CN106188088B - 青蒿素-香豆素杂合分子及其制备方法和应用 - Google Patents

青蒿素-香豆素杂合分子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种青蒿素‑香豆素杂合分子及其制备方法和用途，提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。本发明所涉及的化合物结构式如式（I）或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：其中，L=O,O(CH2)nO，n=0～3，R1，R2独立地为氢原子，卤素，羟基，C1～C10羧基，C1～C10酯基，氰基，硝基，C1～C10烷基，C1～C10烷氧基，C3～C7环烷基，卤代的C1～C10烷基、C1～C10烷氧基。

Description

青蒿素-香豆素杂合分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用，特别是涉及一类新的青蒿素-香豆素杂合分子及其制备方法和应用。
背景技术
“分子杂合”是指在原有的单靶点药物基础上，设计多靶点药物或具有协同作用的药物，其主要类型包括：将作用机制不同的两类药物(或化学结构)通过能被特定酶水解的连接基团连接而成的新分子(药物)，它在体内被酶水解后可形成两类与不同靶标结合的药物而发挥协同药理作用，亦称为协同作用前药；另外一种类型是：结合方式与协同作用前药相似，但连接基团稳定，不易被酶水解，杂合分子中的两类化学结构在体内各自与不同的靶标结合，称为双重作用(靶点)药。杂合分子(药物)在改善原有药物的理化性质、减少毒副作用、增加疗效、降低耐药性等方面发挥了重要作用，在抗肿瘤、抗菌和抗病毒药物的分子设计中得到了大量应用。“分子杂合”作为一种经济、高效的新药研发手段，在现今的药物研发中发挥着重要的作用。
青蒿素是一种从菊科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物的抗疟作用的疗效和特点已被肯定。近年来的大量研究表明，青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用外，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。特别是通过“分子杂合”方法获得的多种青蒿素衍生物，不仅有效地改善了青蒿素类药物所固有的水溶性差，半衰期短、生物利用度低等缺陷，而且抗肿瘤活性极大提高，一些结构新颖的衍生物的抗肿瘤活性甚至优于常用的化疗药物，极具发展潜力。青蒿素类药物抗肿瘤机制尚未完全明确，目前认为其主要机制包括：作用于线粒体依赖性细胞凋亡通路，抑制NF-κB活化，从而促进肿瘤细胞凋亡；阻滞细胞周期；由Fe2+介导直接杀伤肿瘤细胞；通过作用于纤维蛋白溶解系统uPA、抑制VEGF诱导的血管生成作用来抑制肿瘤的侵袭和转移等。青蒿素类药物毒副作用小、成本较低，对多药耐药细胞有效，对放、化疗具有增效作用，预示其极可能成为具有临床应用价值的抗癌新药。
香豆素广泛存在于自然界，具有抗肿瘤、抗感染、抗病毒及抗菌等多种生物活性，且其抗肿瘤活性常具有肿瘤细胞高选择性和对正常细胞低毒性的特点。但天然香豆素往往存在活性不理想、水溶性较差或生物利用度低等缺陷，导致其临床应用受到限制。通过分子杂合方法对香豆素结构进行优化和改造，从而改善其药代动力学性质和提高其抗肿瘤活性，或将成为相关领域研究的有效策略。
为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明采用分子杂合策略，将各种取代的香豆素通过适当长度的连接臂引入到二氢青蒿素的C-10位，制得青蒿素-香豆素杂合分子，经体外抗肿瘤活性测试及构效关系研究，发现了多个有价值的苗头化合物，提供了一类新型青蒿素-香豆素杂合分子的结构、制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种青蒿素-香豆素杂合分子及其制备方法和用途，提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的组合物。
本发明涉及结构式如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
L＝O,O(CH2)nO
n＝0～3
R1，R2独立地为氢原子，卤素，羟基，C1～C10羧基，C1～C10酯基，氰基，硝基，C1～C10烷基，C1～C10烷氧基，C3～C7环烷基，卤代的C1～C10烷基、C1～C10烷氧基；
按照本发明，在取代基的定义中：
优选地，R1，R2独立地为氢原子，卤素，羟基，C1～C6羧基，C1～C6酯基，氰基，硝基，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C3～C7环烷基，卤代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
按照本发明，在取代基的定义中：
优选地，R1，R2独立地为氢原子，卤素，羟基，C1～C4羧基，C1～C4酯基，氰基，硝基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C3～C7环烷基，卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R2＝氢原子，卤素，羟基，C1～C2羧基，C1～C2酯基，氰基，硝基，三氟甲基，甲基、甲氧基。
按照本发明，特别优选通式(I)的衍生物为：
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯
及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
而且，本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其盐作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。
上式(I)衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10～500mg，优选为50～300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于抗肿瘤活性，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明的式(I)化合物的制备：
目标化合物的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式(I)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，取代基如前面所定义。
目标化合物的合成路线
将二氢青蒿素(A1)与等摩尔的三氟乙酸酐、三乙胺在5～10体积份的二氯甲烷中于-5～25℃反应1～10小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，在该溶液中加入事先制得的香豆素类化合物(A2)，室温下搅拌下反应5～24h，TLC监测反应终点，得目标化合物(I)粗品，经有机溶剂(如二氯甲烷)萃取，硅胶柱层析法纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1～8:1，得目标化合物(I)精品。
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实验例1：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-1)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-4-甲基香豆素1.8g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.01g，收率47％。mp.92～93℃,LC-MS(m/z):443.1[M+H]+,907.3[2M+Na]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝4.5Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝5.4Hz,3H,6-CH3),1.26-1.41(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.70-2.05(m,6H),2.35(m,1H,4-H),2.40(s,3H,4’-CH3),2.84-2.89(m,1H,4-H),5.43(s,1H,12-H),5.58(d,J＝2.1Hz,1H,10-H),6.15(s,1H,3’-H),7.05(dd,J＝1.8Hz,J＝6.3Hz,1H,6’-H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),7.51(m,1H,5’-H)。
