WO2013189237A1 - 穿心莲内酯类似物及其治疗的应用 - Google Patents

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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel andrographolide analog which is very effective for treating, preventing and alleviating human viral and swollen diseases.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition of such a compound and as an antiviral and anticancer disease drug and application. ,
  • Andrographolide is the main active ingredient of Andrographis paniculata. It is the whole grass or leaf of Andrographis. Also known as Lilian Qiu Liu, Yi Jianxi, R. chinensis, Bitter Grass, Golden Vanilla, Golden Ear Hook, Indian Grass and Balsam, have heat-clearing and detoxifying, anti-inflammatory, swelling and analgesic effects. Indications for fine ⁇ dysentery, urinary tract infections, acute tonsil ife, enteritis, laryngitis, pneumonia and influenza can be used to treat sore swollen and traumatic infections.
  • the object of the present invention is to provide a novel andrographolide analog, as an antiviral and anticancer drug, a pharmaceutical composition containing the same, and a preparation method thereof, which has the structural formula I Or a stereoisomer, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, a salt or a solvate s , wherein f : ⁇ ,
  • the dotted line is absent or selected to one of the following: -CC -, -03 ⁇ 4-, -C-hetero bond, , ⁇ , , ⁇ md ⁇ ;
  • X 1 and X 3 are either absent or independent, but are not limited to: hydrogen, halogen, -C -, -S-, -0-, -NH-, -N - , - RR, -NHC(O )-, ⁇ NRC(0)-, -NHS0 2 -, -NRS0 3 -, -S0 2 NH-, -S0 2 - , -C(O)-, -C(0) H-, -C(0 N -, -C(0)R-, -C0 2 -, -C(0)H, -C(0)NH 2 -, -COjH, -C( H)NH -, -C( H) R -, -C(S)-' -C(S) 5-, -C(S)NR -, -C(S)R -, -,
  • R is selected, but not limited to: -CM alkyl, -C0 2 H, -C0 2 d. 6 alkyl, COd. s alkyl, benzene, -CH 2 Benzene, fluorenyl and heteroaryl;
  • Y is absent or independent and is not limited to: -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -C3 ⁇ 4-CH 2 -, -CHF-, and -CF 3 -, each of which is ⁇ 2 and CHF is unsubstituted or contains 1 ⁇ substituents, the substituents of which escape to R a ;
  • Z is either absent or independent, but is not limited to: hydrogen, halogen, -C ⁇ alkyl, -C M alkenyl, -C 2 .s block, -C ⁇ . Cycloalkyl, -C 3 .1D cycloalkenyl, aryl, -(3 ⁇ 4.heterocycle, -C 3 . 1 () heteroaryl ring '-CN, -CF 3 , ⁇ , -OCw alkyl, - N3 ⁇ 4, -NHCw alkyl, -N(C M alkyl) 2 , ⁇ , ⁇ ' -S-Ci.
  • Each of R 1 , R 2 and R 3 is absent or independently selected, but is not limited to: hydrogen, halogen, -CL 1Q alkyl, -C 2 .6 alkenyl, -C M alkynyl, - (CH ⁇ C ⁇ m ft burn-yl, -. (a3 ⁇ 4) p C 3 7 cycloalkyl aryl, - (C3 ⁇ 4) pC 3 - 7 cycloalkyl burn-yl, heteroaryl, -.
  • each CH 2 is unsubstituted or contains 1 or 2 substituents, the substituents of which are selected from: hydrogen, -CF 3 . -OH, -N3 ⁇ 4, -Cw alkyl, -O- 5 alkyl, -NHCM alkane
  • each alkyl, alkene and alkyne are unsubstituted or contain 1 or 2 substituents, the substituents of which are selected from: hydrogen, CF 3 , -OH, -NH 2 , C W alkyl, -Od .
  • R is selected from: - .s alkyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -C0 3 H, -C0 2 ds alkyl, COC w alkyl, phenyl, -C3 ⁇ 4 phenyl, heteroalkyl and heteroaryl, oxy, -(O3 ⁇ 4) M 0H, - CN, -3 ⁇ 4, -NH Cw ⁇ S), -N(C W alkyl) 2, -C ⁇ alkyl, -OCM alkyl, halogen, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -C0 2 H, -CC ⁇ CM alkyl, -0 perfumecycloalkyl,
  • R a , R b and R are the same or different selected, but are not limited to: hydrogen, halogen, -C-, -S -, -0-, -NH-, -NR-, -NRR, -iC(O ), -NRC(O)- , -NHSOj-, - RSOj-, -SO3NH -, -S0 2 NR -, -C(O)-, -C(0)NH -, -C(0)NR - , -C(0)R -, -C0 2 -, -C(0)H, -C(0)NH 2 -, -C0 3 H, -C(NH)NH-, -CCNH)NR-, - C(S)-, -C(S) I- , -C(S) R -, -C(S)R -, -C(NH H- and -C(NH)NR-, where R is selected to But not limited to:
  • Examples of a compound of the andrographolide, its derivatives and analogs provided by the present invention are selected from, but not limited to, selected examples or stereoisomers, isomers, pharmaceutically acceptable salts, inorganic acid salts, Organic acid salts, organic base salts, complex fe, prodrugs or solvates and their associated pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • the present invention provides a preparation of a compound of the formula I, using andrographolide as a starting material, from tetrahydrofuran, dioxane, hydrazine-dimethylamide, hydrazine, hydrazine-dimethyl, toluene, ethanol or methanol.
  • One of the solvents is selected; one of the organic base, the inorganic base, the molecular sieve or the alumina catalyst is selected; and the 7-position, 12- of the andrographolide is modified at a temperature of -78 ° C to 90 ° C.
  • viruses, cancer, bacteria and pre-existing examples of which are selected from, but not limited to, selected examples alone or in combination with known drugs, in doses of 0.02 mg 3 ⁇ 4 g to 2.0 g / kg (intravenous, intramuscular, oral) , topical and other routes of administration;) viruses treated and inhibited by various methods are selected, but not limited to: toga virus, hand, foot and mouth virus, retrovirus, adenovirus, herpes simplex virus type 1, single BudbAL virus, varicella-like virus, Epstein-Barr virus, human cytomegalovirus, human herpesvirus type 8, human papillomavirus, BK virus, JC virus, scorpion virus, human scorpion type Boca virus, Parvovirus, human astro
  • Acute respiratory syndrome virus yellow fever virus, dengue virus, West Nile virus, wind acid virus, hepatitis E virus, B1 virus, human immunodeficiency virus, influenza virus, Junin virus, Lassa virus, Sabia Virus, Crimea virus, Congo hemorrhagic fever virus, Ebola virus, Marburg virus, ricin virus, parotid virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, human metapneumovirus, rabies virus and T-shaped liver Fife rotavirus,
  • Examples of a compound of the andrographolide derivatives and analogs provided by the present invention for treating, preventing or slowing the progression of disease viruses, cancer, bacteria, fungi and other infections, Fe disease and immune system syndrome, which are caused by the virus infecting the respiratory system, the urethra, the skin, soft tissues, bones and joints, the abdomen, the pelvis or the endocardium, and the disease is selected but not limited.
  • AIDS skin damage associated with malignant swelling associated with AIDS, alpha virus caused by brain, sand, animal-borne viral brain, Venezuelan hemorrhagic fever, avian influenza virus infection, Coxsackie virus infection, giant Cellular virus infections Crimea, Congo haemorrhagic fever, dengue fever, eastern horse brain ⁇ , infection with Ebola virus infection, echovirus infection, EB virus infection, EB virus infection, virus-related malignancy, flavivirus infection, Germany Hemic acid, hemorrhagic fever, renal syndrome, herpes simplex virus infection, herpes simplex virus infection, herpes zoster infection, Papillomavirus-associated epidermal lesions, human papillomavirus infection of cervical cancer, Japanese encephalitis, Kaposi's sarcoma, Korean hemorrhagic fever, disease Lassa fever, lymphocytic choriomeningitis, infection Sexual soft system, Murray River brain 3 ⁇ 4, Norwalk virus-associated diarrhea, Omsk
  • Antiviral and antitumor use of the andrographolide derivative or analog or pharmaceutically acceptable salt of the present invention including combination with other therapeutic agents, at least one or more combinations of known antiviral agents or antibiotics
  • the inflammatory agent is administered in combination with an andrographolide derivative or analog or a pharmaceutically acceptable salt, selected from the group consisting of a cytidine analog, a uridine analog, an adenosine mimetic, a guanosine analog, a thymidine analog, or an inosine analog.
  • One (but not limited to the following therapeutic agents include: deoxycytidine 2', 3'-dideoxycytidine, 2" carbocyclic 3'-madide-hydrocyanoside, 2'3'-dehydrogenation- 2',3'-dideoxycytidine, 2',3'-dehydro-2',3'-deoxy-5-methylcytidine, fluoro-2',3'-dideoxycytidine, 3-(4-3 ⁇ 4yl-1',2'-butanedipine) cytosolic, 3'-azido 2',3'-deoxy-5-methylcytosine 3 ⁇ 4, 3'-azido-2',3 '-Ft-5-methylcytosine, 3'-azido-2',3'-deoxy-5-methyl-cytosine, 3'-azido-2',3'-dideoxycell Glycosides, 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-fluor
  • Examples of a compound of andrographolide derivatives and analogs provided by the present invention are useful for treating, preventing or slowing the progression of cancer and tumor-associated diseases and syndromes, which are selected from, but not limited to: Multiple myeloma, leukemia, lymphoma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, astrocytoma, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia, Hodg's total lymphatic fistula, non-Hodg's total lymphatic fistula, multiple sexual bone marrow spasm, blood cancer, low brain cancer, head and neck cancer, lung cancer, adenocarcinoma, raw
  • S system of cancer digestive system cancer, pancreatic cancer, upper digestive tract cancer, knot K cancer, straight K cancer, bladder cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, oral and pharyngeal cancer, respiratory cancer, bone and joint cancer, Soft tissue cancer, skin cancer, cancer of the reproductive system, lymphatic cancer of the nervous system, tongue, mouth, pharynx, or other oral cancer, esophageal cancer, gastric cancer, small porcine cancer, colon cancer or straight cancer, anal or rectal anal cancer, Laryngeal cancer, bronchial and other cancers, respiratory cancer, heart, liver, intrahepatic bile duct, gallbladder, pancreas, or other biliary or digestive cancer, melanoma, basal cell carcinoma, squamous, other non-epithelial skin cancer, Uterine or cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, vulvar cancer, vagina, or other female genital cancer, prostate, testis, penis or other male genital cancer, bladder cancer,
  • Pheochromocytoma pineal tumor, retina Mammary tumor, rhabdomyosarcoma, synovial tumor, thyroid cancer, uveal pigmentation, mammary gland of the nephroblastoma, medullary carcinoma. Glial cancer.
  • Tubular and breast cancer tube tissue adenine , ovarian cancer, ovarian adenocarcinoma, epithelial ovarian tumor, uterine cancer, cervical epithelium, including squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, adenocarcinoma, cervical cancer, ovarian adenocarcinoma, prostate cancer, anterior Adenocarcinoma, adenocarcinoma, bladder cancer, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, small cell carcinoma, myeloproliferative disease, bone tumor, non-small cell lung cancer, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell undifferentiated carcinoma, small Cell lung cancer, basal cell carcinoma, sputum pigmentoma, squamous cell carcinoma, actinic keratosis, ocular retinoblastoma, skin or intraocular melanoma, primary liver cancer, renal cell carcinoma, papillary, F
  • the present invention provides an anti-tumor application of an andrographolide derivative or analog or a pharmaceutically acceptable salt, including a combination with other therapeutic agents.
  • the at least one or more combinations of known anti-tumor agents or anti-drugs are administered with an andrographolide derivative or analog or a pharmaceutically acceptable salt to be selected from the following (but not limited to the following therapeutic agents;), including : Vincristine, busulfan, vincristine, cisplatin, carboid, mitomycin C, mold , colchicine, etoposide, paclitaxel, docetaxel, camptothecin, topotecan, arsenic trioxide, 5-azacytidine, 5-fluorouracil, methotrexate, 5-fluoro-2-deoxyuracil Nucleosides, 3 ⁇ 4-urea, thioguanine, melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, acetamidine, epirubicin,
  • the andrographolide derivatives and analogs of the present invention introduce a substituent into the 3, 7, 8, 12, 15 and/or 1 position of andrographolide to form andrographolide derivatives and analogs.
  • the specific structure is shown in Table 1. Embodiment 1 to Embodiment 436, but are not limited to the embodiment.
  • Formulations for use in combination with anticancer drugs include, but are not limited to: oral, non-gastrointestinal tract, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, buccal, intrathecal, intracranial, intranasal or topical routes .
  • composition of the hairpin is effective in inhibiting viral replication, treating infections caused by DNA viruses, such as herpes simplex virus, cytomegalovirus, multi-tumor vacuoles, varicella-like herpesvirus, prion; treatment by RA Infections caused by viruses, such as togavirus or retrovirus; treatment by human relatives, cell viruses I and I [infections: treatment of infections caused by lentiviruses: treatment of infections caused by HIV-1 and HIV-2.
  • DNA viruses such as herpes simplex virus, cytomegalovirus, multi-tumor vacuoles, varicella-like herpesvirus, prion
  • RA Infections caused by viruses, such as togavirus or retrovirus
  • virus I and I infections: treatment of infections caused by lentiviruses: treatment of infections caused by HIV-1 and HIV-2.
  • composition of the present invention introduces an acid or a base to increase the solubility, simplicity, stability, or other reasons for the preparation process.
  • pharmaceutically acceptable bases include: amino acids, amino acid esters, ammonium hydroxide, hydrogen peroxide Potassium, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, aluminosilicate, aluminum silicate, magnesium, aluminum hydroxide, diisopropylethylamine, ethanolamine, ethylenediamine, three Ethanolamine, triethylamine, triisopropylamine, trimethylamine, and trishydroxymethylaminomethane; with pharmaceutically acceptable salts which can form base salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide, sulfur base, nitric acid, Boric acid, phosphoric acid, acetic acid, propylene oxide, adipic acid, alginic acid, alkyl sulfonamide, amino base, as
  • Andrographolide was purchased from China Huatai Biotechnology Co., Ltd., and the 1H NMR (600M Hz, DMSO-di) was used for the nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • Andrographolide 3.00 g (10 mmol) and DMAP 1.2 g (10 mmol), triethylamine 1.5 g (15 mmol) were mixed in 20 ml of dichloromethane to add 4-0 glucosylbenzoyl chloride 4.8 g ( 15 mmol), stirring until the reaction is completed, and the reaction solution is filtered and separated by silica gel column chromatography to give the title compound.
  • Acetyl-protected andrographolide 4.30 g (10 mmol) mixed ethanol 20 ml and water 5 ml mixed solution, adding 1.50 g of potassium carbonate, the mixture was heated under reflux for 2 hours, the reaction solution was filtered, and separated by silica gel column chromatography to obtain a target.
  • Compound 4.30 g (10 mmol) mixed ethanol 20 ml and water 5 ml mixed solution, adding 1.50 g of potassium carbonate, the mixture was heated under reflux for 2 hours, the reaction solution was filtered, and separated by silica gel column chromatography to obtain a target. Compound.
  • Acetylation-protected andrographolide 2.1 g (6 mmol) was dissolved in 20 ml of methanol, 0.80 g (8.34 mmol) of 2-formylfuran and 0.50 g (4.72 mmol) of Na 2 C0 3 were reacted for 50 hours for 4 hours.
  • the liquid is extracted with ethyl acetate and separated by silica gel column chromatography to give the title compound.
  • Acetylated protected andrographolide 2.1 g (6 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, and 4 ml of nitromethane was added NaOCH 3 1.04 g of (18.27 mmol), 50'C for 4 hours, the reaction solution was extracted with ethyl acetate. Separation by silica gel column chromatography gave the title compound.
  • Example 2 Preparation of 3,14,19-triethyl St-based andrographolide: Andrographolide 3.00 g (8.6 mmol) was dissolved in 20 ml of cesium acetate, and zinc chloride 2.0 g (0.3 mmol) was added.
  • Example 12 7-(CH(4H- ⁇ Ifel-yl) «S 1 -oxopropyl-yl) SS)-11,12-dihydro-14-deoxy-( ⁇ ⁇ - -methyl Preparation of oxazin-1-yl) ⁇ 5 ⁇ yl)methylene) Andrographis paniculata:
  • the reaction reagent is 7-((2-((4 ⁇ -isoxazol-2-yl)amino)-1-oxopropane) -2-yl)amino)-11,12-dehydrogen-14-deoxyandrographolide and 4-(methylpyrazinyl)benzaldehyde are obtained by the general reaction method C to obtain the target product;
  • Example 13 Preparation of dihydrogen-1 ⁇ deoxy-8,17-epoxy andrographolide: 14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide 1.50 g Ommol) Dissolved in 30 ml of chloroform Adding 15 ml of 3-chloroperoxybenzoic acid and 2.0 g (1.2 mmol) of 2,2-dimethoxypropionate, and reacting at room temperature for 3 h, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and separated by silica gel column chromatography.
  • Example 15 7-((?-((4H-imidazo-)yloxypropan-2-yl) aS)>12-p-(ltl3 ⁇ 4-2-yl) to «r(E)"15- ((2 ⁇ (Methylpiperazin-1-yl)pyrim-5-yl)methylene)-8,17-epoxyandrographolide preparation: Reagent 7-((2-((4H-imidazole)- 2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-8-oxiranyl-12-"pyridin-2-yl;)amino)-14-deoxyandrographolide and 4- (;methylpyrazinyl)benzaldehyde, using the general reaction method C, to obtain the target product; ' ⁇ : 8.07( ⁇ ⁇ 3H) r 7.74(111, 2 ⁇ ) ⁇ 7.02(111, 3 ⁇ , 6.75(m , 2H), 6.22(s ?
  • Example 18 (E)->SS-3 ⁇ (33,6a,10b-tetramethyl+hydrogen [naphtho[2,1-d][1,3]dioxo-8'-epoxy-- 7-yl) sub-Z3 ⁇ 4) dihydrofuran) lS-2(3H)> ⁇ ⁇ each: (EH-hydroxy-3-(2-(3,3,6a,10b-tetramethyl-8-methene) Decahydro-1H-indano[2,1-D][1,3]dioxin-7-yl)ethyl)dihydrofuran-2-(3H ketone, 1.50 g (3.85 mmol) in chloroform 20 ml, adding 0.8 g (4.64 iranol) of m-chloroperoxybenzoic acid, and reacting at room temperature for 3 h.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate and separated by silica gel column chromatography. 2972, 2931, 2855, 1760, 1640, 1440, 1384, 1350, 1220, 1202, 1199, 1077, 1047, 1034, 913
  • Example 19 Preparation of 3,19-diethyl S3 ⁇ 4-7-ft-ll, 12 ⁇ dihydrogen-1 deoxy-andrographolide: 3,19-diacetyl-14-desft-11,12- Dihydroandrographolide 4 g (9.3 mmol) was dissolved in 40 ml of chloroform, and pyridine (3.7 g (46.3 ⁇ 4mnoi;) and sulfoxide 5.5 g (46.2 mmol)) were added and reacted at room temperature for 3 h.
  • Example 20 7-(CH(4H- ⁇ Ifei-yl) aS l-oxopropan-2"yl) aS)-U,12-dihydrogen-14 ⁇ deoxy-( ⁇ )-15 ⁇ ( ⁇ (Dimethyl 3 ⁇ 4S) benzylidene) Preparation of Andrographis paniculata:
  • Example 22 Preparation of 9-diethyl S3 ⁇ 4-7-(_morpholinyl) >1U2-dihydrohydro-14-deoxyandrographolide:
  • the reagent should be 3,19-diacetyl-7- Chloro-14-deoxy-11,12-deshydrodihydroandrographolide and morpholine, using the general reaction method E, to obtain the target compound;
  • Example 24 11,12 ⁇ Dihydro-14-deoxy-( ⁇ 15-( ⁇ dimethylamino)benzylidene) ⁇ 8,17-epoxy andrographolide preparation: reagent 8 - oxiranyl-14-deoxy-11,12-deshydrodihydroandrographolide and 2-(4-(dimethylamino)phenyl); 1-2-oxoacetic acid, using the general reaction method C, Obtaining the target product; IRCKBi cm- 1 ): 3430-3087, 2931, 1744, 1640, 1599, 1559, 1525, 1445, 1384, 1367, 1311, 1187, 1167, 1128, 108H, s.
  • Example 28 12 ⁇ ( ⁇ ((4 ⁇ - ⁇ 2-yl) aS-oxopropan-2-yl) SS)-1 "Deoxy-(E)-l W dimethyl SS)benzylidene)
  • Example 36 Preparation of 11,12-dihydro--14 ⁇ de-tt-(E)-15 ⁇ 4-di 3 ⁇ 43 ⁇ 4S methylene) andrographolide:
  • Example 38 Preparation of 11,8-dihydrogen-1 to « ⁇ )-15 ⁇ ( ⁇ 3 ⁇ 4® ⁇ 5 ⁇ oxy S"3H-pyrimidinyl) ⁇ 8,17-epoxy andrographolide
  • the reaction reagent is 8-oxiranyl-14-deoxy-11,12-deshydrodihydroandrographolide and 2-amino-7-methyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-5- Formaldehyde
  • Example 39 Preparation of 11,12-dihydro-1-deoxy-(indolene-15) ( ⁇ -anthyl-methylene)-andrographolide enzyme: reagent 14-deoxy-11,12- Dehydroandrographolide and furan-2-carbaldehyde are obtained by the general reaction method C.
  • Example 6 11,1 2 -dihydrogen-1 ⁇ oxy-( ⁇ )-15 ⁇ - ⁇ 3 ⁇ 4- 7 -methyl- 7 &pyrrolo-p,3>d] l3 ⁇ 4-5-yl methylene
  • Example 53 Preparation of 12 ⁇ ((3-*C3 ⁇ 4S) «S 4-Deoxy-andrographolide:
  • the reagent was (E)-5-oxygen 4-(2-(3,3,6a,10b-four) Methyl-8-methylenyl decahydro-1H-naphthalene#[2,ld][l,3]dioxin-7-yl)vinyl)tetraoxan-3-yl methanesulfonate and m-chloro Aniline, using the general reaction method E, to obtain the target product;
  • IR KBr, on -1 ): 3394-3080, 2970, 2931, 2868, 1760, 1640, 1450, 1384, 1350, 1221, 1199, 1077, 1047, 1034,945;
  • Example 54 7-((2"((4H- ⁇ 2-yl)tS>-oxopropan-2-yl) tS)-U,12-didehydro-1deoxy-(Z)-l
  • Reagent 8-Ethylene oxide-14-deoxy-11 , 12-dehydroandrographolide and 2-(4-(dimethylamino)phenyl)-2-oxyacetic acid using the general reaction method C, to obtain the target product;
  • 3 ⁇ 4 NMR: ⁇ 13.2 (br, lH, ll .l(s, IH), 9.17 (br'lH), 8.05(s, IH), 7.46(s f IH), 7.41 (tn, IH), 7.31(s, IH), 7.04(1 ⁇ 3H), 6.31 (m, IH), 6.06 (d, J
  • Example 55 Preparation of 12 ⁇ (lr,3s,5R,7S)- 3 ⁇ 4S diamond just-deoxy-andrographolide:
  • the reagent was ( ⁇ >5-oxo-4-(2- 3,6a,10b-tetra -8-methoxyl-decahydro-1 ⁇ -naphthalene#p,ld][l,3]dioxin-7-yl)vinyl)tetrahydrofuran-3-yl methanesulfonate and 3-aminoadamantane
  • the alcohol was obtained by the general formula Y, and the target product was obtained: IRCKBrcm" 1 ): 3432-2947, 2875, 1753, 1643, 1452, 1383, 1260, 1165, 1082, 1036, 1021, 917; 'HNMR: ⁇ 7.70 (m) f IH), 6.81(m, IH), 5.15(m, IH), 5.10(m, IH), 5.05
  • reaction reagent oxygen 4-(2- 3,6 a , 10b-tetramethyl-8-methylenyl-decahydro-1H-naphthoquinone, ⁇ - ⁇ ]dioxin-7-yl)ethyl;)tetrahydrofuran-3-ylmethanesulfonate and 7 -amino-1,3,5-trichloroadamantane, which is obtained by the general reaction method; IR (KBr, cm): 3428-2933, 1754, 1644, 1173, 1151, 1079, 1038; 'HNMR :5 7.75(tn, IH), 4.93(tn, IH), 4.85 (tn, IH), 4.79(m, IH), 4.51(d, J 10.8 Hz, IH), 4.
  • Example 59 11,12-dihydrogen-1 deoxy-( ⁇ )-15 ⁇ ((2- 8 ⁇ 7-methyl-7H-pyrrolo-p,3-d)pyrim-5-yl)
  • reaction reagent 8-oxiranyl-14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide and 2-amino-7-methyl-7H4t3 ⁇ 42, 3-d]pyrimidine-5-carboxaldehyde using the general reaction method C to give the desired product;
  • Example 62 12 ⁇ ( tt -2-3 ⁇ 4)ESW4-deoxypurine ( ⁇ )-15 ⁇ (1-( ⁇ dimethyl «S) ⁇ S 2-ethyl «S-2-oxoethylidene)
  • the reagents are 14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide and 2-C4-(;dimethylamino)phenyl)-2-oxoacetic acid, using a general reaction method C, the target product is obtained;
  • the reagents are 14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide and 1-methyl-2-oxo-U,3,8a-tetrahydroimidazole
  • Example 64 7-(Morpholinyl 11,12-di-fcl4-deft (E 15-(( ⁇ (4>methyl-l-yl)pyrimidin-5yl)methylene) ⁇ 8, Preparation of 17-epoxy andrographolide ruthenium: the reagent is 7-morpholinyl-8-oxiranyl-14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide and 4-(methylpyrazinyl) Benzaldehyde, using the general reaction method C, to obtain the target compound; ⁇ : 8.078, 2 ⁇ 7.64 (s, 1H), 6.75 (111, 115 ?
  • Example 66 Preparation of 11,12-dihydrogen-14 ⁇ go « ⁇ £)-15 ⁇ 4>(diethyl «8 2-3 ⁇ 48 benzylidene) ⁇ 8,17-epoxy andrographolide:
  • the reaction reagent is 8-oxiranyl-14-deoxy-11,12-deshydrodihydroandrographolide and 4-(dimethylamino)-2-3 ⁇ 4-benzaldehyde, and the target reaction method C is used to obtain the target.
  • Example 68 11,12-dihydrogen- 1 deoxy-(E)- 15 ⁇ (1-methyl 3 ⁇ 4>2-yl- 1 ,3,83-tetrahydroimidazole #tl a]pyridine-yl)
  • Example 70 12>(2 ⁇ ratio -2-3 ⁇ 4)3 ⁇ 43 ⁇ 4)>14-deft ft Z)-l l-(4"Dimethyl ⁇ S>2-oxoethylene ⁇ 8,17-epoxy
  • Example 71 llj dihydrogen-14-degas-( ⁇ 15-( ⁇ (4-methylthion-1-yl)benzenemethylene 3 ⁇ 4)-8,17-epoxy andrographis inner cool
  • Example 74 7-(4-morpholinyl)-11,1 dihydrogen-14 ⁇ deoxyindole ( ⁇ >-15 ⁇ (3 ⁇ 4yl((dimethylamino)methylene-8,17-epoxy)
  • Example 76 7-(4-Morpholinyl)-11,12 ⁇ dihydrogen-14 ⁇ deconazole>-15 ⁇ ( ⁇ (dimethylamino)benzylidene) ⁇ 8,17-epoxy
  • the reaction reagent is 7-morpholinyl-8-oxiranyl-14-deoxy-11,12-dehydroandrographolide and 4-dimethylaminobenzaldehyde, reacted by the formula Method C, the desired product
  • IR KBr, ⁇ "'
  • Example 77 i Dihydrogen-14-degas-( ⁇ 15-( ⁇ (1 ⁇ - ⁇ 1-yl)benzylidene) ⁇ 17-epoxy andrographolide:
  • the reagent is 8- Ethylene oxide-14-deoxy-11,12-deshydrodihydroandrographolide and 4-(1 ⁇ -imidazol-1-yl)benzaldehyde are obtained by the general reaction method C to obtain the target compound;
  • Example 79 Preparation of 11,12 ⁇ dihydro-14-deoxy-( ⁇ 5-( ⁇ (1 ⁇ -methanol-1-yl)benzylidene) andrographolide: The reagent was 14-deoxy-11 , 12-dehydroandrographolide and 4-(1 ⁇ -isoxazol-1-yl)benzaldehyde, the target product was obtained by the general reaction method C; IR (KBr, cm-3414, 3082 ; 1763, 1640, 1606 , 262, 1187, 1116, 1080, 1057; !
