CN101325874A - 具有高抗癌活性和长效抗疟活性的三噁烷二聚物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有式III、IV或V的新型三噁烷二聚物；它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物和组合物治疗癌症和/或疟疾的方法。

Description

具有高抗癌活性和长效抗疟活性的三噁烷二聚物

关于在联邦资助的研究和开发下完成发明的权利声明

本研究受到国立卫生研究院(National Institute of Health)的内部研究项目(NIH，授权号AI34885和RR00052)、国立癌症研究所(National Cancer Institute)以及癌症研究中心(Center for Cancer Research)的部分支持。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年12月8日提交的美国临时专利申请序列号60/748,548；2006年2月3日提交的60/765,125；2006年4月25日提交的60/794,811的优先权，所有申请题为：“具有惊人的高抗癌活性和惊人的长效抗疟活性的三噁烷二聚物”(Trioxane Dimers Having Surprisingly High Anticancer Activities andSurprisingly Long-Lasting Antimalarial Activities)。这里要求所有这些申请日的优先权，这些申请各自的内容通过引用纳入本文，就如同将其完全列出。

发明领域

本发明提供了新型三噁烷二聚物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物和组合物治疗癌症和/或疟疾的方法。

发明背景

宫颈癌是全世界造成女性死亡的第二大恶性肿瘤。尽管广泛的群体筛查已使大多数西方国家的发病率和死亡率显著降低，但每年仍诊断出约470,000例新病例，宫颈癌仍旧是全球范围内的公共健康问题并给卫生保健制度带来沉重经济负担(Parkin，D.M.等，Int.J.Cancer 94：153-156(2001))。几乎所有宫颈癌在病因学上都可归因于高风险性人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染(ZurHausen，H.Acta Biochem.Biophys.1288：F55-F78(1996))。还未开发出治疗这些感染的有效抗病毒药。预防性HPV疫苗已处于临床试验阶段，但即便被批准也将非常昂贵且对于之前未被感染的妇女也只能预防非常有限数量的HPV类型的感染(Schiller，J.T.等，Nature Rev.2：343-347(2004))。外科手术目前是原位宫颈损伤(pre-invasive cervical lesion)的标准护理方法，但频繁发生超出疾病程度的过度治疗或潜在的高级别损伤。采用现有方法如放疗、手术和化疗成功治疗宫颈癌仍旧是一项挑战(Waggoner，S.E.Lancet 361：2217-2225(2003))。

肿瘤产生耐药性以及患者中出现的不良副作用限制了癌症化疗。已经报道称，天然三噁烷青蒿素(中国草药青蒿(Artemisia annua)的活性成分)及其单体衍生物如青蒿琥酯(ART)和二氢青蒿素(DHA)是新一代的非常有效的血中裂殖体杀灭剂型抗疟药，其毒性副作用比所有其他抗疟药都要低(Hien，T.T.等，Lancet341：603-608(1993))。最近，这些青蒿素衍生物还显示可有效抵抗人类癌细胞系，包括耐药性癌细胞(Efferth，T.等，Int.J.Oncol.18，767-773(2001)；Singh，N.P.等，Life Sci 70：49-56(2001)；Singh，N.P.等，Anticancer Res.24：2277-2280(2004)；Disbrow，G.L.等，Cancer Res.65：10854-10861(2005))。

此外，内过氧化物青蒿素家族中的1，2，4-三噁烷是速效抗疟药，但不幸的是，它不具有长效抗疟活性。青蒿素组合疗法(ACT，artimisinin-combination-therapy)在国际范围的应用使全世界都了解了这种特征。这种ACT将速效抗疟三噁烷与长效生物碱类抗疟药有效组合以避免当将三噁烷单独用于疟疾化疗时通常发生的疟原虫复发。

因此，仍旧需要有治疗癌症和疟疾的新疗法，与目前使用的癌症和ACT放疗方案相比，它应该安全、更加有效、作用时间更长且花费更低。

引用上述文献并不是承认上述任何内容是相关现有技术。所有涉及这些文献日期的声明或涉及这些文献内容的陈述皆基于申请人可获得的信息，而并非是承认这些文献的日期或内容的正确性。

发明概述

本发明提供了新型三噁烷二聚物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物和组合物治疗癌症以及由细胞异常超增生造成的其他疾病和病症、和/或疟疾以及其他传染性疾病和/或寄生虫病的方法。

一实施方式中，本发明涉及具有式I的新型三噁烷二聚物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹和R²各自独立为H、或取代或未取代的烃基，或R¹和R²一起形成取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烃基。

在另一方面，本发明提供了具有式I的三噁烷二聚物，其中R¹和R²是氢。

在另一方面，本发明提供了具有式I的三噁烷二聚物，其中R¹和R²形成取代或未取代的苯基。

在另一方面，本发明提供了具有式I的三噁烷二聚物，其中R¹和R²形成取代的苯基，其中所述苯基被1或2个R³基团取代；

各R³基团独立选自-C(＝O)OR⁴、-CH₂OR⁴、-C(＝O)NR⁵R⁶和-OP(＝O)(OR⁴)₂，或

各R³基团与-OP(＝O)O(R⁴)O-一起形成环；

R⁴是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烃基、或取代或未取代的杂芳基；和

R⁵和R⁶各自独立为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烃基、或取代或未取代的杂芳基。

在另一方面，本发明提供了具有式I的三噁烷二聚物，其中R¹和R²形成取代或未取代的苯基，所述苯基被相同的R³基团二取代；各R³基团是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-CH₂OH、-OP(＝O)O(C₂H₅)₂，或各R³基团与-OP(＝O)O(Ph)O-一起形成环。

在另一方面，本发明提供了式I的三噁烷二聚物，其具有式II：

在另一方面，本发明提供了式I的三噁烷二聚物，其具有式III：

其中，各R³基团是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-CH₂OH、-OP(＝O)O(C₂H₅)₂，或各R³基团与-OP(＝O)O(Ph)O-一起形成环。

在另一方面，本发明提供了式I的三噁烷二聚物，其具有下式：

在另一实施方式中，本发明涉及具有式IV的新型三噁烷二聚物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

X是(CH₂)_m-Y或是直接的键；

Y是O、(CH₂)_mO、C(＝O)、C(＝O)(CH₂)_mO、C(＝O)O、OC(＝O)O、OC(＝O)NR¹³、NR¹³C(＝O)NR¹³、C(＝S)、C(＝O)S、C(＝S)O、OC(＝S)O、C(＝O)(NR¹³)_n、C(＝O)O(NR¹³)_n、C(＝O)O(NR¹³)_nC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_nC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_n(CH₂)_mC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_n(CH₂)_mC(＝O)(NR¹³)_n、(NR¹³)_n、(NR¹³)_nO、C(＝O)(NR¹³)_nO、C(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p、C(＝O)O(NR¹³)_nS(O)_p、OC(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p；OP(＝O)(OR¹³)₂、OP(＝S)(OR¹³)₂、OP(＝O)(NR¹³)₂、OP(＝S)(NR¹³)₂、OS(O)_p、S(O)_pNR¹³、(NR¹³)_nCH₂C(＝O)(NR¹³)_n，或Y是直接的键；

m是0、1、2或3的整数；

n是1或2的整数；

p是0、1或2的整数；

R¹¹是H、OH，或R¹¹与R¹²一起形成取代或未取代的环；

R¹²任选为H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基，或R¹²与R¹¹一起形成取代或未取代的环；或

R¹¹和R¹²形成取代或未取代的双键或取代或未取代的肟基；

R¹³是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基、取代或未取代的膦酸酯基、取代或未取代的磺酸酯基。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是CH₂-Y；R¹¹是H。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是O；R¹²是H、CH₂CH＝CH₂、CH₂(C₆H₄)CH₃、CH₂(C₅H₄N)、CH₂(C₆H₄)CH(CH₃)₂、CH₂(C₆H₄)CF₃。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是O；R¹²是P(＝S)(OCH₂CH₃)₂、P(＝O)(OC₆H₅)₂、P(＝O)(NCH₂CH₃)₂或P(＝S)(OCH₃)₂。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是OC(＝O)O或OC(＝S)O；R¹²是C₆H₅。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是O(C＝O)；R¹²是(CH₂)₂OC(＝O)OH、C₆H₄OC(＝O)CH₃、N(CH₂CH₃)₂、N(C₅H₁₀)、

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是NR¹³；R¹³是-C₅H₁₀-。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是OSO₂；R¹²是

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是Y；R¹¹是H。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)O；R¹²是H、(C₆H₅)、CH₂(C₆H₅)、

