KBr)：3506，3481，3452，3402，3325，3242，3210，3110，3052，2973，1645，1624，1605，1587，1567，1535，1503，1469，1378，1298，1274，1142，1128，1116，1075，1057，1050，1019，897，860，821，796，767，750，478。MS(ESI)m/z 407(M+H)，429(M+Na)。C₂₂H₂₃N₄O₄[M+H]的HRMS(ESI)计算值：407.1714；实测值：407.1715。C₂₂H₂₂N₄O₄·1.3H₂O的计算值：C，61.47；H，5.77；N，13.03。实测值：C，61.83；H，5.51；N，12.65。

实施例24.4-氨基-5-(呋喃-2-基)-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7e)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。白色固体。收率55％。Mp 130℃。[α]²⁰ _D-53.3(c 0.250，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.72(s，3H，CH₃)；3.68和3.85(2×bd，2H，J_gem＝12.0，H-5′)；3.87(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.9，2.0，H-4′)；4.00(bd，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.16(bs，2H，OH-2′,3′)；5.25(bs，1H，OH-5′)；6.19(s，1H，H-1′)；6.58(dd，1H，J_3,4＝3.3，J_3,5＝0.8，H-3-呋喃基)；6.60(dd，1H，J_4,3＝3.3，J_4,5＝1.9，H-4-呋喃基)；6.90(bs，2H，NH₂)；7.78(dd，1H，J_5,4＝1.9，J_5,3＝0.8，H-5-呋喃基)；8.01(s，1H，H-6)；8.14(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：19.91(CH₃)；59.66(CH₂-5′)；71.92(CH-3′)；78.85(C-2′)；82.48(CH-4′)；90.60(CH-1′)；99.03(C-4a)；105.22(CH-3-呋喃基)；106.10(C-5)；112.13(CH-4-呋喃基)；120.07(CH-6)；142.17(CH-5-呋喃基)；148.98(C-2-呋喃基)；150.60(C-7a)；152.35(CH-2)；157.46(C-4)。IR(KBr)：3474，3385，3351，3245，3200，1630，1575，1560，1531，1497，1472，1455，1379，1299，1124，1072，1049，1016，893，795，594。MS(ESI)m/z 347(M+H)，369(M+Na)。C₁₆H₁₉N₄O₅[M+H]的HRMS(ESI)计算值：347.1355；实测值：347.1347。C₁₆H₁₈N₄O₅·0.7H₂O的计算值：C，53.54；H，5.45；N，15.61。实测值：C，53.86；H，5.48；N，15.22。

实施例25.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7f)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。白色固体。收率77％。Mp 131℃。[α]²⁰ _D-51.4(c 0.255，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)： 0.73(s，3H，CH₃)；3.65(dd，1H，J_gem＝12.3，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.83(dd，1H，J_gem＝12.3，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.86(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝2.9，2.1，H-4′)；4.00(bd，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.20(bs，3H，OH-2′,3′,5′)；6.19(s，1H，H-1′)；6.30(bs，2H，NH₂)；7.13(dd，1H，J_3,4＝3.5，J_3,5＝1.2，H-3-噻吩基)；7.16(dd，1H，J_4,5＝5.2，J_4,3＝3.5，H-4-噻吩基)；7.55(dd，1H，J_5,4＝5.2，J_5,3＝1.1，H-2-噻吩基)；7.82(s，1H，H-6)；8.16(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：19.96(CH₃)；59.37(CH₂-5′)；71.76(CH-3′)；78.88(C-2′)；82.38(CH-4′)；90.53(CH-1′)；100.27(C-4a)；108.51(C-5)；121.64(CH-6)；125.93(CH-5-噻吩基)；126.42(CH-3-噻吩基)；128.53(CH-4-噻吩基)；136.04(C-2-噻吩基)；150.40(C-7a)；152.26(CH-2)；157.47(C-4)。IR(KBr)：3471，3380，3350，3235，3195，1622，1591，1575，1549，1507，1460，1430，1372，1349，1296，1228，1122，1071，1050，850，796，707，559。MS(ESI)m/z 363(M+H)，385(M+Na)。C₁₆H₁₉N₄O₄S[M+H]的HRMS(ESI)计算值：363.1127；实测值：363.1121。C₁₆H₁₈N₄O₄S·0.95H₂O的计算值：C，50.64；H，5.28；N，14.76。实测值：C，51.03；H，5.06；N，14.40。

实施例26.4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7g)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。保留时间为2.5小时。白色固体。收率59％。Mp 123℃。[α]²⁰ _D-54.5(c 0.217，MeOH)。¹HNMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.72(s，3H，CH₃)；3.65(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′b,4′＝3.0，H-5′b)；3.82(dd，1H，J_gem＝12.2，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.85(ddd，1H，J_4′,3′＝9.1，J_4′,5′＝3.0，2.1，H-4′)；3.99(d，1H，J_3′,4′＝9.1，H-3′)；5.16(bs，3H，OH-2′,3′,5′)；6.19(s，1H，H-1′)；6.25(bs，2H，NH₂)；6.66(dd，1H，J_4,5＝1.7，J_4,2＝0.8，H-4-呋喃基)；7.65(s，1H，H-6)；7.79(t，1H，J_5,2＝J_5,4＝1.7，H-5-呋喃基)；7.80(dd，1H，J_2,5＝1.7，J_2,4＝0.8，H-2-呋喃基)；8.13(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：19.99(CH₃)；59.74(CH₂-5′)； 72.08(CH-3′)；78.87(C-2′)；82.41(CH-4′)；90.56(CH-1′)；100.67(C-4a)；106.27(C-5)；111.78(CH-4-呋喃基)；119.00(C-3-呋喃基)；120.61(CH-6)；139.79(CH-2-呋喃基)；144.43(CH-5-呋喃基)；150.52(C-7a)；152.03(CH-2)；157.68(C-4)。IR(KBr)：3478，3337，3243，3208，3150，1623，1583，1561，1534，1498，1455，1378，1357，1350，1300，1159，1120，1071，1056，1026，874，793，602。MS(ESI)m/z 347(M+H)。C₁₆H₁₉N₄O₅[M+H]的HRMS(ESI)计算值：347.1350；实测值：347.1349。C₁₆H₁₈N₄O₅·1.7H₂O的计算值：C，50.98；H，5.72；N，14.86。实测值：C，51.30；H，5.33；N，14.46。