  • Examples 1-436 are shown in Table 1. /s/u sssosld
  • EXAMPLES 5.0 g of test substance, 600 ml of ethanol (95%), 600 ml of 1,4-propanediol and 100 ml of Tween (80) were dissolved, and water for injection was added to a total amount of 5000 ml, and filtered with a 0.22 ⁇ m membrane filter. The solution and 30 minutes of disinfection, at 1000's get 1000 injections of 5 mg / 5 ml ready,
  • Test substance 8.0 g, dimethyl sulfoxide 50 ml, 1,2-propylene glycol 100 ml and Tween 80, 100 ml dissolved, water for injection was added to 5000 ml total, solution with 0.22 ⁇ m membrane filtration And disinfected for 30 minutes, at 1000C obtained 1000 ready to inject 8 mg / 5 ml.
  • Test samples Examples 23, 35, 37, 38, 40, 41, 44, 45, 46, 50, 53, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71 , 76, 77, 78: 19, 83, 95, 124 and 188 Virus strain: Provided by the American Institute of Allergy and Infectious Diseases
  • the tested examples were diluted to 20 mg/ml DMSO, respectively, and then medium (MEM) containing 50 ⁇ ml of gentamicin and 2% fetal calf blood (FBS), according to LOG10
  • MEM medium
  • FBS fetal calf blood
  • the dilution was made by diluting the concentration of 100 g / ml to O. ⁇ g / ml one by one to prepare a dilution, and the dilutions of different dilutions were separately added to 5 wells of a 96-well plate containing 80-100% of the fused cells. Three wells per dilution were infected with the virus, and the remaining two wells were infected as a toxicity control.
  • the multiplicity of infection ie the ratio of virus to cell number at the time of infection
  • CPE maximum cytopathic effect
  • microscopic data was read for each well. Then, it was dyed with a neutral red dye for about 2 hours, then the floating dye fraction in each well was removed, and then the uniformly dyed fraction was extracted with a citric acid:ethanol (50:50) Sorenson buffer, and then determined by a spectrophotometer.
  • Optical density The virus blank control and the measured numerical density values were converted to percentages by normalization (% regression analysis, and the maximum cytopathic half-inhibitory concentration of the tested examples was 50% (EC50).
  • Test Results The results of the in vitro antiviral test are shown in Table 2; the test knots indicate that the examples of the present invention have broad antiviral activity, and the examples 37, 53, 57 and 83 respectively show EC50 values for viruses BE and F are less than 1 ⁇ g/ml; Examples 23, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 46, 50, 55, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 76, 77 , 78, 79, 95, 124 and 188 showed EC50 values of less than 50 ⁇ g/ml for various viruses, respectively. Table 2. In vitro antiviral test knots (EC50 values;)
  • All blank controls are dimethyl sulfoxide; EC50 concentration for all examples is S: ⁇ loo microgram liter; - concentration greater than 1 ⁇ Micrograms/ml, + is less than 100 ⁇ g/ml, ++ is less than 50 ⁇ g/ml, and +++ is less than 1 ⁇ g/ml;
  • ⁇ Dengue virus, sputum type, Nsw Guinea C
  • B Entrovirus-71 virus, Tainan/4643/98
  • C Japanese encephalitis virus, SA-14 V1
  • D Respiratory syncytial virus, A2
  • E Rift Fever virus MP- 12 :
  • F SARS 3 ⁇ 4 virus Urbani
  • G Wind prion T0.336.
  • Example 40 In vivo anti-tumor experiment
  • Test animals Kunming healthy mice, weighing 19 ⁇ 21g, male and female, each grouped into 16 groups, the other groups were used by single sex, provided by the Animal Center of the Institute of Materia Medica, Beijing Academy of Military Medical Sciences.
  • Mouse sarcoma S 1M is a type of ascites, derived from the Institute of Materia Medica, Beijing Academy of Military Medical Sciences.
  • sterile sarcoma S 18 grown for 7 days sterile sarcoma S 18 grown for 7 days.
  • the ascites of the mice were subcultured and diluted with physiological saline to a tumor cell suspension with a density of 4 ⁇ 10 7 cells/tnr 1 .
  • 0.2 ml of each mouse was inoculated subcutaneously into the right forelimb axilla, 7 ⁇ after inoculation, and right in the modeled mice.
  • the tumors with uniform size are grown under the armpits, which is successful in modeling.
  • the cell suspension S is placed in an ice-containing beaker during the experiment, and the whole process is completed in 230 minutes.
  • mice 24 h after inoculation were randomly divided into a model control group and a positive drug control group, cyclophosphamide (CTX) 25 mg 3 ⁇ 4 g.
  • CTX cyclophosphamide
  • Each group of animals was administered once a day for 7 days, and the tumor was sacrificed the next day. Rats, tumors were removed, the weight of mice and tumors were weighed, and the tumor inhibition rate and body weight change were calculated - Results: Compared with the blank group, p ⁇ 0.05 was considered to be significantly different, so that it had significant antitumor activity.

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Abstract

本发明公开一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物及其制备方法和用于治疗，预防和缓解人类病毒和肿瘤疾病。本发明还涉及该类化合物的药物组成和作为抗病毒和抗癌疾病药物及应用。经化学合成与制备，获得半合成多系列穿心莲内酯类似物，具下列结构通式I。

Description

穿心莲内酯类似物及其治疗的应用
¾术领域
本 S明涉及新的穿心莲内酯类似物 用于治疔、预防和缓解人类病毒和肿癍疾病是非常有效的 本发明 还涉及该类化合物的药物组成和作为抗病毒和抗癌疾病药物及应用，
背景技术
穿心莲内酯 （andrographolide) 是穿心莲的主要活性成分 穿心莲为爵床科植物穿心莲 〔 Andrographis ) 的全草或叶。 又名舂莲秋柳、 一见喜、 榄核莲、 苦胆草、 金香草、 金耳钩、 印度草和苦草， 有清热解毒、 消炎、 消肿止痛作用。 主治细 β性痢疾、 尿路感染、 急性扁桃体 ife、 肠炎、 Ώ喉炎、 肺炎和流行性感冒 外 用可治疗疮疖肿毒和外伤感染。 在亚洲许多国家广泛用于治疗病毒感染、 糖尿病， 风 ffl关节爽、 咽喉 ¾和 腹泻 (Puri et al., J. Nat. Prod 1993, 56, 995-999; Zhang and Tan, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996, 23, 675-678; Zhang and Tan, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000, 27, 358-363), —份研究表明， 穿心莲表现出良好的癌症 (Satyanara ana et al., Science 2003, 299, 363-370)治疗效果，
由于穿心莲及类似物的抗肿瘤和抗病毒的活性，近年来的在治疗或预防艾滋病，阿尔茨海默氏病和肝炎 取得了进展 世界专利 WO96/17605,美国专利 LJS6486196B、 US20060106098A1 , US6576,662B2 , US6486, 196B2, US2006/0106098A1 , US2011/0077295 Al , US2002舰 6363A1 ' US2002/0016324A1 , US7625945B 2和 US20020032229A1发现了穿心莲内酯类似物的抗癌活性； US20110077295 A1的报道穿心莲内酯衍生物 用于治疗癌症、 糖尿病、 炎症、 细菌和病毒感染； US2005/0215628A1、 US2012/0015923A1 和 US2012001 5923报道了穿心莲内酯衍生物治疗炎症； US2006/0223785报道了穿心莲内酯衍生物抗病毒活性。 到目前为 止,检索全部对穿心莲内酯的结构改造文献， 还没有在 C15位引进取代基形成新的内酯类似物的具有抗病毒 和抗癌活性文献报道； 同时也没有同时在 c7和 c15位引进取代基形成新的类似物及其新的类似物抗病毒活 性和抗癌活性的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供了一种新的穿心莲内酯类似物，作为抗病毒和抗癌药物的使用，含有这些化合物的 药物组合物和制备方法，其结构通式为结构 I
Figure imgf000003_0001
或立体异构体，前药， 药学上可接受的盐， *盐或溶剂化物 s,其 f : Λ 、
虚线为不存在或选至下列之一: -C-C -、 -0¾-, -C-杂键、 ,Α, ,Α md ^；
X1 and X3为不存在或独立的选至， 但不局限于：氢、 卤素、 -C -、 -S-、 -0- , -NH-, -N - , - RR, -NHC(O)-, ■NRC(0)-、 -NHS02-、 -NRS03-, -S02NH-、 -S02 - , -C(O)-, -C(0) H-, -C(0)N -、 -C(0)R-、 -C02-、 -C(0)H、 -C(0)NH2-、 -COjH, -C( H)NH -、 -C( H) R-, -C(S)-' -C(S) 5-、 -C(S)NR -、 -C(S)R -、
-C(NH)NH-, -C(NH)N - , =CH-、 =CH2, =CH-0-， =CH-S -、 =CH-Se-, =CH-NR- , =CH-NH-, =CH-PR-， 其中 R是选至，但不局限于： -CM烷基、 -C02H、 -C02d.6烷基、 COd.s烧基、 苯、 -CH2苯、 雑基和杂芳基;
Y为不存在或独立的选至但不局限于： -CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH2-C¾-CH2-、 -CHF-, 和 -CF3-,其中每 ·ΚΉ2和 CHF 为无取代或含有 1 ^个取代基，其取代基逸至于 Ra;
Z为不存在或独立的选至，但不局限于：氢、 卤素、 -C^烷基、 -CM烯基、 -C2.s块基、 -C^。环烷基、 -C3.1D环烯基、 芳基、 -(¾。杂环、 -C3.1 ()杂芳环' -CN、 -CF3, ·ΟΗ、 -OCw烷基、 -N¾、 -NHCw烷基、 -N(CM烷基 )2、 胍、 脒' -S-Ci.s烷基、 -SOCi.6烷基、 -S02Cw烷基， -NHSO2C1.6烷基、 -NHC(0)Ci.i烷基、 -S02NHCi.s烷基、 -C(0)OH、
Figure imgf000004_0001
-(CHilnf OXOCw烷基 )2、 -(CH¾)mP(0)( R C(Rc))3, C3.8氨基酸和 ω(ΟΗ)Μ。 ¾S;
每个 R1 , R2和 R3为不存在或独立的选至，但不局限于:：氢、 卤素、 -CL1Q烷基、 -C2.6烯基、 -CM炔基、 -(CH^C^m ft烧基、 -(a¾)pC3.7环烷芳基、 -(C¾)pC3— 7环烧基、 杂芳基， -(C¾)PC4.1()环烯、 -(CHiif — 7环¾芳基、 -(CH^Gw 环浠杂芳基， -(Ρ¾)Ρ杂芳基、 -CM烯烷基， -CM烯芳基、 -CM烯杂芳基、 -¾. 基- 7环驢、 -C^块烧基、 -C2.6 炔芳基、 -CM炔杂芳基、 块基 -C3.7环烷基、 -C2.5^C3.7环 、 -CMfe"C2.7环杂烷基、 16炔- .7环杂烯、 -C(0)(O¾卩 .3苯基、 -(C¾)pC(0)苯基' -C, (CH2)M苯基， -(C¾) PCO)(N C(RC )3 , C3.S氨基酸基， CMoCOHio.^多羟基、 芳基、 双苯基、 -Cw。杂环基、 。杂芳基、 -CN、 -CF3、 -OH, -OCw烷基、 - H3, -NHCW烷基、 -N CM烷基 )2 , - HCt ^烷基、 M, 脒 -SC^烷基、 -SOCLS烷基、 -SOA.5烷基、 - HSOJCL s烷基，
Figure imgf000004_0002
P(0)(OH)2 , P(0)(OR)2, -(Ο¾„Ρ(0) (OH)2、 -(CH^PtPXOCw烷基 )2、
Figure imgf000004_0003
C3-3氨基酸基和 C^l H^。多羟基；
其中每个 CH2为无取代或含有1或 2个取代基，其取代基选至于:氢、 -CF3. -OH, -N¾、 -Cw烧基、 -O — 5烷 基、 -NHCM烷基和 烷基 ,每个烷基、烯和炔为无取代或含有 1或 2个取代基，其取代基选至于:氢， CF3、 -OH, -NH2, CW烷基、 -Od.6烷基、 -NHCW烷基和 -NCC^^S^并且每个环烷基、 环烯基、 环杂烷 基、 环杂烯基、 苯基、 芳基和杂芳基为无取代或含有 1, 2, 个独立取代基，其取代基选至于 Ra;
A环选择： C3.14烷基环基、 14芳环基、 C3.14杂环基和03.14杂环基；
所述 C3.14烷基环基、 .14芳环基、 .14杂环基和 03.14杂环基是选至，但不局限于： 吖啶基、 氯杂环丁烷 基、 氮杂环辛烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环庚烷基、 氮丙啶基、 氮 W啶基、 氮杂环丁二烯基、 苯并呋喃 基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻喃基、 苯并噻唑基、 苯并四唑基、 苯并异唑基、 苯 并异噻唑基、 苯并眯唑啉基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并恶唑基， 苯并 -1H-四唑基、 苯并 -2H-四唑基、 苯并 -3H-四唑基， 苯并 -4H-四唑基、 苯并 -5H-四唑基， 苯并噻吩基， 苯并呋吖基， 苯并 二氮杂基、 咔唑基、 咔啉基、 噌嗪基、 咔唑基、 咔啉基、 苯并二氫吡喃基、 苯并哌喃基、 香豆素基、 + 氢喹啉基、 4H-咔唑基、 1,4-二氧己环基、 2 -二氢 -1A2-二噻 «基、 二氢呋喃并 [23-b]四氫硫代吡喃基、 呋吖基、 六氢氮杂庚烷基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲嗪基、 吲唑基、 异吲哚基 异喹啉基烷基咪唑基、 咪 唑啉基、 吲哚基， 吲嗪基、 吲唑基， 1H-吲唑基、 吲哚基， 二氢吲哚基、 吲嗪基、 3H-吲哚基、 异苯并呋 喃基， 异喹啉基、 1,2-异恶唑基、 1,3-异恶唑基、 异恶唑基、 异苯并二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 异噻唑 基、 异恶唑啉、 异喹啉基、 亚甲二氧苯基、 亚甲二氧苯基、 吗啉基、 萘啶基、 环氧丙烷基、 恶二唑基、 恶唑基、 唑啉基， 八氢异喹啉基， 1 3-恶二唑基、 1 4-恶二唑基、 1 5-恶二唑基、 1,3,4-恶二唑基， 唑 烷基， 四氢呋喃基、 环氧乙基、 环氧乙烷基、 氧丙环基， 氧杂环丁烧基、 环氧己烷基、 氧杂环庚烷基、 唑啉基、 吡唑基、 2(1H)嘧啶酮基、 哌啶基、 环硫乙烷基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪、 吩恶噻 基、 吩恶嗪基、 2,3-二氮杂萘基、 哌啶基、 2H-吡咯基、 吡啶 -2-酮基、 哌嗪基、 哌啶基、 4-哌嗪基、 胡椒 基、 蝶啶基、 嘌昤基、 吡嗪基、 吡唑烷基、 哒嗪基、 吡唑啉基、 哒嗪基、 吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡啶并嘧啶基、 吡唑基、 唑啉基、 吡唑基、 吡咯基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡咯垸基、 * 唑啉基、 喹啉基， 喹喔啉基、 4H-喹啉基、 奎宁环基， 喹啉 2 1H)酮基、 喹啉基， 噻二唑基， 6H-1,2,5-噻 二嗪基、 1 ,2,3-噻噻二唑基、 1 ,2,4-噻二嗪基、 1,2,5-噻二嗪基、 1,3,4-三唑基、 1,3,4-噻二嗪基、硫代吗啉基、 噻吩基、 硫代吗啉基、 硫杂丙烯基、 硫杂环基、 噻 T环基、 四氢噻吩基、 噻吩基、 硫化环戊烷基、 塞喃 基， 塞庚环基、 硫杂卓基、 噻唑基， 苯并噻吩基、 2，4,6-三羟基嘌呤基上2-噻唑基， 1，3-噻唑基和占吨基； 其中 A环,包括上述表示杂芳基， 以及二氢和四氢类似物,是来取代的或任选取代的 1 , 2或 3个相同或 不同的取代基,每个取代基选至于，但不仅限于： 氢、 -OH， -OR, -SH-， -SR -、 -0-， -Ν02， - Η2 - Η-, -NR- , -NRR, -CF3、 -CN, -C(0)-、 -NHC(0)-、 -NRC(O)-, -C(0)NH -、 -C(0)NR-, -] NHSOj-. -NRS02-, -S03NH-, -SOjN -, -C(0)R -、 -C02-， -C(NH NH-和 -C(NH NR-，其中 R选至于： - .s烷基、 -CH2F、 -CHF2, -CF3, -C03H, -C02d.s烷基、 COCw烷基、苯基、 -C¾苯基、杂烷基和杂芳基、氧基、 -(O¾)M0H、 -CN, - ¾、 -NH Cw^S), -N(CW烷基) 2、 -C^烷基、 -OCM烷基、 卤素、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -C02H、 -CC^CM烷基、 -0„环烷基、 苯基、 CH2苯基、 杂芳基和 -052杂芳基；
Ra, Rb and R为相同或不同选至，但不局限于：氢、卤素， -C-、-S -、 -0-、-NH-、- NR-, -NRR, - iC(O)- , -NRC(O)- , -NHSOj-, - RSOj-, -SO3NH -、 -S02NR -， -C(O)-, -C(0)NH -， -C(0)NR -、 -C(0)R -、 -C02-， -C(0)H、 -C(0)NH2-， -C03H, -C(NH)NH-, -CCNH)NR-, -C(S)-、 -C(S) I- , -C(S) R -、 -C(S)R -、 -C(NH H-和 -C(NH)NR-,其中 R 为选至 但不局限于： -Cw烧基、 -CC¾H、 -COA—i烷基、 COCu烷基、苯基、 -CH2苯基、杂烧基和杂芳基; m 为 0、 1、 2、 3或 4; p为 0、 1、 2或 3;
本发明提供的穿心莲内豳、 其衍生物和类似物的一种化合物的实例选至于,但不局限于所选实例或立体 异构体，异构体,制药可接受的盐,无机酸盐，有机酸盐，有机碱盐,复 fe,前药或溶剂化物及其在关联制药可接受 的赋形剂或载体。
本 S明提供了制备一种化合物通式 I的工 以穿心莲内酯为原料， 从四氢呋喃,二氧六环 Ν,Ν-二甲基 酰胺， Ν,Ν-二甲基， 甲苯,乙醇或甲醇中，选用其中一种溶剂； 从有机碱,无机碱,分子筛或氧化铝催化剂中,选 用其中一种；在 -78'C到 90'C温度下，修饰穿心莲内酯的 7-位、 12-位或 15-位,并且形成新的 C-C、 C-0、 C-S, C-N或 C-P键,获得制成穿心莲内酯衍生物和类似物。
本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一种化合物的实例用于治疗,预防或减缓病毒，癌症，细菌, 真菌和其他疾病的进展， 包招 ife症, ife性疾病和免疫系统疾病,病毒,癌症， 细菌和真前，其实例选至于，但不 局限于所选实例的单独或与已知药品联合用药，用药剂量在 0.02 mg¾g-2.0克 /公斤 (静脉注射,肌肉注射,口服, 外用和其它给药途径;)采用各种方法所治疗和抑制的病毒选至于，但不局限于： 托加病毒、 手足口病毒、 逆 转录病毒、 腺病毒、 单纯疱痠病毒 1型、 单钝疱痠病毒、 水痘带状疱痠病毒、 EB病毒、 人类巨细胞病毒、 人类疱痠病毒 8型、 人类乳头状癍病毒、 BK病毒， JC病毒、 夭花病毒、 人类 Π型博卡病毒、 细小病毒、 人类星状病毒、 诺瓦克病毒、 柯萨奇病毒， 肝炎病毒、 乙型肝爽病毒、 丙型肝 病毒、 脊髓灰质炎病毒、 鼻病毒. 急性呼吸 it综合征病毒、 黄热病病毒、 登革热病毒、 西尼罗河病毒、 风痠病毒、 戊型肝 病毒、 B1 病毒、 人类免疫缺陷病毒、 流感病毒、 胡宁病毒、 拉沙病毒、 萨比亚病毒、 克里米亚病毒、 刚果出血 热病毒， 埃博拉病毒、 马尔堡病毒、 麻痠病毒、 腮腺 ¾病毒、 副流感病毒、 呼吸道合胞病毒、 人类偏肺病 毒、 狂犬病毒和 T型肝 ife轮状病毒，
本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一种化合物的实例，但不局限于实例，用于治疗、预防或减 缓疾病病毒、 癌症、 细菌、 真菌和其他感染进展，包桔fe症、 fe性疾病和免疫系统综合征，这些疾病由病毒 感染呼吸道、 尿道， 皮肤、 软组织、 骨和关节、 腹部、 盆腔或心内膜所致兔疫系统综合征疾病,所述疾病选 至 但不局限于:艾滋病、 与艾镞病相关的恶性肿癯的皮肤损伤、 甲病毒引起脑 、 沙粒、 节肤动物传播的 病毒性脑 、 玻利维亚出血热、 禽流感病毒感染、 柯萨奇病毒感染、 巨细胞病毒感染克里米亚、 刚果出血 热、 登革热、 东部马脑^、 感染埃博拉病毒感染、 埃可病毒感染、 EB病毒感染、 EB病毒感染、 病毒相关 恶性肿瘤、 状黄病毒感染、 德国麻痠、 出血热、 肾综合征、 疱瘆病毒感染、 单纯疱痠病毒感染、 带状疱 痠病毒感染、 人类乳头状瘤病毒相关的表皮病变、 子宫颈癌的人类轧头状瘤病毒感染、 日本脑炎、 卡波济 氏肉瘤， 朝鲜出血热、 疾病拉沙热、 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、 传染性软统、 墨累河谷脑 ¾、 诺沃克病毒 有关的腹泻、 鄂木斯克出血热、 ≤粘病毒感染、 割流感病毒感染， gij粘病毒感染， 细小病毒 B19感染、 小 核糖核酸病毒感染、 轮状病毒腹泻、 疸病毒感染、 狂大病、 呼吸道合胞病毒感染、 麻痠、 天花、 圣略易斯 脑炎， 蜱传脑炎、 夭花、 委内瑞拉马脑奭、 病毒性出血热， 白血病和淋巴瘤的病毒感染、 西郞马脑炎、 西 尼罗河病毒病败血症、 感染性心内膜爽、 腺病毒血渚型 14， T细胞白血病、 淋巴瘤、 ^状病毒、 亚夭花， 安第斯山脉的病毒感染、 阿裉廷出血热、 星状病毒感染、 禽脑脊髓fe病毒感染、 禽流感病毒感染肾炎、 禽 流正呼 ¾孤病毒的感染、 禽流的肺病毒感染、 迪布焦埃博拉病毒感染、 昌迪普尔病毒、 奎瓦病毒感染、 德 尔日的病、 博尔纳病、 博恩霍尔姆疾病、 腺病毒感染牛、 冠状病毒的感染、 牛流行发热、 疮病毒感染牛 4、 牛细小病毒感染、 牛病毒性腹泻、 巴西出 热、 支气管 、 本迪布焦病毒感染、 猫流感、 宫颈上皮内瘤样 病变、 病毒感染鸡传染性贫血病毒感染、 水痘、 流行基孔肯雅热、 普通感冒、 牛痘、 柯萨奇病毒感染、 總 蟀麻痹病毒感染、 巨细胞病毒感染、 巨细胞病毒性结肠 ife、 巨细胞病毒性视网膜炎、 埃博拉病毒感染、 疫 愔关节爽、 疣状表皮发育不良， 猫白血病病毒感染、 丝状病毒感染、 手足口疾病， 生殖器疣、 感染汉坦、 甲型肝爽、 乙型肝炎、 丙型肝爽、 生殖器疱痠、 单纯疱疫、 带状疱痊、 瘆病毒性脑炎、 痠病毒性脑膜炎、 疱痠性角结膜炎、 人乳头状癯病毒、 阳性口咽癌、 人类巨细胞病毒感染、 人类呼吸道合胞病毒感染、 全身 性鼻爽， 传染性单核细胞增多症、 传染性胰脏坏死、 锦鲤疱痠病毒感染、 库京病毒感染、 喉轧头状瘤、 白 血病、 单核细胞增多症、 腮腺炎、 流行性乙型脑炎病毒感染、 多发性粘液瘤、 细小病毒 B19的足底疣、 猪 腺病毒感染、 统淋巴癍、 枧网膜坏死、 风痠全脑炎、 兔出血性疾病、 罗斯河热、 轮状病毒感染、 舒普乳头 状瘤病毒感染、 猴泡涞病毒感染、 苏丹病毒感染、 猪水泡病、 热带痉挛性截瘫、 水痘带状疱疫病毒感染、 委内瑞拉出 Λ热、 扁平疣、 病毒性关节爽、 病毒性关节爽、 病毒性出血性败血症、 辛农布雷病毒感染、 土 拨鼠肝爽病毒感染， 病毒黄热病、 兹卡发烧、 模板、 由腺病毒引起的人畜共患的病毒感染、 艾普斯坦巴尔 二氏病毒感染、 博卡病毒感染、 卢約病毒感染、 马尔堡病毒感染、 马尔堡病毒病、 马亚罗病毒病、 猴痘、 单股反链病毒感染、 流行性肾病、 奥罗普切病毒发烧、 致植物退化病毒感染、 夸尔亚病毒感染、 兔出血性 疾病、 莱斯顿埃波拉病毒感染、 莱斯顿病毒感染、 鼻病毒感染、 病毒性脑炎罗西奥、 《薇疹感染、 苏丹埃 波拉病毒感染、 塔伊森林埃波拉病毒感染、 热带痉挛性截瘫、 土耳其冠状病毒感染和土耳其痘病毒性感染。
本发明所述穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐的抗病毒和抗肿瘤的应用,包括与其它治疗剂配伍联 合用药， 至少一种或多种组合已知的抗病毒剂或抗炎剂与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配伍一起 施用，选自胞苷类似物、 尿苷模拟、 腺苷模拟、 鸟苷类似物、 胸苷类似物或肌苷类似物的一种 (但不局限于 以下治疗剂 包括： 脱氧胞苷 2',3'-双脱氧胞苷、 2"碳环 3'-马帝德 -氢化胞苷的 ,2'3'-脱氢 -2',3'-双脱氧胞苷氨 酸、 2',3'-脱氢 -2',3'-脱氧 -5-甲基胞苷、 氟 -2',3'-双脱氧胞苷， 3-(4-¾基-1',2'-丁二娣)胞嘧 、 3'-叠氮 2',3'-脱氧 -5-甲基胞嘧¾、 3'-叠氮 -2',3'-脱 ft-5-甲基胞嘧 、 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-甲基-胞嘧睫、 3'-叠氮 -2',3'-双脱氧胞苷、 3'-叠氮 -2',3'-双脱氧 -5-氟胞嘧 、 2',3'-脱氧 -2,3'-双去氢胞苷、 -L-5-氛 -2',3'-脱氧 -2',3'-二脱氢拉米呋 、阿立 他滨、 恩曲他滨、 阿立他滨、 脱氧 -5-甲基尿苷、 3'-叠氱 -2',3'-脱氧 -5-氯尿嘧啶核苷、 3'-疊氯 -2',3'-脱氧 -5-乙 基尿苷， 3'-叠氮 -2'3'-氟 3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-氟 -2',3'-脱氧 -5-乙基尿苷， 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-叠氮 -2',3'-二脱氧尿苷、 3'-氟 -2',3'-脱氧 -5-氯尿苷、 3'-氟 -2',3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -3'-叠氮尿 苷、 2,3'-二脱氧 -3'-3'-氟-5-氯尿苷、 2，3'-二脱氧腺苷、 2',3'-脱氧 -2'-氳 -ARA-腺苷、 2-氯脱氧腺苷、 9-(4-羟基 -1',2'-丁二 ^腺嘌吟、 9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤、 2',3'-脱氢 -2"3'-二脱氧腺苷、 二脱氧腺苷、 5-甲基 -2',3'-二 脱氧腺苷、 3'-氟 二脱氧腺苷、 2 3'-二脱氧 -2' 3'-脱氢的 N6-(0-甲基)腺苷、 2' 3'-二脱氧 -2 -脱氢 -N6-(2- 甲基)腺苷， 2',3'-双脱氧 -3'-氟腺苷、 2,3'-双脱氧鸟苷、 2',3'-二去氢鸟苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧鸟苷， 3'-氟 -2',3'-双 脱氧鸟苷、 双脱氧鸟苷、 3'-疊氮 -2',3'-双脱氧鸟苷、 3'-氟 -2',3'-双脱氧鸟苷、 2,3'-双脱氧 -3'-叠氮鸟苷、 3'-脱氧 胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧胸苷， 3'-氟 -3'-脱氧胸苷、 3'-氟 -2',3'-双脱氧朐苷、 3'-脱氧 -2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-脱氢 -2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧肌苷、 2,6-二胺嘌昤、 2',3'-二去氧核糖苷、 2,6 -二氨基 -3-叠氮 -2',3'-二去氧核糖苷、 2,6 -氨基嗫呤、 3'-氟 -2',3'-二去氧核糖苷、 3-膦酰甲氧乙基 -2,6-二 氨基， 2 -二氨基嘌昤、 -2',3'-二去氧核糖苷、叠氯 -2',3'-脱氧-二氨基嘌呤、 3'-氟 -2'，3'-双脱氧二氨基嘌昤， 2',3'- 二脱氧 -3'-氟 -2 ,6-二氨基腺嘌吟核苷、 阿巴卡韦、 阿昔洛韦阿昔洛韦， 阿德福韦、 阿洛夫定、 金刚烷胺、 双 链聚核糖核苷酸、 阿比朵尔、 安普那韦、 阿扎那韦、 阿托伐他打钙、 波普瑞韦、 西多福韦， 双汰芝、 阿糖 胞苷， 地瑞那韦的、 地拉韦啶、 地达诺 新， 地昔洛韦、 去羟肌苷、 替诺福韦， 二+二醇、 依度尿苷、 依非 韦伦、 恩夫韦、 恩替卡韦、 进入抑制剂、 艾夫他滨、 恩曲他滨、 泛昔洛韦、 福米韦生， 福 沙那伟、 膦甲酸 钠、 膦乙醇、 融合抑制剂、 更昔洛韦、 伊巴他滨、 异丙肌苷、 疱痠净、 咪喹莫特、 茚肌苷、 奥斯他韦、 喷 昔洛韦， 帕拉米韦、 金刚乙胺、 利巴韦林， 利托那韦、 沙奎那韦， 司他夫定、 替诺福韦、 替诺福韦、 地西 他滨、 非阿尿苷、 碘苷、 膦甲酸钠、 洛布卡韦、 索立夫定、 曲氟胸苷、 曲金刚烷、 利巴韦林、 司他夫定、 替拉那韦、 三协唯、 恩曲他滨替诺福韦、 万乃洛韦、 缬更昔洛韦、 马拉维若、 阿糖腺昔、 他立韦林、 扎西 他滨、 扎那米韦、 齐多夫定、 增强协同剂、 S合酶抑制剂、 III型干扰素、 千扰素 Π型、 I型干扰素、 干扰 素、 洛匹那韦、 洛韦胺、 马拉韦罗， 吗啉胍、 甲吲噻腙， 奈非那韦， 奈韦拉平、 聚乙二醇干扰素 ot-2a、 普 可那利， 逆转录酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂和拉替拉韦。