一些实施方式中，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是(C＝O)O(NR¹³)_nS(O)_p，其中R¹²是(C₆H₅)或如上文对式IV的描述。在其他实施方式中，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)O(NR¹³)_nC(＝O)，其中R¹²是(C₆H₅)或如上文对式IV的描述。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)、CH₂(C₆H₅)、CH(CO₂H)CH₂(C₆H₅)、(C₆H₄N)、CH₂(C₆H₄N)、CH(CO₂CH₃)(C₆H₅)、CH₂(C₆H₄)CO₂CH₃、CH₂(C₆H₄)C(＝O)OH、CH₂(C₆H₄)NO₂、CH₂(C₆H₄)CF₃、CH₂(C₆H₄)F、(CH₂)₂SO₃H、C(CH₃)₃、C(CH₃)₂(C₆H₅)、C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₂NHC(＝O)(C₆H₅)、CH₂CH₃、CH₂(C₆H₄)(CH₂)₇CH₃、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂C(CH₃)₂NH₂、(CH₂)₉CH₃、CH₂C(CH₃)₃、(CH₂)₃NHCH(CH₃)₂、CH₂C(＝O)OH、C(CH₃)₂C(CH₃)₃、(C₆H₄)SO₂(C₆H₄)NH₂、CH₂CH(CH₃)₂、

在一些实施方式中，R¹²不是

在其他实施方式中，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_nC(＝O)，且其中n是1，R¹³是H，R¹²是

或

或者其中n是2，R¹³是H，R¹²是

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_nO；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p；R¹³是H；R¹²是(C₆H₅)或(C₆H₄)NH₂。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹²和R¹³一起形成取代或未取代的环。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹²和R¹³一起形成取代或未取代的环，其中所述环是

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是(NR¹³)_nC(＝O)(NR¹³)_n或(NR¹³)_nCH₂C(＝O)(NR¹³)_n；各R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是CH₂-Y；R¹¹是OH。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是O；R¹²是H、(CH₂)(C₆H₄)CH₃、CH₂CH＝CH₂、CH₂CH＝C(CH₃)₂、CH₂(C₆H₄N)、CH₂C(＝O)NH(C₆H₄)OH或

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)；R¹²是(C₆H₄)C(＝O)OCH₃。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹²是(CH₃)。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(＝O)O或OC(＝O)；R¹²是(C₆H₅)、(C₆H₄)C(＝O)N(CH₂CH₃)₂、(C₆H₄)F或(C₆H₄N)。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是OC(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)。

在另一方面，本发明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是直接的键；R¹¹和R¹²一起形成取代或未取代的环。

在另一方面，本发明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其具有式V：

其中：

R²¹和R²²各自独立为H、OH、OR¹³、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基，或R²¹和R²²一起形成＝O，或R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环烃基或取代或未取代的杂环烃基环。

在另一方面，本发明提供了具有式V的三噁烷二聚物化合物，其中R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环丁基环、取代或未取代的环己基环、取代或未取代的哌啶基环、取代或未取代的四氢吡喃基环；取代或未取代的磺酰基环己基环、取代或未取代的1，3-二氧杂环己烷基环、或取代或未取代的1，3-二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)环。磺酰基环己基环可表示为

在另一方面，本发明提供了具有式V的三噁烷二聚物化合物，其中R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环己基环。

在另一方面，本发明提供了具有式V的三噁烷二聚物化合物，其中所述环己基环被1-2的独立选择下组的基团取代：F、OH、＝O、C(＝O)OCH₃、C(＝O)OCH₂CH₃、C(＝O)CH₃、C(＝O)OCH₂(C₆H₅)、C(＝O)NHCH₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(C₆H₁₁)、SO₂N(CH₃)₂、SO₂(C₆H₄)CH₃、P(＝O)(CH₃)₂、P(＝O)(OCH₃)₂、P(＝O)(OCH₂CH₃)₂和P(＝O)(OC₆H₅)₂。

在另一方面，本发明提供了式V的三噁烷二聚物化合物，其中R²¹和R²²形成取代或未取代的哌啶基环。

在另一方面，本发明提供了式V的三噁烷二聚物化合物，其中所述哌啶基环被1-2的独立选择下组的基团取代：F、OH、＝O、C(＝O)OCH₃、C(＝O)OCH₂CH₃、C(＝O)OCH₂(C₆H₅)、C(＝O)CH₃、C(＝O)CH₃(C₆H₅)、C(＝O)NHCH₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(C₆H₁₁)、SO₂N(CH₃)₂、SO₂(C₆H₄)CH₃、P(＝O)(CH₃)₂、P(＝O)(OCH₃)₂、P(＝O)(OCH₂CH₃)₂和P(＝O)(OC₆H₅)₂。一些实施方式中，所述取代基不是C(＝O)CH₃(C₆H₅)。

在另一方面，本发明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是直接的键；R¹¹和R¹²一起形成取代或未取代的双键。

在另一方面，本发明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中所述双键被取代或未取代的苯基取代。

在另一方面，本发明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中所述双键是取代或未取代的肟基。

在另一方面，本发明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中所述肟基被CH₃或NHC(＝O)(C₆H₅)取代。

在另一方面，本发明涉及含有药学上可接受的赋形剂和本发明化合物的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象的癌症或由细胞异常超增生造成的其他疾病或不希望症状的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物。简言之，细胞异常超增生造成的疾病或不希望症状是指癌症和其中的细胞丧失受调节增殖的正常细胞信号控制的能力的其他症状。非限制性例子包括癌、肉瘤、白血病/淋巴瘤和银屑病。因此，异常超增生的细胞包括上皮组织的细胞，如腺体的细胞或器官的衬细胞；结缔组织的细胞，如骨细胞或肌细胞；或者免疫细胞或造血细胞。

在另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物，其中所述癌症是宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。在另一实施方式中，所述癌症是以实体瘤或分散在整个血管系统内的弥散性癌症为特征的癌症。

在另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象的疟疾或其他传染性疾病的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物。因此，本发明包括治疗寄生虫或病原体感染造成的疾病或症状。典型的病原体包括细菌、真菌、病毒和原生动物。非限制性例子包括治疗疟疾和其他原生动物疾病。

发明详述

定义

本文使用的缩写具有它们在化学和生物学领域的常规含义。

取代基，例如连接基，用它们的常规化学式表示，从左到右书写，它们同等地包括从右到左书写结构所得到的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等价于-OCH₂-；-C(＝O)O-等价于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等价于-NRC(＝O)O-，等等。

除非另有说明，术语″烃基(alkyl)″本身或作为其他取代基的一部分表示直链(即未分支的)或支链的，或环状烃基，或其组合，它们可以是充分饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并可包含二价和多价残基，具有所指定的碳原子数(即C₁-C₁₀表示1-10个碳原子)。饱和烃基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等。烃基和环烃基的定义还包括二环结构，如降冰片基和金刚烷基等等，以及稠环系统如二氢化萘和四氢化萘，等等。不饱和烃基是具有一个或多个双键或三键的烃基。不饱和烃基的例子包括，但不限于，乙烯基，2-丙烯基，丁烯基，2-异戊烯基，2-(丁间二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及高级同系物和异构体。仅限于烃基(hydrocarbon groups)的烃基(alkyl group)被称为″同烃基(homoalkyl)″。

术语″亚烃基(alkylene)″本身或作为其他取代基的一部分表示衍生自烃基的二价残基，其例子包括，但不限于，-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CHCH₂-、-CH₂C≡CCH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-。典型地，烃基(或亚烃基)将具有1-24个碳原子，那些具有10个或更少碳原子的基团是本发明的一些实施方式。″低级烃基″或″低级亚烃基″是通常具有8个或更少碳原子的短链烃基或亚烃基。

除非另有说明，术语″杂烃基(heteroalkyl)″本身或与其他术语组合表示稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si或S的杂原子构成，且其中的氮、磷和硫原子可任选被氧化，同时氮杂原子可任选被季铵化(quaternize)。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烃基的任何内部位置上或位于烃基与分子其余部分连接的位置上。其例子包括，但不限于，-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。至多两个或三个杂原子可连续出现，例如，-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。类似地，术语″杂亚烃基(heteroalkylene)″本身或作为其他取代基的一部分表示衍生自杂烃基的二价残基，其例子包括，但不限于，-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烃基，杂原子也可占据一个或两个链末端(例如，亚烃基氧基(alkyleneoxo)，亚烃基二氧基(alkylenedioxo)，亚烃基氨基，亚烃基二氨基，等等)。再者，对于亚烃基和杂亚烃基连接基而言，连接基的方向并非由书写该连接基的结构式时的方向指定。例如，式-C(O)OR’-同时代表-C(O)OR’-和-R’OC(O)-。如上所述，本文使用的杂烃基包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，如-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR’和/或-SO₂R’。当提及之后跟着特定杂烃基的″杂烃基″时，如-NR’R”之类，应理解术语杂烃基和-NR’R”不是多余的或相互排斥的。相反，提及特定杂烃基是为了更加清楚。因此，术语″杂烃基″在文中不应被解释为不包括特定杂烃基，如-NR’R”之类。