实验例2：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-2)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续搅拌反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-4-三氟甲基香豆素2.3g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应14小时(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.53g，收率51％。mp.186～187℃,LC-MS(m/z):497.17[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝4.5Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝5.4Hz,3H,6-CH3),1.27-1.35(m,3H),1.45(s,3H,3-CH3),1.59-1.65(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.84-1.97(m,3H),2.01-2.06(m,1H),2.35-2.43(m,1H,4-H),2.84-2.91(m,1H,4-H),5.42(s,1H,12-H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),6.64(s,1H,3’-H),7.09(dd,J＝1.8Hz,J＝6.9Hz,1H,6’-H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H,),7.63(m,1H,5’-H)
实验例3：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-3)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续搅拌反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-4-硝基香豆素2.1g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应5小时(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体1.89g，收率40％。mp.155～157℃,LC-MS(m/z):473.17[M]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝4.5Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝5.4Hz,3H,6-CH3),1.27-1.33(m,3H),1.45(s,3H,3-CH3),1.59-1.65(m,1H),1.72-1.74(m,1H),1.84-1.97(m,3H),2.01-2.06(m,1H),2.33-2.43(m,1H,4-H),2.80-2.81(m,1H,4-H),5.38(s,1H,12-H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),6.64(s,1H,3’-H),6.89(dd,J＝1.8Hz,J＝6.9Hz,1H,6’-H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H,),7.58(m,1H,5’-H)
实验例4：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-4)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续搅拌反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-4-氰基香豆素1.9g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应5.5小时(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.58g，收率57％。mp.168～1170℃,LC-MS(m/z):454.18[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝4.5Hz,3H,9-CH3),1.06(d,J＝5.4Hz,3H,6-CH3),1.27-1.33(m,3H),1.41(s,3H,3-CH3),1.60-1.67(m,1H),1.76-1.77(m,1H),1.84-1.97(m,3H),2.01-2.06(m,1H),2.35-2.45(m,1H,4-H),2.81-2.85(m,1H,4-H),5.39(s,1H,12-H),5.65(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),6.69(s,1H,3’-H),6.93(dd,J＝1.8Hz,J＝6.9Hz,1H,6’-H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H,),7.65(m,1H,5’-H)
实验例5：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-5)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-4-甲氧基香豆素1.9g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应12h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.02g，收率44％。mp.112～114℃,LC-MS(m/z):459.2[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(d,J＝4.5Hz,3H,9-CH3),1.19(d,J＝5.4Hz,3H,6-CH3),1.24-1.40(m,3H),1.41(s,3H,3-CH3),1.71-2.11(m,6H),2.35(m,1H,4-H),2.40(s,3H,4’-CH3),2.84-2.89(m,1H,4-H),3.53(s,3H,-OCH3),5.39(s,1H,12-H),5.58(d,J＝2.1Hz,1H,10-H),5.95(s,1H,3’-H),6.91(dd,J＝1.8Hz,J＝6.3Hz,1H,6’-H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),7.73(m,1H,5’-H)。
实验例6：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-6)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-3,4-二甲基香豆素1.9g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.28g，收率50％。mp.109～111℃,LC-MS(m/z):457.2[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝5.6Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝7.6Hz,3H,6-CH3),1.24-1.35(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.59-1.95(m,6H),2.01-2.05(m,1H),2.18(s,3H,4’-CH3),2.37(s,3H,3’-CH3),2.39-2.44(m,1H),2.80-2.88(m,1H,4-H),5.44(s,1H,12-H),5.56(d,J＝3.2Hz,1H,10-H),7.03(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H,6’-H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H,8’-H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H,5’-H)。