本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一种化合物的实例用于治疗、 预防或减缓疾病进展的癌症 和与肿瘤相关的疾病及综合征，所述疾病选至,但不局限于： 多发性骨髓瘤、 白血病， 淋巴瘤、 急性白血病、 急性淋巴细胞性白血病、 星细胞瘤、 慢性淋巴细胞性白血病、 慢性粒细胞性白血病、 急性髓细胞白血病、 霍奇全淋巴癍、 非霍奇全淋巴癍、 多发性骨髓癍、 血液癌症低脑癌、 头部和颈部癌症、 肺癌、 轧腺癌、 生
S系统的癌症、 消化系统癌症、 胰腺癌上消化道癌症、 结 K癌、 直 K癌、 膀胱癌、 肾细胞癌、 前列腺癌、 口脍和咽 的癌症、 呼吸系统癌症、 骨骼和关节癌症、 软组织癌、 皮肤癌、 生殖系统的癌症、 神经系统的 淋巴癌症、 舌,口,咽,或其他口腔癌、 食道癌、 胃癌， 小豚癌、 结肠癌或直 ¾癌、 肛门或直肠肛门癌， 喉癌、 支气管和其他癌症、 呼吸器官癌症、心脏,肝脏,肝内胆管,胆囊,胰腺,或其他胆道或消化器官癌症、 黑色素瘤、 基底细胞癌、 鳞状,其他非上皮皮肤癌细胞癌、 子宫或子宫颈癌、 子宫体癌、 卵巢癌、 外阴癌、 阴道,或其他 女性生殖器官癌、 前列腺、 睾丸、 阴茎或其他男性生殖器癌、 膀胱癌、 抗癌肾、 肾,盆腔或尿道癌、 泌尿生 殖器官癌、 甲状腺癌、 其他内分泌癌、 皮肤 τ ¾胞淋巴瘤、 粒细胞和单核细胞、 腺癌、 肉癍、 听神经瘤、 间变性星形细胞瘤， 基底细胞癌， 软骨肉瘤、 绒毛膜上皮癌， 脊索瘤、 颅 (0管瘤、 皮肤黒色素瘤、 囊腺癌、 胚胎瘤， 室管膜瘤、 尤文氏瘤、 上皮癌、 肉瘤、 胃癌、 泌尿生殖道癌、 胶质母细胞瘤、 血管母细胞瘤、 肝 癌、 卡波西氏肉瘤、 大细胞痫、 平滑肌肉瘤、 脂肪肉瘤、 髓样甲状腺、 髓母细胞瘤、 脑膜瘤间皮瘤、 粘液 肉瘤神经母细胞癯、 神经纤维、 骨肉癍、 卵巢上皮癌、 乳头状癌， 轧头状腺癌、 甲状腺癍. 嗜铬细胞瘤、 松果体瘤、 视网膜母细胞瘤、 橫纹肌肉瘤、 滑膜瘤、 甲状腺癌症、 葡萄膜黒色素瘤、 肾母细胞瘤的乳腺腺 体、 髓廣癌. 胶质癌. 管状癌和 性乳腺癌、 管组织性管腺癍、 卵巢癌、 卵巢腺癌、 上皮卵巢肿癍子宫癌、 子宫颈上皮,包括鳞状细胞癌、 腺癌的腺癌、 宫颈癌、 卵巢腺癌前列腺癌、 前列腺癌、 腺癌、 膀胱癌、 鳞状 细胞癌、 腺癌、 小细胞癌、 骨髓增生性疾病、 骨肿瘤、 非小细胞肺癌、 鳞状细胞癌、 腺癌、 大细胞未分化 癌、 小细胞肺癌癌、 基底细胞癌、 黒色素瘤、 鳞状细胞癌的光化性角化病、 眼视网膜母细胞瘤、 皮肤或眼 内黑色素瘤、 原发性肝癌、 肾细胞癌、 如乳头状、 滤泡状， 髓和未分化甲状腺癌， 艾滋病有关的， 如弥漫 性大 Β淋巴癍， 细胞淋巴瘤、 Β细胞免疫母细胞淋巴瘤、 小无裂细胞淋 Ε癍、 卡被西氏肉瘤、 病毒诱导的 癌症， 型肝 ife病毒、 丙型肝 ¾病毒， 肝胆细胞癌、 ί-细胞白血病、 淋巴瘤、 人类乳头状瘤病毒、 宫颈癌、 原发性脑肿癍、 脑胶质癍、 少技胶质细胞、 室管膜瘤、 脑膜癍、 淋巴癍、 髓母细胞癍、 听神经癍、 恶性神 经鞘肿癍、 神经鞘癍、 恶性纤维组织细胞癍、 恶性纤维组织细胞癍、 恶性脑膜癍、 恶性间皮癍、 恶性混合 苗勒管肿癍、 口咽癌、 下咽癌、 喉癌、 鼻咽癌、 口咽的癌症、 生殖细胞肿瘤、 精原细胞瘤、 性腺间质肿瘤、 睾丸间质细胞瘤、 睾丸细胞瘤、 睾丸癌、 胸腺肿瘤、 胃癌、 如淋巴瘤、 胃同质瘤、 类癌;胸腺瘤、 胸腺癌、 直肠癌和结肠癌。
本发明提供一种穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐的抗肿瘤的应用,包括与其它治疗剂配伍联合用 药。 至少一种或多种组合已知的抗肿癍剂或抗 剂与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配伤一起施用 选自以下 (但不局限于以下治疗剂；),包括： 长春新碱、 白消安、 长春新碱、 顺铂、 卡柏、 丝裂霉素 C、 阿霉 素、秋水仙碱， 依托泊苷、 紫杉醇、 多西紫杉醇、 喜树碱、 拓扑替康， 三氧化二砷、 5-氮胞苷、 5-氟尿嘧啶， 甲氨喋呤、 5-氟 -2-脱氧尿嘧啶核苷， ¾基脲、 硫代鸟嘌吟， 马法兰、 苯丁酸氮芥， 环磷酰胺、 丙脒腙、 表 阿霉素、 阿克拉霉素、 博莱霉素、 依利碘铵的醋酸、 氳达拉滨、 奥曲肽、 维甲酸、 鬼臼毒素、 他莫昔芬、 多沙唑嗪、 坦索罗辛盐酸特拉唑嗪、 坦索罗辛、 氟吡啶、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿 托伐他打、 阿托伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔布、 亚硝基羟丙氨酸、 托可 维 A酸、 13-顺式维甲酸、 9-顺式维甲酸、 α-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 Α胺的、 维甲酰酹胺、 染料木素、 阿糖 胞苷、 硼替佐米、 格列卫、 吉非替尼赫赛汀、 利妥昔单抗、 吉西他滨、 洛匹那韦、 西仓吉肽、 洛那法尼、 抑激酶素和伐地考昔。
本发明所述穿心莲内酯衍生物和类似物,在穿心莲内酯的 3,7,8,12,15和 /或 1 位引入取代基形成穿心莲 内酯衍生物和类似物， 具体结构见表 1实施例 1至实施例 436,但不周限于实施例。
本发明所述穿心莲内酯衍生物和类似物的应用： 在制备治疗抗病毒和抗癌疾病的药物的应用及制备药 理上可接受的盐和前药的应用，包括与其它已知的抗病毒和抗癌药物配伍使用的给药方式包括且不局限于： 口服、 非胃豚道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内， 颅内、 鼻内或局部途径。
本发 ϊ 的组成是有效的抑制病毒复制， 治疗由 DNA病毒引起的感染，如单纯疱崁病毒， 巨细胞病毒、轧 头多瘤空泡、 水痘带状疱疫病毒、 ΕΒ病毒； 治疗由 R A病毒引起的感染,如披膜病毒或逆转录病毒； 治疗 由人类亲 Τ细胞病毒 I和 I [引起的感染： 治疗由慢病毒引起的感染： 治疗由 HIV-1和 HIV-2引起的感染。
此外，本发明组成引入酸或碱基增大了其制备工艺的溶解度、 简便、 稳定性增强或因其他原因， 制药可 接受的碱基的例子包括： 氨基酸、 氨基酸酯、 氢氧化铵、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 氢氧化铝、 碳 酸钙、 氢氧化镁、 铝硅酸盐、 硅酸铝、 镁， 氢氧化铝、 二异丙基乙胺、 乙醇胺、 乙二胺、 三乙醇胺、 三乙 胺、 三异丙胺、 三甲胺和三羟甲基氨基甲烷； 与制药可接受的可与碱基成盐的酸、 如盐酸、 氢溴酸、 碘化 氢、 硫鹼、 硝酸、 硼酸、 磷酸、 醋酸、 丙烯鹾、 己二酸、 褐藻酸、 烷基磺駿、 氨基鹼、 抗坏血駿、 苯甲鹼、 硼酸， 丁酸、 碳酸， 柠檬酸、 脂肪酸、 甲酸、 富马酸， 延胡索酸， 葡萄糖酸， 氢 Sg磺酸， 异抗坏血酸、 乳 酸、 马来酸、 甲磺酸、 草酸、 对溴苯磺酸， 丙酸、 甲苯磺酸、 水杨酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 巯基乙 酸、 甲苯磺酸、 尿酸； 多元酸的盐类、 如磷酸钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠； 当该碱基是盐、 阳离子可以 是任何制药可接受的阳离子如铵、 碱全属、 碱土全属钠、 钾、 锂、 镁、 钙和铵。
具体实施方式
化学合成
下面将通过实施例对本发明结构通式 I所述的化合物的合成做进一步说明,但下述的实施树仅是本发明 其中的例子而已， 并不限定本发 ?9权利要求的保护 S围，该权利要求的保护范围以权利要求书为准。除非另 有定义以外,全部取代基定义为如上所述。 基于有机合成文献已知的合成略线和设计制备下述化合物。
穿心莲内酯溶于甲苯中，在 A1203催化剂的存在下， 回流反应获得脱水穿心莲内酯， 一个关键的中间产 物 A, 见反应式 II； 化合物 B溶于四氢呋喃在碱催化剂存在下， 和含有醛基的试剂反应在 C15位形成 C=C 双键的化合物 C, 见反应式 III； 化合物 D与过氧化氢试剂反应，在 C8-C17双键位形成过氧化物 E, 见反应 式 IV； 化合物 F与亲核试剂反应在 C12位形成 C-杂键化合物 G 见反应式 V； 化合物 H与亲核试剂反应在 C7位形成 C-杂键化合物 I, 见反应式 VI； 化合物 J在 4_二甲氨基吡啶 (DMAP)和三乙胺催化剂存在下，和含 有 合物 K, 见反应式 VII。
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V VI VII
实施例
合成与制备举例 (实例化学结构见 1 -436表 1)
穿心莲内酯是从中国华泰生物科技有限公司购买， 核磁共振氢谱测定除了特殊注明条件外均采用 ¾NMR(600M Hz, DMSO-di)，
通式^应 A (羟基酯化）
穿心莲内酯 3.00克 (10 mmol)和 DMAP1.2克 (10 mmol), 三乙胺 1.5克 (15 mmol)混合在 20毫升的二氯甲 烷中 分别加入 4-0葡萄糖基苯甲酰氯 4.8克 (15 mmol),搅拌 直到反应完成，将反应液过滤 经硅胶柱层 析分离，得到目标化合物。
通式反应 B (径基脱保护）
乙酰化保护的穿心莲内酯 4.30克 (10 mmol)混合乙醇 20毫升和水 5毫升混合溶液,加入碳酸钾 1.50 克, 混合物加热回流 2小时，将反应液过滤，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物。
通式反应 C (15位 C = C键形成）
乙酰化保护的穿心莲内酯 2.1克 (6 mmol)溶于甲醇 20毫升中 ,加 2-甲酰呋喃 0.80克 (8.34mmol)和 Na2C03 0.50克 (4.72 mmol), 50Ό反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物，
通式反应 D (12位的 C-C键形成）
乙酰化保护的穿心莲内酯 2.1克 (6 mmol)溶于甲醇 10毫升中，加入硝基甲烷 4 ml和 NaOCH3 1.04克 (18.27 mmol), 50'C反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物。
通式反应 E (7位 C-杂键形成）
ΐ昆合 7-氯代穿心莲内酯 2.2 克 (6 mmoi;>溶于四氢呋喃（THF O 毫升中 加入吗啉 4 毫升和 NaOCH3 5.0204克 (9.14 mmol), 50'C反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物。 实施例 1. 11,12-二脱氢 -14·去氧穿心莲内酯的制备： 穿心莲内酯 3.00 g 8.6 mmoi;)溶于 20 ml吡啶中，加入氧 化铝 6.00 g(5.9 mmol),混合物回流 5 h,反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得到目标化合物； IRCKBr^cm"1): 3295-3081, 2969, 1744, 1637, 1451, 1273, 1086, 1026; 'HNMR: 5 7.6取 1H , 6.74(111, IH), 6.12(dR J = 15. Hz, IH), 5.02(m, IH), 4.89(4 J= 12 Hz, 2H), 4.73(d, J = 1.2 Hz, lH),4.42(d, J = 1.2 H2 1I¾, 4.13(m, IH), 3.85(d, J = 3.0 Hz, IH), 3.29(πι, lH), 3.23(m, IH), 2.36(d, J= 10.8 Hz,2H), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 2.4Hz, lH), 1.55(m, 2H), 1.41(m, IH), 1.33(m, lH , 1.1 (m, IH), 1.14(m, IH), 1.09(s, 3H , 0J6(s, 3H ,
实施例 2. 3,14,19-三乙 St基穿心莲内酯的制备：穿心莲内酯 3.00 g(8.6 mmol)溶于 20 ml醋酸酑中，加氯化锌 2.0 g(0.3 mmol),混合物 80'C友应 5 h,反应液用乙睃乙酯提取,经珪胶柱层析分离得目标产物; IR (KBr,cm^: 3436-3078, 1753, 1736, 1728, 1247, 1132, 1095, 1077; 'HNMRCCDClj): δ 6.89(t, IH), 5.93(d, J = 6 Hz,lH),4.74(br, 2H , 4.56(m, 2H)r 4.33(d, J = 11.7 Hz, lH t.25(d, J= 1.8 Hz, IH), 4.17(dJ= 11.7 Hz, IH), 3.04(d,J= 6.3 Hz, IH), 2.94(d, J = 7.8 Hz, lH)r 2.25(s, 3H)? 2.12(s? 3H , 2.08(s? 3H , 2.06(m' IH), 2.04(m, IH), 1.87(4 J=2.4 Hz, 2H), 1.85(4 J = 3.6 I¾ 2H , 1.54(d, J = 3.9 Hz, IH), 1.36(d, J = 2 Hz; 2H , 1.18(s, 3H), 1.08(s, 3H) ,
实施例 3. 7-((^((4H-咪 2-基) 氧代丙-: ^基)氨基) "12- 2-(比 基) 去氧 -(E 5-(4- (二甲氨基)苯 亚甲基 8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂 7-(;(4H-咪唑 -2-基)氨 S 1 -氧代丙 -2-基)氨基 -8·环氧乙烷基 -12- (吡啶 -2-基)氨基 -14-脱氧穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基;)苯基； )-2-氧乙酸，采用通式反应法 C,获得目标化合 物;1 H MR:S 7.65(s, IH), 7.74(m, 2H), 7.58(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.CM(m, 3H), 6.3 l(m, IH), 6.06(d, J = 15.6Hz, IH), 5.80(s,lH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8Hz, 2H), 4.15(m, 1H， 3.85(m, 1H)， 3.74(m, IH), 3.33(m,2H), 3.3 l (m, IH),
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TZS9.0/ClOZN3/X3d .εζ68ΐ/ειοζ OAV 0.7 g(4.07mmol)和 2,2-二甲氧基丙烷 4 g(38.5 mmol), 80'C及应 7 h,反应液用乙酸乙酯提取,经珪胶柱色谱分离 得到目标化合物; IR(KBr,cm— 3068-2996, 1760, 1637, 1248, 1093, 1076, 1042; 'HNMR: 57.12(m, 1H , 6.91(m, lH), 6.12(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.80(4 J = 12 Hz, 2H), 4.73(d, J = 1.2 Hz, lH),4.55(m, 1H), 4.09(d, J=12 Hz, 1H), 3.47(d, J = 3.0 Hz, 1H , 3.24(m, 1H , 2.40(tn, 2H , 2.05(m, 2H , 1.74(m, 2H , 1.53(m, 1H , 1.44(s, 3H , 1.38(s, 3H , 1.35(m, 2H , 1.28(m; 1H , 1.22(m, 2H , 1.13(ra 1H , 1.01 (s, 3H)。
实施例 11. l ffi甲基 -14·去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿心莲内酯和硝基甲烷，采用通式反应法 D,获 得目标化合物; IR(KBr,cn 3418-3018, 2927, 1770, 1643, 1556, 1260, 1165, 1082, 1036; 'HNMR: δ 7.65(m, 1H， 4.87(tn, 2H), 4.82(m, 2H， 4.75(m, 2H), 4.58(m， 1H), 3.78(d, J = 10.8Hz, 1H， 3.22(m, 1H)， 3.19(mr 1H ,3.17 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.29(df J = 12.6 Hz, 1H), 1.75(mf 3H), 1.57(m,4H), 1.39(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.28(m, 1H), 1.06(d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.03(s, 3H), 0.56(s, 3H)。
实施例 12. 7-(CH(4H-眯 Ifel-基) «S 1 -氧代丙 - 基) SS)-11，12-二去氢 -14·去氧 -(Ε δ^ - -甲基呢嗪 -1-基） 喑 5·基)亚甲基)穿心莲内齙的制备:反应试剂为 7-((2-((4Η-味唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基 )-11,12-脱二 氢 -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基;)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.05(s, 2H), 7.61 (s, 1H， 7.02(dr J = 7.0 Hz' 2H , 6.3 l (m, 1H), 6.24(s' 1H， 6.16(4 J = 15.6 Hz， 1H , 5.20(m, 2H), 5.05(s， 1H), 4.73(m' 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74(mf 3H), 3.29(m, 1H), 3.27-3.22(m, 2H), 3.21 (m,4H), 2.50(n%4H 2.42-2.35(m, 2H), 2.27(s, 3H 1.60-1.56^ 213), 1.39(q, J = 4.2 Hz, 1H , 1.33(4 J = 13.8 Hz, 1H , 1.27(s, 3H), 1.080, 3H), 0.77(3, 3H)。
实施例 13. 11， 二去氢 -1 ·去氧 -8,17-环氧穿心莲内豳的制备： 14-脱氧 -11 ,12-去二氢穿心莲内酯 1.50 g Ommol)溶于 30 ml氯仿中，加 3-氯过氧苯甲酸 15 ml和 2，2-二甲氧基丙垸 2.0 g(1 .2mmol), 室温反应 3 h， 反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得目
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2969, 1753, 1350, 1273, 1086; 'HNMR: δ 7.61(m, 1H), 6.30(m, 1H , 6.06(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.73(s, 1H), 5.02(br,lH), 4.85(d, J=1.8Hz,2H), 4.15(m,lH), 3.85(tn,lH), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.63(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, 1H， 1.32(m, 2H)， 1.08(s, 3H), 1.07(m, 1H)， 0.89(s, 3H)。 实施例 14. 3,19-二乙 S¾- 7- SS- 11,12~二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备： 3,19-二乙酰 -14-脱氧 -11,12-去二氢 穿心莲内酯 2.0 g(4.81 mmol)溶于二氯甲烷 20 ml中,加叔丁基过氧化氢 0.87 g(9.67mmoi;), Se〇2 0.53 g(4.81 mmol), 3-氯过氧苯甲酸 15 ml和 2,2-二甲氧基丙烧 2.0 g(19.2mmol),室温反应 3 h,反应液用乙酸乙酯提取， 经硅胶柱色谱分离得目标产物; IRCKBr cm-^SA eOSO, 2947, 1756, 1732, 1649, 1443, 1374, 1245,1083, 1034; 'HNMR(300M HZ,CDC13): δ 7.00(m, 1Η), 6.65(m, lH)6.16(d, J = 12 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.38(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 13.0 Hz, 1H , 4.12(d, J = 12.0 Hz, 1 ), 2.45(m, 3H , 2.05(s, 6H), 1.87(m, 2H), 1.85(m, 2Ή , 1.79(m, 1H), 1.54(d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.36(m, 2H), 1.04(s, 3H), 0.78(s, 3Ή) .
实施例 15. 7-((?-((4H-咪唑 - ·基) 氧代丙 -2-基) aS)>12-p-( ltl¾-2-基) 去 «r(E)"15- ((2· ( 甲基哌 窿1-基)嘧 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯的制备:反应试剂 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨 基) -8-环氧乙烷基 -12-《吡啶 -2-基;)氨基) -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (；甲基吡嗪基)苯甲醛,用通式反应法 C,得目标 产物； 'ΗΝ]νΠΙ:8.07(πιΓ 3H)r 7.74(111, 2Η)Γ 7.02(111, 3Η , 6.75(m, 2H), 6.22(s? 1H), 4.73(m, 1H , 4.43 (m, 1H , 4.15 (m,lH)， 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H)， 3·74(π Η)， 2.41(tn, lH)r 3.27-3.22(mJH), 2.52-2.35(m,8H), 2.20(s, 3H), 1.60- 1.50(m,4H), 1.39(q, J = 4.2 Hz, 1H), 1.33(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.27(s, 3H)， 1.17(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H), 实施例 16. 7-¾S-lU2"二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯,采 用通式及应 E法,获得目
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2947, 1753, 1649, 1443, 1374, 1245, 1083, 1034.
实施例 17. (E)- >SS-3>O(!MeS-3,3,6a,10b-四甲基 -8·亚甲基+氢 -1H-萘并 [2,1-<1][1,3]二氧芑 -7-基)亚乙基)二 氢呋 JS-2(3HV酺的制备：反应试剂为 4-羟基 -3-(2-(3，3,6a 0b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-萘并 [2,1-D][1,3]二恶 英 -7-基)乙基)二氢呋喃 -2-C3H)酮,采用通式反应法 E,获得目标化合物; IRCKBwm^: 3346-3079, 2972, 2931, 2868, 1753, 1640, 1440, 1383, 1350, 1199, 1076, 1047, 1021 ,
实施例 18. (E)->SS-3~ (33,6a,10b-四甲基 +氢 [萘并 [2,1-d] [1,3]二氧 -8 '-环氧乙 -7-基)亚 Z¾)二 氢呋) lS-2(3H)>酺的制各: (EH-羟基 -3-(2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-察并 [2,1-D][1,3]二恶英 -7-基)乙基） 二氢呋喃 -2-(3H酮, 1.50 g(3.85 mmol)溶于氯仿 20 ml,加入间氯过氧化苯甲酸 0.8 g(4.64 iranol), 室温反应 3 h, 反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得目
Figure imgf000012_0001
2972, 2931, 2855, 1760, 1640, 1440, 1384, 1350, 1220, 1202, 1199, 1077, 1047, 1034, 913 ,
实施例 19. 3,19-二乙 S¾-7-ft-ll,12^二去氢 -1 去氧穿心莲内酯的制备 :3,19 -二乙酰基 -14-去 ft-11,12-去二氢 穿心莲内酯 4 g(9.3 mmol)溶于 40 ml氯仿,加吡啶 3.7 g(46.¾mnoi;)和氯化亚砜 5.5 g(46.2 mmol),室温反应 3h, 反应液用乙酸乙酯提取,硅胶柱色谱分离得目标产物; IR Br'cm^M -SOTS, 2983, 1748, 1728, 1642, 1220, 1132, 1095, lOTTi'HNM ^ 7.54(m, 1H), 6.74(dd, J= 10.0Hz,15.8Hz, 1H , 6.11(d, J= 15.8Hz,lH ,5.05(d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.93(4 J = 15 Hz, 1H , 4.22(dr J = 11.1 Hz, 1H , 3.50(dd? J = 11.4 HzJJ = 4.7HzJ 1H , 3.35(d? J = 11.0 Hz, 1H), 2.47(m, 1H , 2.33(d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.05(m, 1H , 2.01 (s, 3H),1.93(s, 3H), 1.82(m, lH)1.78(m, 2H), 1.53 (m, 3H , 1.34(m, 1H , 1.26(s, 3H , 1.20(m, 1H), 0.82(s, 3H ,
实施例 20. 7-(CH(4H-眯 Ifei-基) aS l-氧代丙 -2"基) aS)-U，12-二去氢 -14·去氧 -(Ε)-15·(Φ(二甲 ¾S)苯亚甲 基)穿心莲内酷的制备：反应试剂为 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基；)氨基) -11,12-二脱氢 -14-脱氧穿 心莲内酯和 4- (；二甲氨基)苯甲 g,采用通式 应法 导目标产物； 'HNMR: 67.61 (s, 1H , 7.58(dr J = 9.0 Hz^H), 7.02(d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0Hz, 2H , 6.31(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.20(tn, 2H), 5.05(s, lH),4.73(m, 1H , 4.43(m, lH),4.15(m, 1H), 3.84(d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.74(m,3H , 3.29(m,lH , 3.27-3.22 (m, 2H , 3.06(s, 6H, 2.42-2.35 (m, 2H), 1.60-1.56(m, 2H), 1.3 (q, J = 4.2Hz, 1H , 1.33(d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.27(s, 3H , 1.08(s, 3H), 0.77 (s, 3H),
实施例 21. 3,19-二乙 SS-7-ftS-ll,12>二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备 :3,19-二乙酰基 -7-S基 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯 1.5 g(3.9 mmol)溶于 15 ml二甲基甲酰胺 (DMF)中,力卩 0.75 g(3.5mmol)PDC,混合物 60Ό友应 3 h,及应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得目标产物; ΠίζΚΒΓ,αη^^ί^- ί^,Πίί, 1736,1688， 1247， 1083， 1040; 'HNMRiS ό.δδ ι, 1H), 6.58(m, 1H , 6.18(d， J= 15.6,lH),4.81(m，2H),4.62(cH J = 4.8 Hz,4.2 Hz, 1H, 4.43(d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.29(d, J = 12.0 Hz, 1H , 2.80(dd, J = 1.8 H2,3.0 Hz, 1H2.54 (m, 2H,2.09(s,3H, 206(s, 3H), 1.87(m, 1H), lJ2(m,3H), 1.49(m, 1H), 1.36(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.04(s,3H), 0.91(s,3H。
实施例 22. ： 9-二乙 S¾-7-(_吗啉基) >1U2-二去氢 -14-去氧穿心莲内酷的制备：及应试剂为 3,19-二乙酰基 -7-氯代 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和吗啉,采用通式反应法 E,获得目标化合物; IR(KBr,Cm— 1 ): 3430- 3078, 1748, 1728, 1642, 1347, 1272, 1222, 1132, 1083, 1036; 'HNMR: δ 7.65 (m, 1H), 7.59(m, 1H , 7.09(s, 1H), 5.12(d,J=15.6 Hz, 1H , 5.02(d, J = 4.8 Hz, 1H , 4.42(m, 1H), 3.67(m,4H), 3.29(m, 1H), 3.23(m, 1H, 2.86(m,4H), 2.36(d, J = 10.8 Hz, 2H , 3.09(m, 3H), 2.06(s, 6H), 1.98(m, 1H), 1.72(d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.41(m,2H), 1.33(m, 1H), 1.14(m, 1H)， 1.09(s, 3H), 0.76(s, 3H),
实施例 23. 7- (0~((4H-咪 2-基) SS -氧代丙 - 2"基) 11,12-二去 ¾- 1 去 * Ε)- 15·((2- (4-甲基呢嗪- 1-基） 嘧啶 -5·基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酡的制备：反应试剂 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -8- 环氧乙烷基 -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物; 'HNMRAt^^H 7.64(s,lH), 7.02(s,2H), 6.75(m,lH), 6.22(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H , 3.74(m, 3H), 2.41 (m, 1H , 3.27-3.22(m,6H , 2.52-2.35(m,8H), 2.20(s, 3H), 1.60-1.56(m, 2H , 1.39(qf J = 4.2Hz, 1H , 1.33(d, J= 13.8 Hz, lHf 1.27(s,3H), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H .