除非另有说明，术语″环烃基(cycloalkyl)″和″杂环烃基(heterocycloalkyl)″本身或与其他术语组合分别表示″烃基″和″杂烃基″的环状形式。此外，对于杂环烃基而言，杂原子可占据杂环与分子其余部分相连的位置。环烃基的例子包括，但不限于，环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基，等等。杂环烃基的例子包括，但不限于，1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，等等。术语″环亚烃基(cycloalkylene)″和″杂环亚烃基(heterocycloalkylene)″分别指环烃基和杂环烃基的二价衍生物。

除非另有说明，术语″卤代″或″卤素″本身或作为其他取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如″卤代烃基″等术语的含义包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语″卤代(C₁-C₄)烃基″的含义包括，但不限于，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，等等。

除非另有说明，术语″芳基″是指多不饱和芳香烃取代基，它可以是单环或多环(如1-3个环)的，所述多环是稠合在一起或共价连接的。术语″杂芳基″是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子(当有多个环时在各个单独的环中)的芳基(或芳环)，其中所述氮原子和硫原子任选被氧化，且氮原子被任选季铵化。杂芳基可通过碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括：苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基或杂芳基环系统的取代基选自下述一组可接受的取代基。术语″亚芳基″和″杂亚芳基″分别指芳基和杂芳基的二价残基。

为简短起见，术语″芳基″当与其他术语组合使用时(例如，芳基氧代(aryloxo)，芳基硫代(arylthioxo)，芳基烃基)包括上文定义的芳基和杂芳基环。因此，术语″芳基烃基″和″杂芳基烃基″的含义包括那些其中的芳基或杂芳基与烃基相连的残基(例如，苄基，苯乙基，吡啶基甲基，呋喃基甲基，等等)，其中所述烃基包括烃基(例如，亚甲基)中的碳原子已经被例如氧原子取代(例如，苯氧基甲基，2-吡啶基氧基甲基，3-(1-萘基氧基)丙基，等等)的那些烃基。然而，术语″卤代芳基″在文中仅表示被一个或多个卤素取代的芳基。

当杂烃基、杂环烃基或杂芳基包含具体数目的成员时(例如″3-7元″)，术语″元”指碳原子或杂原子。

术语″氧代″在文中表示双键连接于碳原子的氧。

上面的术语(例如，″烃基″、″杂烃基″、″环烃基和杂环烃基″、″芳基″、″杂芳基″、″膦酸酯″和″磺酸酯″，以及它们的二价残基衍生物)各自的含义同时包括所述残基的取代和未取代形式。下面提供了残基各种类型的可选取代基。

烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基单价和二价衍生残基(包括那些通常被称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是下组众多基团中的一个或多个，所述基团选自，但不限于：-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂，取代基的数目可从0到(2m′+1)，其中m′是该残基中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自可独立表示氢、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基、或芳基烃基。在文中，″烃氧基″是通过二价氧残基连接于分子其余部分的烃基。例如，当本发明的化合物包含一个以上R基团时，可独立选择各R基，同样当存在一个以上R’、R”、R”’和R””基时可独立选择各R’、R”、R”’和R””基。当R’和R”连接于相同氮原子时，它们可与该氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”的含义包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。通过上述对取代基的讨论，精通本领域的技术人员将理解，术语″烃基″的含义包括含有结合于除氢之外的基团的碳原子的基团，如卤代烃基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃，等等)。

与上文对烃基的取代基的描述类似，芳基和杂芳基(以及它们的二价衍生物)的取代基的例子有很多，并可选自，例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂、-R’、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烃基氧代(alkoxo)和氟(C₁-C₄)烃基，取代基的数目可从0到芳环系统上开放化合价的总数；且其中R’、R”、R”’和R””可独立选自：氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包含一个以上R基时，可独立选择各R基，同样当存在一个以上R’、R”、R”’和R””基时可独立选择各R’、R”、R”’和R””基。

芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可任选形成具有结构式-T-C(O)-(CRR’)_q-U-的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可任选被结构式-A-(CH₂)_r-B-所示的取代基代替，其中A和B独立为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR’-或单键，r是1-4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选被双键代替。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可任选被结构式-(CRR’)_s-X’-(C”R”’)_d-所示的取代基代替，其中s和d独立为0-3的整数，X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR’-。取代基R、R’、R”和R”’可独立选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

在文中，术语″杂原子″或″环杂原子″的含义包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

″氨基烃基″在文中指共价连接于亚烃基连接基(linker)的氨基基团。氨基基团为-NR’R”，其中R’和R”通常选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

″取代基″在文中表示选自以下部分的基团：

(A)-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和

(B)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，它们被至少一个选自以下的取代基取代：

(i)氧代、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、-NO₂、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和

(ii)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，它们被至少一个选自以下的取代基取代：

(a)氧代、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、-NO₂、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和

(b)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，它们被至少一个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、-NO₂、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。

″限制大小的取代基″或″限制大小的取代基基团″在文中指选自上文在″取代基″中描述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烃基为取代或未取代的C₁-C₂₀烃基，各取代或未取代的杂烃基为取代或未取代的2-20元杂烃基，各取代或未取代的环烃基为取代或未取代的C₄-C₈环烃基，各取代或未取代的杂环烃基为取代或未取代的4-8元杂环烃基。

″低级取代基″或″低级取代基″在文中指选自上文在″取代基″中描述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烃基为取代或未取代的C₁-C₈烃基，各取代或未取代的杂烃基为取代或未取代的2-8元杂烃基，各取代或未取代的环烃基为取代或未取代的C₅-C₇环烃基，各取代或未取代的杂环烃基为取代或未取代的5-7元杂环烃基。

本发明的化合物可作为盐存在。本发明包括这种盐。可适用的盐形式的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，其中包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过精通本领域的技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对呈碱性的官能团时，可使该化合物的中性形式接触足量的所需酸而获得酸加成盐，所述酸可以是纯净的或在合适的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或磷酸，等等，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，等等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而可将该化合物转化成碱或酸加成盐。

使盐接触碱或酸，然后以常规方式分离母体化合物便可使化合物的中性形式再生。化合物母体形式的某些物理特性如在极性溶剂中的溶解度不同于各种盐形式。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，也包含在本发明范围之内。本发明的某些化合物可以多晶型(multiple crystalline)或无定形形式存在。通常，所有物理形式在本发明所预期的应用中是等价的并包含在本发明范围之内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，对映体、外消旋化合物、非对映体、互变体、几何异构体、立体异构形式可被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言为(D)-或(L)-，且各异构体都包含在本发明范围之内。本发明的化合物不包括那些本领域已知的太过不稳定而无法合成和/或分离的化合物。本发明还包括外消旋以及光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-，或者(D)-和(L)-异构体可用手性合成子或手性试剂制备，或用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，是指该化合物同时包括E和Z几何异构体。

术语″互变体″在文中是指平衡存在并容易从一种异构形式转变成另一种异构形式的两种或多种结构异构体中的一种。

对于精通本领域的技术人员显而易见的是，某些本发明的化合物可以互变形式存在，化合物的所有这些互变形式都包括在本发明范围之内。

除非另有说明，这里描述的结构也包括该结构的所有立体化学形式；即，各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映和非对映混合物也在本发明范围之内。

除非另有说明，这里描述的结构也包括仅由于存在一个或多个富含某同位素原子而不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被富含¹³C-或¹⁴C-的碳替代，具有本发明结构的化合物也在本发明范围之内。

本发明的化合物在构成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记该化合物。本发明化合物的所有同位素变异体，无论是否是放射性的，都包含在本发明范围之内。

术语″药学上可接受的盐″的含义包括根据本文所述化合物上发现的特定取代基部分，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可使该化合物的中性形式接触足量所需碱而获得碱加成盐，所述碱可以是纯净的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可使该化合物的中性形式接触足量的所需酸而获得酸加成盐，所述酸可以是纯净的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或磷酸，等等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，等等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，″药物盐″(Pharmaceutical Salts)，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而可将该化合物转化成碱或酸加成盐。

除了盐形式，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是能够在生理条件下发生化学变化从而提供本发明化合物的那些化合物。此外，可在离体环境下通过化学或生化方法将前药转变为本发明的化合物。例如，当本发明化合物与合适的酶或化学试剂一起被置于透皮贴缓释制剂时前药可缓慢转变为本发明的化合物。

术语″一个″当用来表示文中的一组取代基时，是指至少一个。例如，当化合物被″一个″烃基或芳基取代时，该化合物可任选被至少一个烃基和/或至少一个芳基取代。此外，当一个部分被R取代基取代时，该基团可被称为是″R-取代的″。当一个部分是R-取代的时，该部分可被至少一个R取代基取代，且各R取代基任选是不同的。