实施例27.4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7h)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。白色固体。收率62％。Mp 128℃。[α]²⁰ _D-60.3(c 0.222，MeOH)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.74(s，3H，CH3)；3.65(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′b,OH＝4.8，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.82(ddd，1H，J_gem＝12.1，J_5′a,OH＝4.8，J_5′a,4′＝2.1，H-5′a)；3.85(ddd，1H，J_4′,3′＝9.0，J_4′,5′＝2.9，2.1，H-4′)；4.00(dd，1H，J_3′,4′＝9.0，J_3′,OH＝7.1，H-3′)；5.12(d，1H，J_OH,3′＝7.1，OH-3′)；5.13(s，1H，OH-2′)；5.16(t，1H，J_OH,5′＝4.8，OH-5′)；6.20(s，1H，H-1′)；6.20(bs，2H，NH₂)；7.24(dd，1H，J_4,5＝4.9，J_4,2＝1.4，H-4-噻吩基)；7.49(dd，1H，J_2,5＝2.9，J_2,4＝1.4，H-2-噻吩基)；7.698(dd，1H，J_5,4＝4.9，J_5,2＝2.9，H-5-噻吩基)；7.70(s，1H，H-6)；8.14(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)：20.01(CH₃)；59.67(CH₂-5′)；72.04(CH-3′)；78.89(C-2′)；82.41(CH-4′)；90.55(CH-1′)；100.44(C-4a)；111.08(C-5)；120.73(CH-6)；122.11(CH-2-噻吩基)；127.66(CH-5-噻吩基)；128.72(CH-4-噻吩基)；135.16(C-3-噻吩基)；150.38(C-7a)；151.96(CH-2)；157.57(C-4)。IR(KBr)：3475，3351，3240，3200，3120，3107，1621，1594，1575，1549，1510，1465，1409，1378，1346，1297，1139，1123，1072，1045，861，788。MS(ESI)m/z 363(M+H)，385(M+Na)。C₁₆H₁₉N₄O₄S[M+H]的HRMS(ESI) 计算值：363.1122；实测值：363.1122。C₁₆H₁₈N₄O₄S·1.1H₂O的计算值：C，50.28；H，5.33；N，14.66。实测值：C，50.42；H，5.20；N，14.45。

实施例28.4-氨基-5-(苯并呋喃-2-基)-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7i)

标题化合物通过按照实施例20，步骤3的方法制备。白色固体。收率66％。Mp 248℃(dec.)。[α]²⁰ _D-55.0(c 0.220，MeOH)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：0.76(s，3H，CH₃)；3.72(ddd，1H，J_gem＝12.5，J_5′b,OH＝5.0，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；3.88(ddd，1H，J_gem＝12.5，J_5′a,OH＝5.0，J_5′a,4′＝2.0，H-5′a)；3.90(ddd，1H，J_4′,3′＝9.2，J_4′,5′＝2.9，2.0，H-4′)；4.04(dd，1H，J_3′,4′＝9.2，J_3′,OH＝7.0，H-3′)；5.17(d，1H，J_OH,3′＝7.0，OH-3′)；5.19(s，1H，OH-2′)；5.28(t，1H，J_OH,5′＝5.0，OH-5′)；6.23(s，1H，H-1′)；6.98(bs，2H，NH₂)；7.04(d，1H，J_3,7＝1.0，H-3-苯并呋喃基)；7.27(td，1H，J_5,4＝J_5,6＝7.3，J_5,7＝1.4，H-5-苯并呋喃基)；7.29(td，1H，J_6,5＝J_6,7＝7.3，J_6,4＝1.7，H-6-苯并呋喃基)；7.61-7.67(m，2H，H-4,7-苯并呋喃基)；8.19(s，1H，H-2)；8.26(s，1H，H-6)。¹³C NMR(125.7MHz，DMSO-d₆)：19.96(CH₃)；59.72(CH₂-5′)；71.97(CH-3′)；78.91(C-2′)；82.59(CH-4′)；90.74(CH-1′)；99.19(C-4a)；101.58(CH-3-苯并呋喃基)；105.47(C-5)；111.30(CH-7-苯并呋喃基)；120.81(CH-4-苯并呋喃基)；122.32(CH-6)；123.73(CH-5-苯并呋喃基)；124.08(CH-6-苯并呋喃基)；129.01(C-3a-苯并呋喃基)；150.94(C-7a)；151.45(C-2-苯并呋喃基)；152.58(CH-2)；154.00(C-7a-苯并呋喃基)；157.50(C-4)。MS(ESI，负离子模式)m/z 395(M-H)。C₂₀H₁₉N₄O₅：[M-H]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：395.1350；实测值：395.1358。C₂₀H₂₀N₄O₅·1/3H₂O的计算值：C，59.70；H，5.18；N，13.92。实测值：C，59.98；H，5.13；N，13.46。