实施例 24. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 15-(·Η二甲氨基)苯亚甲基) ^8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 8- 环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基;)苯基; 1-2-氧乙酸，采用通式反应法 C,获得目标 产物; IRCKBi cm-1): 3430-3087, 2931, 1744, 1640, 1599, 1559, 1525, 1445, 1384, 1367, 1311, 1187, 1167,1128, 1082, 1038; 'HNMR: δ 7.61 (s, IH), 7.58(d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.3 l(m, IH), 6.24(s, IH), 6.16 (d,J= 15.6 Hz, IH), 5.01(d,J = 4.8 Hz, IH), 4.14(q, J = 2.4 Hz, IH), 3.85(d, J =2.4 Hz, IH), 3.21(m, IH), 2.98(s, 6H, 2.97(s, IH), 2.67(d, J = 2.4 Hz, IH), 2.51(d, J = 4.2 Hz, IH), 2.21(d,J=9.6 Hz, IH), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.33(m,2H), 1.09(s, 3H), 0.91 (s, 3H),
实施例 25. 12·(Φ吗啉基 14-去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿心莲内酯和吗啉,采用通式反应法 E,获得 目标化合物; IR(KBr,cm-1): 3399-2926, 1755, 1711, 1635, 1607, 1509, 1448, 1385, 1273, 1247, 1171, 1115, 1077,1038; ¾NMR: S 7.67(m, IH), 4.84(s, 2H), 4.43(d, J = 12.0 Hz, IH), 4.37(d, J = 114Hz, IH), 3.94(m, IH), 3.75 (m, IH), 3.45(m, 4H， 3.32(111,413), 3.21 (m, IH), 3.16(4 J = 3.0Hz, 2H， 2.86(t J =9.6 Hz,4H)， 2.23(m IH), 2.05(tn, 2H),1.71-1.52(m,4H), 1.32(m, 2H , 1.21(s,3H),0.62(s,3H)。
实施例 26. (E)-5^ftS4(H3,3,6a,10b-四甲基 -8-亚甲基+氢 -IH-萘并 |2,l-d] [1,3]二氧芑 -7-基)亚 Z¾)四氢呋喃 -3-S甲横酸酯的制备: (Ε -径基 -3<2-(33 10b-四甲基 -8-甲 基十 ft-lH-萘并 [21-D][1,3]二恶英 基)乙基） 二氢呋喃 -2-(3H)酮, 1.50 g(3.85 mmol)溶于氯仿 20 ml加甲基磺酰氯 0.60 g(5.24 mmol)和三乙胺 1.30 g C12.82mm0l),室温反应 3 h,反应液用乙酸乙酯提取,经珪胶柱色谱分离得到目标化合物,作为下步及应试剂， 实施例 27. Ι ^-ΐβ^Η-ΙΑ^三 1"^3-基)^ 去氧穿心莲内酯的制各:反应试剂穿心莲内酯和 3-氨基 -5-巯 基 -1,2,4-三唑,用通式反应法 Ε,得目标产物; IR(KBr,cm-1):3432-3362, 3079, 2947, 2927, 2875, 1753, 1643,1593,1497, 1452, 1383, 1260, 1165, 1082, lOM^H MR: 'HNMR(600M HzJiMSO-di): 56.54(m, IH), 5.71(m' 1Η),5.05 τ,1Η , 4.83(s, 1H¾ 4.62(m, IH), 4.41(q, J =4.2 Hz, IH), 4.06(d, J = 8.4Hz, IH), 3.85(df J= 5.4 Hz, lH),3.26(in, 2H),2.50(mf 2H), 2.34(m, IH), 1. 4(m, IH), 1.76-1.63 (m,4H), 1.34(m, lH),1.23(m, 2H)f 1.09(s, 3H), 0.66(sf 3H),
实施例 28. 12·( ·((4Η-眯 2-基) aS -氧代丙 -2"基) SS)-1 "去氧 -(E)-l W二甲 SS)苯亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酯的制备：反应试剂为 8-环氧乙烷基 -12-(；0《415-咪唑 -2-基;)氨基 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-脱氧穿心 莲内酯和和 4-二甲氨基苯甲 S,用通式反应法 C,得目标产物 HNMR: δ 7.610, IH), 7.58(d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.03(d, J = 7.0Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0 Hzf 2H), 5.01(sf IH), 4.14(q, J = 2.4Hz, IH), 3.85 (df J = 2.4Hz, IH), 3.21 (m， IH), 3.75(m,4H)， 2.98(s, 6H， 2.97(s, 1H)， 2.67(m， 3H), 2.51(d,J = 4.2 Hz, IH), 2.21(m,3H , 1.78(m, 3H), 1.62(111, 2H), 1.33(m,5H)r 1.09(s, 3H), 0.91(s, 3H)。
实施例 29. ΐ;Η(4,6·二甲基^ ¾-2-基 )¾·14-去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿心莲内酯和 2,4-二甲基 -6- 巯基嘧啶,采用通式反应法 Ε,获得
Figure imgf000013_0001
2927, 2857, 1754, 1644, 1603, 1514, 1452, 1384, 1260, 1173, 1151, 1079, 1038, 967, 919; 'HNMR: 57.56(m, IH), 6.96(111, IH), 5.02(m, IH), 4.9S(m,lH ,4.90(mr lH,4.61(m, lH)f4.46(m, lH),4.26(m, lH),4.04(d, J = 11.2Hz, IH), 3.48(m, li¾ 3.41 (d, J=11.2 Hz, lH),2.57(m, IH), 2.42(m, IH), 2.27(m, lH ,1.88-1.78(m,3H), 1.65-1.75(m, 3H , 1.37(s,3H), 1.35(m, IH), 1.29(s, 3H, 1.28(s, 3H), 1.25- 1.18(m, lH,0.87(m,lH ,0.81(s, 3H).
实施例 30. 7-(4-吗啉基 )-12· -((4Η-咪 -2·基) tSW-氧代丙 -2-基) 去氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -1U2-去二氢穿心莲内酯和 (2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨 基) 2-胺,采用通式及应法 D,获得目标化合物； 'ΗΝΐνΚ.:δ7.65(ιη, IH), 7.59(m, IH), 7.09(s, IH), 7.02(df J = 7.0Hz, 2H), 5.12(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.02(d? J = 4.8 Hz, IH), 4.42(m? IH), 3.74(m' IH), 3.67(nV5H , 3.29(m'2 H), 3.23(m' 3H), 2.86(m,4H), 2.36(4 J = 10.8Hz, 2H), 3.09(s, 3H), 1.98(m, IH), 1.72(q, J= 2.4 Hz, IH), 1.41(m, 3H), 1.33(m, IH), 1.28(s, 3H), 1.14(m, IH), 1.09(s, 3H), 0.76(s, 3H)n
实施例 31. 12^-養 ®^S)¾ 4-去氧穿心莲内醅的制备：反应试剂为穿心莲内酯和 2-氨基巯酚,采用通式 反应法 E,获得目标产物; IR(KBr,cm4 ):3436-3362, 3076, 1749, 1642, 1609, 1478, 1446, 1384, 1201, 1080, 1036; Ή NMR-.δ 8.24(m, 2H), 7.86(m, IH), 7.70(t, J = 8.1 Hz, IH), 7.55(s, lH ,6.0(s, lH),4.83(m,3H ,4.66(m, lH),4.31(m, IH), 4.23(4 J = 11.4 Hz, IH), 3.63(4 J = 12 Hz, IH), 3.49(d, J = 11.4Hz 1H)， 3.44(m' 2H)， 2.49(m, 1H)， 2.36(m' IH), 1.96- 1.85(m, 3H), 1.78-1.69(m,2H), 1.63(m,lH), 1.57(d,J=9.6Hz, lH),1.35(m, 3H), 1.28-1.08(m,4H), 0.75 (s, 3H), 实施例 32. 11,12-二去氢 -1Φ去 (丙 2-亚基)穿心莲内酡的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心 莲内酯和丙酮,采用通式反应法 C,获得目标化合物; IRCKBr'cm.^SSS -SOSO, 2928, 2855, 1746, 1642, 1445, 1175, 1073, 1034; ¾NMR: δ 7.26(m, IH), 6.83(dd, J = 10.0 Hz,15.8 Hz, IH), 6.15(d, J = 15.8 Hz, IH), 4.7S(d, J= 1.5 Hz, IH), 4.54(d, J = 1.48 Hz, IH), 4.22(4 J = 11.1 Hz; IH), 3.50(dd, J = 11.4 Hz,4.7 Hz, 1 H, 3.35(d, J = 11.0 Hz, IH), 2.47(m, IH), 2.33 (d, J = 9.8 Hz, IH), 2.05(m, lH ,2.01(s, 3H),1.93(s, 3H , 1.82(m, IH), 1.78(m, 2H , 1.53(m, IH), 1.34 (m, IH), 1.26(s, 3H, 1.25(m, IH), 1.20(m, IH), 0.82(s,
实施例 33. 11,12-二去氢 -14·去 tt-(E)-15>(l,3-二 SS丙烧 - 亚基)穿心莲内酯的制备：反应试剂 14-去氧 -11,
12-去二氢穿心莲内酯和多聚甲醛，采用通式反应法 C，获得目标产物; ΠίίΚΒΓ,αη·1;): 3394-2934, 2873, 1753,1654， 1451, 1388, 1106, 1080, 1035; 'HNMR: 57.35(m, IH), 6.90(dd,J= 10.8Hz,15.8 Hz, lH)f 6.15(d,J= 15.8Hz, 1H),4.76 (d, J = 1.7 Hz, IH), 4.66(d, J = 4.5 Hz,lH),4.51(d,J = 1.7Hz, lH),4.30(br,lH),4.13(m, IH), 3.80(m,4H), 3.42(m, IH), 3.33(m, 1H 3.0(mr 115 ?2.41(1]¾ 2H, 2.06(m, IH), 1.80(m' IH), 1.73(m, 2H)r 1.47(171,111), 1.45(m, IH), 1.31(dd, J = 2.0 Hz,12.3 Hz, lH),1.23(s, 3H),1.25(m, IH), 1.20(m, IH), 0.83(s,3H)。
实施例 34. 7- ( ~吗啉基 11 ,12-二去氢 - 14-去氧- (E 15- (i~aS- 9-甲基- 6,9-二氢- IH-嘌吟 -8-基)亚甲基) - 8,17-环氧穿心莲内酯的制各：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-±二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -9- 甲基 -6-氧 -6,9-二氢 -1H-嘌呤甲醛,采用通式反应法 C得
Figure imgf000014_0001
2983, 1745, 1724, 1642, 1450, 1347, 1222, 1122, 1083; 'HNMR: δ 8.90(s, IH), 6.72(m, 11^,6.31(111, 2H , 6.06(d, J= 15.6 Hz, IH), 4.73(s, lH,4.43(m, lH),4.13(hr,lH), 3.84(4 J = 9.6 Hz; IH), 3.67(m,4H), 3.22(m, IH), 3.70(s, 3H), 3.31(d,J= 10.2 Hz, IH), 3.22(mf lH),2.86(tn, 4H), 2.16(d,J= 10.2 Hz, IH), 2.38(t, J = 10.8Hz, 2H ,1.97(m, IH), 1.72(d, J= 13.2 Hz; IH), 1.40(dd,J = 4.2Hz,36 H¾ IH), 1.34(d, J= 13.2 Hz, 1H 1.17(m, 2H , 1.09(a.3H), 0.76(s,3H).
实施例 35. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(E)- 15^,4-二氯苯基亚基)穿心莲内酷的制备：及应试剂 14-去氧 -11,12-去二 氢穿心莲内酯和 2,4-二氯苯甲醛,用通式反应法 C得目标产物lRCKBwm^ W-SOSO, 2923, 1750, 1646, 1601, 1508, 1221, 1201, 1173, 1037; 'HNMR: δ 8.03(4 J =8.4 Hz, IH), 7.83(s, IH), 7.69(s, IH), 7.53(d,J = 8.4 Hz, lH f6.83 (m， 1 H), 6.48(s, IH), 6.26(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.03(s， IH), 4.73(m, IH), 4.42(m, IH), 4.13(4 J=^ 8 Ηζ,ΙΗ , 3.84(1 J = 10.8Hz'lH)'3.28(d, J = 7.2 Hz' IH), 3.21(d， J = 9.6Hz'lH), 3.16(d'J = 3.0Hz， IH), 2.43(4 J= 10.2 H¾ IH), 2.36(d,J = 13.2 Hz, IH), 1.98(4 J=10.2 Hz, IH), 1.71 (d, J= 12.0 Hz, IH), 1.60(m, IH), 1.57(4 J=11.4Hz, IH), 1.39(dd, J = 3.0 Hz,3.6 Hz, lH),1.32(d, J= 13.2 Hz; IH), 1.16(m, 3H)f 1.08(s, 3H), 0.77(m, 1H)。
实施例 36. 11,12-二去氢 -14·去 tt-(E)-15^4-二 ¾¾S亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12- 去二氢穿心莲内酯和 2,4-二氟苯甲酸,用通式反应法 C得目标产物; IRi Br'cm—^ O-SOSO, 2923, 1750, 1646, 1605, 1555, 1224, 1201, 1173, 1053; 'HNMR: 58.03(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.83(s, IH), 7.69(s, IH), 7.53(4 J = 8.4 Hz, IH), 6.83(m, IH), 6.48(s, lH),6.26(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.03(s, lH),4.73(m, IH), 4.42(m, lH ,4.13(d,J=4.8 Hz, lH),3.84(d, J= 10.8 ¾ IH), 3.28(d, J = 7.2 Hz, IH), 3.21(4 J = 9.6 Hz, lH),3.16(d, J = 3.0 Hz; IH), 2.43(d, J= 10.2 Hz, IH), .36(d, J=13.2 Hz; IH), 1.98(4 J= 10.2 Hz, IH), 1.71(d, J = 12.0Hz, lH),1.60(m, IH), 1.57(d, J= 11.4Hz, IH), 1.39(dd, J = 3.0 Hz3.6 Hz, IH), 1.32(d, J= .2 Hz, IH), 1.16(m,3H), 1.08(s, 3H), 0.77(m, 1H)。
实施例 37. 11,12-二去氢 -1 去 ¾¾-(Ε)-15·( · (二甲 «¾)苯亚甲基)穿心莲内能的制备:反应试剂 14-去氧 -11,12- 去二氢穿心莲内酯和 4-1；二甲氨基;)苯甲醛,用通式反应法 C得目
Figure imgf000014_0002
1750, 1646, 1384, 1201, 1173, 1053; 'HNMR: δ 7.62(m, IH), 7.59(d? J= 9.0 Hz, 2H), 6.75(d? J= 9.0 Hz, 2H)， 6.72(m,lH , 6.21 (s,lH), 6.15(d,J= 15.8 Hz, IH), 5.03(br,lH),4.73(m,lH),4.43Cm,lH),4.13(br,lH , 3.84(d, J = 9.6 Ηζ,ΙΗ), 3.27(m, 1 H), 3.22(m,lH), 2.98(s, 6H), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97(m, IH), 1.72(d, J= 13.2 Hz, 1H),1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz; 3.6Hz, IH), 1.34(d, J= 13.2 Hz; IH), 1.17(m,2H), 1.08(s,3H), 0.77(s, 3H)。
实施例 38. 11,12-二去氢 -1 去 « Ε)-15·(^¾®·5·氧 S"3H-嘧 基亚甲基) ~8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氫穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H-吡 [2,3-d]嘧啶 -5-甲醛,釆用 通式 应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.42(br, 2H), 7.62(s, IH), 6.72(m, IH), 6.21 (m, lH), 6.06(d, J = 15.6 Hz, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, IH), 3.85(m, IH), 3.33(m, 2H), 3.22(m, lH f 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 2.16(df J = 10.2 Hz, IH), 1.97(m, lH), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H , 1.52(dd, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H ,
实施例 39. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(Ε)-15· (^喃 -3-基亚甲基)穿心莲内酶的制备：反应试剂 14-去氧 -11,12-去二 氢穿心莲内酯和和呋喃 -2-甲醛,采用通式反应法 C,获得目
Figure imgf000015_0001
2923, 2857, 1750, 1646, 1555, 1037, 1017, 952, 880, 803, 753; 'HNMR: δ 7.77(d, J = 4.2 Hz, IH), 7.59(s, IH), 6.86(4 J = 3.0 Hz, 1H， 6.77(dr J = 3.0 Hz， IH), 6.74(m, lH), 6.21(d, J = 3.6 Hz， 1H， 6.12(d, J = 15.6 Hz, lH), 4.91(m, 2H , 4.38(m, IH), 3.23(m, IH), 2.36(m, 2H , 1.94(m, IH), 1.68(d, J = 10.8 Hz, IH), 1.55(m, 2H), 1.32(m, 3H), 1.14(m,4H), 1.05(s, 3H , 0.750, 3H)。
实施例 0. 1U2-二去氢 -1 ·ΐ¾-(Ε)-15·( ·((: ，5·≡¾*-(Κ¾甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯亚甲基)穿心莲 内酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和和 4-((3,4,5-三羟基 -6-羟甲基;)四氢 -2 Η-吡喃 -2-基；) 氧)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物; IR( Br,cm— ]): 3428-3079, 2923, 2857, 1750, 1646, 1601, 1511,1447, 1384， 1228, 1088, 1037, 1017， 952; 'HNMR: δ 7.70(4 J = 9.0 Hz, 2 )r 7.07(d, J = 9.0 Hz, 2H)，6.81 (m, lH，6.28(s, IH), 6.24(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.16(d, J = 8.4 Hz, IH), 5.03-4.96(m, 2H), 4.74(tn,lH), 4.66(m, IH), 4.49(m, IH), 4.44(111, lH 4.13(m, IH), 3.92(m, IH), 3.84(d, J =10.8 Hz, IH), 3.72-3.65(m, 2H , 3.30-3.21(m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.16(m, IH), 2.41 (m, 2H), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 12.6 Hz, IH), 1.65-1.56(m, 2H), 1.45-1. 0(m, IH), 1.18 (m, 3H), 1■ 11 (s, 3H , 0.77(s, 3H) ,
实施例 41. llJ 二去氢 -14-去氧 -(^15- ( SS-3-甲基 -5·硝基苯亚甲基 8,17-环氧穿心莲内酡的制备：反应 试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11 ,12-去二氢穿心莲内酯和 4-羟基 -3甲氧基 -5-硝基苯甲醛,采用通式反应法 C, 得目标产物； 'HNMR: δ 7.61 (s, IH), 7.65(s, IH), 7.55(s, IH), 6.31(m, IH), 6.24(s, IH), 6.16(d, J = 15.6Hz, IH), 5.01(d, J = 4.8 Hz, lH), 4.14(q, J = 2.4 Hz, IH), 3.85(d, J = 2.4 Hz, IH), 3.80(s, 3H), 3.21(m, 2H), 2.97(s, IH), 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H)， 2.51(d, J = 4.2 Hzr IH), 2.21(4 J = 9.6 Hz, IH), 1.78(m' 2H), 1.62(m' 2H， 1.52(m, IH), 1.33(111, 2H), 1.09(s， 3H), 0.94(d， J = 4.2 Hz, 1 H), 0.91 (s， 3H)。
实施例 2. ： Κ4"((3,4,5·≡¾¾-6·(¾甲基)四 fr2H-吡喃 -2-¾)«S)苯甲 StS l,l 二去 去氧穿心莲内酯 的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和和 4-((3,4,5-三 K基 -6-羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧） 苯甲酸 S,采用通式反应法 A,得目标产物; ΙΚζΚΒΓ,Μ ^ίΑΜ- ςι, 1741, 1667, 1232, 1076, 1040; 'HNMR: 8 7.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(tn, IH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15(m, IH), 5.88(m, IH), 5.22(d, J =7.8 Hz, IH), 5.10(s, IH), 5.02(s, IH), 4.74(m, IH), 4.66(d, J = 7.2 Hz, IH), 4.49(m, IH), 4.44(m, IH), 4.13(m,lH , 3.92(tn, IH), 3.84(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.69(m, 2H), 3.43(m, 3H , 3.28(m, 2H), 3.11(d, J = 15.0Hz, IH), 2.41 (d, J = 9.6 Hz, IH), 2.37(d, J = 13.2Hz, IH), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 12.6 Hz, IH), 1.58(m, 2H), 1.41 (d, J = 9.6 Hz, IH), 1.34(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.18(m, 3H), l .ll(s， 3H)， 0.77(s, 3H。
实施例 3. 3~(4"((3，4,5"三¾¾- < 甲基)四 fr2H-吡喃- 2- 苯甲 S¾W2- (4-吗啉基 )- 14~去氧穿 ' 内酯 的制备：反应试剂为 14-去氧 -12-吗啉基穿心莲内 和 4- ((3A5-三羟基 -6-羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯甲 酸,采用通式及应法 A,得目标产物; IRCKBtvcm—1): 3430- 3079, 2926, 2853, 1741, 1667, 1614, 1513, 1474, 1384, 1304, 1271 , 1232, 1076, 1036, 891 ; 'HNMR: δ 7.91(4 J = 9.0 Hz, 2H)r 7.56(m, IH), 7.11(d, J =9.0 Hz, 2H), 5.88 (m, IH), 5.22(m, 2H , 5.15(s, IH), 5.08(s, IH), 4.84(m, 2H , 4.43(d, J = 12.0 Hz, 2H),4.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.94 (m, IH), 3.75(m, IH), 3.72(q, J = 7.8 Hz, IH), 3.67(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.6-3.44(mf6H),3.32(m,4H)f 3.22(mf 2H), 2.37(d, J = 11.4 Hz, IH), 2.32(d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.05(m, lH),2.02(m, IH), 1.71-1.52(m,5H), 1.23(m, 2 ), 1.16(s, 3H， 1.08(m, IH), 0.76(s, 3H)。
实施例 4. 11,12-二去氢 -14·去氧 -(Ε)-15·(Φ (二甲 aS 2-SS苯亚甲基>穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-去 氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二甲氨基 )-2-¾基苯甲醛,采用通式反应法 C,获得目标化合物; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H , 7.09(d,J = 7.5 Hz, lH ,6.27(d, J= 9.0 Hz, 2H , 6.72(m, 1H , 6.21(s, 1H , 6.19(sf lH),5.03(br, 1H),4.73 (m, 1H , 4.43 (m, 1H), 4.13 φτ,ΙΗ), 3.84(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.06(s, 6H), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H , 1.97(m, 1H , 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H , 1.62(m, 2H), 1.40(dd, J = 4.2Hz,3.6 Hz, 1H , 1.34(d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H , 1.08(s,3H , 0.77(s,3H)a
实施例 5. (E)-3>CH6a，10b-二甲基 -8·亚甲基 -3·(4"((3，4,5·三轻基 -6- (径甲基)四氢 -2H-吡喃 -2·基) 十氢 -1Η-萘并 ρ,Ι-ί^Ι 二氧芑 -7-基)亚乙基 -gS二氢呋喃 -2(3Η)-酺的制备:穿心莲内酯 1.0 g(3 mmo)溶于 20 ml 甲苯中，加入 4-((3,4，5-三乙氧 -6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基；)苯甲醛 1.3g(3 mmoD回流友应 7 h，反应液 用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得到
Figure imgf000016_0001
1741, 1667, 1615, 1232, 1076,1040; 'HNMR: δ 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82(t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.77(m,lH ,5.48(m,lH), 5.05 (m, 1H , 4.93(4 J = 7.2Hz, 2H), 4.62(d, J = 7.2 Hz, 1H , 4.43 (m? 2H ? 4.27(d, J= 114Hz, 1H), 4.05(dd' J = 2.4Hz, 4.2Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.44(m,4H), 3.17(m,lH),2.02(ni, 3H), 1.73(m, 1H), 1.61(m, 2H , 1.55(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.34(s, 3H), 1.20(m, 2H), 1.07(m, 1H , 0.86(s, 3H)。
实施例 6. 11,12-二去氢 -1 ~ 氧 -(Ε)-15· -Μ¾-7-甲基 -7&吡咯并 p,3>d] l¾-5<基)亚甲基)穿心莲内酷的制备: 反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧淀 -5- ,用通式 应法 C, 得目标产物； 'HNMR： δ 8.90(sr 1H), 7.62(s, 1H), 7.08(s, IH), 7.0(hr, 2H), 6.72(m, 1H , 6.21 (s, IH), 6.19(s, lH)r 5.03 φΓ,1Η ,4.73(8, lH),4.43(ti H),4.13(br,lH),3.84(d,J = 9.6Hz, lH),3.22(m,lH),3.60(s,3H 3.22(m,lH), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97 (m, IH), 1.72(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H), 1.40(dd, J=4.2 Hz,3.6 Ηζ,ΙΗ), 1.34(d, J= 13.2 Hz, IH), 1.17(m, 2H， 1.08(s,3H), 0.77(s,3H)。
实施例 7. ： 5~(4"«3，4， 三¾8-6~( 甲基)四氢- 2H-吡喃- 2-¾)«S)苯甲 ItS U-硝甲基 - 14-去氧穿心莲内酯的 制备：反应试剂为 12-硝基亚甲基 -14-去氧穿心莲内酯和 4-((3,4,5-三 氧-6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧 基)苯甲酸,采用通式反应法 A,获得目标化合物； IR(KBr,ctn '):3430-3081, 2924, 1754, 1690, 1607, 1554, 1511, 1427, 1374' 1228' 1088, 1045; 'HNMR: δ 7.99(4 J =9.0 Hz, 2H， 7.41 (m, 1H， 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.68(m， 1H)， 5.22(m, 1H， 4.75 (m, lH)r 4.52(d, J = 1.2 Hz, lH),4.13(m， 1H)， 3.85(d, J = 3.0 Hz， 1H)， 3.44(m， 4H), 3.29(m,lH)， 3.23(m, 1H， 2.72(4 J = 9.6 Hz, 2H ,2.49(d,J= 10.8 Hz, 2H)r 2.36(d, J=10.8Hz? 2H ,2.27(m,4H), 2.26(s, 3H), 1.98(m, IH), 1.72(d,J = 2.4Hz, lH)f1.52(m, 3H), 1.41 (m, IH), 1.33(m,lHX 1.23(m, lH),1.16(s,3H),0.76(s,3H。
实施例 8. ： 甲基呢嗪 -1-基 氧代丁 «S)"12-硝甲基 -1 ·去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 12-硝基亚 甲基 -14-去氧穿心莲内酯和 4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 4-氧代丁酸，采用通式 应法 A,获得目标产物; IR(KBr, 071"'):3430-3078, 2928, 1795, 1754, 1739, 1627, 1445, 1385, 1291, 1223, 1174, 1144, 1086, 1050; 'HNMR: δ 7.65(m, lH ,4.87(m, 2H),4.82(m,2H),4.75(m, 2H , 4.58(m, IH), 3.78(d,J= 10.8 Hz, IH), 3. 4(m,4H),322(m, IH), 3.19(m, IH), 3.17(t, J = 6 Hz, IH), 2.72(d, J = 9.6 Hz, 2H , 2.49(d, J = 10.8 Hz, 2H , 2.29(d, J =12.6 Hz, IH), 2.27(m,4H), 2.16(s, 3H , 1.75 (ra 3H), 1.57(m,4H , 1.39(d> J = 9.6 Hz, IH), 1.28(m, 1H)， 1.06(m, lH),1.03(s, 3H), 0.87(m 1H),0.56(SI 3H)。 实施例 9. 3~(4"((3，4, 三¾¾- 6~(轻甲基)四 fr2H-吡喃- 2- 苯甲 S¾W2- 苯基鷓 4-去氧穿心 莲内酡的制备：反应试剂 12-((2-氨基苯基)巯基) -14-去氧穿心莲内酯和 4-((3A5-三 氧-6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酸,用通式反应法 A,获得目
Figure imgf000016_0002