实验例7：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-7)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基-3-氯-4-甲基香豆素2.1g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应12h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.67g，收率56％。mp.97～98℃,LC-MS(m/z):477.1[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,3H,J＝6Hz,9-CH3),1.04(d,3H,J＝7.2Hz,6-CH3),1.24-1.35(m,3H),1.45(s,1H,3-CH3),1.59-1.64(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.82-1.98(m,3H),2.01-2.07(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.55(s,3H,4’-CH3),2.82-2.89(m,1H,4-H),5.43(s,1H,12-H),5.58(d,1H,J＝3.2Hz),7.09(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,6’-H),7.13(d,1H,J＝2.4Hz,8’-H),7.53(d,1H,J＝8.8Hz,5’-H)。
实验例8：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯(TY-8)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯2.3g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.05g，收率41％。mp.82～84℃,LC-MS(m/z):501.2[M+H]+,523.1[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J＝4.2Hz,3H,9-CH3),1.03(d,J＝5.7Hz,3H,6-CH3),1.21-1.34(m,4H),1.40(t,J＝5.4Hz,3H,-COOCH2 CH3 ),1.44(s,3H,3-CH3),1.59-1.65(m,1H),1.70-1.74(m,1H),1.75-1.97(m,3H),2.01-2.05(m,1H),2.34-2.42(td,1H,4-H),2.83-2.90(m,1H,4-H),4.40(q,J＝5.4Hz,2H,-COOCH2 CH3),5.41(s,1H,12-H),5.60(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),7.06(dd,J＝6.3Hz,J＝1.5Hz,1H,6’-H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H,8’-H),7.51(d,J＝6.3Hz,1H,5’-H),8.50(s,1H,3’-H)。
实验例9：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-9)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-4-甲基香豆素2.4g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应18h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.38g，收率49％。mp.64～66℃,HR-MS m/z:509.2075[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.92(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.18-1.28(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.49-1.55(m,2H),1.58-1.80(m,3H),1.86-1.89(m,1H),2.02-2.06(m,1H),2.33-2.37(m,1H,4-H),2.40(s,3H,4’-CH3),2.63-2.66(m,1H,4-H),3.79-3.85(m,1H),4.15-4.25(m,3H),4.89(d,J＝1.8Hz,1H,10-H),5.45(s,1H,12-H),6.14(s,1H,3’-H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.86(dd,J＝6.6Hz,J＝1.8Hz,1H,6’-H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H,5’-H)。
实验例10：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-10)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-4-三氟甲基香豆素2.7g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体3.12g，收率58％。mp.64～66℃,HR-MS m/z:563.2[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.93(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.21-1.27(m,3H),1.42-1.43(m,1H),1.45(s,3H,3-CH3),1.46-1.50(m,1H),1.51-1.55(m,1H),1.68-1.74(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.01-2.07(m,1H),2.33-2.41(m,1H,4-H),2.61-2.69(m,1H,4-H),3.81-3.86(m,1H),4.18-4.26(m,3H),4.89(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.44(s,1H,12-H),6.63(s,1H,3’-H),6.90(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.93(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.63(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例11：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-11)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-4-硝基甲基香豆素2.5g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应12h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体3.3g，收率64％。