实施例29.4-氨基-5-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13a)

步骤1.4-氨基-5-碘-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(11)

在0℃将磷酰氯(45μl，0.49mmol)逐滴加入至搅拌的7-碘代杀结核菌素1(150mg，0.38mmol)在磷酸三甲酯(1ml)中的混合物中，并将该溶液在0℃搅拌1.25小时。将新制备的二(三-正丁基铵)焦磷酸盐(1.05g，1.91mmol)和三-正丁基胺(0.4ml，1.66mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液与分子筛在0℃搅拌至少15分钟，然后在0℃加入至搅拌的反应混合物中。在用TEBA水溶液(2M，1.2ml)淬灭前，将所述混合物在相同温度保持1.5小时。真空除去挥发物，并将剩余物与水共蒸发数次。将残留物在DEAE-Sephadex上通过离子交换色谱(0→60％TEAB在2M水中的溶液)进行纯化，并通过Dowex 50(Na⁺型)柱将得到的产物的三乙铵盐转化为钠盐。冷冻干燥得到标题化合物11，其为白色棉状物(131mg，48％)。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝3.75ppm)：4.15(ddd，1H，J_gem＝11.6，J_H,P＝4.9，J_5′b,4′＝3.3，H-5′b)；4.24(ddd，1H，J_gem＝11.6，J_H,P＝6.6，J_5′a,4′＝3.2，H-5′a)；4.34(m，1H，J_4′,5′＝3.3，3.2，J_4′,3′＝2.9，J_H,P＝2.1，H-4′)；4.54(ddd，1H，J_3′,2′＝5.3，J_3′,4′＝2.9，J_H,P＝0.4，H-3′)；4.65(dd，1H，J_2′,1′＝6.7，J_2′,3′＝5.3，H-2′)；6.21(d，1H，J_1′2′＝6.7，H-1′)；7.71(s，1H，H-8)；8.09(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：55.01(C-7)；68.18(d，J_C,P＝6，CH₂-5′)；73.21(CH-3′)；76.51(CH-2′)；86.33(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.50(CH-1′)；106.76(C-4a)；129.78(CH-6)；152.52(C-7a)；154.17(CH-2)；159.72(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-20.78(t，J＝19.5，P_β)；-9.66(d，J＝19.5，P_α)；-7.00(d，J＝19.5，P_γ)。MS(ESI)m/z699(M+H)，721(M+Na)。MS(ESI，负离子模式)m/z 631(M-3Na+2H)，653(M-2Na+H)，675(M-Na)。C₁₁H₁₄IN₄NaO₁₃P₃[M-2Na+H]的HRMS(ESI，负离子模式)-计算值：652.8713；实测值：652.8731。

步骤2.4-氨基-5-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13a)

将Pd(OAc)₂(1.5mg，6.7μmol)和TPPTS(17.3mg，30μmol)在水/MeCN(2:1，1.2ml)中的经氩气净化的混合物超声以使其完全溶解，并将该预制备溶液的四分之一(0.3ml，总量的1/4)加入至由步骤1得到的化合物11(20.1mg，29μmol)、苯基硼酸(5.2mg，42μmol)、Cs₂CO₃(27mg，83μmol)在水/MeCN(2:1，0.6ml)中的经氩气净化的混合物中，并将该混合物在110℃搅拌30分钟。冷却后，将该混合物通过微过滤器过滤，并在C-18相上通过HPLC(0→100％MeOH在0.1M TEAB中的水溶液)分离，并在Dowex 50(Na⁺型)上离子交换后，冷冻干燥得到标题化合物13a，其为白色棉状物(8.6mg，46％)。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝3.75ppm)：4.14(ddd，1H，J_gem＝11.6，J_H,P＝4.7，J_5′b,4′＝3.5，H-5′b)；4.25(ddd，1H，J_gem＝11.6，J_H,P＝6.5，J_5′a,4′＝3.3，H-5′a)；4.35(m，1H，J_4′,5′＝3.5，3.3，J_4′,3′＝2.9，J_H,P＝1.7，H-4′)；4.57(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.9，H-3′)；4.73(dd，1H，J_2′,1′＝6.9，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.30(d，1H，J_1′2′＝6.9，H-1′)；7.45(m，1H，H-p-Ph)；7.49-7.56(m，4H，H-o,m-Ph)；7.57(s，1H，H-6)；8.16(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.22(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.26(CH-3′)；76.24(CH-2′)；86.31(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.34(CH-1′)；103.75(C-4a)；121.56(C-5)；122.86(CH-6)；130.41(CH-p-Ph)；131.59和131.94(CH-o,m-Ph)；136.10(C-i-Ph)；153.15(C-7a)；153.67(CH-2)；159.61(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，refH3PO4＝0ppm)：-21.32(dd，J＝19.3，19.0，P_β)；-10.45(d，J＝19.3，P_α)；-6.98(d，J＝19.0，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z 581(M-3Na+2H)，603(M-2Na+H)，625(M-Na)。C₁₇H₂₀N₄O₁₃P₃[M-3Na+2H]的HRMS(ESI，负离子模式)-计算值：581.0240；实测值：581.0253。