对本发明化合物的描述受精通本领域的技术人员已知的化学成键原则限制。因此，当某基团可能被众多取代基中的一个或多个取代时，可对这种取代进行选择以符合化学成键规则，从而得到不会是本身就不稳定的和/或本领域的一般技术人员将了解的在环境条件(如含水、中性以及一些已知的生理条件)下可能变得不稳定的化合物。例如，根据精通本领域的技术人员已知的化学成键原则，杂环烃基或杂芳基通过环杂原子连接到分子其余部分，从而避免产生本身就不稳定的化合物。

术语″治疗″或″处理″用于特定疾病时包括对该病的预防。

符号

表示某部分与分子其余部分的连接点。

三噁烷二聚物

我们在这里提供了一系列新的水解稳定的、C-10非缩醛的、3和4-碳原子连接的三噁烷二聚物的设计、合成和生物评价。单体1，2，4-三噁烷如天然青蒿素1已经同时显示出抗疟活性和抗癌活性。例如，单体1，2，4-三噁烷如二氢青蒿素(DHA)已经在体外显示出针对人HeLa宫颈癌细胞的抗癌活性(IC₅₀＝5-10μM)。

这里还提供了1，2，4-三噁烷二聚物，它具有高体外抗疟、抗增殖和抗肿瘤活性以及体内抗癌活性。这些新的稳定的青蒿素衍生的三噁烷二聚物具有长效抗疟活性，并具有远高于单体青蒿素及其衍生物的选择性体外抗癌活性。本发明的化合物还对人宫颈癌细胞表现出快速的、剂量依赖性的、并且比ART和DHA高500倍以上的细胞毒活性，而正常宫颈细胞基本不会受影响。这些发现提示，本发明的新的三噁烷二聚物在临床上可用作治疗宫颈癌、其前体以及潜在的其他粘膜和上皮肿瘤的有效化疗剂。本发明二聚物的稳定性和疏水性使它们成为不仅可全身使用而且可局部(例如，阴道内)使用的极佳候选药物，局部使用是一种允许高剂量且没有全身性副作用风险的给药途径。

本发明的这些新的4-碳原子连接的三噁烷二聚物类似物的合成列于下面的方案I。

方案I

在方案1中，采用接头(linker)2，3-二(三甲基甲硅烷基甲基)-1，3-丁二烯，从青蒿素1通过形成两个新的碳-碳键而得到偶联的三噁烷二烯二聚物4的产率总体为63％。偶联的二烯二聚物4与乙炔二羧酸二甲酯发生Diels-Alder环加成，然后被二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到邻苯二甲酸酯二聚物5。将二酯5水解成邻苯二甲酸6，可将其单独还原成二苯甲醇7。二苯甲醇7可被磷酸化成二磷酸酯8或环磷酸酯9。这些反应中都没有破坏这些三噁烷二聚物中关键的过氧化物药效团。即便在不存在溶剂时于60℃加速老化24小时，所有这些芳香4-碳连接的二聚物都是热稳定的，其中通过¹H NMR光谱观察到少于5％分解。在这些新的三噁烷二聚物中，25℃时邻苯二甲酸6在pH 7.4的水性缓冲溶液中的溶解度最高(≈14mg/mL)。作为青蒿素1的C-10非缩醛类似物，我们发现所有这些三噁烷二聚物在25℃时在pH 7.4的缓冲液中可水解稳定至少4天。

在方案II中，晶体邻苯二甲酸二酯5的X射线晶体学显示，该三噁烷二聚物中的两个过氧化物单元定位在相反方向。这种结构特征是否会影响该二聚物的作用机制仍待确定。

方案II

(可获得的支持信息：化合物5的X射线结晶学数据和CIF模式的结晶学文件。化合物5和7的¹H和¹³C NMR光谱。该材料可从以下因特网地址免费获得：http://pubs.acs.org)。

采用我们的标准试验(Posner，G.H.等，Tetrahedron 53：37-50(1997))，我们测定了这些二聚物对氯喹敏感型恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)(NF54)的体外抗疟能力(表1)。除了水溶性邻苯二甲酸二聚物6，表1中所有其他的二聚物都具有比天然青蒿素(1，IC₅₀＝6.6±0.76nM)强得多的抗疟能力。二苯甲醇二聚物7表现出来的能力最强，其抗疟活性几乎比青蒿素(1)高10倍。

表1.体外抗疟活性⁸

三噁烷二聚物	IC 50 (nM)
		4	2.9
5	1.6
		6	360
7	0.77
		8	3.0
9	3.7
		青蒿素	6.6

⁸四个一组的平均值的标准差平均为平均值的7.8％(≤18％)。拟合曲线的R²值为≥0.967。青蒿素活性表示为并行控制的平均值±标准差(n＝6)。

在小鼠中根据公开的方法以3、10或30mg/kg的剂量单次皮下(SC)或口服(PO)给药进行测量(Fidock，D.A.等，Nat.Rev.Drug Discov.3：509-520(2004))，二酯二聚物5的SC ED₅₀＝0.71mg/kg，而二醇二聚物7的SC ED₅₀＝0.06mg/kg，PO ED₅₀＝2.6mg/kg。在这些试验条件下，临床上使用的单体三噁烷青蒿素丁二酸酯钠的SC ED₅₀＝2.2mg/kg，PO ED₅₀＝4.0mg/kg。因此，当SC给药时二聚物5和7这两种二聚物的功效约比抗疟药青蒿琥酯钠(sodiumartesunate)的功效高3-37倍，而当PO给药时二醇二聚物7的功效约比青蒿琥酯钠的功效高1.5倍。未在小鼠中观察到由于给药而造成的过度中毒或行为改变。

按照之前国立癌症研究所(NCI)的发展和治疗项目(Development andTherapeutic Program)的描述，采用60种不同的人癌细胞系在体外测量纳摩尔到微摩尔浓度时的初步生长抑制活性(Boyd，M.R.等，Drug Dev.Rev.34：91-109(1995))，结果显示，邻苯二甲酸酯二聚物5仅对于抑制非小细胞肺癌HOP-92细胞、黑色素瘤SK-MEL-5细胞和乳腺癌BT-549细胞的生长极其敏感且高度有效。采用基于四唑盐(XTT)的量热增殖试验(德国曼海姆罗氏诊断公司(Roche Diagnostics，Mannheim，Germany))并利用最近报道的体外评价DHA对人宫颈癌细胞系HeLa的生长抑制活性的方案的改进形式(IC₅₀＝5-10微摩尔)(Disbrow，G.L.等，Cancer Res.65：10854-10861(2005))，我们已经意外且重要地发现，三噁烷邻苯二甲酸酯二聚物5(IC₅₀＝500nM)的功效比三噁烷单体DHA的高约10-20倍，而三噁烷二醇二聚物7(IC₅₀＝46.5nM)是功效比DHA的高约110-220倍，且对原发性正常宫颈细胞没有毒性。细胞生长以剂量依赖性方式被抑制。

本发明的3-碳原子连接的三噁烷二聚物类似物的合成列于方案III。

方案III

从天然三噁烷青蒿素开始，以非常好的总体产率制得了方案1顶端的水解稳定的C-10-卡巴(carba)三噁烷二聚物伯醇。将该伯醇完全氧化得到相应的羧酸，并用重铬酸吡啶鎓(PDC)部分氧化形成相应的醛。在存在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)时用苄胺以高产率将羧酸转化成目标三噁烷二聚物酰胺1。在存在三乙酰氧基硼氢化钠时通过还原性胺化以较好产率将醛转化成目标三噁烷二聚物胺2。这些三噁烷二聚物中重要的过氧化物官能度以酰胺和胺的形式保留下来。

这里描述和评价的本发明的青蒿素衍生的三噁烷二聚物极有希望作为治疗宫颈恶性前和恶性损伤以及可能的其他粘膜和上皮肿瘤的新的候选物。局部和/或全身给予这些格外有效的青蒿素二聚物可能是对于这些肿瘤的传统治疗方法的非常有效且经济的补充甚至替代。

采用对柏格氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)感染的小鼠进行的标准方法，仅以3、10或30mg/kg体重的剂量皮下给予一次三噁烷二聚物IP-IV-22y和KB-06。单次剂量为30mg/kg的这两种二聚物能迅速杀死98％以上的疟原虫。目前使用的抗疟药青蒿琥酯钠在30mg/kg时具有类似功效。30mg/kg的青蒿琥酯钠仅能使小鼠的寿命从7天(无药物)延长到14天。出乎意料但具有重大医疗价值的是，30mg/kg的这两种二聚物能将小鼠的寿命至少延长到30天，此时认为小鼠已经痊愈(即在血涂片中未检测到寄生虫)！在小鼠中未观察到由于给药造成的明显毒性或行为改变。