mp.69～71℃,HR-MS m/z:540.19[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.91(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.15-1.28(m,3H),1.31-1.35(m,1H),1.37(s,3H,3-CH3),1.39-1.42(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.69-1.75(m,2H),1.88-1.93(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.33-2.41(m,1H,4-H),2.61-2.69(m,1H,4-H),3.81-3.86(m,1H),4.18-4.26(m,3H),4.79(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.54(s,1H,12-H),6.53(s,1H,3’-H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.90(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.59(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例12：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-12)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-4-氰基甲基香豆素2.3g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应10h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.4g，收率49％。mp.97～99℃,HR-MS m/z:498.20[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.91(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.05-1.21(m,3H),1.29-1.31(m,1H),1.35(s,3H,3-CH3),1.38-1.42(m,1H),1.44-1.51(m,1H),1.66-1.74(m,2H),1.87-1.98(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.29-2.36(m,1H,4-H),2.66-2.72(m,1H,4-H),3.84-3.89(m,1H),4.14-4.22(m,3H),4.77(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.48(s,1H,12-H),6.56(s,1H,3’-H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),7.11(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.62(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例13：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-13)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基香豆素2.4g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.61g，收率52％。mp.96～98℃,HR-MS m/z:525.2[M+Na]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.93(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.21-1.27(m,3H),1.42-1.43(m,1H),1.45(s,3H,3-CH3),1.46-1.50(m,1H),1.51-1.55(m,1H),1.68-1.74(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.01-2.07(m,1H),2.33-2.41(m,1H,4-H),2.61-2.69(m,1H,4-H),3.53(s,3H,-OCH3),3.77-3.84(m,1H),4.11-4.22(m,3H),4.81(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.41(s,1H,12-H),6.87(s,1H,3’-H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.97(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.66(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例14：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-14)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-3,4-二甲基香豆素2.3g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应8h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.95g，收率59％。mp.88～90℃,HR-MS m/z:501.2[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.96(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.23-1.29(m,3H),1.42-1.43(m,1H),1.45(s,3H,3-CH3),1.46-1.50(m,1H),1.51-1.55(m,1H),1.68-1.74(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.01-2.07(m,1H),,2.18(s,3H,4’-CH3),2.37(s,3H,3’-CH3),2.41-2.44(m,1H,4-H),2.61-2.69(m,1H,4-H),,3.69-3.86(m,1H),4.11-4.22(m,3H),4.73(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.31(s,1H,12-H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.88(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.61(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例15：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-15)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)-3-氯-4-甲基香豆素2.5g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.08g，收率40％。mp.108～110℃,HR-MS m/z:521.18[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(d,J＝5.6Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝7.2Hz,3H,6-CH3),1.19-1.37(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.60-1.71(m,2H),1.86-1.98(m,3H),1.98-2.03(m,1H),2.04-2.09(m,1H),2.34-2.42(m,1H,4-H),2.55(s,3H,4’-CH3),2.82-2.89(m,1H,4-H),3.79-3.85(m,1H),4.15-4.25(m,3H),5.43(s,1H,12-H),5.58(d,J＝3.6Hz,1H,10-H),7.09(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H,6’-H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H,8’-H),7.53(d,J＝8.8Hz,5’-H)。