实施例30.4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13b)

标题化合物通过按照实施例29，步骤2的方法制备。白色棉状物。收率25％。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝3.75ppm)：4.13(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.2，H-5′b)；4.25(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝6.5，J_5′a,4′＝3.3，H-5′a)；4.35(bddd，1H，J_4′,5′＝4.2，3.3，J_4′,3′＝2.7，H-4′)；4.58(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.72(dd，1H，J_2′,1′＝6.9，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.31(d，1H，J_1′2′＝6.9，H-1′)；7.24(m，2H，H-m-C₆H₄F)；7.53(m，2H，H-o-C₆H₄F)；7.56(s，1H，H-6)；8.17(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.19(d，J_C,P＝6，CH₂-5′)；73.26(CH-3′)；76.21(CH-2′)；86.34(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.26(CH-1′)；103.93(C-4a)；118.57(d，J_C,F＝22，CH-m-C₆H₄F)；120.54(C-5)；122.83(CH-6)；132.26(d，J_C,F＝3，C-i-C₆H₄F)；133.44(d，J_C,F＝8，CH-o-C₆H₄F)；153.24(C-7a)；154.16(CH-2)；159.98(C-4)；164.95(d，J_C,F＝244，C-p-C₆H₄F)。³¹P(¹Hdec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-21.04(dd，J＝18.9，18.4，P_β)；-10.39(d，J＝18.9，P_α)；-6.12(d，J＝18.4，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z 621(M-2Na+H)，643(M-Na)。C₁₇H₁₇FN₄Na₂O₁₃P₃[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：642.9779；实测值：642.9789。

实施例31.4-氨基-5-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13c)

标题化合物通过按照实施例29，步骤2的方法制备。在C-18上HPLC后，再在PorosHQ上通过离子交换HPLC(TEAB梯度)进行再纯化。白色棉状物。收率27％。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref _二噁烷＝3.75ppm)：4.19(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_H,P＝4.7，J_5′b,4′＝3.2，H-5′b)；4.28(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_H,P＝6.2，J_5′a,4′＝2.8，H-5′a)；4.36(ddd，1H，J_4′,5′＝3.2，2.8，J_4′,3′＝2.9，H-4′)；4.59(dd，1H，J_3′,2′＝5.2，J_3′,4′＝2.9，H-3′)；4.71(dd，1H，J_2′,1′＝6.6，J_2′,3′＝5.2，H-2′)；6.25(d，1H，J_1′2′＝6.6，H-1′)；6.57(dd，1H，J_4,3＝3.4，J_4,5＝1.9，H-4-呋喃基)；6.75(dd，1H，J_3,4＝3.4，J_3,5＝0.7，H-3-呋喃基)；7.57(dd，1H，J_5,4＝1.9，J_5,3＝0.7，H-5-呋喃基)；7.84(s，1H，H-6)；8.08(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.14(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.28(CH-3′)；76.60(CH-2′)；86.40(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.60(CH-1′)；102.45(C-4a)；108.95(CH-3-呋喃基)；111.18(C-5)；114.80(CH-4-呋喃基)；122.05(CH-6)；144.63(CH-5-呋喃基)；150.34(C-2-呋喃基)；152.81(C-7a)；153.46(CH-2)；159.28(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-21.09(dd，J＝19.2，18.7，P_β)；-10.43(d，J＝19.2，P_α)；-6.25(d，J＝18.7，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z 593(M-2Na+H)，615(M-Na)。C₁₅H₁₇N₄NaO₁₄P₃[M-2Na+H]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：592.9846；实测值：592.9868；C₁₅H₁₆N₄Na₂O₁₄P₃[M-Na]的计算值：614.9666；实测值：614.9686；C₁₅H₁₄N₄Na₄O₁₄P₃[M-2H+Na]的计算值：658.9310；实测值：658.9321。

实施例32.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13d)

标题化合物通过按照实施例29，步骤2的方法制备。白色固体。收率53％。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝3.75ppm)：4.14(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_H,P＝4.9，J_5′b,4′＝3.6，H-5′b)；4.28(ddd，1H，J_gem＝11.7，J_H,P＝6.9，J_5′a,4′＝3.6，H-5′a)；4.35(td，1H，J_4′,5′＝3.6，J_4′,3′＝2.7，H-4′)；4.58(dd，1H，J_3′,2′＝5.3，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.73(dd，1H，J_2′,1′＝7.1，J_2′,3′＝5.3，H-2′)；6.30(d，1H，J_1′2′＝7.1，H-1′)；7.21(dd，1H，J_4,5＝5.0，J_4,3＝3.5，H-4-噻吩基)；7.22(dd，1H，J_3,4＝3.5，J_3,5＝1.4，H-3-噻吩基)；7.51(dd，1H，J_5,4＝5.0，J_5,3＝1.4，H-5-噻吩基)；7.64(s，1H，H-6)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.20(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.22(CH-3′)；76.21(CH-2′)；86.40(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.28(CH-1′)；104.13(C-4a)；113.58(C-5)；123.93(CH-6)；129.26(CH-5-噻吩基)；130.14(CH-3-噻吩基)；130.95(CH-4-噻吩基)；137.11(C-2-噻吩基)；153.14(C-7a)；154.52(CH-2)；160.04(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-21.12(bdd，J＝20.5，19.4，P_β)；-10.41(d，J＝19.4，P_α)；-6.23(d，J＝20.5，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z 609(M-2Na+H)，631(M-Na)。C₁₅H₁₇N₄NaO₁₃P₃S[M-2Na+H]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：608.9618；实测值：608.9637。