原代人外宫颈角质化细胞源自获自人类组织合作网络(CHTN，CooperativeHuman Tissue Network)的新鲜宫颈组织，在从由于良性非宫颈子宫疾病而进行子宫切除术的患者切除后24小时内使用。进行标准过夜分散酶处理并随后采用胰蛋白酶处理过程以分离外宫颈上皮细胞，按照制造商的方法(加州卡尔斯拜德的因维曲根公司(Invitrogen，Carlsbad，CA))，将该细胞培养在添加有牛垂体提取物和上皮生长因子的无血清角质化细胞培养基(KSFM)中。宫颈癌细胞系HeLa和C33A获自美国模式培养物保藏所(ATCC)并在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(因维曲根公司)中维持。

将2.5×10³细胞一式三份接种到96孔组织培养微量平板内的合适培养基中并在37℃、5％CO₂的潮湿大气下培育24小时，以此测定细胞生存力。随后将培养基更换成含有溶剂对照乙醇或各种浓度的溶于乙醇的二聚物的100_1培养基。处理96小时之后，在各孔中加入按照制造商的方法(德国彭兹伯格罗氏诊断公司(Roche Diagnostics GmbH，Penzberg，Germany))制备的50_1XTT标记混合物，然后再培育16小时。在450nm用ELISA阅读器测量细胞生存力(吸光度)，参考波长为650nm。将结果计算为占仅接触溶剂对照的培养物的百分比。将该试验重复两次，得到类似的结果。

为评价我们新合成的三噁烷二聚物的细胞毒性效应，使宫颈癌细胞系HeLa和C33A接触各种浓度的这些化合物，并在处理三天后按照Materials andMethods(材料和方法)中的描述用基于XTT的比色试验量化细胞生存力。二聚物1和2是几乎相同有效的，在两种宫颈癌细胞系中都导致迅速的剂量依赖性细胞杀伤。如方案IV所示，当药物浓度为100nM时用任何一种二聚物处理之后测得生存力损失了约90％。

方案IV

二聚物1[nM]

二聚物2[nM]

图1

基于图1的数据，测定二聚物1和2的IC₅₀值为：对于C33A细胞约7.5nM和8.6nM，对于HeLa细胞约8.4nM和9nM。相反，即便二聚物浓度为100nM正常外宫颈细胞HCX实际未受影响。用相差显微镜也容易观察经处理的癌细胞的细胞死亡，而正常细胞显示无明显的形态学改变(数据未显示)。

在小鼠模型研究中，本发明的化合物具有异常高且长效的口服体内抗疟活性，该活性高于且长于现有技术中的那些药剂：例如，采用以下各种本发明的二聚物，仅以30mg/kg的剂量给药三天便可完全治愈疟疾感染的小鼠(在感染后30天时存活且没有可检测的寄生虫血症)。实施例部分中提供了本发明的其他化合物。

WC-异丁基-O-CH₂甲苯 WC-异丁二醇-OCH₂吡啶 WM-异丁基-O-P(s)(OMe)₂ AU-异丁基-C(O)NHCH₂环己烷

                                                          LH-异丁二醇-缩甲醛

LEW-异丁二醇-缩酮-4-THP   LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OEt   (LH-isobudiol-acetal-form)

LH-异丁二醇-缩酮-4-酮    LH-异丁二醇-缩酮-SO₂-吡喃    WC-异丁二醇-缩酮-CB

术语″保护基″指封闭化合物的若干或所有反应性部分并防止该部分参与化学反应直到保护基被除去的化学部分，例如，那些部分列举并描述在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第三版，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons)(1999)。有利地是，当采用不同保护基时，各个(不同)保护基可通过不同方法除去。可在完全不同的反应条件下除去的保护基使得能够有区别地除去这些保护基。例如，保护基可通过酸、碱和水解除去。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，在存在可通过水解除去的Cbz基团保护的氨基基团以及碱不稳定的Fmoc基团时可用来保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分在存在被酸不稳定性基团如氨基甲酸叔丁酯封闭的胺时可用例如但不限于甲基、乙基和乙酰基的碱不稳定性基团来封闭，或用酸和碱都稳定但可水解除去的氨基甲酸酯来封闭。

羧酸和羟基反应性部分也可用可水解除去的保护基如苄基来封闭，而能够与酸氢键结合的胺基可用碱不稳定性基团如Fmoc封闭。羧酸反应性部分可用可氧化除去的保护基如2，4-二甲氧基苄基封闭，而同时存在的氨基基团可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭。

在存在酸-和碱-保护基时可使用烯丙基封闭基，这是由于前者是稳定的且随后可通过金属催化剂或π-酸催化剂除去。例如，烯丙基-封闭的羧酸可在存在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的醋酸胺保护基时用钯(0)-催化的反应脱保护。另一种形式的保护基是可以连接化合物或中间体的树脂。只要残基可连接于树脂，该官能团便被封闭而无法反应。一旦从树脂释放该官能团便可发生反应。

典型的封闭/保护基包括，但不限于以下这些部分：

烯丙基        苄基        Cbz        alloc        Me

叔丁基        TBDMS        Teoc        Boc

pMB        三苯甲基        乙酰基        Fmoc

药物组合物和给药

另一方面，本发明提供了含有与药学上可接受的赋形剂掺合在一起的嘧啶基-噻吩激酶调节剂的药物组合物。精通本领域的技术人员将了解，所述药物组合物含有上述嘧啶基-噻吩激酶调节剂的药学上可接受的盐。

在治疗和/或诊断应用中，本发明的化合物可被配制成供各种给药模式给药的制剂，其中包括全身和局部或局限性给药。技术和配方通常可在《雷明顿药物科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(第20版)利平科特(Lippincott)，WW出版社(Williams & Wilkins)(2000)中找到。

本发明所述的化合物的有效剂量范围较广。例如，在治疗成人时，可采用的剂量的例子为每天0.01-1000mg，每天0.5-100mg，每天1-50mg，每天5-40mg。非限制性剂量为每天10-30mg。准确剂量将取决于给药途径、所给予化合物的形式、要治疗的对象、要治疗对象的体重、以及主治医师的偏爱和经验。

药学上可接受的盐通常是本领域的一般技术人员熟知的，例如，其中可包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐。其他药学上可接受的盐可在，例如，《雷明顿药物科学与实践》(第20版)利平科特，WW出版社(2000)中找到。药学上可接受的盐包括，例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。

根据要治疗的具体症状，这种试剂可被制成液体或固体剂型并全身或局部给予。例如，如精通本领域的技术人员已知的，可以定时释放形式或缓释形式递送试剂。配药和给药技术可在《雷明顿药物科学与实践》(第20版)利平科特，WW出版社(2000)中找到。合适的途径包括口服、粘膜、通过吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道、透粘膜、鼻或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑液内、肝内、损伤内、颅内、腹膜内、鼻内、或眼内注射，或者其他递送模式。

对于注射，本发明的试剂可用水性溶液配制和稀释，如用生理相容的缓冲液如汉克溶液、林格溶液、或生理盐水缓冲液。对于这种透粘膜给药，配药时采用了能够渗入屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域熟知的。

在实践本发明时使用药学上可接受的惰性载体将本文所述的化合物配制成适合全身给药的剂型也在本发明范围之内。通过适当选择载体和合适的制造实践，本发明的组合物，尤其是那些可配制成溶液的组合物，可在肠胃外给药，例如通过静脉内注射。用本领域熟知的药学上可接受的载体容易将化合物配制成适合口服给药的剂型。用这种载体能够将本发明的化合物制成片剂、药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、糊、悬浮液等等，以供要治疗的对象(例如，患者)口服摄取。

经鼻或吸入递送时，也可用精通本领域的技术人员已知的方法配制本发明的试剂，所述方法包括，例如，但不限于，溶解、稀释、或分散物质，如盐水、防腐剂如苄醇、吸收促进剂和碳氟化合物。

适用于本发明的药物组合物包含组合物，组合物中活性成分的含量为能实现所需目的的有效量。有效量的确定在精通本领域的技术人员的能力范围内，通过在阅读本文提供的详细描述之后。

除了活性成分，这些药物组合物可含有合适的药学上可接受的载体，载体中含有有助于将活性化合物制成药物制品的赋形剂和佐剂。配制成供口服给药的制品的形式可以是片剂、糖衣丸、胶囊或溶液。

为获得供口服使用的药物制品，可将活性化合物与固体赋形剂混合、任选研磨所得混合物、如果需要的话在加入合适佐剂之后处理颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂尤其可以是：填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉钠、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚烯吡酮)。需要的话可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。