2929, 2846, 1741, 1667, 1614, 1513, 1473, 1384, 1304, 1265, 1130, 1076, 1040; 'HNMR: δ 9.56(sr IH), 7.64(s, lH),7.53(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04(s,lH), 4.95-5.20(br,5H), 4.75(m,lH , 4.71(m,lH), 4.51(m,lH), 4.41 (tn, IH), 4.19(m,lH), 4.13(mflH), 3.93(m, 2H), 3.69(m,5H), 2.50(m, 3H), 1.99-1.23(m,10H), 1.18-0.87(m,7H , 0.45(s3H , 实施例 50. 11,12-二去氢 -1+去氧 -(Ε)-15·(^ ¾4氧基 -3H-嘧 -5-基亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂 14- 去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -6-氧 -1,6二氢嘧啶 -5-整，用通式友应法 C得目标产物； 'HNMR: δ 8.42 (br,2H), 7.62(s,lH , 6.72(m,lH), 6.26(d, J = 15.6 Hz; IH), 6.21(s, IH), 6.19(s,lH), 5.03(br,lH), 4.73(m,lH), 4.43 (m, IH), 4.13(br,lH), 3.84(4 J = 9.6 Hz, IH), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 2.38(t,J= 10.8 Hz, 2H), 1.97(m, IH), 1.72(d,J= 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz,3.6 Hz, IH), 1 4(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.17(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H)。 实施例 51. I 二乙氧磷 Sa 14"去 心莲内酡的 备:及应试剂为 14-去氧穿心莲内酯和磷酸二乙酯,用通 式反应法 Ε,得
Figure imgf000017_0001
2951,2851, 1734, 1644, 1445, 1349, 1296, 1219, 1069, 1056, 1011, 990, 837; 'HNMR: δ 6.65 (m,lH), 4.97(s,lH , 4.94(m,lH),4.89(m,lH), 4.54(m,lH), 4.10(4 J =7.2 Hz, IH), 4.07 (m, 4H), 3.80(4 J = 6 Hz, IH), 3.22(d, J = 4.8 Hz, IH), 3.17(d, J = 5.4 Ηζ,Ηζ, IH), 2.33(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.96(m, IH), 1.76(m, 3H , 1.61 (m, 3H , 1.48(d, J= 10.8Hz, IH), 1.31(m, 2H , 1.29(s,3H , 1.18(s, 3H , 1.08(m,2H), 1.06(s,3H), 0.61(s,3H), 实施例 52. (E)- O(6a,10b-二甲基 - 亚甲基 -3·(3"硝基 十氢 -IH-萘并 |2,l-d][l,3]二氧芑 -7-基>亚乙基) 二氧块 Jfi_2(3H 酺的制备：穿心莲内酯 1.50g(4.7mniol) i20ml甲苯中,加入对甲苯磺酸 0.27 g(1.4 mmol)和向 硝基苯甲醛 4.31 g(28.5 mmol), 60Ό反应 10 h,反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得到目标产物; IR(KBr, CM-1):3449-3080J 2922, 2855, 1755, 1732, 1670, 1640, 1527, 1448' 1382, 1352' 1217, 1112, 1019,998; 'HNMR: δ 8.24(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87(d, J= 7.8 Hz, IH), 6.70(t, J=7.2 Hz, IH), 6.66(s, lH),6.02(s, lH),4.95(s, IH), 4.87(s, IH), 4.68(m, IH), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, IH), 4.27(d, J= 10.8 Hz, IH), 4.06(d, J = 9.6 Hz, IH), 3.65(m, 2H , 2.37(d, J = 12.6 Hz, IH), 2.01(m, IH), 1.94(d, J= 9.6Hz, 2H , 1.85(4 J= 12.6Hz, IH), 1.78(d, J= 10.2 Hz, 2H)， 1.34(s， 3H), 1.28(m,5H), 0.86(s, 3H)，
实施例 53. 12^((3-*C¾S)«S 4-去氧穿心莲内酷的制备：反应试剂为 (E)-5-氧 4-(2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯 基十氢 -1H-萘 #[2,l-d][l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氧呋喃 -3-基甲磺酸酯和间氯苯胺,用通式反应法 E,得目标产 物; IR(KBr,on-1):3394-3080, 2970,2931, 2868, 1760, 1640,1450, 1384, 1350, 1221,1199, 1077,1047, 1034,945; Ή NMR： 57.65(m, IH), 7.01(t, J = 8.1Hz,lH , 6.51(d,J = 2.4 Hz, IH), 6.50(d, J = 8.4 Hz, IH), 6. 4(d, J = 8.4 Hz, IH), 4.97(s, IH), 4.94(s, IH), 4.89(m, lH ,4.54(m, IH), 4.10(d,J=7.2 Hz, IH), 3.80(d, J = 6 Hz, IH), 3.22(d,J=4.8 Hz, IH), 3.17(d,J = 5.4Hz, IH), 2.33(4 J= 132 Hz; IH), 1.96(m, IH), 1.76(m, 3HX1.61(m, 3H , 1.48(dJ = 10.8 Hz, lH),1.31(m, 2H), 1.08(m, 2H), 1.06(s,3H), 0.61(s,3H)。
实施例 54. 7-((2"((4H-眯 2-基) tS> -氧代丙 -2"基) tS)-U,12-二去氢 -1 去氧 -(Z)-l^ (^基 (1-甲基 -1H-苯 并 [dj咪睡 基)亚甲基 8,17-环氧穿心莲内酯的制备^应试剂 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯 和 2-(4- (二甲氨基)苯基) -2-氧乙酸，采用通式反应法 C,得目标产物； ¾NMR: δ 13.2(br,lH , ll.l(s, IH), 9.17 (br'lH), 8.05(s, IH), 7.46(sf IH), 7.41 (tn, IH), 7.31(s, IH), 7.04(1^ 3H), 6.31 (m, IH), 6.06(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.02 (s, IH), 4A5(mr IH), 3.96( r3H , 3.74(m, IH), 3.33(tn, 2H , 3.31(d, J= 10.2 Hz, lH ,2.90(tn, IH), 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 3.86(sf 3H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2 Hz, IH), 1.43-1.30(m, 2H), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H),
实施例 55. 12^(lr，3s，5R，7S)- ¾S金刚烧 去氧穿心莲内醏的制备：反应试剂为 (Ε>5-氧 -4- (2- 3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1Η-萘 #p,l-d][l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氢呋喃 -3-基甲磺酸酯和 3-氨基小 金刚烷醇,采用通式丘应法 E, 获得目标产物： IRCKBrcm"1): 3432-2947,2875, 1753, 1643, 1452, 1383， 1260, 1165,1082, 1036, 1021, 917; 'HNMR: δ 7.70(mf IH), 6.81(m, IH), 5.15(m, IH), 5.10(m, IH), 5.05(m, 1H),4.96 (s, lH '4.74(m' IH), 4.66(d, J = 6.6 Hz, IH), 4.4 ^ IH), 4.43 (m? 1H ,4.13(tn' IH), 3.92(m' IH), 3.85(d? J =10.8 Hz, IH), 3.72-3.64(m, 2H), 3.43(m,4H), 3.29(m, 2H), 3.22(d, J = 10.2 Hz, IH), 3.16(tn, IH), 2.43 (d,J= 3.0 Hz, IH), 2.37(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.97(tn, IH), 1.72(d, J= 12.6 Hz, IH), 1.60(m,2H),1.41(d, J = 3.6 Hz, IH), 1.34(d, J = 13.2 Hz, 2H , 1.25-1.12(111, 3H), 1.08(s, 3H), 0.78(s, 3H)。
实施例 56. l:MC2-((4H-咪睡 基) 氧代 2-基) 去氧 -(E 5-(4- (二甲 ¾S)苯亚甲基)穿心莲内 豳的制备:反应试剂为 14-去氧 -12-(1-((4H咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙烷 -2-基)氨基)穿心莲内酯和 4- (二甲氨基） 苯甲醛，采用通式 应法 C，得目标产物； 1 HNMR :7.62(s, IH), 7.59(d, J = 9.0 Hz, 2H , 7.04(d, J = 7.5 Hz, 2H , 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H , 6.72(πι, IH), 6.21(s, IH), 6.19(s, IH), 5.03(br,lH),4.73(s, lH),4.43(m, lH),4.13(br, lH),3.84(d, J = 9.6Hz, IH), 3.27(m, lH)3.74(m, lH), 3.22(m, IH), 2.98(mJI¾ 2.38(t, J= 10.8 Hz, 2H),1.97(m, IH), 1.72(4 J= 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz,3.6 Hz, IH), 1 4(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.17(m,5H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H 。
实施桝 57. 12·((ΐ ,58)-13>5-三氮杂金刚烷 -7-基氨基) -1Φ去氧穿心莲内豳的制备：反应试剂 氧 4-(2- 3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-萘并 ρ,Ι -^Ι^]二恶英 -7-基)乙 基;)四氢呋喃 -3-基甲磺酸酯和 7-氨基 -1,3,5-三氯杂金刚烷,用通式反应法 Ε得目标产物; IR(KBr,cm ):3428-2933, 1754, 1644, 1173, 1151, 1079, 1038; 'HNMR:5 7.75(tn, IH), 4.93(tn, IH), 4.85 (tn, IH), 4.79(m, IH), 4.51(d, J = 10.8 Hz, IH), 4. B(d, J = 4.8Hz, IH ), 3.81(111, 2H , 3.21(m, 4H)， 3.09(m, 3H), 3.01(tn， 1H， 2.95(m? 2H), 2.3 l (s, 3H)? 1.97(m, 3H , 1.75-1.60(m,6H , 1.33(111, 2H), 1.19(m, IH), 1.16(m, IH), 1.12(s, 3H)， 1.09(s, 3H), 1.03(m, 1H)。
实施例 58. 12>((1-(((11"，3 ,51¾78)-3>¾«全刚^ 1-基) 氧代 基) ¾¾-14·去氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 (Ε)-5-氧斗 (2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1Η-萘 #[2,l-d|[l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氢呋喃 -3-基甲 磺酸酯和 2-氨基 -N-((13,5J)-3-羟基全刚烧 -1-基丙胺用通式反应法 得目
Figure imgf000018_0001
2933, 2871 , 1754, 1677, 1647, 1450, 1384, 1331 , 1173, 1151, 1034 em"1; 'HNMR: 6 7.87(m, IH), 6.74(s,lH), 6.12 (d, J =10.8 Hz, IH), 4.93(m, 2H), 4.78(d, J = 12.6 Hz, IH), 4.73(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.82(m,2H), 3.60(d, J = 6.6 Hz， 2H), 3.36(111, 3H), 3.10(m'4H), 2.36(m,4H), 1.97-1.21 (m,16H), 1.07(s, 3H)， 0.93(tn, 1H)， 0.81(m,lH)， 0.77(m, IH), 0.61(s, 3H)。
实施例 59. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(Ε)-15·((2- 8·7-甲基 -7H-吡咯并 p,3-d]嘧 -5-基)亚甲基 8,17-环氧穿心莲 内酷的制备：反应试剂 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H4t¾2,3-d]嘧啶 -5-甲醛,用通式反应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.90(s,lH , 7.62(s,lH), 7.08(s,lH , 7.0(m,lH), 6J2(m,lH , 6.06 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br'lH),4.73(m,lH),4.43(m,lH), 4.13(br,lH， 3.84(d, J = 9.6 Hz,lH), 3.22(m,lH), 3.60 (s' 3H， 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 3.22(m, IH), 2.16(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.38(t, J= 10.8 Hz, 2¾ 1.97(m, IH), 1.72(4 J = 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J=t.2 3.6 Hz, IH), 1.34(4 J= 13.2 Hz; IH), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H。 实施例 60. 11,1 二去氢 -14·ΐ#ΚΕ)-15·(4· (二乙 SSW-SS苯亚甲基)穿' 内酯的制备:及应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二乙胺基;)水杨醛,用通式反应法 C得
Figure imgf000018_0002
2931， 2871， 1721， 1603, 1557, 1525， 1452, 1410， 1376, 1355, 1272, 1230， 1147, 1104， 1078, 1035， 939; ¾NMR: δ 9.86(s, IH), 7.77(d, J = 9.0 Hz, IH), 7.62(s, IH), 6.67(m, IH), 6.45(s, IH), 6.33(dd, J = 2.4 Hz, 1.8 Hz, IH), 6.17(s, IH), 6.14(s, IH), 6.12(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.04(d, J = 4.8 Hz, IH), 4.72(m, IH), 4.43 (m, IH), 4.15(d, J = 5.4 Hz, lH 3-85(d, J = 9-6 Hz, IH), 3-32(m,4HX 3.27 (m, IH), 3.22(m, IH), 2.36(t, J = 9.6 Hz, 2H , 1.97(m, IH), 1.71(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.52(m, 2H), 1.38(dd, J = 3.6 Hz, 4.2 Hzf IH), 1.34(d, J = 13.8 Hz, IH), 1.17(df J = 13.8 Hz, IH), 1.09(m,6H , 0.75(s, 3H),
实施例 1. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 5-( ·(4-甲基呢 基)苯亚甲 ¾)穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-去 氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基；)苯甲醛,用通式反应法 C,得目标产物; IRCKBr,cm— ASWl O^, 2936, 2849, 1748, 1641, 1577, 1515, 1448， 1379, 1344, 1246, 1188, 1145, 1038; 'HNMR: 6 7.64(s, lH ,7.59(d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75(m, IH), 6.22(s, IH), 6.20(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.05(m, 2H), 4.73(m, IH), 4.43(111, IH), 4.15(m, IH), 3.84(d' J = 10.8 Hz, IH), 3.29-3.22(m?6H ? 2.42-2.35(m?6H , 2.20(s, 3H), 1.96(d' J = 8.4 Hz, 1H)， 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H)， 1.60-1.56(m, 1H)， 1.39(d, J = 4.2Hz， IH), 1.33(d, J = 13.8 Hz, IH), 1.17(tn, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77 (s, 3H) ,
实施例 62. 12^( tt -2-¾)ESW4-去氧 Η(Ζ)-15·(1-(Φ二甲 «S)^S 2-乙 «S-2-氧代亚乙基)穿心莲内酯的 制各：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-C4- (；二甲氨基)苯基) -2-氧乙酸，采用通式反应法 C,得 目标产物； IR(KBr,ctn"1):3546-3210, 2923, 1750, 1705, 1647, 1385, 1205, 1176, 1053, 1037; 'HNMR: 6 10.22 (br,lH) 7.22(s' 1Η ' 7.28(d' 3 = 9.0 Hz, 2H， 6.72(m, IH), 6.26(d, J = 15.6 Hz, IH), 6.19(8, IH), 5.03(br,lH),4.85(d' J = 1.8 Hz, 2H , 3.85(m, lH), 3.33(m, IH), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 3.02(s, 6H), 2.63(d, J = 3.0Hz, IH), 2.16(d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(q, J = 3.6 Hz, 1H , 1.32(tn, 2H), 1.08(s, 3H ,0.89(s, 3H)。
实施例 63. 11,12-二去氢 -1 去 (£)-15>((1-甲¾>2-氧基 -1 ,3,8a-四氢咪唑 ^tl^si]吡啶 -6·基)亚甲基)穿心莲内 酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 1-甲基 -2-氧 -U,3,8a-四氢咪唑并 [U- a]吡啶 -6-毯 用通式及应法 C得目标产物 ;IRC Br,cm— ^MSS OCT, 2923, 1740, 1705, 1660, 1647, 1385, 1205,1176, 1053, 1037; ¾NMR: 57.62(s, 1H), 7.22(s, 1H , 6.72(m, 1H, 6.41(d, J = 11 Hz, 1H), 6.26(4 J = 15.6 Hz, 1H , 6.19(s, 1H ,5.78(4 J = 11 Hz, lH),4.85(m, 2H , 4.73(mf lH),4.43(m, lH),4.B br,lH), 3.84(d, J = 9.6Hz, IK), 3.27(m,lH), 3.5 l(s, 3H), 3.42 (m,2H ,3.22(ii H , 2.38(t, J = 10.8Hz, 2H , 1.97(n¾ 1H , 1.72(d, J= 13.2 Ηζ,ΙΗ), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2Hz,3.6 Hz， 1H)， 1.34(drJ= 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H , 0J7(s,3H。
实施例 64. 7-( 吗啉基 11，12-二去 fcl4-去 ft(E 15-((^(4>甲基呢 1-基)嘧啶 -5·基)亚甲基) ·8，17-环氧穿心莲 内酡的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛, 采用通式反应法 C,获得目标化合物； ΉΝΜΚ:8.078, 2ΗΧ 7.64(s, 1H), 6.75(111, 115 ?6.31^ 1H), 6.06(4 J = 15.6 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67(m, 3H), 2.41 (m, 1H , 3.27- 3.22(m,6H , 2.86(m,4H), 2.52-2.35(m,8H , 2.20(s, 3H), 1.60-1.56(m, 2Ή), 1.39(q,J = 4.2 Hz, 1H), 1.33(d, J= 13.8 Hz， 1H), 1.17(m, 2H), 1.08(s'3H , 0.77(s, 3H ,
实施例 65. 11,12-二去氢 -1+去氧 -(Ε)-15·((2-ρ- ¾甲基)吡 基)嘧 -S-基)亚甲基)穿 ' 内酯的制备：反 应试剂为 14-去氧 -1U2-去二氢穿心莲内酯和 2-(2-(烃甲基)吡 1-基;)嘧 -5-¾采用通式反应法 获得目标 化合物 ;0¾14¾",011-1):3392, 2934, 1754, 1654, 1558, 1451, 1376, 1357, 1211, 1106, 1080, 1035, 1043; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H, 8.09(s,2HX 6.72(m, 1H), 6.26(4 J=15.6 Hz; 1H), 6.19(s, 1H , 5.03(br,lH), 4.73(m, 1H), 4.43(m, 1H ,4.13 (br,lH , 3.84(4 J = 9.6Hz, 1H, 3.45(m, 2H , 3.27(m, lH),3.22(m, 1H), 2.98(s, 6H), 2.85 (m,2H), 2.38(ζ J = 10.8 Hz; 2H, 1.97(m, 1H), 1.72(df J = 13.2Hz, 1H), 1.58(m,6H , 1.40 (ddf J = 4.2 Hz, 3.6 Hz, IK), 1.34(d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H), 1.08(s,3H ,0.77(s,3H),
实施例 66. 11,12-二去氢 -14·去 «^£)-15^4>(二乙 «8 2-¾8苯亚甲基 )·8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二甲氨基) -2-¾基苯甲醛,采用通式反应法 C，获得目 标产物; IR(KBr，cm ):3322-2934， 1654， 1558， 1451, 1350, 1273， 1100, 1060, 1035; 'HNMR: δ 9.86(s, 1H), 7.77(dr J= 9.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H， 6.67(m, 1H , 6.45(s, 1H), 6.33(m, 1H , 6.20(4 J = 15.6 Hz, lHr 6.17(s, lH ,6.14(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32(m, 5H), 3.27(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.36 (t, J = 9-6Hz, 2H), l-71(d, J = 13-2 Hz, 2H , 1.52(m, 3H , 1.38((1(1, J =3.6Hz, 4.2 Hz, 1H), l-34(d, J= 13.8 Hz, 1H , 1.17(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.09(tn,9H), 0.75(s, 3H),
实施例 7. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去 *ΚΕ>-15·(4· (二甲 *S "2-SS苯亚甲基) "8,17-环氧穿心莲内酯的 制备：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-二甲氨基 -2-羟基苯甲醛,采用 通式 应法 C,获得目标产物 ^HNMR 7.61 (s, 1H , 7.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.3 l(m, 1H), 6.28(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14(q, J = 2.4 Ηζ,ΙΗ), 3.85(d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.67(m,4H), 3.21(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.97(s, 1H), 2.88(m, 1H), 2.86(m,4H), 2.67(df J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(d, J = 4.2Hz? 1H), 2.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H r 1.62(m, 1H , 1.33(111, ¾ 1.09(s, 3H , 0.94(d? J = 4.2 Hz, 1H 0.91(s, 3H)n
实施例 68. 11,12-二去氢 - 1 去氧- (E)- 15^(1-甲¾>2- 基 - 1 ,3,83-四氢咪唑 #tl a]吡啶- 基)亚甲基) -8,17-环 氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 1-甲基 -2-氧 -U,3,8a -四 氢味唑 [,2-a]-6-甲醛,用通式及应法 C,获得目标产物; ΠίζΚΒΓ,αη—^^Α -^ΟδΤ, 2923, 1740, 1660, 1647, 1385, 1205, 1176, 1105, 1037; 'HNMR: δ 7.22(s, 1H , 6.42(m, 1H), 6.41(d, J = ll Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 6.06(d, J= 15.6 Hz, 1H， 6.90(m, 1H), 5.78(d, J = 11 Hz， 1H), 5.02(br'lH， 4.15(m， 1H), 3.85(m' 1H), 3.48(s,3H， 3.41(m'4H)， 3.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.63(d, J=3.0Hz, 1H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz, 4.2Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H)。
实施例 69. 11,12-二去氢 -1Φ去 «^)-15~((2-(?-0¾甲基) II比喊 -1-基)嘧 -5-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿 ' 内酡的 制各：反应试剂 8-环氧乙垸基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(2- (羟甲基)吡咯 -1-基)嘧¾-5-甲醛,釆用 通式友应法 C,得目标产物 ;IRfKBr,cm-1):3392,2934, 1754, 1644, 1558, 1451, 1376, 1357, 1211, 1116, 1080, 1043; 'HNM : δ 8.05(s, 2H), 7.61 (s, IH), 6.72(m, IH), 6.21 (m, IH), 6.19(s, IH), 6.06(i J = 15.6, 5.02(br,lH), 4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H , 4.15(tn, IH), 3.85(m, IH), 3.33(tn, 2H)f 3.45(m,2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.85(m, 2H , 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 38(t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.20(m, IH), 2.16(4 J = 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.58(m,6H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz，4.2Hz， IH), 1.40(dd， J=4.2 Hz,3.6Hz, IH), 1.34(rr IH), 1.08(s， 3H), 1.07(m, 2H)，0.89(s, 3H 。
实施例 70. 12>(2^比 -2-¾)¾¾)>14-去 ft Z)-l l-(4"二甲 乙 «S>2-氧代亚乙基 ·8，17-环氧穿心 莲内酯的制备：反应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基)苯基) -2-氧乙 酸 '采用通式及应法 C,获得目标化合物； IRCKBr^cm ^SeSO-igOO, 2968-2810, 1753, 1720, 1350, 1273, 1086； ¾NMR: δ 10.22(br,lH), 7.28(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.22(s, IH), 6.80(4 J= 9.0 Hz 2H), 6.21 (m, IH), 6.19(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br,lH ,4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H , 4.15(br,lH ,3.85(m, IH), 3.33(m, 2H), 3.27(m, lH),3.22(m, IH), 3.02(s, 6H， 2.63(d, J = 3.0 Hz, 1H)， 238(t' J= 10.2 Hz, 2H， 2.16(d, J = 10.2 Hz, 1H)， 1.97(m， IH), 1.52(dd' J = 3.6 Hz'4.2 Hz, IH), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H)。
实施例 71. llj 二去氢 -14-去氣 -(Ε 15-(Φ(4-甲基呢峰 -1-基)苯亚甲 ¾)-8,17-环氧穿心莲内酷的制各：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛，采用通式及应法 C得目标产 ¾IRCKBrJcm"1):3417-3083, 2925, 1745, 1600, 1452, 1380, 1324, 1296, 1242, 1185, 1145, 1078, 1038, 1008, 976, 923, 815;'HNMR: δ 7.63(s, IH), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33(m, IH), 6.20(s, IH), 6.17(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.01 (d, J = 4.8Hz, IH), 4.14(q, J= 3.0 Hz, IH), 3.85(q, J =2.4 Hz, IH), 3.21(m,4H), 2.67(d, J = 4.2 Hz, IH), 2.50(m,4H), 2.27-2.20(m,4H), 1.76(m, 2H), 1.59(m, 3H), 1.53(m, 2H , 1.33(dd, J= 3.6 Hz,2.4 Hz,3H), 1.14(s, IH), 1.09(sf 3H), 0.92(sf 3H)。
实施例 72. 7-(4-吗啉基 二去氢 去氧 环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙 烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯,通过脱水反应,得目标产物; 111(5【¾"，£；111 :3369, 3079， 2968-2810, 1753， 1454, 1350, 1336, 1273, 1120, 1086, 1009; 'H MR: δ 7.61(m, IH), 6.31(tn, IH), 6.06(d, J = 15.6Hz, IH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, IH), 3.85(m, IH), 3.67(m,4H), 3.33(m, 2H), 3.31(df J = 10.2 Hz, IH), 2.63(d, J = 3-0 Hz, IH), 2.86(m,5H , 2 16(d, J = 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.58(111, IH), 1.52((1(1, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, IH), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H),
实施例 73. 7-(4-吗啉基 )-11，1 二去氢 -1 去 * E>-l (2-(2-( 甲基)吡 基)嘧啶 -5·基)亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酷的制备：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(2-(；¾甲基)吡咯 -1-基)嘧啶 -5-甲醛,采用通式反应法 C,得目标产物 ^HNMR: δ 8.08(s, 2H), 7.61(mf IH), 6.31(m, IH), 6.06(d,J = 15.6 Hz, IH), 5.81(s, IH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H , 4.15(m, IH), 3.85(m, 1H)， 3.67(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 2.86-2.7(mf8H), 2.16(d, J = 10.2 Hz, IH), 1.74-1.63 (m,4H), 1.58-1.42(m, 3H , 1.52(dd' J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m' 1H ? 1.08(s? 3H), 1.07(m? 2H , 0.89(s? 3H .