实施例33.4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13e)

标题化合物通过按照实施例29，步骤2的方法制备。在C-18上HPLC 后，再在PorosHQ上通过离子交换HPLC(TEAB梯度)进行再纯化。淡黄色固体。收率37％。¹H NMR(600MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref _二噁烷＝3.75ppm)：4.14(ddd，1H，J_gem＝11.2，J_H,P＝4.9，J_5′b,4′＝2.9，H-5′b)；4.25(ddd，1H，J_gem＝11.2，J_H,P＝6.4，J_5′a,4′＝3.1，H-5′a)；4.35(ddd，1H，J_4′,5′＝3.2，2.9，J_4′,3′＝2.4，H-4′)；4.57(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.4，H-3′)；4.73(dd，1H，J_2′,1′＝6.9，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.29(d，1H，J_1′2′＝6.9，H-1′)；6.73(dd，1H，J_4,5＝1.9，J_4,2＝0.9，H-4-呋喃基)；7.58(s，1H，H-6)；7.65(dd，1H，J_5,4＝1.9，J_5,2＝1.6，H-5-呋喃基)；7.75(dd，1H，J_2,5＝1.6，J_2,4＝0.9，H-2-呋喃基)；8.16(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.22(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.32(CH-3′)；76.22(CH-2′)；86.35(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.24(CH-1′)；104.39(C-4a)；111.40(C-5)；114.18(CH-4-呋喃基)；120.38(C-3-呋喃基)；122.84(CH-6)；143.14(CH-2-呋喃基)；147.03(CH-5-呋喃基)；153.22(C-7a)；154.35(CH-2)；160.22(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-20.54(bdd，J＝17.8，15.0，P_β)；-10.35(d，J＝17.8，P_α)；-5.66(d，J＝15.0，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z593(M-2Na+H)，615(M-Na)。C₁₅H₁₆N₄Na₂O₁₄P₃[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：614.9666；实测值：614.9678。

实施例34.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-三磷酸钠盐(13f)

标题化合物通过按照实施例29，步骤2的方法制备。白色棉状物。收率67％。¹H NMR(500MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝3.75ppm)：4.14(ddd，1H，J_gem＝11.6，JH,P＝4.8，J_5′b,4′＝3.5，H-5′b)；4.25(ddd，1H，J_gem＝11.6，J_H,P＝6.6，J_5′a,4′＝3.2，H-5′a)；4.35(ddd，1H，J_4′,5′＝3.5，3.2，J_4′,3′＝2.7，H-4′)；4.58(dd，1H，J_3′,2′＝5.3，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.74(dd，1H，J_2′,1′＝7.0，J_2′,3′＝5.3，H-2′)；6.30(d，1H，J_1′2′＝7.0，H-1′)；7.33(dd，1H，J_4,5＝5.0，J_4,2＝1.4，H-4-噻吩基)；7.52(dd，1H，J_2,5＝3.0，J_2,4＝1.4，H-2-噻吩基)；7.607(s，1H，H-6)；7.610(dd，1H，J_5,4＝5.0，J_5,2＝3.0，H-5-噻吩基)；8.17(s，1H，H-2)。¹³CNMR(125.7MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_二噁烷＝69.3ppm)：68.20(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.30(CH-3′)；76.24(CH-2′)；86.38(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.28(CH-1′)；104.09(C-4a)；116.08(C-5)；122.81(CH-6)；125.88(CH-2-噻吩基)；130.18(CH-5-噻吩基)；131.28(CH-4-噻吩基)；136.31(C-3-噻吩基)；153.09(C-7a)；154.20(CH-2)；160.06(C-4)。³¹P(¹Hdec.)NMR(202.4MHz，D₂O+磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.1，ref_H3PO4＝0ppm)：-21.14(bdd，J＝21.0，19.3，P_β)；-10.39(d，J＝19.3，P_α)；-6.45(d，J＝21.0，P_γ)。MS(ESI，负离子模式)m/z609(M-2Na+H)，631(M-Na)。C₁₅H₁₇N₄NaO₁₃P₃S[M-2Na+H]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：608.9618；实测值：608.9635。

实施例35.4-氨基-5-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14a)

步骤1.4-氨基-5-碘-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(12)

在0℃将磷酰氯(70μl，0.77mmol)逐滴加入至搅拌的7-碘代杀结核菌素1(250mg，0.64mmol)在磷酸三甲酯(2ml)中的混合物中，并将该溶液在0℃搅拌2小时。通过加入TEAB水溶液(2M，2ml)将反应淬灭，蒸发后将剩余物与水共蒸发数次。将残留物在DEAE-Sephadex上通过离子交换色谱(0→60％2M TEAB在水中的溶液)进行纯化，在Dowex 50(Na⁺型)上离子交换后，冷冻干燥得到标题化合物12，其为白色棉状物(229mg，收率73％)。¹H NMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.97(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.0，H-5′b)；4.00(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.3，J_5′a,4′＝3.7，H-5′a)；4.30(m，1H，J_4′,5′＝4.0，3.7，J_4′,3′＝3.0，J_H,P＝1.0，H-4′)；4.44(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝3.0，H-3′)；4.63(dd，1H，J_2′,1′＝6.7，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.20(d，1H，J_1′,2′＝6.7，H-1′)；7.70(s，1H，H-6)；8.08(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：54.97(C-5)；66.81(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.50(CH-3′)；76.59(CH-2′)；86.74(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.52(CH-1′)；106.71(C-4a)；129.72(CH-6)；152.45(C-7a)；154.24(CH-2)；159.74(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：3.24。MS(ESI，负离子模式)m/z471(M-Na)。C₁₁H₁₃N₄IO₇P：[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：470.9561；实测值：470.9576。