糖衣丸核心可具有合适包衣。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，其中可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波谱凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以供辨别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制品包括由明胶制成的适合推入(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油和山梨醇制成的密封软胶囊。这种适合推入胶囊可含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂掺合在一起的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解于或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇(PEG)。此外，可加入稳定剂。

根据要治疗或预防的特定症状或疾病状况，可与本发明的抑制剂一起给予其他治疗剂，这些治疗剂通常用来治疗或预防此类症状。例如，化疗剂或其他抗增殖药可与本发明的抑制剂组合以治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的例子包括，但不限于，阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干扰素和铂衍生物。

可与本发明的抑制剂组合的其他试剂的例子包括，但不限于：抗炎药，如皮质激素，TNF阻断剂，IL-1RA，硫唑嘌呤，环磷酰胺，和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素，他克莫司，雷怕霉素，麦考酚酸吗乙酯，干扰素类，皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤，和柳氮磺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂，MAO抑制剂，干扰素类，抗惊厥药，离子通道阻断剂，利鲁唑，和抗帕金森药；治疗心血管疾病的药物，如β-阻断剂，ACE抑制剂，利尿药，硝酸盐类，钙通道阻断剂，和他汀类药物；治疗肝病的药物，如皮质激素，考来烯胺，干扰素类，和抗病毒药；治疗血液病的药物，如皮质激素、抗白血病药，和生长因子；治疗糖尿病的药物，如胰岛素，胰岛素类似物、α糖苷酶抑制剂，双胍，和胰岛素敏化剂；以及治疗免疫缺陷性疾病的药物，如γ球蛋白。

这些其他试剂可作为多剂量方案的一部分与含有抑制剂的组合物分别给予。或者，这些试剂可作为单一剂型的一部分与抑制剂一起混合在单一组合物中。

本发明不限于所例举的实施例的范围，所例举的实施例只列举了本发明的一个方面。实际上，除了这里描述的那些，通过上述描述本发明的各种修饰对于精通本领域的技术人员将是显而易见的。这种修饰也落入本发明的范围之内。此外，本发明任何实施方式的任何一个或多个特征可与本发明任何其他实施方式的任何一个或多个特征组合，这也在本发明的范围之内。例如，嘧啶基-噻吩激酶调节剂部分中描述的嘧啶基-噻吩激酶调节剂可同样应用于这里所述的治疗方法和抑制激酶的方法。本说明书中引用的参考资料是精通本领域的技术人员的水平的例子，出于所有目的，无论之前是否具体纳入，都通过引用全文纳入本文。

应理解，本文描述的实施例和实施方式只是出于例举的目的，精通本领域的技术人员在阅读本文之后显然可做出各种修饰或改变，且这种修饰或改变包含在本说明书的精神和范围以及附加权利要求的范围之内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文。

实施例

以下实施例用来例举而非限制要求权利的发明。

所有对空气和潮气敏感的反应都在氩气下在烘箱干燥或火焰干燥的玻璃容器中进行。四氢呋喃(THF)和二乙醚(乙醚)从二苯甲酮钠羰游离基(sodium-benzophenone ketyl)蒸馏，二氯甲烷在氮气下从氢化钙蒸馏。二甲亚砜和六甲基磷酸三酰胺在低压下经

分子筛从氢化钙蒸馏。用于空气-和潮气-敏感反应的溶剂和溶液通过注射器或套管转移。所有试验通过在厚度为0.25mm的EM Science预涂布硅胶60F-254玻璃支撑平板上进行的薄层层析(tlc)监测。快速色谱法用EMD硅胶(40-63μm)进行。未对产率进行优化。终产物的纯度通过两种不同的高效液相色谱(HPLC)痕量分析验证。HPLC在RaininHPLX梯度系统上进行，该系统装备有两个25毫升/分钟的制备泵头，其采用填装有

硅胶的Phenomenex 10mm×250mm(半制备)柱。熔点用Mel-Temp金属块设备测量且不校正。红外(IR)光谱用Bruker Vector 33FT-IR分光光度计或Perkin Elmer 1600FT-IR分光计记录。核磁共振(NMR)谱用Bruker Avance400MHz FT-NMR分光计(¹H用400MHz，¹³C用100MHz)或Bruker Avance 300MHz FT-NMR分光计(¹H用300MHz，¹⁹F用282MHz，¹³C用75MHz)记录。残留信号[CDCl₃的¹H：7.26ppm，¹³C：77.0ppm；(CD₃)₂SO的¹H：2.50ppm，¹³C：39.52ppm；CD₃OD的¹H：3.31ppm，¹³C：49.0ppm；(CD₃)₂CO的¹H：2.05ppm，¹³C：29.84ppm]被用作内标。在实验部分采用以下缩写来描述¹HNMR谱：单峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽的单峰(bs)，双重峰的双重峰(dd)，三重峰的双重峰(dt)，四重峰的双重峰(dq)。低和高分辨率质谱(LRMS和HRMS)在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的VG70S扇形磁场质谱仪上通过快原子轰击(FAB)电离获得，或在俄亥俄州立大学(Ohio State University)的3-Tesla Finnigan FTMS-2000傅里叶变换质谱仪上通过电雾化电子(ESI)获得。燃烧分析由佐治亚洲诺克劳斯的大西洋微实验室公司(Atlantic Microlab，Norcross，GA)进行。除非另有说明，试剂购自阿尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Company)。纯化本发明产物的各种方法是精通本领域的技术人员已知且理解的，所出现的纯化方法仅以例举的方式列出而并非要限制本发明的范围。

合成三噁烷丁二烯二聚物

将醋酸二氢青蒿素(醋酸DHA，3)(835mg，2.56mmol)和二硅烷丁二烯接头(346mg，1.53mmol，0.6当量)在二氯甲烷(45mL)中的溶液冷却至-78℃。将四氯化锡(IV)(在CH₂Cl₂中的1M溶液，1.53mmol，0.6当量，稀释于4mL二氯甲烷并预冷至-78℃)迅速加入反应混合物。将反应物在-78℃再搅拌45分钟，此时TLC分析证实原料被完全消耗。然后加入蒸馏水(3mL)并使反应物升至室温。加入蒸馏水(10mL)和二氯甲烷(30mL)，用二氯甲烷(3×20mL)萃取有机物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到黄色固体。在硅胶上进行梯度柱层析，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱分离出白色固体状的三噁烷丁二烯二聚物4(541mg，0.88mmol，69％)。Mp＝68-72℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.35(s，2H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，4.48(ddd，J＝9.6，6.0，3.2Hz，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.5.5-2.26(m，6H)，2.06-1.96(m，2H)，1.95-1：86(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.52-1.20(m，14H，包括位于1.39的单峰)，0.96(d，J＝6.0Hz，6H)，0.91(d，J＝7.2Hz，61-1)，0.98-0.86(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ145.07，113.58，103.00，89.16，81.05，72.74，52.23，44.36，37.45，36.64，34.44，33.79，30.46，25.98，24.85，24.73，20.15，13.00；IR(薄膜，cm^-1)2991，2950，2909，2854，1366，1085，1044，872，729；HRMS(ES)m/z C₃₆H₅₄O₈Na(M+Na)计算值637.3711，实测值637.3683；[α]_D ^23.665.9(CHCl₃，c＝0.28)。

合成邻苯二甲酸酯二聚物

向三噁烷丁二烯二聚物4(235mg，0.382mmol)的无水苯(12.0mL)溶液中加入乙炔二羧酸二甲酯(0.094mL，0.764mmol，2.0当量)。然后，将反应混合物加热至80-85℃维持18小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。使反应混合物冷却至室温，用二氯二氰基苯醌(DDQ)(43.4mg，0.191mmol，0.5当量)处理并加热至80-85℃维持20分钟。加入盐水(15mL)和乙醚(30mL)，有机物用乙醚(3×30mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到黄色粘稠固体。在硅胶上进行梯度柱层析，洗脱采用20-30％乙酸乙酯/己烷，分离出白色固体状的二-三噁烷5(157mg，0.208mmol，54％)。Mp＝108-111℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.62(s，2H)，5.40(s，2H)，4.56-4.49.(m，2H)，3.85(s，6H)，3.10(dd，J＝14.8，9.6Hz，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.82(m，6H)，1.74-1.62(m，5H)，1.45-1.21(m，13H，包括位于1.29的单峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于1.00(J＝7.6Hz)和0.97(J＝6.4Hz)的两个双峰)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ168.39，142.99，129.95，129.48，103.10，89.17，81.01，75.47，52.41，52.16，44.30，37.45，36.57，34.46，32.83，30.81，25.78，24.75，20.16，13.16；HRMS(EI，m/z)：C₄₂H₅₈O₁₂Na计算值777.3820，实测值777.3824；IR(薄膜，cm^-1)2932，2866，1726，1443，1389，1284，1238，1120，1054，988；[α]_D ^24.5＝112.8(CHCl₃，c＝0.51)。