实施例 74. 7-(4-吗啉基 )-11,1 二去氢 -14·去氧 Η(Ζ>-15·(¾基 ( (二甲氨基) 亚甲基 8,17-环氧穿心莲内豳的 制备：反应试剂为 7-吗啉基 环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(；4- (；二甲氨基;)苯基) -2-氧乙 酸,采用通式反应法 C,得
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2968-2810, 1753, 1720, 1454, 1350, 1283, 1273, 1120, 1086, 1009; ¾NMR: δ 10.22 br,lH)7.22(s, IH), 7.28(d, J = 9.0 H¾ 2H)f 6.80(d, J = 9.0 Hz, 2H , 6.21(mf IH), 6.19(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br,lH , 4.85(d, J = 1.8Hz 2H , 3.85(m, IH), 3.67(m,4H , 3.33(m, 2H), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 3.02(s, 6H), 2.90(m' IH), 2.86(m,4H)， 2.63 (d' J = 3.0 Hz， IH), 2.16(d' J = 10.2 Hz, 1H， 1.74(m' 2H)， 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.89(s, 3H), 实施例 75. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去 * Ε>-15·(4·(Ν-(^ (二甲 SS)乙基)甲鹏)苯亚甲基 ,17-环氧穿 心莲内酡的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-±二氢穿心莲内酯和 N-(2- (二甲氨基)乙 基) -4-甲脒基苯甲醛,采用通式反应法 C,获得目
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2968-2810, 2230, 1753, 1680, 1454, 1350, 1283, 1273, 1120, 1086, 1009; 'HNMR: δ 10.22(br, lH ,7.22(s, lH,7.28(d, J=9.0Hz,2H,6.80(d, J = 9.0Hz,2H),6.21(m,lH , 6.19(m, 1H , 6.19(d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.81(m, lH),5.03(br,lH ,4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H , 3.85(m, 1H), 3.67(m,4H)f 3.33(m, 2H), 3.27(m, 1H 3.22(m, 1H , 3.02(s, 6H), 2.98(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.90(m, 1H , 2.86(m,4H), 2.63(d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.51(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H , 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2Hz, 1H， 1.32(m, 2H , 1.08(s, 3H)， 0.89(s, 3H。
实施例 76. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去隼 Ε>-15·( · (二甲氨基)苯亚甲基) ·8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氫穿心莲内酯和 4-二甲氨基苯甲醛,用通式反应法 C,得 目标产物; IR(KBr， ^"'):3100-2750, 1750, 1646, 1454, 1384,1283, 1201,1173 1120, 1053, 1009; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H, 7.59(d,J = 9.0Hz,2H),6.75(d,J = 9.0Hz,2H),6.72(rr H ,6.31(m,lH),6.19(d, J=15.6Hz,lH),5.02(s, 1H), 4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, 1H , 3.85(m, 1H , 3.67(m,4H), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.02(d,6H), 2.63(d, J =3.0Hz， 1H)， 2.86(m'5H)， 2.16(d, J = 10.2Hz, 1H， 1.74(m, 2H '1.58(m, 1H), 1.52(dd' J = 3.6 Hz,4.2 Hz, 1H), 1.32(m, 1H), 1.08(s, 3H), 0.89(s, 3H),
实施例 77. i 二去氢 -14-去氣 -(Ε 15-(Φ(1Η-眯 1-基)苯亚甲基 )^17-环氧穿心莲内酯的制各：反应试剂 为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-(1Η-咪唑 -1-基)苯甲醛，采用通式反应法 C,获得目标化 合物; IRCKBr,cm-1):370069-2800, 1753, 1640, 1520, 1450, 1350, 1233, 1086; 'HNMR: δ 7.61(s, 1H , 7.57(d,J = 9.0 Hz, 2H , 7.47(d, J = 7.0 Hz, 1H , 7.32(d, J = 9.0 Hz, 2H， 7.17(d, J = 7.0 Hz, 1H , 7.15(s,lH), 6.3 l(m, 1H), 6.24(s, 1H , 6.16(d, J = 15.6Hz, 1H , 5.01(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14(q, J=2.4 Hz, 1H , 3.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H , 2.97(s, 1H , 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.21(d, J =9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.33(m, 2H f 1.09(sf 3H), 0.94(df J=4.2Hz, 1H), 0.91(s, 3H)。
实施例 78. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 15-(·Η二甲氨基) ¾¾苯亚甲基; h8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-二甲氨基 -2-¾基苯甲醛,采用通式^应法 C，获得目 标产物 ;IRC Br,cm-1):3369-3079, 3021, 2969, 2831, 1753, 1350, 1273, 1604, 1086; 'HNMR: δ 7.61(s, 1H)J 08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 6.28(df J = 7.2 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6Hz, 1H), 5.01(d, J = 4.8Hz, lH ,4.14(q, J=2.4Hz, 1H , 3.85(d, J = 2.4 Hz, lH),3.21(m, 3H), 2.98(s,6HX2.97(s, 1H), 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(df J = 4.2Hzf 1H), 2.21(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.33(m, 2H), 1.09(s, 3H , 0. 4(d, J = 4.2 Hz, 1H , 0.91(s, 3H),
实施例 79. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 5-( ·(1Η-咪 1-基)苯亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-(1Η-味唑 -1-基)苯甲醛,采用通式反应法 C得目标产物 ;IR(KBr,cm— 3414, 3082; 1763, 1640, 1606, 262, 1187, 1116, 1080, 1057; !H MR: 57.59(i J = 8.4Hz 1H , 7.81(s, 1H , 7.76(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.85(m, 1H), 6.28(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.47(s, 1H), 4.43 (s, 1H , 4.20(s? 1H), 3.84(d, J= 10.8Hzr 1H)? 1.96(d, J = 10.8Hz, 1H), 1.98(s'lH , 1.70(s? 1H , 1.63(111, 2H), 1.56(sr 2H), 1.36(m, 2H), 1.21(m, 2H), 1.09(s, 3H), 1.06(s, 1H), 0.92(s, 1H), 0.90(s, 3H),
实施例 1-436见表 1 /s/u sssosld
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/s/u sssosld
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1iw- 86si OK .
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OSS
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实施例 437. 注射液 I (5毫克 / 5毫升） 的制备
实施例待测物 5.0克， 乙醇 ( 95%) 600毫升， 1 ,2 - 丙二醇 600毫升和吐温 (80)100毫升溶解，注射用水 加至 5000毫升的总量， 与 0.22微米膜过滤器过滤的解决方案和 30分钟消毒,在 100'C获得 1000注射 5毫克 / 5毫升的准备，
实施例 438.注射液 II (8毫¾/ 5毫升） 的制备
实施例待测物 8.0克，二甲基亚砜 50毫升， 1，2 - 丙二醇 100毫升和吐温 80, 100毫升溶解，注射用水加 至 5000毫升的总量，解决方案与 0.22微米膜过滤过滤和消毒 30分钟，在 10CTC获得 1000准备注射 8毫克/ 5 毫升。
活性測定
实施例 39.体外抗病毒实验
测试样品：实施例 23, 35, 37, 38, 40, 41, 44, 45, 46, 50, 53, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 76, 77, 78: 19, 83, 95, 124和 188 病毒株： 由美国过敏和感染病研究所提供
方法：所测实施例，分别稀释至 20毫克 /毫升 DMSO中， 然后用含有 50μ^ ml的庆大霉素和 2%胎牛血淸 (FBS) 的培养基（MEM) ί§液， 按照 LOG10倍数将 lOO g / ml浓度逐一稀释到 O. ^g / ml,制成稀释液，将不同稀 释浓度的稀释液分别添加到含有 80-100%融合细胞的 96孔板中的 5孔中。每个稀释度的三个孔加感染病毒， 其余两孔来變感染作为毒性对照。 在 3-5天培养期间内，感染复数 (MOI), 即感染时病毒与细胞数量的比值 要尽可能的低， 以便获得最大的细胞病变效应 (CPE),取一个已知活性实施例作为阳性对照， 当来经处理的 病毒空白对照组达到最大的细胞病变效应 (； CPE)时，每孔进行显微镜读取数据。 然后用中性红染料染色约 2 小时，然后除去每孔中上浮染料部分， 然后用拧檬酸：乙醇 (50:50)索伦森缓冲液提取已被均匀染色部分，然 后用分光光度计测定光密度。用归一化法将病毒空白对照和测定数值光密度值转换为百分数 (％ 经回归分 析，得出所测实施例最大的细胞病变半数抑制浓度 50%(EC50)。
测试结果： 体外抗病毒测试结果见表 2; 测试结粜表明本发明的实施例具有广泛地的抗病毒活性,实施例 37, 53, 57和 83分别对病毒 B E和 F显示的 EC50值为小于 1微克 /毫升；实施例 23, 35, 38, 40, 41 , 44, 45, 46, 50, 55, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71 , 76, 77, 78, 79, 95, 124和 188显示分别对多种病毒的 EC50值为小于 50 微克 /毫升， 表 2.体外抗病毒测试结東 (EC50值；)
实施例 A B C D E F G H I J K L M N 〇
95 - ++ - + - ++ + ++ ++ ++ - - + ++ ++
58 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++ -
57 ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ - ++
40 - + - - - - ++ - + - -
83 ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
55 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ ++ - ++
37 ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
35 + ++ ++ ++ - ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ + ++
53 ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ - ++ -
45 ++ ++ ++ - ++ ++ - ++ - + + - ++
79 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ ++ ++ - ++ +
188 - ++ + - + ++ + - + ++ + + - ++ +
23 ++ ++ ++ - ++ ++ ++ - - ++ ++ - ++ ++ ++
38 - ++ + + - ++ + + - ++ + + - ++ +
41 ++ ++ - + ++ + - + ++ - + ++ ++ -
44 - ++ - + - ++ - + - + - + - + -
46 ++ ++ + - ++ ++ + + ++ ++ + - ++ ++ +
50 - ++ ++ - + + ++ ++ + ++ ++ - - ++ ++
59 ++ ++ - + ++ ++ - + ++ ++ - + ++ + -
62 - ++ ++ + - + ++ + - ++ ++ + - ++ ++
63 ++ ++ + + ++ ++ + ++ ++ + + + ++ ++ +
71 - ++ ++ + - + ++ + - ++ ++ + - + ++
65 ++ ++ - + ++ ++ + - + ++ - - ++ ++ -
66 + ++ ++ + + ++ + + ++ ++ + + ++ 63 - ++ ++ - - ++ ++ - - ++ ++ - - ++ ++
69 ++ ++ - + ++ ++ - + ++ ++ - + ++ + -
70 - ++ + + - + + + - - + + - ++ +
124 ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ ++
76 - ++ - + + - + - + - + + -
11 ++ ++ + - ++ + - + + ++ - + ++ ++ -
78 + ++ + + + ++ + + ++ + + ++ + 注： 所有空白对照为二甲基亚砜； 所有实施例的 EC50浓度范 S: αι loo微克 升; -为浓度大于 1∞微克/毫升， +为浓度 小于 100微克 /毫升, ++为浓度小于 50微克 /毫升, +++为浓度小于 1微克 /毫升；
Α: 登革热病毒，Π型， Nsw Guinea C; B: Entrovirus-71病毒, Tainan/4643/98; C: 日本脑炎病毒, SA-14 V1 ; D: 呼吸道合胞 病毒 ,A2; E :裂谷热病病毒 MP-12 : F: SARS ¾状病毒 Urbani; G:风瘃病毒 T0.336. H:流感 A病毒 Ί^, Califomia/07/2009; I： 乙型肝炎病毒, aywn J= 丙型肝炎病毒 CON1; K: 人类副流感病毒 L H5N1; L: 单纯疱瘃病毒, Π; M: 人类乳头状瘤病, Vm; : 单纯疱痠病毒 ,π; ο: mv-i病毒 ,Β; Ρ: 人类鼻病毒, C; Q: 人类疱痠病氣 Π;
实施例 40.体内抗肿瘤实验
测试样品： 实施例 1, 6, 11 , 14, 22, 25, 31, 35, 36, 37, 39, 40, 45, 46, 55, 57, 58, 71, 76, 95, 108, 124, 184, 188, 210和 246 =
试验动物： 昆明种健康小鼠，体重 19~21g,雌雄各半分组，每组 16只，其它组单性别使用， 由北京军事医 学科学院药物研究所动物中心提供。
癍株： 小鼠肉瘤 S1M为腹水型传代，来源于北京军事医学科学院药物研究所。
肿疱动物模型的制备:无菌吸取生长 7天的肉瘤 S18。传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成密度为 4χ 107 cell/tnr1的肿瘤细胞悬液，每只小鼠 0.2 ml接种于右前肢腋窝皮下，接种后 7夭，在造模小鼠右腋下长出大 小较为一致的肿瘤， 即为造模成功， 为保证接种细胞的活力， 实验过程中， 将细胞悬液 S于含冰的烧杯中， 整个迪模过程于 230分钟内完成，
方法： 将接种后 24 h的小鼠随机分组 模型对照组和阳性药对照组 环磷酰胺（CTX) 25mg¾g, 各组动物 每日给药 1次，连续给药 7天，停药次日处死瘤鼠， 剥取瘤块， 称量小鼠及瘤块重量， 计算抑瘤率及体重变 化- 结果： 与空白组比较 p < 0.05 为有显著性差异， 因此具有明显抗肿瘤活性的是实施例 6, 31 , 36和 124, p < 0.00为有更显著性差异,上述实验数据表明： 实施例 71, 188, 210, 108, 39, 1, 11和 57与对照组相比， 具有 非常 B著差异，试验结果见表 3
表 3 对肉瘤 S1S(]生长的抑制作用 ( Xi SD, η = 16 >
Figure imgf000043_0001
40 i 400 26.87±1.47 15 0.2
35 ip 100 27.74±2.40 40.08 0.00**
37 ip 300 2S.37±1.62 17.87 0.09
36 ip 200 28.18±2.02 20.82 0.05
39 i 100 25.98±1.02 9.45 0.00**
1 iv 15 0.64±0.69 44.93 0.00**
11 iv 20 0.4ftt0.36 58.33 0.00**
45 iv 15 1.36±0.79 -16.03 -
108 ip 200 0-97土 0.27 47.57 0.00**
31 i 400 1.36±0.46 26.49 0.01 *
6 iv 100 1.3 & =0.82 44.32 0.01 *
246 iv 30 1.25±0.44 26.03 0.1
184 iv 200 0.81±0.47 15.21 0.15
25 iv 50 0.83±0.24 10.21 0.15
188 i 50 0.72±0.34 42.4 0.00**
210 i 100 0.72±0.32 42.4 0.00**
46 ip 70 0.92±0.37 26.4 0.07
71 ip 150 0.5 ±0.11 51.8 0.00**
124 ip 100 0.84±0.38 32.8 0.03
76 i 100 0.81±0.71 16.8 0.15 注： 空白对照： 生理盐水； B性对照： 环磷酰胺；溶剂： 二甲基亚砜；剂量范 S: 4.100毫克/公斤; Ρ < 0Ό1: 相对亍对照 S显着 差异； ** Ρ < 0.001,与对照组相比，差异是非常显着，抑制率超过 40 ¾的样本有统计学显着优于对照组。

Claims

1、 本发明的目的是提供了一种新的穿心莲内酯类似物， 作为抗病毒和抗癌药物的使用，含有这些化合物的 药物组合物和制备方法，其结构通式为结构式
Figure imgf000045_0001
或立体异构体，前药， 药学上可接受的盐， 复盐或溶剂 物, 5其中^ ,
虚线为不存在或选至下列之一: -C-C -、 -C=C-、 -C-杂键、 H
X1 and X2为不存在或独立的选至， 但不局限于：氢、 卤素、 -C -、 -S -、 -0-、 -NH -、 -NR -、 - R , -NHC(0>, -N C(0)-、 - HSOr、 -N SO2-. -S02NH -、 -S02N -、 -C(0)-、 -C(0)NH -、 -C(0)NR -、 -C(0)R -、 -COr、 -C(0)H、 -C(0)NH2-、 -C02H、 -C(NH)NH -、 -C(NH)NR -、 -C(S) -、 -C(S)NH -、 -C(S)NR -、 -C(S)R -、
-C( H) H-, -C( H) R -、 =CH -、 =CH2、 =CH-0-、 =CH-S -、 =CH-Se -、 =CH-NR -、 =CH-NH -、 =CH-PR-, 其中 R是选至，但不局限于: -C 垸基、 -C02H、 -C02Cw垸基、 COCw垸基、苯、 -CH2苯、杂掠基和杂芳基;
Y为不存在或独立的选至，但不局限于： -CH2-、 - CH2- CHr、 -CH CHrCH2-、 -CHF-, 和 -CF2-，其中每个 C¾和 CHF为无取代或含有 1或 2个取代基，其取代基选至于 Ra;
Z为不存在或独立的选至，但不局限于：氢、 卤素、 -C ^fc基、 -Cw條基、 -C 炔基、 - C3_1()环烧基、 -C3_w环烯基、 芳基、 -Cw。杂环、 -C3_lt)杂芳环、 -CN、 -CF3、 -OH、 -OCw垸基、 -NH2、 -NHCW垸基、 -N(C 烷基 )2、胍、脒、 -S-Cw烷基、 -SOCw烷基、 - SC^Cw烷基、 -NHS02Cw垸基、 -NHC(0)Cw烷基、 -S02NHCw'垸基、 -C(0)OH、 -C(0)OC 垸基、 -C(0)NHQ_6垸基、 P(0)(OH)2、 P(0)(OR)2、 -(C¾)mP(0)(OH)2、 -(C )raP(0)(OC "烷基 )2、 -(CH2)mP(0)(NRbC(R 2、 C3.s氨基酸和 Cw^OH) 羟基；
每个 R R2和 R3为不存在或独立的选至，但不局限于:：氢、 卤素、 -d. 烷基、 -Cw炼基、 块基、 -(CH2)pC3.,o 氰烷基、 -(CH2)pC3_7环垸芳基、 -(CH2)PC3_ 烷基、杂芳基、 -(CH^Q.,!)环烯、 -(CH2)PC4_7环烯芳基、 -(C¾)pC4.7 环烯杂芳基、 -(CH2)P杂芳基、 -C2_6烯烷基、 -C^烯芳基、 -CM烯杂芳基、 -Cw烯基 >C3— 7环烷基、 -Cw炔垸基、 -C 炔芳基、 -CM炔杂芳基、 -C 炔基 -C3_7环垸基、 -CM炔 -C3.7环烯、 - C2_6炔 -C2.7环杂垸基、 -<¾4炔- .7环杂烯、 -C(0)(CH2)。_3苯基、 -(CH2)PC(0)苯基、 -C(NH) (CH2)0.3苯基、
Figure imgf000045_0002
C3.8氨基酸基、 C3-10(OH)Mo多羟基、 芳基、 双苯基、 -C3— 1(1杂环基、 -C3— 1()杂芳基、 -CN、 -CF3、 -OH -OCw烷基、 -NH2、 - HCW垸基、 -N(CW烷基 )2、 -NHC(0)Cw垸基、 胍、 脒 -SCW垸基、 -SOCw垸基、 -S02Cw垸基、 -NHS02 _e烷基、 -S02NHCw垸基、 -C(0)OH、 - o Cw垸基、 -C(0)NHCw烷基、 P(0)(OH)2、 P(0)(OR)2、 -(CH2)raP (0)(OH)2、 -(CH2)mP(0)(OCw垸基 )2、 - (CH2)mP(0)(NRbC(Rc))2、 C3—s氨基酸基和 C3—10(OH)。— 10多羟基； 其中每个 (：}¾为无取代或含有 1或 2个取代基，其取代基选至于:氢、 -CF3、 -OH、 -NH2、 -Cw烷基、 -OC^^¾ 基、 -NHCW烷基和 - N(CW垸基 )2,每个烷基、烯和炔为无取代或含有 1或 2个取代基，其取代基选至于:氢、 CF3、 -OH、 -NH2、 Cw垸基、 -OC 垸基、 -NHCW垸基和 -N(CW垸基 )2,并且每个环垸基、 环烯基、 环杂 垸基、 环 烯基、 苯基、 芳基和杂芳基为无取代或含有 1， 2， 3或 4个独立取代基，其取代基选至于 Ra;
A环选择： C3.14垸基环基、 （：3.14芳环基、 C3.14杂环基和(：3.|4杂环基；
所述 C3_14垸基环基、 .14芳环基、 C3_14杂环基和 C3 4杂环基是选至， 但不局限于： 吖啶基、 氮杂环丁 垸基、 氮杂环辛垸基、 氮杂环庚垸基、 氮杂环庚垸基、 氮丙啶基、 氮丙啶基、 氮杂环丁二烯基、 苯并呋 喃基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻喃基、 苯并噻唑基、 苯并四唑基、 苯并异唑基、 苯并异噻唑基、 苯并咪唑啉基、苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并恶唑基、苯并 -1H-四唑基、 苯并 -2H-四唑基、 苯并 -3H-四唑基、 苯并 -4H-四唑基、 苯并 -5H-四唑基、 苯并噻吩基、 苯并呋吖基、 苯 并二氮杂基、 咔唑基、 咔啉基、 噌嗦基、 咔唑基、 咔啉基、 苯并二氢吡喃基、 苯并哌喃基、 香豆素基、
43
替换页 （细则第 26条) 十氢喹啉基、 4H-咔唑基、 1,4-二氧己环基、 2,6-二氢 -1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并 [2,3- b]四氢硫代吡喃基、 呋吖基、 六氢氮 ¾庚烷基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲嗉基、 吲唑基、 异吲哚基异喹啉基烷基咪唑基、 咪唑啉基、 吲哚基、 吲嗪基、 吲唑基、 1 H-吲唑基、 吲哚基、 二氢吲哚基、 吲嗪基、 3H-吲哚基、 异苯并 呋喃基、 异喹啉基、 1，2-异恶唑基、 1,3-异恶唑基、 异恶唑基、 异苯并二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 异噻 唑基、 异恶唑啉、 异喹啉基、 亚甲二氧苯基、 亚甲二氧苯基、 吗啉基、 萘啶基、 环氧丙烷基、恶二唑基、 恶唑基、 唑啉基、 八氢异喹啉基、 1，2，3-恶二唑基、 1,2,4-恶二唑基、 1 ,2,5-恶二唑基、 1,3,4-恶二唑基、 唑烷基、 四氢呋喃基、环氧乙基、 环氧乙烷基、 氧丙环基、 氧杂环丁烷基、环氧己烷基、氧杂环庚垸基、 唑啉基、 吡唑基、 2(1H)嘧啶酮基、 哌啶基、 环硫乙烷基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪、 吩恶 噻基、 吩恶嗪基、 2,3-二 ¾¾萘基、 哌啶基、 2H-吡咯基、 吡啶 -2-酮基、 哌嗪基、 哌啶基、 4-哌嚓基、 胡 椒基、 蝶啶基、 喋呤基、 吡噪基、 吡唑烷基、 哒嚓基、 吡唑啉基、 哒嗪基、 吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑 基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡啶并嘧啶基、 吡唑基、 唑啉基、 吡唑基、 吡咯基、 吡喃基、吡嗪基、 吡咯垸基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 4H-喹啉基、 奎宁环基、 喹啉 2(]H)酮基、 喹啉基、 噻二唑基、 6H-1，2，5- 噻二嗪基、 1，2，3-噻噻二唑基、 1,2，4-噻二嗪基、 1,2,5-噻二嗪基、 1,3，4-三唑基、 1,3,4-噻二嗉基、 硫代吗 啉基、 噻吩基、硫代吗啉基、 硫杂丙烯基、硫杂环基、 噻丁环基、 四氢噻吩基、 噻吩基、硫化环戊烷基、 塞喃基、 塞庚环基、 硫杂卓基、 噻唑基、 苯并噻吩基、 2,4,6-三羟基嘌呤基，1 ,2-噻唑基、 1,3-噻唑基和占 吨基；
其中 A环，包括上述表示杂芳基， 以及二氢和四氢类似物,是未取代的或任选取代的 1, 2或 3个相同或 不同的取代基,每个取代基选至于，但不仅限于： 氢、 -OH、 -OR, -SH -、 -SR -、 -0-、 -N02、 -NH2、 -NH -、 -NR -、 -NRR、 -CF3、 -CN、 -C(0)-、 -NHC(0)-、 -NRC(0)-、 -C(。) H -、 -C(0)NR -、 -NHS02-、 -NRSOr、 -S02NH -、 - S02NR -、 -C(〇)R -、 -C02-、 -C(NH)NH-和 -C(NH) R-,其中 R选至于： -Cw垸基、 -C¾F、 -CHF2、 -CF3、 -C02H、 -C02Cw烷基、 COCw烷基、苯基、 -CH2苯基、杂烷基和杂芳基、氧基、 -(CH2)o_3OH、 -CN、 -NH2、 -NH(CW;½基)、 -Tv Cw垸基) 2、 -Cw烷基、 -OCw垸基、卤素、 -CH2F、 -CHF2、 "CF3、 -C02H、 -C02Cw烷基、 -C3.7环垸基、 苯基、 CH2苯基、 杂芳基和 ·ΟΗ2杂芳基；
Ra, RbandRe为相同或不同选至，但不局限于：氢、卤素、 -C -、 -S-、 -0-、 -NH -、 -NR -、 -NRR、- NHC(0)-、 -NRC(0)-、 -NHSOr、 - RSOr、 -S02NH -、 -S。2NR -、 -C(0)-、 -C(0)NH -、 -C(0)NR -、 -C(0)R -、 - COr、 -C(0)H、 -C(0)NH2-、 -C02H -C(NH)NH -、 -C( H)NR-> -C(S) -、 -C(S)NH -、 -C(S)NR -、 -C(S)R -、 -C( H) H-和 -C(NH) R-，其中 R 为选至，但不局限于： 烷基、 -C02H、 -C02Cw垸基、 COCw垸基、苯基、 -C 苯基、杂垸基和杂芳基; m 为 0、 1、 2、 3或 4; p为 0、 1、 2或 3。
2. 根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物选至于实例，但不局限于所选实例， 是:立体异 构体、 异构体、 制药可接受的盐、 无机酸盐,有机酸盐、 有机碱盐、 复盐、 前药或溶剂化物及其在制药可接 受的赋形剂或载体； 此外，包括为增加溶解度所加入的酸或碱或因其他原因加入制药可接受的可接受的碱, 包括氨基酸、 氨基酸酯、 氢氧化铰、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 氢氧化铝、 二异丙基乙胺、 乙醇胺、 乙二胺、 三乙醇胺、 三乙胺、 三异丙醇胺、 三甲胺、 三羟甲基氨基甲烷和类似物质； 氢氧化铝、 二异丙基 乙胺、 乙醇胺、 乙二胺、 三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺甲胺、三 (羟甲基)氨基甲烷以及碱金属、碱土金属、 钠、 钾、 锂、 镁、 钙和铵;药学上可接受的酸、 如醋酸、 丙烯酸、 己二酸、 褐藻酸、 链烷磺酸、 氨基酸、 抗 坏血酸、 苯甲酸、 硼酸、 丁酸、 碳酸、 柠檬酸、 脂肪酸、 延胡索酸、 葡萄糖酸、 对苯二酚硫酸钾、 异抗坏 血酸、 乳酸、 马来酸、 草酸、 3-溴苯甲磺酸、 丙酸、 甲苯磺酸、 水杨酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 巯基 乙酸、 甲苯磺酸、 尿酸、 多质于酸、 链垸磺酸、 甲酸、 富马酸、 盐酸、 氢溴酸、 碘化氢、 硫酸、 硝酸、 硼 酸、 磷酸以及这些酸所形成的制药可接受的盐。
3. 根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物的制备方法： 在有机碱、 无机碱、 分子筛或 氧化铝催化剂的作用下，对穿心莲内酯衍生物或类似物的 7,12或和 15位进行修饰， 催化形成 C-C键、 C-0 键、 C-S键、 C-N键或 C-P键， 反应温度控制在室温至 180 °C条件下， 采用下列试剂中的一种为溶剂，选自
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替换页 （细则第 26条) 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 乙氰、 N，N-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙醇或甲醇； "5Ί入'含 取_' 代基的或不含有取代基的脂环基、 芳环基、 脂杂环基、 芳杂环基， 制备成心莲内酯衍生物或类似物； 此外， 本发明组成引入酸或碱基增大了其制备工艺的溶解度、简便、稳定性增强或因其他原因，制药可接受的碱基 的例子包括： 氨基酸、 氨基酸酯、 氢氧化铵、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 氢氧化铝、 碳酸钙、 氢氧 化镁、 铝硅酸盐、 硅酸铝、 镁、 氢氧化铝、 二异丙基乙胺、 乙醇胺、 乙二胺、 三乙醇胺、 三乙胺、 三异丙 胺、 三甲胺和三羟甲基氨基甲垸； 与制药可接受的可与碱基成盐的酸、如盐酸、 氢溴酸、碘化氢、硫酸、 硝 酸、 硼酸、 磷酸、 醋酸、 丙烯酸、 己二酸、 褐藻酸、 垸基磺酸、 氨基酸、 抗坏血酸、 苯甲酸、 硼酸、 酸、 碳酸、 柠檬酸、 脂肪酸、 甲酸、 富马酸、 延胡索酸、 葡萄糖酸、 氢醌磺酸、 异抗坏血酸、 乳酸、 马来酸、 甲磺酸、 草酸、 对溴苯磺酸、 丙酸、 甲苯磺酸、 水杨酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 巯基乙酸、 甲苯磺酸、 尿酸； 多元酸的盐类、 如磷酸钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠； 当该碱基是盐、 阳离子可以是任何制药可接 受的阳离子如铵、 碱金属、 碱土金属钠、 钾、 锂、 镁、 钙和铰。
4. 根据权利要求 1 所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用治疗，预防或减缓病毒,癌 症,细菌，真菌和其他疾病的进展，包括炎症,炎性疾病和免疫系统疾病,病毒,癌症,细菌和真菌,其实例选至于，但 不局限于所选实例的单独或与已知药品联合用药，用药剂量在 0.02 毫克 /公斤 -2.0 克 /公斤 (静脉注射,肌肉注 射，口服,外用或其它给药途径)采用各种方法所治疗和抑制的病毒选至于，但不局限于： 托加病毒、 逆转录病 毒、 腺病毒、 单纯疱疹病毒〗型、 单纯疱疹病毒、 水痘带状疱疹病毒、 手足口病毒、 ΕΒ病毒、 人类巨细胞 病毒、 人类疱疹病毒 8型、 人类乳头状瘤病毒、 ΒΚ病毒、 JC病毒、 天花病毒、 人类 II型博卡病毒、 细小 病毒、 人类星状病毒、 诺瓦克病毒、 柯萨奇病毒、 肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、 脊髓灰质炎 病毒、 鼻病毒、 急性呼吸道综合征病毒、 黄热病病毒、 登革热病毒、 西尼罗河病毒、 风疹病毒、 戊型肝炎 病毒、 B19 病毒、 人类免疫缺陷病毒、 流感病毒、 胡宁病毒、 拉沙病毒、 萨比亚病毒、 克里米亚病毒、 刚 果出血热病毒、 埃博拉病毒、 马尔堡病毒、 麻疹病毒、 腮腺炎病毒、 副流感病毒、 呼吸逍合胞病毒、 人类 偏肺病毒、狂犬病毒和丁型肝炎轮状病毒；此外， 本发明可有效抑制病毒复制，治疗病毒感染及由 DNA病毒 引起的感染， 这类病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、乳头多瘤空泡、水痘带状疱疹病毒、 ΕΒ病毒；由 RNA 病毒引起的感染、 这类病毒如外衣病毒或逆转录病毒、 治疗有 HTLV- I和 II引起的感染、 治疗由慢病毒引 起的感染、 治疗由 HIV-1和 HIV-2引起的感染。
5. 根据权利耍求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用治疗， 预防或减缓疾病病 毒、 细菌、 真菌和其他感染进展，包括炎症、 炎性疾病和免疫系统综合征， 这些疾病由病毒感染呼吸道、 尿 道、 皮肤、 软组织、 骨和关节、 腹部、 盆腔或心内膜所致免疫系统综合征疾病，所述疾病选至,但不局限于： 艾滋病、 与艾滋病、 艾滋病相关的恶性肿瘤的皮肤损伤、 甲病毒引起脑炎、 节肢动物传播的病毒性脑炎、 玻利维亚出血热、 禽流感病毒感染、 柯萨奇病毒感染、 巨细胞病毒感染克里米亚、 刚果出血热、 登革热、 东部马脑炎、 感染埃博拉病毒感染、 埃可病毒感染、 ΕΒ病毒感染、 病毒相关恶性肿瘤、 丝状病毒感染、 黄 病毒感染、 德国麻疹、 出血热、 贤综合征、 疱疹病毒感染、 单纯疱疹病毒感染、 带状疱疹病毒感染、 人类 乳头状瘤病毒感染、 子宫颈癌的人类乳头状瘤病毒感染、 日本脑炎、 卡波济氏肉瘤、 朝鲜出血热、 拉沙热、 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、 传染性软疣、 墨累河谷脑炎、 诺沃克病毒有关的腹泻、 鄂木斯克出血热、 正粘 病毒感染、 副流感病毒感染、 副粘病毒感染、 细小病毒 B19感染、 小核糖核酸病毒感染、 轮状病毒腹泻、 痘病毒感染、 狂犬病、 呼吸道病毒感染、 麻疹、 天花、 圣路易斯脑炎、 蜱传脑炎、 天花、 委内瑞拉马脑炎、 病毒性出血热、 白血病和淋巴瘤的病毒感染、 西部马脑炎、 西尼罗河病毒病败血症、 感染性心内膜炎、 腺 病毒血清型 14、 Τ细胞白血病、 淋巴瘤、 丝状病毒、 亚天花、 安第斯山脉的病毒感染、 阿根廷出血热、 星 状病毒感染、 禽脑脊髓炎病毒感染、 禽流感病毒感染、 禽流感染、 禽流感的肺病毒感染、 迪布焦埃博拉病 毒感染、 昌迪普尔病毒感染 、 奎瓦病毒感染、 德尔日的病、 .]¾尔纳病、 博恩霍尔姆疾病、 牛腺病毒感染、
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替换页 （细则第 26条) 冠状病毒的感染、 牛流行发热、 牛疹病毒感染 4、 牛细小病毒感染、牛病毒性腹泻、 巴西出血热、 支气管炎 病毒感染、 猫流感、 宫颈上皮内瘤样病变病毒感染、 鸡传染性贫血病毒感染、 水痘、 普通感冒、 牛痘、 柯 萨奇病毒感染、 蟋蟀麻痹病毒感染、 巨细胞病毒感染、 巨细胞病毒性结肠炎、 巨细胞病毒性视网膜炎、 埃 博拉病毒感染、 疫情关节炎、 疣状表皮发育不良、 猫白血病病毒感染、 丝状病毒感染、 手足口疾病、 生殖 器疣、 感染汉坦、 甲型肝炎、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 生殖器疱疹、 单纯疱疹、 带状疱疹、 疹病毒性脑炎、 疹病毒性脑膜炎、 疱疹性角结膜炎、 HPV阳性口咽癌、 人类巨细胞病毒感染、 人类呼吸道合胞病毒感染、 传染性单核细胞增多症、 传染性胰脏坏死、 锦鲤疱疹病毒感染、 库京病毒感染、 喉乳头状瘤、 白血病、 单 核细胞增多症、 腮腺炎、 流行性乙型脑炎病毒感染、 多发性粘液瘤、 细小病毒 B19的足底疣、 猪腺病毒感 染、 统淋巴瘤、 视网膜坏死、 风疹全脑炎、 兔出血性疾病、 罗斯河热、 轮状病毒感染、 舒普乳头状瘤病毒 感染、 猴泡沫病毒感染、 苏丹病毒感染、 猪水泡病、 热带痉挛性截瘫、 水痘带状疱疹病毒感染、 委内瑞拉 出血热、 扁平疣、 病毒性关节炎、 病毒性关节炎、 病毒性出血性败血症、 病毒辛农布雷、 土拨鼠肝炎病毒 感染、 病毒黄热病、 腺病毒引起的人畜共患的病毒感染、 艾普斯坦一巴尔二氏病毒感染、 博卡病毒感染、 利贝迈斯特病毒感染、 卢约病毒感染、 马尔堡病毒感染、 马尔堡病毒病、 马亚罗病毒病、 猴痘、 单股反链 病毒、 流行性肾病、 奥罗普切病毒发烧、 致植物退化病毒感染、 夸尔亚病毒、 兔出血性疾病、 莱斯顿埃波 拉病毐感染、 莱斯顿病毒感染、 鼻病毒感染、 罗西奥病毒性脑炎、 蔷薇疹感染、 苏丹埃波拉病毒感染、 塔 伊森林埃波拉病毒感染、 土耳其冠状病毒感染和土耳其火鸡痘病毒性感染。
6.根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用， 包括与其它治疗剂配伍 联合用药， 至少一种或多种组合已知的抗病毒剂或抗炎剂与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配伍一 起施用，选自， 但不局限于： 胞苷类似物、尿苷模拟、 腺苷模拟、 鸟苷类似物、 胸苷类似物或肌苷类似物的 一种 (但不局限于以下治疗剂)、包括：脱氧胞苷 2',3'-双脱氧胞苷、 2"碳环 31-马帝德 -氢化胞苷的 脱氢 -2',3'- 双脱氧胞苷氨酸、 2'，3'-脱氢 -2',3'-脱氧 -5-甲基胞苷、 氟 -2',3'-双脱氧胞苷、 3-(4-羟基 -Γ,2'-丁二烯)胞嘧啶、 3'- 叠氮 2，3'-脱氧 -5-甲基胞嘧啶、 3'-®氮 -2'，3'-脱氧 -5-甲基胞嘧啶、 3'-叠氮 -2'，3'-脱氧 -5-甲基-胞嘧啶、3'-叠氮 -2',3'- 双脱氧胞苷、 3'-叠氮 -2',3'-双脱氧 -5-氟胞嘧啶、 2',3'-脱氧 -2,3'-双去氢胞苷、 p-L-5-氟 -2',3'-脱氧 -2'，3'-二脱氢拉 米呋啶、阿立他滨、恩曲他滨、阿立他滨、脱氧 -5-甲基尿苷、 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-氯尿嘧啶核苷、 3'-叠氮 -2',3'- 脱氧 -5-乙基尿苷、 3'-叠氮- 2'3'-氟 3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-氟 -2',3'-脱氧 -5-乙基尿苷、 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-叠.氮 -2'，3'-二脱氧尿苷、 3'-氟 -2'，3'-脱氧 -5-氯尿苷、 3'-氟 -2'，3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -3'-叠氮尿苷、 2,3'-二脱氧 -3'-3'-氟 -5-氯尿苷、 2，3'-二脱氧腺苷、 2',3'-脱氧 -2'-氟 -ARA-腺苷、 2-氯脱氧腺苷、 9-(4-羟基 -1',2'-丁二烯)腺嘌呤、 9-(2-膦酜甲氧乙基)腺嘌呤、 2',3'-脱氢 -2"3'-二脱氧腺苷、 二脱氧腺苷、 5-甲 基 -2'，3'-二脱氧腺苷、 3'-氟 -2'，3'-二脱氧腺苷、 2，3'-二脱氧 -2',3'-脱氢的 Ν6-(0-甲基)腺昔、 2'，3'-二脱氧 -2',3'-脱 氢 -Ν6-(2-甲基)腺苷、 2'，3'-双脱氧 -3'-氟腺苷、 2，3'-双脱氧鸟苷、 2',3'-二去氢鸟苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧鸟苷、 3'- 氟 -2'，3'-双脱氧鸟苷、 双脱氧鸟苷、 3'-疊氮 -2'，3'-双脱氧鸟苷、 3'-氟 -2',3'-双脱氧鸟苷、 2,3'-双脱氧 -3'-叠氮鸟 苷、 3'-脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧胸苷、 3'-氟 -3'-脱氧胸苷、 3'- -2'，3'- 双脱氧胸苷、 3'-脱氧 -2'，3'-双脱氧胸苷、 2'，3'-脱氢 -2'，3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧肌苷、 2,6-二胺嘌呤、 2'，3'- 二去氧核糖苷、 2,6 -二氨基 -3-S氮 -2'，3'-二去氧核糖苷、 2,6-氨基嘌呤、 3'-氟 -2'，3'-二去氧核糖苷、 3-膦酰甲 氧乙基 -2,6-二氨基 -2,6 -二氨基嘌呤、 -2',3'-二去氧核糖苷、 叠 a-2',3'-脱氧-二氨基嘌呤、 3'-氟 -2',3'-双脱氧二 氨基嘌呤、 2',3'-二脱氧 -3'-氟 -2 ,6-二氨基腺嘌呤核苷、阿巴卡韦、 阿昔洛韦阿昔洛韦、阿德福韦、阿洛夫定、 金刚烷胺、 双链聚核糖核苷酸、 阿比朵尔、 安普那韦、 阿扎那韦、 阿托伐他汀钙、 波普瑞韦、 西多福韦、 双汰芝、 阿糖胞苷、 地瑞那韦的、 地拉韦啶、 地达诺 新、 地昔洛韦、 去羟肌苷、 替诺福韦、 二十二醇、 依 度尿苷、 依非韦伦、 恩夫韦、 恩替卡韦、 进入抑制剂、 艾夫他滨、 恩曲他滨、 泛昔洛韦、 福米韦生、 福 沙 那伟、 膦甲酸钠、 膦乙醇、 融合抑制剂、 更昔洛韦、 伊巴他滨、 异丙肌苷、 疱疹净、 咪喹莫特、 茚肌苷、
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替换页 （细则第 26条) 奥斯他韦、 喷昔洛韦、 帕拉米韦、 金刚乙胺、 利巴韦林、 利托那韦、 沙奎那韦、 司他夫定、 眷诺福韦、 替 诺福韦、 地西他滨、 非阿尿苷、 碘苷、 膦甲酸钠、 洛布卡韦、 索立夫定、 曲氟胸苷、 曲金刚垸、 利巴韦林、 司他夫定、 替拉那 -节、 三协唯、 恩曲他滨替诺福韦、 万乃洛韦、 缬更昔洛韦、 马拉维若、 阿糖腺昔、 他立 韦林、 扎西他滨、 扎那米韦、 齐多夫定、 增强协同剂、 整合酶抑制剂、 〖II型干扰素、 干扰素 II型、 〖型干 扰素、 干扰素、 洛匹那韦、 洛韦胺、 马拉韦罗、 吗啉胍、 '甲吲噻腙、 奈非那韦、 奈韦拉平、 聚乙二醇干扰 素 a-2a、 普可那利、 逆转录酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂和拉替拉韦。
7.根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用治疗， 预防或减缓癌症和 其他感染进展，所述疾病选至,但不局限于:多发性骨髓瘤、 白血病、 淋巴瘤、 急性白血病、 急性淋巴细胞性 白血病、 星细胞瘤、 慢性淋巴细胞性白血病、 慢性粒细胞性白血病， 急性髓细胞白血病、 霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 血液癌症低脑癌、 头部和颈部癌症、 肺癌、 乳腺癌、 生殖系统的癌症、 消化系统癌症、 胰腺癌上消化道癌症、 结肠癌、 直肠癌、 膀胱癌、 肾细胞癌、 前列腺癌、 口腔和咽部的癌 症、 呼吸系统癌症、 骨骼和关节癌症、 软组织癌、 皮肤癌、 生殖系统的癌症、 神经系统的淋巴癌症、 舌，口， 咽，或其他口腔癌、 食道癌、 胃癌、 小肠癌、 结肠癌或直肠癌、 肛门或直肠肛门癌、 喉癌、 支气管和其他癌 症、 呼吸器官癌症、 心脏,肝脏,肝内胆管,胆囊,胰腺或其他胆道或消化器官癌症、 黑色素瘤、 基底细胞癌、 鳞状,其他非上皮皮肤癌细胞癌、 子宫或子宫颈癌、 子宫体癌、 卵巢癌、 外阴癌、 阴道，或其他女性生殖器官 癌、 前列腺、 睾丸、 阴茎或其他男性生殖器癌、 膀胱癌、 抗癌肾、 肾，盆腔或尿道癌、 泌尿生殖器官癌、 甲 状腺癌、 其他内分泌癌、 皮肤 T细胞淋巴瘤、 粒细胞和单核细胞、 腺癌、 肉瘤、 听神经瘤、 间变性星形细 胞瘤、 基底细胞癌、 软骨肉瘤、 绒毛膜上皮癌、 脊索瘤、 颅咽管瘤、 皮肤黑色素瘤、 囊腺癌、 胚胎瘤、 室 管膜瘤、 尤文氏瘤、 上皮癌、 肉瘤、 胃癌、 泌尿生殖道癌、 胶质母细胞瘤、 血管母细胞瘤、 肝癌、 卡波西 氏肉瘤、 大细胞癌、 平滑肌肉瘤、 脂肪肉瘤、 髓样甲状腺、 髓母细胞瘤、 脑膜瘤间皮瘤、 粘液肉瘤神经母 细胞瘤、 神经纤维、 骨肉瘤、 卵巢上皮癌、 乳头状癌、 乳头状腺癌、 甲状腺瘤、 嗜铬细胞瘤、 松果体瘤、 视网膜母细胞瘤、 横纹肌肉瘤、 滑膜瘤、 甲状腺癌症、 葡萄膜黑色素瘤、 母细胞瘤的乳腺腺体、 髓质癌、 胶质癌、 管状癌和炎性乳腺癌、 管组织性管腺瘤、 卵巢癌、 卵巢腺癌、 上皮卵巢肿瘤子宫癌、 子宫颈上皮， 包括鳞状细胞癌、 腺癌的腺癌、 宫颈癌、 卵巢腺癌前列腺癌、 前列腺癌、 腺癌、 膀胱癌、 鳞状细胞癌、 腺 癌、 小细胞癌、 骨髓增生性疾病、 骨肿瘤、 非小细胞肺癌、 鱗状细胞癌、 腺癌、 大细胞未分化癌、 小细胞 肺癌癌、 基底细胞癌、 黑色素瘤、 鳞状细胞癌的光化性角化病、 眼视网膜母细胞瘤、 皮肤或眼内黑色素瘤、 原发性肝癌、 肾细胞癌、 如乳头状、 滤泡状、 髓和未分化甲状腺癌、 艾滋病有关的、 如弥漫性大 B淋巴瘤、 细胞淋巴瘤、 B 细胞免疫母细胞淋巴瘤、 小无裂细胞淋巴瘤、 卡波西氏肉瘤、 病毒诱导的癌症、 乙型肝炎 病毒、 丙型肝炎病毒、 肝胆细胞癌、 t-细胞白血病、 淋巴瘤、 人类乳头状瘤病毒、 宫颈癌、 原发性脑肿瘤、 脑胶质瘤、 少枝胶质细胞、 室管膜瘤、 脑膜瘤、 淋巴瘤、 髓母细胞瘤、 听神经瘤、 恶性神经鞘肿瘤、 神经 鞘瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、 恶性脑膜瘤、 恶性间皮瘤、 恶性混合苗勒管肿瘤、 口 咽癌、 下咽癌、 喉癌、 鼻咽癌、 口咽的癌症、 生殖细胞肿瘤、 精原细胞瘤、 性腺间质肿瘤、 睾丸间质细胞 瘤、 睾丸细胞瘤、 睾丸癌、 胸腺肿瘤、 胃癌、 如淋巴瘤、 胃间质瘤、 类癌;胸腺瘤、 胸腺癌、 直肠癌和结肠 癌。
8. 根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用，包括与其它治疗剂配伍 联合用药， 至少一种或多种组合己知的抗肿瘤剂与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配伍一起施用, 选自， 但不周限于以下治疗剂、 包括： 长春新喊、 白消安、 长春新碱、 顺铂、 卡铂、 丝裂霉素(、 阿霉素、 秋水仙碱、 依托泊苷、 紫杉醇、 多西紫杉醇、 喜树碱、 拓扑替康、 三氧化二砷、 5-氮胞苷、 5-氟尿嘧啶、 甲 氨喋呤、 5-氟 -2-脱氧尿嘧啶核苷、 羟基脲、 硫代鸟嘌呤、 马法兰、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 丙脒腙、 表阿 霉素、 阿克拉霉素、 博莱霉素、 依利碘铰的醋酸、 氣达拉滨、 奥曲肽、 维甲酸、 鬼臼毒素、 他莫昔芬、 多
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替换页 （细则第 26条) 沙唑嗪、 坦索罗辛盐酸特拉唑嗉、 坦索罗辛、 氟吡啶、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托 伐他汀、 阿托伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔布、 亚硝基羟丙氨酸、 托可维 A酸、 13-顺式维甲酸、 9-顺式维甲酸、 a-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 A胺的、 维甲酰酚胺、 染料木素、 阿糖胞 苷、 硼替佐米、 格列卫、 吉非替尼赫赛汀、 利妥昔单抗、 吉西他滨、 洛匹那韦、 西仑吉肽、 洛那法尼、 抑 激酶素和伐地考昔。