实验例16：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯(TY-16)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(2-羟基乙氧基)香豆素-3-羧酸乙酯2.8g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.93g，收率54％。mp.79～81℃,HR-MS m/z:545.2[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(d,J＝5.6Hz,3H,9-CH3),1.04(d,J＝7.2Hz,3H,6-CH3),1.19-1.37(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.60-1.71(m,2H),1.86-1.98(m,3H),1.98-2.03(m,1H),2.04-2.09(m,1H),2.34-2.42(m,1H,4-H),2.55(s,3H,4’-CH3),2.82-2.89(m,1H,4-H),3.79-3.85(m,1H),4.15-4.25(m,3H),4.40(q,J＝5.4Hz,2H,-COOCH2 CH3),5.41(s,1H,12-H),5.60(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),7.06(dd,J＝6.3Hz,J＝1.5Hz,1H,6’-H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H,8’-H),7.51(d,J＝6.3Hz,1H,5’-H),8.50(s,1H,3’-H)。
实验例17：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-17)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-4-甲基香豆素2.3g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.38g，收率49％。mp.64～66℃,HR-MS m/z:509.2075[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.92(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.18-1.28(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.49-1.55(m,2H),1.58-1.80(m,3H),1.86-1.89(m,1H),2.02-2.06(m,1H),2.33-2.37(m,1H,4-H),2.40(s,3H,4’-CH3),2.63-2.66(m,1H,4-H),3.79-3.85(m,1H),4.15-4.25(m,3H),4.89(d,J＝1.8Hz,1H,10-H),5.45(s,1H,12-H),6.14(s,1H,3’-H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.86(dd,J＝6.6Hz,J＝1.8Hz,1H,6’-H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H,5’-H)。
实验例18：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-18)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-4-三氟甲基香豆素2.9g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体3.15g，收率57％。mp.89～91℃,HR-MS m/z:577.2[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.84(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.90(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.18-1.28(m,3H),1.41(s,3H,3-CH3),1.39-1.45(m,2H),1.61-1.88(m,3H),1.86-1.89(m,1H),2.02-2.11(m,1H),2.29-2.33(m,1H,4-H),2.40(s,3H,4’-CH3),2.63-2.66(m,1H,4-H),3.79-3.85(m,1H),4.14-4.25(m,3H),4.89(d,J＝1.8Hz,1H,10-H),5.35(s,1H,12-H),6.14(s,1H,3’-H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.90(dd,J＝6.6Hz,J＝1.8Hz,1H,6’-H),7.54(d,J＝6.6Hz,1H,5’-H)。
实验例19：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-19)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-4-氰基香豆素2.5g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.70g，收率53％。mp.97～99℃,HR-MS m/z:534.2[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.99(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.03-1.08(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.43-1.47(m,2H),1.66-1.82(m,3H),1.90-1.94(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.21-2.31(m,1H,4-H),2.30(s,3H,4’-CH3),2.56-2.62(m,1H,4-H),3.74-3.81(m,1H),4.12-4.21(m,3H),4.79(d,J＝1.8Hz,1H,10-H),5.42(s,1H,12-H),6.23(s,1H,3’-H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.89(dd,J＝6.6Hz,J＝1.8Hz,1H,6’-H),7.72(d,J＝6.6Hz,1H,5’-H)。
实验例20：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-20)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-4-硝基香豆素2.7g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.39g，收率45％。mp.87～89℃,HR-MS m/z:554.2[M+Na]+，1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.97(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.03-1.11(m,3H),1.38(s,3H,3-CH3),1.40-1.49(m,2H),1.61-1.75(m,3H),1.80-1.88(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.17-2.21(m,1H,4-H),2.33(s,3H,4’-CH3),2.49-2.52(m,1H,4-H),3.69-3.89(m,1H),4.31-4.391(m,3H),4.87(d,J＝1.8Hz,1H,10-H),5.49(s,1H,12-H),6.44(s,1H,3’-H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),7.11(dd,J＝6.6Hz,J＝1.8Hz,1H,6’-H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H,5’-H)。