合成二酸

将二-三噁烷邻苯二甲酸酯二酯5(53mg，7.0μmol)溶于四氢呋喃(0.7mL)和蒸馏水(0.3mL)并用氢氧化锂一水合物(5.9mg，0.14mmol，20当量)处理。将反应混合物搅拌18小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。加入0.3％盐酸(10mL)和乙醚(10mL)。然后，水层用10％盐酸酸化(加入时产生白色沉淀)并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用40％乙酸乙酯/己烷(2％乙酸)以分离出白色固体状的二-三噁烷邻苯二甲酸6(3.8mg，5.2μmol，74％)。mp＝139-140℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.81(s，2H)，5.45(s，2H)，4.51-4.45(m，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.82(m，6H)，1.74-1.62(m，5H)，1.45-1.21(m，14H，包括位于1.43的单峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于1.00(J＝6.8Hz)和0.95(J＝6.0Hz)的两个双峰；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ171.66.，143.13，131.85，129.48，103.42，89.08，80.91，75.81，52.22，44.40，37.32，36.51，34.47，30.71，29.68，25.68，24.70，20.17，13.30；HRNMS(EI，m/z)：C₄₀H₅₄O₁₂Na计算值7749.3507，实测值749.3527；IR(薄膜，cm^-13200(br)，2952，291％2879，1712，1462，1383，1277，1146，1047，994；[α]_D ^24.4＝79.2(CHCl₃，c＝0.11)。

合成二苄醇

将二-三噁烷邻苯二甲酸酯二酯5(22.3mg，0.030mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝(在CH₂Cl₂中的1.5M溶液，0.2mL，0.30mmol，10当量)逐滴缓慢加入反应混合物。将反应物在-78℃再搅拌30分钟，此时TLC分析证实原料被完全消耗。然后加入蒸馏水(0.5mL)并使反应物升至室温。加入蒸馏水(5mL)和二氯甲烷(15mL)，有机物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到黄色油状物。在硅胶上进行梯度柱层析，洗脱采用70-80％乙酸乙酯/己烷，分离得到白色固体状的二-三噁烷二苯甲醇7(13.2mg，0.019mmol，64％)。Mp＝128-130℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.24(s，2H)，5.43(s，2H)，4.64(s，br，4H)，4.49-4.41(m，2H)，3.22(s，br，2H)，2.95(dd，J＝15.2，10.0Hz，2H)，2.80-2.68(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.61(m，11H)，1.45-1.21(m，13H，包括位于1.32的单峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.98(J＝8.4Hz)的明显的三重峰；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ138.68，137.17，131.12，103.24，89.05，81.01，76.12，63.99，52.28，44.47，37.43，36.58，34.48，31.96，30.74，25.89，24.80，24.71，20.20，13.32；HRMS(EI，m/z)：C₄₀H₅₈O₁₀Na计算值721.3922，实测值721.3917；IR(薄膜，cm^-1)3401，2949，2875，1454，1377，1205，1188，1124，1090，1042，1013，941，877，825，735；[α]_D ^23.5＝63.7(CHCl₃，c＝0.10)。

合成二-三噁烷二-乙基磷酸酯(bis-trioxane bis-ethylphosphate)

0℃时，向二-三噁烷二苯甲醇7(20.0mg，0.029mmol)的无水二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入吡啶(0.012mL，0.143mmol，5.0当量)和二乙基磷酰氯(0.020mL，0.143mmol，5.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并缓慢升至室温维持1小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。加入盐水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，有机物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粘稠固体。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用2％甲醇/二氯甲烷，分离得到白色泡沫状的二-三噁烷二-磷酸酯8(14.4mg，0.015mmol，52％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.28(s，2H)，5.43(s，2H)，5.12(d，J＝7.6Hz，4H)，4.41-4.36(m，2H)，4.12-4.00(m，8H)，3.06(dd，J＝15.2，9.6Hz，2H)，2.81-2.70(m，4H)，2.38-2.25(m，2H)；2.01-1.85(m，6H)，1.73-1.60(m，4H)，1.53-1.19(m，26H，包括位于1.30的单峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.99的双峰(J＝7.6Hz)和0.97的双峰(J＝6.4Hz)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ140.16，132.09，132.02，131.16，103.18，88.84，80.99，66.52，66.47，63.80，63.75，52.32，44.56，37.38，36.58，34.51，32.35，30.72，25.96，24.71，20.20，16.14，16.07，13.45；HRMS(EI.m/z)：C₄₈H₇₆O₁₆P₂Na计算值993.4501，实测值993.45031；IR(薄膜，cm^-1)2965，2932，2879，2860，1390，1271，1027，974；[α]_D ^24.6＝96.1(CHCl₃，c＝0.04)。

合成二-三噁烷环磷酸酯

室温下，向二-三噁烷二苯甲醇7(20.0mg，0.029mmol)的无水二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入吡啶(0.010mL，0.129mmol，4.5当量)和苯基二氯磷酸酯(phenyl di chlorophosphate)(0.013mL，0.086mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌18小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。加入盐水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，有机物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粘稠固体。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用40％乙酸乙酯/己烷，分离得到白色固体状的二-三噁烷环磷酸酯9(11.2mg，0.013mmol，47％)。Mp＝130-133℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.38-7.32(m，3H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，5.42(s，1H)，5.41(s，1H)，5.38-5.27(m，2H)，5.22-5.11(m，2H)，4.60-4.55(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.79-2.69(m，411)，2.36-2.26(m，2H)，2.05-1.81(m，6H)，1.71-1.60(m，6H)，1.45-1.20(m，13H，包括位于1.31和1.30的单峰)，1.00-0.81(m，14H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ140.09，140.05，132.61，132.47，130.54，130.12，129.82，125.09，119.80，119.75，103.08，102.99，89.45；89.22，81.01，75.26，74.81，69.16(d，J＝4.5Hz)，69.09(d，J＝4.5Hz)，52.19，52.10，44.29，44.19，37.45，36.57，34.41，32.23，32.06，30.84，25.91，24.82，24.76，24.73，20.15，20.13，13.10，12.97；HRMS(EI，m/z)：C₄₆H₆₁O₁₀PNa计算值859.3793，实测值859.3793；IR(薄膜，cm^-1)2929，2881，1498，1444，1389，1295，1193，1125，1085，1017，1010，935，738；[α]_D ^24.1＝28.6(CHCl₃，c＝0.45)。

合成WC-异丁基-OCH₂甲苯

0℃下，向二-三噁烷伯醇(97mg，0.16mmol)的THF(1mL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(NaHMDS)(1.0M，0.48mL，0.48mmol)和THF(0.5mL)中的4-甲基苄基溴(59mg，0.32mmol)。使反应物升至室温并搅拌16小时。反应物用饱和NH₄Cl水溶液(1mL)淬灭并将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)得到白色固体状的WC-异丁基-OCH₂甲苯(87mg，77％)：[α]_D ²⁴＝+77(c 0.30，CHCl₃)；mp 51-52℃；IR(薄膜)2938，1451，1376，1101，1008cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.6Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.66(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，2.72(dq，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.65(dq，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.38-2.26(m，5H，包括位于2.33的单峰)，2.10(m，1H)，2.03(m，1H，)，1.99(m，1H)，1.90-1.20(m，26H，包括位于1.41和1.38的单峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0.85(J＝7.2Hz)和0.84(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ136.8，136.0，128.8，127.8，103.2，103.0，88.9，88.5，81.2，81.2，74.9，72.8，72.7，71.8，52.5，52.4，44.7，44.5，37.3，37.3，36.6，36.6，35.6，34.5，34.5，30.6，30.5，30.0，29.6，26.2，26.1，24.8，24.7，24.6，21.1，20.2，20.2，13.4，13.1；HRMS(FAB)C₄₂H₆₃O₉[(M+H)⁺]计算值711.4472，实测值711.4445。