9.根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物选自， 但不局限于： 1】，12-二脱氢 -14-去氧穿 心莲内酯、 3-(7-羟基 -6- (羟甲基) -6，9a-二甲基 -3a,4,5,5aA7,8，9，9a，9b-十氢 -1H-环戊 [a]萘 -2-基)呋喃 -2(5H)-酮、 11,12-二去氢 去氧 -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-羟基 -11,12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 11,12-二去氣 -14-去 氧 -15- (丙烷 -2-亚基)穿心莲内酯、 （E)-3-(2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-亚甲基十氢 -1H-萘并 [2,l-dHl,3]二氧芑 -7-基） 乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、（E)-2-(l，2-二羟乙基) -4-(6-羟基 -5- (羟甲基) -5,8a-二甲基 -2-亚甲基十氢萘 -1-基)丁 -2-烯 酰基肼、（E)-4-羟基 -3-(2-(3，3,6a，10b-四甲基 -8-亚甲基十氢 -1H-萘并 [2,l- d][l，3]二氧芑 -7-基)亚乙基)二氢呋喃 -2(3H)-酮、 15,15-二羟甲基 -11,12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 12-硝甲基 -14-去氧穿心莲内酯、 11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(l,3-二羟基丙垸 -2-亚基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -4-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 （E)-4-羟基 -3-(2-(9-羟基 -3,3,6a,10b-四甲基 亚甲基十氢 -1H-萘并 [2,l-d][l，3]二氧 芑 -7-基)亚乙基)二氢呋喃 -2(3H)-酮、（E)-4-羟基 J-P-PAea Ob-四甲基十氢化螺 [萘并 [2, d][l，3]二氧芑 -8,2'- 环氧乙烷卜 7-基)亚乙基)二氢呋喃 -2(3H)-酮、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15- (呋喃 -3-基亚甲基)穿心莲内酯、 3,19-二乙酰基 -11，12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 3，19-二甲酰基 -11,12-去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -11，12-二脱氢 - 14-去氧穿心莲内酯、 12-(4-吗啉基 )-14-去氧穿心莲内酯、 3,19-二乙酰基 -7-氧基 -11,12-二去 氢 -14-去氧穿心莲内酯、 3,19-二乙酰基 -7-羟基 -11,12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 (E)-(4-(2-(6-羟基 -5- (羟甲基) -5,8a-二甲基 -2-亚甲基十氢萘小基)乙烯基 )-5-氧代四氢呋喃 -3-yl)磷酸二甲酯、 12-((5-氨基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基)硫) -14-去氧穿心莲内酯、 3，19-二乙酰基 -7-氯 -11,12-二去氢 -14-去氧穿心莲内 酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2,4-二氟苯基亚甲基)穿心莲内酯、 12-((2-氨基苯基)硫) -14-去氧穿心莲内酯、 12-((3-氯苯基)氨基) - 14- 去氧穿心莲内酯、 U, 12-二去氢 -14-去氧基 -(E)-15-(4- (二甲氨基）苯亚甲基）穿心莲内酯、 （E)-5-氧基 -4-(2-(3，3，6a, 10b-四甲基 -8-亚甲基十氢 -1H-萘并 [2, d][l，3]二氧芑 -7-基)亚乙基)四氢呋喃 -3-基甲磺酸酯、 11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 12- (二乙氧磷酰 基) -14-去氧穿心莲内酯、 12-((4，6-二甲基嘧啶 -2-基)硫) -14-去氧穿心莲内酯、 l l,12-二去氢-14-去氧-(E)-15-((l- 甲基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢-14-去氧-(£)-15-(2-氨基-5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 12-((2-氨基苯基)硫)穿心莲内酯、 3,14，19-三乙酰基穿心莲内酯、 3,14,19- 三甲酰基 -11 ,12-去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内酯、 11,12- 二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲 氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、（E)-3-(2-(4b，l Oa-二甲基 -2-亚甲基 -7-(3-硝基苯)十四氢菲 -1 -基)亚乙基 )-4- 羟基二氢呋喃 -2(3H)-酮、 （E)-(7-乙酸基 -6,9a-二甲基 -10-(2- (2-氧基 -2,5-二氢呋喃 -3-基）乙烯 基) -5a，6,7，8，9，9a，10，10a-八氢 -5H-咪唑并 [1,5-a]萘并 [2,3-d]咪唑 -6-基)醋酸甲酯、 （E)-3-(2-(6a，10b-二甲基 -8-亚 甲基 -3-(3-硝基苯)十氢 -1H-萘并 [2,l-d][l,3]二氧芑 -7-基)亚乙基 )-4-羟基二氢呋喃 -2(3H)-酮、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去 at-14-去氧穿心莲内酯、 12-((lS,3s，5S)-l，3,S-三氮杂金刚烷 -7-基氨 基) -14-去氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2，4-二氯苯基亚基)穿心莲内酯、 7-(N- (1-吗啉基 -1- 氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-
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替换页 （细则第 26条) 基)亚甲基)穿心莲内酯、 11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 3-(1-((1Η-咪 唑 -2-基)氨基) -2-((6aR，9R，10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -5，5a,6,6a,7,8,9,10,10a，l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基)乙基)呋喃 -2(5H)-酮、 11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8,17- 环氧穿心莲内酯、 12-((lr,3s，5R，7S)-3-羟基金刚烷小基)氨基) -14-去氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -8,17-环氧穿心莲内酯、 3,19-二乙酰基 -7-(4-吗啉基 )-11,12-二 去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 6- (羟甲基) -6，9a-二甲基 -2-(2-氧基 -2,5-d二氢呋喃 -3-基) -2,4,5，5a,6,7，8, 9,9a,%-十氢 -1H-环戊 [a]萘 -7-基 -4-吗啉基 -4-氧代丁酸酯、 7-( -(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢-14-去氧-^)-15-((2-氨基-7-甲基-7^1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）亚甲 基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15- ((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲 基)穿心莲内酷、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基小甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3-基)亚甲基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 E)-15(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 11, 12-二去 氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基） 氨基) - 14-去氧穿心莲内酯、 6- (羟甲基) -6，9a-二甲基 -2-(2-氧基 -2,5-d二氢呋喃 -3-基) -2，4,5，5a,6，7，8，9，9a，9b-十氢 -1H-环戊 [a]萘 -7-基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -4-氧代丁酸酯、 （E)-5-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-3-((E)-2-((6aR,9R， 10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a， 10-二甲基 -5，5a，6，6a，7，8,9, 10, 10a, 11 -十氢苯并 [g]咪唑 [2， 1 -b]喹唑啉 -6-基)乙烯基） 呋喃 -2(5H)-酮、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4- 吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢-14-去氧- )-15- ((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6，9-二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15- ((4-亚氨基小甲基 -6-氧基 -4，5,6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 1 U2-二去 氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨 基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 2-氨基 -5-((E)-(4-((E)-2-((6aR,9R，10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -5，5&,6,6&,7,8，9,10,103511-十氢苯并[8]咪唑 [2,l-b】喹唑啉 -6-基) -6-基)乙烯基 )-5-氧代呋喃 -2(5H)-亚基)甲基)嘧啶 -4(3H)-酮、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15- (4-(N-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15- (1-(4-二甲氨 基)苯基 )-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷小基)嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 （E)-5-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -3-((E)-2-((6aR,9R， 10R)-9-羟基- 10- (轻甲基) -6a, 10-二甲基 -5,5a,6,6a,7,8,9,10,10a,l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基）乙烯基)呋喃 -2(5H>酮、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2-(吡啶-2-基)氨基)-14-去氧- )-15- ((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢-14-去氧- )-】5-(4-(二甲氨基） 苯亚甲基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-( -(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿 心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l -(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿 心莲内酯、（E)-3-((E)-2-((6aR，9R，10R)-9-羟基 -10- (轻甲基) -6a，10-二甲基 -5,5a,6，6a，7,8,9,10,10a，ll-十氢苯并 [g] 咪唑 [2，l-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-((1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(4-吗啉基 )-11,12- 二去复-14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧基 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 （E)-5-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-3-((E)-2- ((6aR, 9R，10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a，10-二甲基 -5,5a,6，6a,7，8,9,10，10a，l 十氢苯并 [g]咪唑 [2, b]喹唑啉 -6-基）乙烯 基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢-14-去氧- )-15-(( 甲基-11{-苯并[(¾咪唑-5-基)亚甲基)穿心莲 内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2-吡啶 -2-基)氨基) -14-
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替换页 （细则第 26条) 去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亜甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(l-甲 基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11，12-二去氢 -14-去氧- (E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨 基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内 S （E)-5-(4-(4H-咪唑 -2-基)苯亚甲基) -3-((E)-2-((6aR,9R，10R)-9-羟基 -10- (羟甲 基 )-6a，l 0-二甲基 -S^aAGaJA 10， 10a, U -十氢苯并 [g]咪唑 [2,卜 b]喹唑啉 -6-基）乙烯基）呋喃 -2(5H)-酮、 2-((2-((6aR,9R， 10R)-9-羟基 - 10- (羟甲基) -6a, 10-二甲基 -5,5a，6，6a，7,8，9, 10, 10a， 11 -十氢苯并 [g]咪唑 [2, b]喹唑啉 -6-基) -1-(2-氧基 -2，5-二氢呋喃 -3-基)乙基)氨基) -N-(4H-咪哇 -2-基)丙酰胺、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15- (( 甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 12- (( (((lr,3s，5R，7S)-3-羟基金刚垸小基)氨基)小 氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧穿心莲内酷、 】2-(2 吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内 酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧穿心莲内酯、 3-((E)-2-((6aR，9R, 10R)-10- (羟甲基) -6a， 10-二甲基 -9-((3 ,4，5-三羟基 -6-(羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基) -5， 5 a，6,6a，7，8，9, 10， 】03，1 1 -十氢苯并^]咪 [2，1-15]喹唑啉-6-基)乙烯基)呋喃-2(5 -雨、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基；)苯亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8，17- 环氧穿心莲内酯、 7- (4-吗啉基 ^ -二去氢-^-去氧- -^^-氨基-？-甲基-？^吡咯并^^^嘧啶 -基^ 甲基)穿心莲内酯、3-(4-(4-甲基哌嗪小基 )-4-氧代丁酰基) -12-硝甲基 -14-去氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12- 二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基) 氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基- 2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2，3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲 氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8，Π-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧基穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-((Ι-甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -5-基)亚甲 基)穿心莲内酯，（E)-5-((2-氨基 -4-羟基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -5-yl)亚甲基 )-3-((E)-2-((6aR,9R,10R)-9- 羟基 -10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -S^a^^aJAWiMOa l-十氢苯并 [g]咪唑 [2， b]喹唑啉 -6-基）乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、 （E)-5-((2-氨基 -6-羟基 -9-甲基 -9H-嘌呤 -8-基)亚甲基 )-3-((E)-2- ((6aR,9R,10R)-9-羟基 -10- (羟甲 基 )-6a， 10-二甲基 -5,5a，6,6a,7,8，9， 10, 10 11 -十氢苯并 [g]咪唑 [2， 1 -b]喹唑啉 -6-基）乙炜基）呋喃 -2(5H)-酮、 12-(2-(Π比啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪 唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基 )-14-去氧 -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2- 基)氨基) -1 U2-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去 氧 -(E)-15-(4- (二甲氮基) -2-羟基苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酡、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15- ((2-氮基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小 氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11，12-二去氢 -14-去 氧 -(E)- 15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 -1 H-嘌呤 -8-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基)- 11 , 12-二去氢 - 14- 去氧 -(E)-15-((4-亚氨基小甲基 -6-氧基 -4，5，6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗 啉基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基) 氮基) -11,12-二 ±氡-14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 - S-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-l l,12-二去氢-14-去 氧-(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶-5-yl)-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2- 基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -8，17-环氧穿心莲内酯、 （E)-3-((E)-2-((6aR，9R,10R)-9-羟基 -10- (羟甲 基) -6a,10-二甲基 -5，5a,6，6a,7，8,9,10,10a,ll-十氢苯并 [g]咪唑 [2, b]喹唑啉 -6-基）乙烯基 )-5"(4-(4-甲基哌嗪 -1- 基)苯亚甲基)呋喃 -2(5H)-酮、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-((3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)
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替换页 （细则第 26条) 氧基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 （E)-3-((E)-2-((6aR，9R, 10R)-9-轻基 -10- (羟甲基) -6a，10-二甲基 -5，5a，6，6a,7,8,9,10, 10a,l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2，l-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-(4-(2- (羟甲基)吡咯烷 -1-基)苯亚甲基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(Ν-(1 -吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -8，17-环氧穿心莲内酯、 3-(3，4,5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二去氢 -14-去氧- (E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基）亚甲基）穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8， 17-环氧穿心莲 内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6，9-二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基)穿心莲 内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基 - 1-甲基 -6-氧基 -4,5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-d]吡啶 -3- 基)亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基 )-14-去氧 -(Z)-15-0(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H- 咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿 心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基) 亚甲基 )-8,】7-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-】】，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷小基)嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 嘧啶 -5-基)亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基) - 11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11 , 12-二去氢-14-去氧-(£)-15-((4-亚氨基 小甲基 -6-氧基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-d]吡啶 -3-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12- 二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基) - 8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨 基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -〔E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基）亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -11, 12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 3-(4- ((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酰基 )-11，12-二去氢 -14-去氧穿心莲内酯、 6- (羟甲 基) -6,9a-二甲基 -2-(2-氧基 -2,5d-二氢呋喃 -3-基) -2，4， 5，5a，6,7,8，9，9a,9b-十氢 -1H-环戊 [a]萘 -7-基 -4-((3,4,5-三羟 基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酸酯、（Z)-2-(4- (二甲氨基)苯基) -2-(4-((E)-2-((6aR,9R,10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -5，5a,6，6a,7，8，9,10，10a, 11-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1 -b]喹唑啉 -6-基)乙烯基)呋喃 -2(5H)- 亚基)醋酸乙酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11 , 12-二去氢-14-去氧-(£)-15-((2-氨基-6-氧基 -1,6-二氢嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11 ,12-二去氢 -14-去 氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨 基 )-11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-(2-(羟甲基）吡咯烷 - 1 -基）嘧啶 -5-基）亚甲基）穿心莲内酡、 (E)-3 -(2- (6a， 1 Ob-二甲基 -8-亚甲基 -3-(4-((3，4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯基)十氢 -1H-萘并 [2,l-d][l ,3]二氧芑 -7-基)亚乙 基) -4-羟基二氢呋喃 -2(3H)-酮、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲 基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 - 1H-嘌呤 -8-基)亚甲 基) -8，Π-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 - 2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-((4-亚氨基小甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1Η- 吡唑并 [3，4-d]吡啶 -3-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-(4- (二 甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(Ε)-15-(4-(Ν-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基) 苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧- (Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) - 8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚 甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)
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替换页 （细则第 26条) 穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基 )-U，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯 垸小基)嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(N- (1-吗啉基 -1 -氧代丙 -2-基)氮 基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟 基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基 )-11 , 12-二去氢-14-去氧- )-】5-((1 -甲基-1^苯并[(1]咪唑-5-基)亚甲 基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(N-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基)穿心莲内 酯、 12-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E 5-((1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基） 穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )-1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4,5-b]吡 啶 -6-基)亚甲基）穿心莲内酯、 7-((2-((41^-咪唑-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-11,12-二去氢-14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) ·14-去氧 -(Z)-15- ( (4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基）氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -((E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2- 基) -11 , 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -6-氧基 -1 ,6-二氢嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) - 1 1，12-二去氢-14-去氧-(5)- 15-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-8，17-环氧 穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -n，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2- 羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶 -5-基)亚 甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-l 5-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5- 基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17- 环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2- 基苯 亚甲基)穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲 基) -8， 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-( -(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚 甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-( -(1 -吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11, 12-二去氢-14-去氧-(5)-15-(4-(二甲氨基) 苯亚甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-CN- -吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -1 1，12-二去氢-14-去氧- )-15-(4-(二甲 氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d】咪唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l -(4- 二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7， 12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2- 基)氨基) -14-去氧穿心莲内酯、 3- (4-(4-甲基哌嗪小基 )-4-氧代丁酰基) -12-((2-氨基苯基)硫) -14-去氧穿心莲内 酯、 3-(3,4，5-三羟基 - 6- (轻甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -1 1 , 12-二去氢-14-去氧-(£)-15-(4-(二甲氨基)-2-羟基苯亚甲 基)穿心莲内酯、 3-(3,4，5-三羟 (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基） 苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15-«1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-S)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基） 氨基) -U，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酉旨、7-(Ν- ( 吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) - 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧穿心莲内酯、 7-(4-吗 啉基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14- 氧基 -(E)-15-(4- (二甲氮基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)- 15-(4-(N- (2- (二甲 S基)乙基)甲脒基)苯亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14- £·氧 -(E)-15-((l -甲基 -1 H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4,5-b】吡啶 -6-基)亚甲 基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) - 11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15- (4-胍基苯亚甲
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替换页 （细则第 26条) 基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 12-(2- (吡 IS-2-基)氨基 去氧 -(Z)- 15-(l -(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙 基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -((E)-】5-((l -甲基 -1H- 苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去 氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基 2- 苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 3-(3，4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基 )-11，12-二 -ϋ-14-去氧 - <E)- 15-(4-(4H-咪唑 -2-基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (：吡 啶 -2-基)氣基) -14-去氧 -(Ε)-15- (2-¾ ίί;-5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(Ε)-15- (卜甲基- 2- (乙氧羰基 )-3-氧基 -1,2,3,8a-四氢咪唑并 [1 ,2-a]吡啶)穿心莲内酯、 12-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氮基)小氧代 W-2-基) 基)-14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲 内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 - 1-氧代丙 - 2-基) ¾基)-11 , 12-二去氢 - 14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8， 17-环氧穿心莲内酯、 3-(3 ,4,5-二 6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((l -甲基 -1 H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚 Φ 1;)-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12- (2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15- ((1-甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑- 5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14- 去氧 -8， 17-环氧穿心莲内 0、 H-咪唑 -2-基)氨基) -2-((6aR，9R， 1 OR)- 10- (羟甲基) -6a, 10-二甲基 -9-((3,4,5- 三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5,5a，6，6a，7,8，9,10,10a,l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,l-b]喹唑啉 -6-基)乙 基)呋喃 -2(5H)-酮、 11,12-—— i氨 -14-i¾-(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-l,3-二氮杂金刚垸 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基) 苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3，4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢- 2H-吡喃 -2-基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲 基) -8, Π-环氧穿心莲内酯、 3-(4-(4-甲 g哌嗪 -1-基) -4-氧代丁酰基) -12-((2-氨基苯基)硫)穿心莲内酯、 12-(2- (吡 啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-(l-甲基- 2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3,8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7- Ν-(1-吗啉基小氧代丙 - 基)氮基 U-^-^H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -8, 17-环氧穿 心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 - 2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8，17-环氧穿心莲内 酯、 7-(4-吗啉基 )- 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二 氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基)穿心莲内酯、7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -1 1 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基小甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H- 咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11 , 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-G-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l -(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内 B§、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -1 U2-二去氢 -14- 去氧 -(E)- 15-(4-(4H-咪唑 -2-基）苯亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )- 11，12-二去氢 - 14-去氧 -(E)-15-(l -甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -U，3，8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氢-14- 氧-(∑)-】5-(1-(2-氨基嘧啶-5->1)-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)穿心莲内 酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢- 2H-吡喃 -2-基) - 11 , 12-二去氢 - 14-去氧 -(E)-l 5-((2-氨基 -4-羟基 -7-甲基 -7H- 吡咯【2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -l I，12-二去氢-14- 去氧-(E)-15-((2-氨基-6-羟基-9-甲基-9H-l' ;呤-8-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)-15- ((卜甲基 -1 H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2- 基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基- 甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1 H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3-基)亚甲基)穿心莲 内酯、 11,12-二去氢 -14- 氧 -(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-l，3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲 基) -8,17-环氧穿心莲内^、 7-(4-吗啉基 )- 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基 )-8，17-环氧 穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氨-14-去氧- )-15-((2-(2-(羟甲基)