实验例21：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-21)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基香豆素2.5g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.43g，收率47％。mp.69～70℃,HR-MS m/z:539.2[M+Na]+,1H-NMR(CDCl3)δ:δ:0.81(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.97(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.10-1.04(m,3H),1.36(s,3H,3-CH3),1.40-1.49(m,2H),1.62-1.79(m,3H),1.82-1.88(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.15-2.25(m,1H,4-H),2.41(s,3H,4’-CH3),2.47-2.52(m,1H,4-H),3.51(s,3H,-OCH3),3.77-3.84(m,1H),4.11-4.22(m,3H),4.81(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.39(s,1H,12-H),6.77(s,1H,3’-H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.94(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.61(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例22：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-22)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-3,4-二甲基香豆素2.5g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应10h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.83g，收率55％。mp.88～90℃,HR-MS m/z:515.26[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(d,J＝5.7Hz,3H,9-CH3),0.91(d,J＝4.2Hz,3H,6-CH3),1.21-1.26(m,3H),1.38-1.43(m,2H),1.41-1.44(m,1H),1.46(s,3H,3-CH3),1.49-1.51(m,1H),1.53-1.58(m,1H),1.65-1.77(m,2H),1.88-1.93(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.28(s,3H,4’-CH3),2.35(s,3H,3’-CH3),2.43-2.51(m,1H,4-H),2.64-2.69(m,1H,4-H),3.74-3.88(m,1H),4.13-4.23(m,3H),4.73(d,J＝2.7Hz,1H,10-H),5.38(s,1H,12-H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H,8’-H),6.97(dd,J＝1.8Hz,J＝6.6Hz,1H,6’-H),7.74(dd,J＝6.6Hz,J＝1.2Hz,1H,5’-H)。
实验例23：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮(TY-23)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)-3-氯-4-甲基香豆素2.7g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应24h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.72g，收率51％。mp.121～122℃,HR-MS m/z:535.2[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(d,J＝5.6Hz,3H,9-CH3),1.14(d,J＝7.2Hz,3H,6-CH3),1.23-1.32(m,3H),1.41(s,3H,3-CH3),1.49-1.55(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.81-1.92(m,3H),1.99-2.05(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.39-2.47(m,1H,4-H),2.67(s,3H,4’-CH3),2.81-2.96(m,1H,4-H),3.88-3.96(m,1H),4.22-4.33(m,3H),5.33(s,1H,12-H),5.44(d,J＝3.6Hz,1H,10-H),7.01(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H,6’-H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H,8’-H),7.49(d,J＝8.8Hz,5’-H)。
实验例24：7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯(TY-24)的制备
在100mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)二氢青蒿素和1.01g(0.01mol)三乙胺，加入30mL干燥的二氯甲烷，搅拌使之溶解，冷却到-5℃，搅拌下滴加1.4mL(0.01mol)三氟乙酸酐，滴毕，于0℃继续反应8小时，即得10-三氟乙酰氧基二氢青蒿素的二氯甲烷溶液，无需进行处理，直接用于下步反应。在上面制得的溶液中加入7-(3-羟基丙氧基)香豆素-3-羧酸乙酯2.9g(0.01mol)，加毕室温下继续搅拌反应16h(TLC监测反应终点)。向反应液中再加入30mL二氯甲烷，分出有机层，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次(5×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相,滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体2.46g，收率44％。mp.141～143℃,HR-MS m/z:559.25[M+H]+,1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(d,J＝5.6Hz,3H,9-CH3),1.11(d,J＝7.2Hz,3H,6-CH3),1.27-1.37(m,3H),1.41(s,3H,3-CH3),1.51-1.59(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.88-1.92(m,3H),1.97-2.01(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.24-2.41(m,1H,4-H),2.65(s,3H,4’-CH3),2.81-2.94(m,1H,4-H),3.59-3.67(m,1H),4.19-4.25(m,3H),4.38(q,J＝5.4Hz,2H,-COOCH2 CH3),5.44(s,1H,12-H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H,10-H),7.11(dd,J＝6.3Hz,J＝1.5Hz,1H,6’-H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H,8’-H),7.61(d,J＝6.3Hz,1H,5’-H),8.45(s,1H,3’-H)。
实施例25：片剂的制备
取7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮20mg。
实施例26：胶囊剂的制备
取7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮精品10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮10mg。
实施例27：颗粒剂的制备
取7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮精品25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮25mg。