步骤2.4-氨基-5-苯基-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-[O-单磷酸钠盐(14a)

将Pd(OAc)₂(1.7mg，7.6μmol)和TPPTS(21.7mg，38μmol)在水/MeCN(2:1，1.6ml)中的经氩气净化的混合物超声以使其完全溶解，并将该预制备溶液的四分之一(0.3ml，总量的1/4)加入至由步骤1得到的化合物12(17mg，34μmol)、苯基硼酸(7.9mg，65μmol)和Na₂CO₃(17mg，160μmol)在水/MeCN(2:1，0.8ml)中的经氩气净化的混合物中，并将该混合物在125℃搅拌1.5小时。冷却后，将该混合物通过微过滤器过滤，并在C-18相上通过HPLC(0→100％MeOH在0.1M TEAB中的水溶液)纯化，在Dowex 50(Na⁺型)上离子交换后，冷冻干燥得到标题化合物14a，其为白色固体(14.4mg，94％)。¹H NMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.91(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.4，H-5′b)；3.95(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.6，J_5′a,4′＝4.2，H-5′a)；4.30(ddd，1H，J_4′,5′＝4.4，4.2，J_4′,3′＝2.7，H-4′)；4.46(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.75(dd，1H，J_2′,1′＝7.1，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.31(d，1H，J_1′2′＝7.1，H-1′)；7.46(m，1H，H-p-Ph)；7.54(m，2H，H-m-Ph)；7.56(m，2H，H-o-Ph)；7.58(s，1H，H-6)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz， D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.53(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.61(CH-3′)；76.15(CH-2′)；86.94(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.22(CH-1′)；103.97(C-4a)；121.38(C-5)；122.79(CH-6)；130.44(CH-p-Ph)；131.72(CH-o-Ph)；131.91(CH-m-Ph)；136.31(C-i-Ph)；153.35(C-7a)；154.40(CH-2)；160.15(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.64。MS(ESI)m/z 445(M+H)，467(M+Na)。C₁₇H₁₉N₄NaO₇P：[M+H]的HRMS(ESI)计算值：445.0884；实测值：445.0880。

实施例36.4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14b)

标题化合物通过按照实施例35，步骤2的方法制备。白色固体。收率47％。¹H NMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.90(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.1，H-5′b)；3.94(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.6，J_5′a,4′＝4.1，H-5′a)；4.30(tdd，1H，J_4′,5′＝4.1，J_4′,3′＝2.7，J_H,P＝1.1，H-4′)；4.46(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.74(dd，1H，J_2′,1′＝7.2，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.30(d，1H，J_1′2′＝7.2，H-1′)；7.25(m，2H，H-m-C₆H₄F)；7.54(m，2H，H-o-C₆H₄F)；7.57(s，1H，H-6)；8.18(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.52(d，J_C,P＝4，CH₂-5′)；73.61(CH-3′)；76.17(CH-2′)；86.97(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.20(CH-1′)；104.07(C-4a)；118.55(d，J_C,F＝22，CH-m-C₆H₄F)；120.44(C-5)；122.89(CH-6)；132.35(d，J_C,F＝3，C-i-C₆H₄F)；133.55(d，J_C,F＝8，CH-o-C₆H₄F)；153.31(C-7a)；154.45(CH-2)；160.18(C-4)；165.00(d，JC,F＝245，C-p-C₆H₄F)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.65。MS(ESI，负离子模式)m/z 439(M-Na)，461(M-H)。C₁₇H₁₇FN₄O₇P[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：439.0813；实测值：439.0828；C₁₇H₁₆FN₄NaO₇P[M-H]的计算值：461.0633；实测值：461.0647。

实施例37.4-氨基-5-(呋喃-2-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14c)

标题化合物通过按照实施例35，步骤2的方法制备。棕褐色棉状物。收率34％。¹HNMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.94(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝4.0，J_5′b,4′＝2.6，H-5′b)；3.98(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.2，J_5′a,4′＝3.7，H-5′a)；4.31(m，1H，J_4′,5′＝3.7，2.6，J_4′,3′＝2.9，J_H,P＝1.1，H-4′)；4.47(dd，1H，J_3′,2′＝5.3，J_3′,4′＝2.9，H-3′)；4.73(dd，1H，J_2′,1′＝6.9，J_2′,3′＝5.3，H-2′)；6.28(d，1H，J_1′2′＝6.9，H-1′)；6.61(dd，1H，J_4,3＝3.3，J_4,5＝1.9，H-4-呋喃基)；6.78(dd，1H，J_3,4＝3.3，J_3,5＝0.7，H-3-呋喃基)；7.63(dd，1H，J_5,4＝1.9，J_5,3＝0.7，H-5-呋喃基)；7.87(s，1H，H-6)；8.14(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.52(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.65(CH-3′)；76.41(CH-2′)；87.09(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.38(CH-1′)；102.81(C-4a)；109.23(CH-3-呋喃基)；111.01(C-5)；114.78(CH-4-呋喃基)；122.30(CH-6)；144.85(CH-5-呋喃基)；150.56(C-2-呋喃基)；153.34(C-7a)；154.57(CH-2)；160.08(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.37。MS(ESI，负离子模式)m/z 411(M-Na)，433(M-H)。C₁₅H₁₆N₄O₈P[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：411.0700；实测值：411.0702。