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替换页 （细则第 26条) 吡咯烷 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15- (卜甲基 -2- (乙氧羰基) -3- 氧基 -l，2,3,8a-四氢咪唑并 [ 1 ,2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨 基) -11,12-二去氢 -14-去氧- (E)-15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-i-¾-(E)-15-(4- (二甲氨基) - 2-羟基苯亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 3-(4-((3,4,5-三羟基 -6- (径甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酰基) -12-硝甲基 -14-去氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H- 咪唑 -2-基)氨基)小氧代 W-2-基)氨基) -1 U2-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6，9-二氢 -】Η-嘌 呤 -8-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氛 -14-去 氧 -(E)-15-((4-亚氨基 -1-甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-d]吡啶 -3-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基）氨基) -1-氧代丙 -2-基）氮基) -11,12-二去氢 去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲 基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -】 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2- 氨基嘧啶 -5-基)亚甲 ¾)穿心莲内酯、 7-((2-((41"1-咪唑-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-11,12-二去氢-14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 （E)-5-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲 基 )-3 -((E)-2-((6aR,9R, 10R)- 10- (羟甲基) -6a, 10-二甲基 -9-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧 基)-5,52，6,6 7，8，9，10,103, 1卜十氢苯并 ]咪唑[2,1-1)】喹唑啉-6-基)乙烯基)呋喃-2(51^-酮、 12-((2-((4H-咪唑 -2- 基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧- (Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心 莲内酯、 3-(3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二去氢-14-去氧- -15-(4-(4-甲基哌嗪小基)苯 亚甲基)穿心莲内酯、 7- (N-(l-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基 >8,Π-环氧穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2Η-吡喃 -2-基) -11,12- 二去氢 -14-去氧 -(Ε)-15-(4-(2- (羟甲基)吡咯烷小基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基)小氧代 丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-±氧-(5)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2Η-吡喃 -2-基) -11 ,12-二 氢-14-去氧-(5)-15-((2-氨基-4-羟基-7-甲基-7^吡咯[2，3-<1]嘧啶-5- 基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 3-(3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2Η-吡喃 -2-基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-l 5-((2-氨基 -6-羟基 -9-甲基 -9Η-嘌呤 -8-基)亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基) 氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-((2-氨基- 7-甲基 -7Η-吡咯并 [2，3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-〔(2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) "11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(N-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒 基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9- 二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7- (4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(〔2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15-(l- (4-二甲氮基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-(N- ( 吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12- (2- (吡啶 -2- 基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去 氧 -(Z)-15-G-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2- 基)氨基) -11, 12-二去氢 -14-去氧- (E)-I5-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷小基)嘧啶- 5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 12-((2·{(4Η-咪唑 -2-基)氨基) - 1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙 基)穿心莲内酯、 7-( -(1-吗啉基小氧代丙 - 2-基)氨基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15- ( (4-二甲氨基)苯基) -2- 乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12- ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )- 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 2-氨基 -5-((E)-(4-((E)-2-((6aR， 9ΐυθΙΙ)-10- (羟甲基) -6a，10-二甲基 -9-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5，5a，6,6a，7,8,9,10， 10a,ll-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-氧代呋喃 -2(5H)-亚基)甲基)嘧啶 -4(3H)-酮、 3-(3，4，5-三
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替换页 （细则第 26条) 羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二去氢-14-去氧-(£ 15-(4-(4-甲基哌嗪小基)苯亚甲基)-8,17-环氧 穿心莲内酯、 3-(3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基 )-14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二 甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 3-(3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11,12-二 去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(2- (羟甲基)吡咯烷 -1-基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2-〔吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲 内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 - 2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(N-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (径甲基)吡咯烷小基)嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(4-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基） 四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酰基) -12-(4-吗啉基 )-14-去氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 -1H-嘌呤 -8-基)亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基-卜甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d]吡啶 -3- 基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚 甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内西旨、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基 )-11,12-二去氢 -14-去 氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2- 基）氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基）氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基）亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 (E)-5-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -3-((E)-2-((6aR，9R，10R)-10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -9-((3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基） 四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5,5a，6,6a,7,8,9,10,10a，l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基）乙烯基)呋喃 -2(5H)- 酮、 7- (4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(H2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17- 环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2- 乙氧基 -2-氧代亚乙基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12-二去氢 -14-去氧- ( -15-(1-(4-二甲氨基)苯基) ·2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -15-(2-氨基 -5-氧基 -3Η-嘧啶 -5-基亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氮基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-(4-〔二甲氨基)苯亚甲 基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-(4-(Ν-(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲 基)穿心莲内酯、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2Η-吡喃 -2-基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ζ)-15- ( (4- 二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(ΕΗ5- (( 甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -】4-去氧基 -(E)- 15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-- i氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -6-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、（E)-3- ((E)-2-((6aR,9R, 1 OR)- 10- (羟甲基) -6a, 10-二甲基 -9-((3,4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) - 5,5a，6， 6a,7,8,9,10，10a,l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-((1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-((2-((4K-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3Η-嘧啶 -5-基亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11,12- 二去氢 -14-去氧- (E)-15-(l -甲基 -2- (乙氧羰基) - 3-氧基 -l,2，3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烷 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲 内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基-卜氧代丙 -2-基)氨基) - 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内? 1、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧
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替换页 （细则第 26条) 羰基) -3-氧基 -l，2，3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代 丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2- 基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 （E)-5-(4- (二甲 氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-3-((E)-2-((6aR,9R,10R)-10- (羟甲基) -6a，10-二甲基 -9-((3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5，5a,6,6a,7,8，9,10,10a，l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2，l-b]喹唑啉 -6-基）乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基〕氨基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l,2，3,8a-四氢 咪唑并 [U-a]吡啶)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14- 去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基） 氨基)- 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)- 15-(4-胍基苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧 代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑- 2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟 基苯亚甲基)穿心莲内酯、 (E)-5-(4-(4H-咪唑 -2-基)苯亚甲基) -3-((E)-2-((6aR，9R, 1 OR)- 10- (羟甲基) -6a， 10-二甲基 -9-((3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5,5a，6，6a，7，8，9,10，10a，l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑 啉 -6-基)乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-] 5-(4-(N-(2- (二甲氨基)乙基) 甲脒基)苯亚甲基 )-8J 7-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 - -15-((1-甲基 -1H- 苯并 [dj咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -I-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)-15- (4- (二甲氨基）苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(N- (卜吗啉基 -1-氧代丙 -2-基）氨 基 )-12-(2-(吡啶 -2-基）氨基) - 14-去氧 -(E)- 15-(4-(二甲氨基 )-2-羟基苯亚甲基）穿心莲内酯、 7-(4-吗啉 基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -6-基)亚 甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨 )-14-去氧 -(Z)-15- ( (4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧 代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4 咪唑-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-11,】2-二去氢-14-去氧 -(E)-15- ( 甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l,2，3，8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-( -( 吗啉基 - 氧代丙 -2-基)氨基) - 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)- 15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8， 17-环氧 穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2，3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基〕氨基) -1-氧代丙 -2-基)氮基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-轻基苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 N1-((5R,7R)-1,3-二氮杂金 刚烷 -6-基) -N3-(4-((E)-(4- ((E)-2-((6aR,9R,10R)-9-羟基 -10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -5，53，6，6 7,8,9，10,10 11-十 氢苯并 [g]咪唑 [2，1- b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-氧代呋喃 -2(5H)-亚基)甲基)苯基)丙二酰胺、 7-( -(1-吗啉基 -1- 氧代丙 -2-基)氨基) -】】,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3,8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡 啶) -8， 17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代 丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心 莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 - 2-基)氨基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪 唑 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 3-(4- ((3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酰基) -12-((2-氮基 苯基) 5¾)-14-去氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -)2-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -】4-去 氧 -(E)-15-(4-胍基苯亚甲基 )-8J 7-环氧穿心莲内酯、 12-((1-((1H-咪唑 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(3- ((5S, 7S)-1,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代 丙 -2-基)氨基) -12-P- (吡啶 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)-l 5-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8， Π-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11,12-一去氢-14-去氧-(8)-15-(4-(3-((53,75)-1,3-二氮杂金刚烷-6-基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯亚 甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3,8a-
56
替换页 （细则第 26条) 四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15- ((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2- 基苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、（E)-5-((2-氨基 -4-羟基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2，3-d] 嘧啶 -5-基)亚甲基 )-3-((E)-2-((6aR,9R，10R)-10- (羟甲基)- 6a,10-二甲基 -9-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡 喃 -2-基)氧基) -5,5a,6，6a,7,8,9,10，10a,l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(Ν-(1- 吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、（E)-5-((2-氨基 -6-羟基 -9-甲基 -9H-嘌呤 -8-基)亚甲基 )-3-((E)-2-((6aR,9R,10R)-10- (羟 甲基) -6a,10-二甲基 -9-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5，5a,6,6a，7,8,9，10,10a，ll-十氢苯并 [g]咪唑【2，l-b]喹唑啉 -6-基)乙烯基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(4-吗啉基 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基） 氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基)小氧代丙 -2-基)氨基 )-】2-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6,9-二氢 -】H-噤呤 -8- 基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-((4-亚氨基- 甲基 -6-氧基 -4,5,6,7-四氢 -1H-吡唑并 [3,4-d】吡啶 -3-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2- 基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12- (2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内 酯、 7-O 1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5- 基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酡、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12 2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(Z)-15- (1-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 12-((1-((1H-咪唑 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S,7S)-l,3-二氮杂金刚垸 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲 内酯、 7-(4-吗啉基 )-U，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-I,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基） 苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -卜氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2- 氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基 )-14-去氧 -15- ( 甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 （E)-3- ((E)-2-((6aR,9R，10R)-10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -9-((3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基）四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5，5a,6,
Ι-十氢苯并 [g】咪唑 [2, 1- b]喹唑啉 -6-基)乙烯基 )-5-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯亚甲基)呋喃 -2(5H)- 酮、 7，12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环 氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 （E)-3-((E)-2-((6aR，9R,10R)-10- (羟甲基) -6a,10-二甲基 -9- ((3，4,5- 三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) - a^^aJAWOJOa^ l-十氢苯并 [g]咪唑 [2,1-b]喹唑啉 -6-基)乙 烯基) -5-(4-(2- (羟甲基)吡咯烷- 基)苯亚甲基)呋喃 -2(5H)-酮、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基)穿心莲内酯、 7-(N-(l-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-氨 基嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(Z)-15- ( (2-氨基嘧啶- 5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12.(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯垸小基)嘧啶 -5-基)亚甲 基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) 代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2- 氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶- 5-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基）氨基) -I4-去氧 -(E)-15-((2-氨基 -9-甲基 -6-氧基 -6，9-二氢 -1H-嘌吟 -8-基)亚甲 基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((4-亚氨基 -I-甲基 -6-氧基 -4，5,6,7-四氢 - 1H-吡唑并 [3，4-d]吡啶 -3-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-吗啉基嘧啶 -5-基
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替换页 （细则第 26条) 亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7，12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二 甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) - 1 -氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14- 去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2- 基)氨基) -12-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代 |¾- 2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基)穿心莲内 酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )-1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2- 乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2- 氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1 -吗啉基 -1 -氧代丙 -2-基)氨基) - 12-(2- (吡啶 -2- 基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 （Z)-2-(4- (二甲 氨基)苯基) -2-(4-((E)-2-((6aR，9R, 1 OR)- 10- (羟甲基) -6 10-二甲基 -9-((3，4，5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2- 基)氧基)-5,53，6，63,7，8,9,10，103，11-十氢苯并[ 咪唑[2，1 ]喹唑啉-6-基)乙烯基)-5-氧代呋喃-2(5 -亚基)醋酸 乙酯、 7-( -(】-吗啉基小氧代丙 -2-基）氨基 )-】2-((2-((4H-咪唑 -2-基）氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(2-氨基 -5-氧基 -3H-嘧啶 -5-基亚甲基) -8, Π-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2- 基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Ε)-15- (4-( -(2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 - 2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基) 穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14- 去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) - 2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 - 2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((2-(2- (羟甲基)吡咯烧 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8，17-环氧 穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1 H-苯并 [d]咪唑- 5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基 H2-((2-((4H- 咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶 -6-基)亚甲基)穿心莲内 酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯 基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12- ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨 基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(N- ( 吗啉基小氧代 丙 -2-基）氨基) -12-((2-((4H-咪唑- 2-基）氨基 )-1-氧代闪 -2-基）氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基）苯亚甲 基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l- (4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2- 基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(N- (2- (二甲氨基)乙基)甲脒基)苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心 莲内酯、7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -】Η-苯并 [d]咪唑 -5-基) 亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲 基 -3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -6-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7- Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基) 亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酷、 7-(Ν-(1-吗啉基- 氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2- 基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-((3-甲基 -3H-咪唑并 [4,5- b]吡啶 -6-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)- 15- (卜 (4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧 穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧 羰基) -3-氧基 -l,2,3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H- 咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4- (二甲氨基) -2-羟基苯亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、
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替换页 （细则第 26条) 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -11 , 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-l，3-—亡氮杂金刚' 垸 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基）苯亚甲基）穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基）氨 基) - 12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)- 15-(l -甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2,3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿 心莲内酯、 12- ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-l,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-¾代丙酰氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-(N- ( 吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -1 U2-二去氢 -14-去 氧 -(E)-15-(4-(3-((5S,7S)- l ,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 7-( -(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -1 ,2,3,8a-四氢咪唑 并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z 15-(l-(2-氨基 嘧啶 -5-yl)"2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 3-(3，4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2 吡喃-2-基)-11 ,12-二去氢 -14-去氧 -(E)- 15-(4-(3-((5S,7S)-l,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基）苯亚甲基）穿心莲内酯、 N 1 -(4-((E)-(4-(卜 (( 1 H-咪唑 -2-基）氨基 )-2-((6aR，9R, 10R)-9-羟基 -10- (羟甲基 )-6a, 10-二甲基 -5，5&，6，6 7，8，9， 10，10a，l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2，卜 b]喹唑啉 -6-基)乙基) -5-氧代呋喃 -2(5H)-亚基)甲基)苯基) -N3-((ls，5R,7S)-l,3- 三氮杂金刚垸 -6-基）丙二酰胺、 7-(4-吗啉基 )-12-((2- ((4H-咪唑 -2-基)氨基 )-1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l -甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -1 ,2,3,8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基）氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基）氨基) - 1 -氧代丙 -2-基）氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S，7S)-l ,3-二氮杂金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内 酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基; H-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧 羰基) -3-氧基 -l，2,3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S,7S)-l ,3-二氮 ¾金刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酯、 7-( -(1 -吗啉基 -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -1 1 , 12-二去氢 -】4-去氧 -(E)-】5-(4-(3- ((5S,7S)-1，3-二氮杂金 刚烷 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基) -8, 17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1-吗啉基 -1-氧代丙 -2-基)氨 基) -12-(2- (吡啶 -2-基）氨基) -14-去氧 -(E)-l 5-( 1 -甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -1，2,3，8a-四氢咪唑并 [1 ,2-a]吡 啶) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7,12-双 ((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) >1-氧代丙 -2-基)氨基) · 14-去氧 -(Z)-15- (1-(2-氨基嘧 l¾-5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8,17-环氧穿心莲内 ffi、 3-(3,4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基) -11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(3-((5S,7S)-l，3-二 Si*金刚垸 -6-基氨基 )-3-氧代丙酰氨基)苯亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酯、 7-( -(1 -吗啉基小氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(2-氨基嘧啶 -5-yl)-2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(Ν-(1 -吗啉基 -1-氧代丙 -2-基） 氮基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(Z)-15-(l-(4-二甲氨基)苯基) -2-乙氧基 -2-氧 代亚乙基)穿心莲内酷、 7-( -(1-吗啉基 -1 -氧代丙 - 2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -】-氧代丙 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(Z)- 15- ( (4-二甲氨基)苯基) - 2-乙氧基 -2-氧代亚乙基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 7，12-双((2-((411-咪 唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨基) -14-去氧 -(E)-15-(l-甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l，2，3,8a-四氢咪唑并 [l，2-a] 吡啶)穿心莲内酯、 7-(Ν-(1 -吗啉基 -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -12-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) -14- 去氧 -(E)-15-(l -甲基- 2- (乙氧羰基) -3-氧基 -l ,2,3，8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡啶)穿心莲内酯、 7,12-双((2-(( -咪唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基) - 14-去氧 -(E)- 1 5- ( 甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 - l,2，3,8a-四氢咪唑并 [l，2-a]吡 啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(N-(】-吗啉基 -1 -氧代丙-2-基)氨基) -】2-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基） 氨基) -14-去氧- (E)-15- ( 甲基 -2- (乙氧羰基) -3-氧基 -1,2,3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶) -8,17-环氧穿心莲内酯、 Nl-((lr,5R，7S)- l ,3-二氮杂金刚烷 -6-基) -N3- (4-((E)-(4- ((E)-2-((6aR,9R，10R)-10- (羟甲基) -6a，10-二甲基 -9-((3, 4,5-三羟基 -6- (羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基) -5，5a,6,6a,7，8,9，10, 10a, l l-十氢苯并 [g]咪唑 [2, 1-b]喹唑啉 -6-基） 乙烯基 )-5-氧代呋喃 -2(5H)-亚基)甲基)苯基)丙二酰胺、 11 ,12-二去氢-14-去氧- )-15-(4-(111-咪 -1 -基)苯亚甲
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替换页 （细则第 26条) 基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢-14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -2-氧基 -l，2,3，8a-¾氢'咪 ¾并' 吡啶4 ¾ -塞) Ψ¾ 穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(Ε)-15-(4-(1Η-咪唑小基)苯亚甲基) -8，17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(Ε)-15-(4- (二乙氨基) -2-羟基苯亚甲基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-((l-甲基 -2-氧基 -1,2,3,8a-四氢咪唑并 [1,2-a]吡啶 -6-基)亚甲基 )-8,】7-环氧穿心莲内酯、n，12-二去氢-14-去氧-(E)-15-(4-羟基-3- 甲基-5-硝基苯亚甲基)穿心莲内酯、U，12-二去氢-14-去氧-(E)-15-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯亚甲基)穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4- (二乙氨基) -2- 基苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 11,12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-羟基 -3-甲基 -5-硝基苯亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 11，12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15-(4-(4-甲基呢嗉 小基)苯亚甲基) -8,17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11，12-二.去氢-14-去氧>^)- 15- (羧基 (4- (二甲氨基)苯基) 亚甲基 )-8，17-环氧穿心莲内酯、 7-(4-吗啉基 )-11, 12-二去氢 -14-去氧 -(E)-15- ((2-(4-甲基哌嗪小基)嘧啶 -5-基) 亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基 )-11,12-二去氢 -14-去氧 -(Z)- 15- (羧基 (4- (二甲氨基)苯基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基 )小氧代丙 -2-基)氨基) -11， 12-二去 氢 -14-去氧 -(E)-15-((2-(4-甲基哌嗪 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基)穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -11，12-二去氢 -14-去氧 -(Z)-15- (羧基 ( 甲基 -1H-苯并 [d]咪唑 -5-基)亚甲基 )- 8,17-环氧穿心莲内酯、 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -l l,12-二去氢-14-去氧-(E)-15-((2-(4-甲基哌嗉-l-基)嘧啶-5- 基)亚甲基)-8,17-环氧穿心莲内酯和 7-(p-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -12-(2- (吡啶 -2-基)氨 基) -14-去氧 -(E)- 15-((2-(4-甲基哌嗪 -1-基)嘧啶 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯。
10. 根据权利要求 1所述的一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物或可药用盐的应用， 给药方式包括： 口服、 非胃肠道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内、 颅内、 鼻内或局部途径。
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