实施例28：缓释片剂的制备
取7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮精品30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有1-7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮30mg。
实施例29：缓释胶囊剂的制备
取7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮20mg。
部分化合物的体外抗肿瘤细胞的应用实例
实验材料
人宫颈癌细胞HeLa，人肝癌细胞HepG2，人纤维肉瘤细胞HT-1080，人结肠癌细胞HCT116，人黑色素瘤细胞A375-S2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人组织细胞淋巴瘤细胞U-937，人慢性髓原白血病细胞K562，人原髓细胞白血病细胞HL60购于AmericanType Culture Collection(ATCC，Rockville，MD，USA)。细胞接种在含10％胎牛血清、2％谷氨酰胺的RPMI-1640培养液中，在37℃，5％CO2培养箱中培养。
药品及试剂
各化合物于无菌条件下，用二甲基亚砜(DMSO)溶解后，用RPMI 1640培养液稀释至所需浓度，DMSO终浓度小于0.5％。
胎牛血清，北京元亨圣马生物技术研究所。
5-氟尿嘧啶(5-FU)、胰蛋白酶、谷氨酰胺、青霉素、链霉素、二甲基亚砜(DMSO)、四甲基偶氮唑(MTT)购于美国Sigma公司。
仪器
二氧化碳培养箱(NuAir，USA)、酶联免疫分析仪(Tecan，Austria)、96孔培养板(Corning，USA)、倒置显微镜(Motic，China)。
基本原理：
四甲基偶氮唑(3-(4,5-dimethylibiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide,MTT)是一种能接受氢原子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素c的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝紫色的结晶甲臜(formazan)，甲臜结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。用DMSO溶解甲臜后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
操作步骤：
贴壁细胞 选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMIl640培养基配成5×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔100l，37℃，5％CO2培养24h。实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养液，对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2培养48h。弃去上清液，用PBS小心洗2次，每孔加入100l新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4h。小心弃去上清，并加入150lDMSO，用微型振荡器混匀10min后，用酶标仪在492nm处测定光密度值。
悬浮细胞 选用对数生长期的细胞，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成1×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50l，37℃，5％CO2培养24h。实验组加入含不同浓度被测样品的培养液50l，对照组则加入含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2培养48h，每孔加入10l新鲜配制的含5mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4h。用三联液(SDS 10g，10M HCl 0.1ml，异丁醇5ml，用蒸馏水稀释至100ml)100l溶解结晶，37℃孵育12h。用酶标仪在492nm处测定光密度值。
结果评定：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[A492(阴性对照)－A492(加药组)]/A492(阴性对照)×100％，从中求出样品的半数抑制浓度(IC50)。本发明中进行的部分化合物的结构见表1，其体外抗肿瘤细胞活性测定结果如表2。
表1.部分化合物的结构
表2.体外抗肿瘤细胞活性测定结果

Claims (10)

1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体：
L＝O,O(CH2)nO
n＝3
R1独立地为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，C1～C10烷基，C1～C10烷氧基，卤代的C1～C10烷基；
R2独立地为氢原子，卤素，C1～C10酯基，氰基，硝基，C1～C10烷基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体，其中，
R1独立地为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，卤代的C1～C6烷基；
R2独立地为氢原子，卤素，氰基，硝基，C1～C6酯基，C1～C6烷基。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体，其中，
R1独立地为氢原子，氰基，硝基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，卤代的C1～C4烷基；
R2独立地为氢原子，卤素，C1～C4酯基，C1～C4烷基。
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体，其中，
R1独立地为氢原子，氰基，硝基，三氟甲基，甲基、甲氧基；
R2独立地为氢原子，卤素，C1～C2酯基，甲基。
5.如下的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体，
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-三氟甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-氰基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-硝基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-4-甲氧基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3,4-二甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-3-氯-4-甲基-2H-苯并噻喃-2-酮；
7-{[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙氧基}-2H-苯并噻喃-2-酮-3-羧酸乙酯。
6.一种药用组合物，包含权利要求1～5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体。
7.一种药物制剂，包含权利要求1～5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或权利要求6所述的药用组合物及其药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂。
9.权利要求1～5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或权利要求6所述的药用组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为：宫颈癌、肝癌、纤维肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、组织细胞淋巴瘤、慢性髓原白血病、原髓细胞白血病。
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