实施例38.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14d)

标题化合物通过按照实施例35，步骤2的方法制备。收率51％。¹H NMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.91(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝3.3，H-5′b)；3.95(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.4，J_5′a,4′＝4.2，H-5′a)；4.30(ddd， 1H，J_4′,5′＝4.2，3.3，J_4′,3′＝2.8，H-4′)；4.45(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.8，H-3′)；4.72(dd，1H，J_2′,1′＝7.0，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.28(d，1H，J_1′2′＝7.0，H-1′)；7.21(dd，1H，J_4,5＝4.8，J_4,3＝3.5，H-4-噻吩基)；7.22(dd，1H，J_3,4＝3.5，J_3,5＝1.5，H-3-噻吩基)；7.51(dd，1H，J_5,4＝4.8，J_5,3＝1.5，H-5-噻吩基)；7.65(s，1H，H-6)；8.17(s，1H，H-2)。¹³C NMR(125.7MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.53(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.57(CH-3′)；76.18(CH-2′)；86.97(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.22(CH-1′)；104.21(C-4a)；113.44(C-5)；124.02(CH-6)；129.30(CH-5-噻吩基)；130.25(CH-3-噻吩基)；130.93(CH-4-噻吩基)；137.08(C-2-噻吩基)；153.12(C-7a)；154.63(CH-2)；160.11(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.57。MS(ESI，负离子模式)m/z427(M-Na)，449(M-H)。C₁₅H₁₆SN₄O₇P[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：427.0472；实测值：427.0473。

实施例39.4-氨基-5-(呋喃-3-基)-7-(β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14e)

标题化合物通过按照实施例35，步骤2的方法制备。白色棉状物。收率45％。¹H NMR(500MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.91(dt，1H，J_gem＝11.3，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.1，H-5′b)；3.95(ddd，1H，J_gem＝11.3，J_H,P＝5.2，J_5′a,4′＝4.1，H-5′a)；4.30(td，1H，J_4′,5′＝4.1，J_4′,3′＝2.7，H-4′)；4.46(dd，1H，J_3′,2′＝5.6，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.73(dd，1H，J_2′,1′＝7.0，J_2′,3′＝5.6，H-2′)；6.28(d，1H，J_1′2′＝7.0，H-1′)；6.73(dd，1H，J_4,5＝1.8，J_4,2＝0.9，H-4-呋喃基)；7.60(s，1H，H-6)；7.66(dd，1H，J_5,4＝1.8，J_5,2＝1.6，H-5-呋喃基)；7.75(dd，1H，J_2,5＝1.6，J_2,4＝0.9，H-2-呋喃基)；8.17(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.51(d，J_C,P＝4，CH₂-5′)；73.66(CH-3′)；76.19(CH-2′)；87.04(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.14(CH-1′)；104.48(C-4a)；111.30(C-5)；114.25(CH-4-呋喃基)；120.37(C-3-呋喃基)；122.96(CH-6)；143.22(CH-2-呋喃基)；147.02(CH-5-呋喃基)；153.24(C-7a)；154.46(CH-2)；160.30(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.55。MS(ESI，负离子模式)m/z411(M-Na)，433(M-H)。C₁₅H₁₆N₄O₈P[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：411.0700；实测值：411.0706；C₁₅H₁₅N₄O₈PNa[M-H]的计算值：433.0520；实测值：411.0526。

实施例40.4-氨基-7-(β-D-呋喃核糖基)-5-(噻吩-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5’-O-单磷酸钠盐(14f)

标题化合物通过按照实施例35，步骤2的方法制备。粉红色固体。收率47％。¹H NMR(600MHz，D₂O，ref_二噁烷＝3.75ppm)：3.91(dt，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝J_5′b,4′＝4.1，H-5′b)；3.95(ddd，1H，J_gem＝11.4，J_H,P＝5.5，J_5′a,4′＝4.0，H-5′a)；4.30(m，1H，J_4′,5′＝4.1，4.0，J_4′,3′＝2.7，J_H,P＝1.2，H-4′)；4.46(dd，1H，J_3′,2′＝5.4，J_3′,4′＝2.7，H-3′)；4.74(dd，1H，J_2′,1′＝7.1，J_2′,3′＝5.4，H-2′)；6.29(d，1H，J_1′2′＝7.1，H-1′)；7.32(dd，1H，J_4,5＝4.9，J_4,2＝1.4，H-4-噻吩基)；7.51(dd，1H，J_2,5＝2.9，J_2,4＝1.4，H-2-噻吩基)；7.608(dd，1H，J_5,4＝4.9，J_5,2＝2.9，H-5-噻吩基)；7.612(s，1H，H-6)；8.16(s，1H，H-2)。¹³C NMR(151MHz，D₂O，ref_二噁烷＝69.3ppm)：66.55(d，J_C,P＝5，CH₂-5′)；73.66(CH-3′)；76.21(CH-2′)；87.00(d，J_C,P＝9，CH-4′)；88.18(CH-1′)；104.18(C-4a)；115.99(C-5)；122.83(CH-6)；125.98(CH-2-噻吩基)；130.186(CH-5-噻吩基)；131.33(CH-4-噻吩基)；136.34(C-3-噻吩基)；153.11(C-7a)；154.39(CH-2)；160.19(C-4)。³¹P(¹H dec.)NMR(202.4MHz，D₂O，ref_H3PO4＝0ppm)：4.46。MS(ESI，负离子模式)m/z 427(M-Na)，449(M-H)。C₁₅H₁₆SN₄O₇P：[M-Na]的HRMS(ESI，负离子模式)计算值：427.0472；实测值：427.0474；C₁₅H₁₅SN₄O₇PNa：[M-H]的计算值：449.0291；实测值：449.0295。

已经引证各种具体和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而，应该理解的是可以进行许多变化和修改，只要不偏离本发明的主旨和范围。

本发明包括以下内容：

1、式I的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物：

其中：

R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；

R₂为芳基、杂芳基或炔基，其中所述芳基任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素中的一个或两个取代基取代；

R₃为氢或烷基。

2、式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，

其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为芳基，其任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素中的一个取代基取代；R₃为氢。

3、实施方式2的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为苯基，所述苯基任选被选自(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基硫基或卤素中的一个取代基取代；R₃为氢。

4、式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，

其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为芳基，其任选被选自烷氧基、烷基硫基或卤素中的一个取代基取代；R₃为烷基。

5、实施方式4的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为苯基，所述苯基任选被选自(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基硫基或卤素中的一个取代基取代；R₃为(C₁-C₄)烷基。

6、式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，

其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为杂芳基；R₃为氢，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

7、实施方式6的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为(5-7)元杂芳基；R₃为氢，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

8、式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，

其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为杂芳基；R₃为烷基，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

9、实施方式8的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁为氢，R₂为(5-7)元杂芳基；R₃为(C₁-C₄)烷基，条件是R₂不为1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基、5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、1H-四唑-5-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基或9-氧代-9H-茚并[1,2-e][1,2,4]三嗪-3-基。

10、式(I)的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，

其中R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；R₂为炔基；R₃为氢。

11、实施方式10的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其中R₁和R₃为氢，R₂为乙炔基。

12、实施方式1的化合物或其药用盐、或其旋光异构体、或旋光异构体的混合物，其选自如下化合物：

13、抑制受试者中肿瘤/癌生长的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物。

14、抑制受试者中肿瘤/癌细胞中细胞增殖的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物。

15、治疗受试者中细胞增殖性疾病的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物。

16、治疗受试者中肿瘤性疾病的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物。

17、治疗受试者中肿瘤或癌症的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物。

18、药物组合物，其包含治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物以及一种或多种药用载体。

19、药物组合物，其包含治疗有效量的实施方式1至12中任一项的化合物，和选自蒽环类抗生素、DNA嵌入剂、烷化剂、激素药物、LHRH激动剂和拮抗剂、芳香酶抑制剂、抗雄激素物质、化学预防剂、细胞周期化学预防剂、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、植物生物碱、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、蛋白体抑制剂、核苷类似物、细胞因子、生长因子、抗血管生成因子的第二治疗药物，以及一种或多种药用载体。

20、实施方式1-12中任一项的化合物在制备用于抑制受试者中肿瘤/癌生长的药物中的用途。

21、实施方式1-12中任一项的化合物在制备用于抑制受试者的肿瘤/癌细胞中细胞增殖的药物中的用途。

22、实施方式1-12中任一项的化合物在制备用于治疗受试者细胞增殖性疾病的药物中的用途。

23、实施方式1-12中任一项的化合物在制备用于治疗受试者中肿瘤性疾病的药物中的用途。

24、实施方式1-12中任一项的化合物在制备用于治疗受试者中肿瘤或癌症的药物中的用途。

Claims

1.式I的化合物或其药用盐：

其中：

R₁为氢、单膦羧基、二膦羧基或者三膦羧基；

R₂为杂芳基；

条件是R₂不是1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-四唑-5-基，且

当R₃为烷基时，R₂为呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或苯并呋喃-2-基，且

R₃为氢或(C₁-C₄)烷基，

其中所述杂芳基为具有选自N、O、S或Se的1-8个杂原子的5-14元单环-或二环-或者稠合多环环系。

2.权利要求1的化合物的旋光异构体，其中所述旋光异构体为β-D-呋喃核糖。

3.权利要求1的化合物的旋光异构体的混合物，其中至少一个旋光异构体包括β-D-呋喃核糖。

4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐，其中R₂为呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基、咪唑基或三唑基，条件是R₂不是1,3-噁唑-2-基、呋喃-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-四唑-5-基，且当R₃为烷基时，R₂为呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或苯并呋喃-2-基；R₃为(C₁-C₄)烷基。

5.化合物或其药用盐，所述化合物选自如下化合物：

6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物以及一种或多种药用载体。

7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物，和选自蒽环类抗生素、DNA嵌入剂、烷化剂、激素药物、LHRH激动剂和拮抗剂、芳香酶抑制剂、抗雄激素物质、化学预防剂、细胞周期化学预防剂、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、植物生物碱、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、蛋白体抑制剂、核苷类似物、细胞因子、生长因子、抗血管生成因子的第二治疗药物，以及一种或多种药用载体。

8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制受试者中肿瘤/癌生长的药物中的用途。

9.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制受试者的肿瘤/癌细胞中细胞增殖的药物中的用途。

10.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗受试者细胞增殖性疾病的药物中的用途。

11.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗受试者中肿瘤性疾病的药物中的用途。

12.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗受试者中肿瘤或癌症的药物中的用途。