合成WC-异丁基-OCH₂吡啶

0℃时，在THF(1mL)中的4-(溴甲基)吡啶氢溴化物(100mg，0.39mmol)混合物中加入氢化钠(NaH，60％分散于矿物油，39mg，0.98mmol)并将其搅拌30分钟。0℃时，向二-三噁烷伯醇(120mg，0.20mmol)的THF(1mL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，0.20mL，0.20mmol)，0℃时通过套管将所得溶液逐滴加入4-(溴甲基)吡啶混合物。将反应物在0℃搅拌48小时并通过加入水(0.5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(1mL)淬灭反应。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。对粗制的油进行硅胶快速柱层析(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶1)，硅胶在使用前已用在己烷中的Et₃N(1mL/100mL硅胶)处理。得到无色油状的WC-异丁基-OCH₂吡啶(79mg，57％)：[α]_D ²⁴＝+64(c 0.88，CHCl₃)；IR(净)2937，1455，1375，1103，1007cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，7.33(d，J＝6.0Hz，2H)，5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.59(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝14.0Hz，1H)，4.36(ddd，J＝8.8，6.0，4.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，2.69(dq，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.61(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.12(m，1H)，2.04-1.18(m，28H，包括位于1.38和1.35的单峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.86的d(J＝7.6Hz)，和0.85的双峰(J＝7.6Hz))；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.3，148.5，124.1，103.2，102.8，89.7，89.1，81.3，81.2，74.5，72.6，70.7，70.32，52.2，52.0，44.4，44.0，37.6，37.6，36.6，36.5，35.8，34.4，34.4，30.8，30.7，30.7，30.5，26.1，24.9，24.8，24.8，24.7，20.2，20.1，13.1，12.7；HRMS(FAB)C₄₀H₆₀NO₉[(M+H)⁺]计算值698.4268，实测值698.4299。

合成WC-异丁基-O(4-IP)Bn

0℃时，向二-三噁烷伯醇(118mg，0.19mmol)的THF(2mL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，0.39mL，0.39mmol)和THF(0.5mL)中的异丙基苄基溴(67μL，0.39mmol)。使反应物升至室温并搅拌12小时。反应物用饱和NH₄Cl水溶液(1mL)淬灭并将各层分离。水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)得到白色固体状的WC-异丁基-O(4-IP)Bn(106mg，74％)：[α]_D ²⁴＝+61(c 0.77，CHCl₃)，mp 56-57℃；IR(薄膜)2956，2873，1513，1377，1093，1054，1009，755cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(d，J＝12.0Hz，2H)，7.17(d，J＝12.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.33(s，1H)，4.50(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.6Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.20(m，1H)，3.67(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，2.89(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，2.72(dq，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.65(dq，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.11(m，1H)，2.03(m，1H，)，1.99(m，1H)，1.92-1.19(m，32H，包括位于1.41和1.38的单峰，以及1.24的双峰(J＝7.2Hz))，0.98-0.82(m，14H，包括0.85(J＝6.8，7.6Hz)的dd)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ147.9，136.5，127.9，126.2，103.3，103.0，100.9，99.1，89.0，88.5，81.2，74.9，72.8，71.9，52.6，52.4，44.8，44.5，37.3，37.3，36.7，36.6，35.6，34.6，34.5，33.8，30.6，30.6，30.0，29.6，26.2，26.2，24.8，24.7，24.7，24.0，24.0，20.3，20.2，13.5，13.1；HRMS(FAB)C₄₄H₆₇O₉[(M+H)⁺]计算值739.4780，实测值739.4805。

合成WC-异丁基-O-(4-CF₃)Bn

-20℃时，向二-三噁烷伯醇(62mg，0.10mmol)的DMF(1mL)溶液中逐滴加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M，0.21mL，0.21mmol)。20分钟后使其升至-10℃并在反应物中缓慢加入DMF(0.5mL)中的4-(三氟甲基)苄基溴(49mg，0.21mmol)。使溶液在2小时内升至室温并于室温搅拌1小时。反应混合物用乙醚(5mL)稀释并用水(5mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液用水(1×2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)得到白色固体状的WC-异丁基-O-(4-CF₃)Bn(60mg，76％)：[α]_D ²⁴＝+72(c 0.42，CHCl₃)；mp 61-63℃；IR(薄膜)2922，1325，1124，1163，1066，1011cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.57(d，J＝12.0Hz，2H)，7.46(d，J＝12.0Hz，2H)，5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.53(d，J＝12.4Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，3.73(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，2.71(dq，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.62(dq，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.37-2.26(m，2H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H，)，1.98(m，1H)，1.92-1.16(m，26H，包括位于1.40和1.36的单峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.93(J＝6.0Hz)的三重峰，以及位于0.86(J＝7.2Hz)和0.85(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ143.3，129.2，127.6，125.1，125.1，103.2，103.0，100.1，89.2，88.6，81.2，74.8，72.1，72.1，72.0，52.5，52.3，44.7，44.4，37.4，37.4，36.6，36.6，35.6，34.5，34.5，30.6，30.6，30.1，30.0，26.2，26.1，24.9，24.7，24.6，20.2，20.1，13.4，13.0；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-62.4；HRMS(FAB)C₄₂H₆₀F₃O₉[(M+H)⁺]计算值765.4184，实测值765.4179。

合成ASR-异丁基-CH₂O-丹酰

将丹酰氯(134mg，0.50mmol)溶于含有三乙胺(69μL，0.50mmol)的二氯甲烷(7mL)并搅拌10分钟。在溶液中加入二-三噁烷伯醇(100mg，0.17mmol)并搅拌回流18小时。然后将反应物冷却并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(在己烷中的20％EtOAc)以产生亮黄色固体状的ASR-异丁基-CH₂O-丹酰(101mg，73％)：[α]_D ^22.5+41°(c＝0.09，CHCl₃)；mp＝110-112℃；IR(薄膜)2938，2875，1713，1575，1454，1376，1356，1176，1105，1053，1008，943，881，842，790，735，632，575cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.61(br s，1H)，8.33-8.27(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.20(br s，1H)，5.10(s，1H)，5.09(s，1H)，4.27-4.06(m，4H)，2.91(s，6H)，2.58-2.50(m，1H)，2.31-2.10(m，4H)，2.00-1.82(m，4H)，1.72-1.55(m，10H)，1.54-1.04(m，14H)，0.98-0.84(m，8H)，0.75-0.65(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

131.6，131.1，130.6，130.0，129.9，128.3，123.3，119.8，115.3，103.0，102.4，89.4，88.9，81.1，80.9，73.6，73.0，69.7，52.3，52.0，45.5，44.2，43.9，37.4，37.3，36.6，34.5，34.4，33.8，30.9，30.4，30.3，29.6，26.0，25.9，24.7，24.7，20.2，20.1，12.8，12.3；HRMS(FAB)m/z C₄₆H₆₆NO₁₁S(M+H)⁺计算值840.4357，实测值840.4352；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，己烷中的20％EtOAc，2mL/分，264nm，t_R＝29.4分钟)。

合成WM-异丁基-OP(S)(OEt)₂

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷伯醇(0.080g，0.13mmol)并溶于3mL无水THF。0℃时在该溶液中历时约1分钟逐滴加入六甲基二硅烷锂(lithium hexamethyldisilane)(LHMDS，1.0M的THF溶液，0.20mL，0.20mmol)。搅拌10分钟后，加入纯净的二乙基硫代磷酰氯(52μL，0.33mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时，然后缓慢加入H₂O(5mL)以淬灭。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(在己烷中的20％乙酸乙酯)以得到白色固体状的WM-异丁基-OP(S)(OEt)₂(0.056g，56％)：[□]_D ²³＝59.2(c＝3.30，CHCl₃)；mp＝56-58℃；IR(薄膜)2943，2872，1737，1443，1378，1102，1002，967cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.23-3.21(m，3H)，4.20-4.06(m，4H)，2.70-2.53(m，2H)，2.35-2.19(m，3H)，2.02-1.17(m，34H)，0.97-0.82(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ103.1，102.8，89.3，88.6，81.14，81.07，73.9，71.2，70.34，70.27，64.13，64.11，64.05，52.5，52.2，44.5，44.2，37.4，37.3，36.63，36.57，35.2，35.1，34.5，34.4，30.5，30.4，30.2，29.6，26.10，26.06，24.82，24.75，24.70，24.6，20.2，20.1，15.95，15.94，15.88，15.86，15.2，13.2；HRMS(FAB，M+1)C₃₈H₆₄O₁₁PS计算值759.3907，实测值759.3896。

合成WM-IV-异丁基-OP(O)(OEt₂)₂

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷伯醇(0.050g，0.08mmol)并溶于3mL无水THF。0℃时在该溶液中历时约1分钟逐滴加入THF中的六甲基二硅烷锂(LHMDS，1.0M，0.12mL，0.12mmol)。搅拌10分钟后，加入纯净的二(二乙基氨基)磷酰氯(44μL，0.21mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时，然后缓慢加入H₂O(5mL)以淬灭。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)以得到无定形固体状的WM-异丁基-OP(O)(NEt₂)₂(0.023g，35％)：[□]_D ²³＝67.6(c＝1.10，CHCl₃)；IR(薄膜)2937，2361，2341，1457，1377，1210，1105，1011cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.30(s，1H)，5.29(s，1H)，4.34-4.33(m，1H)，4.20-4.19(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.95-3.93(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.08-3.00(m，8H)，2.72-2.70(m，1H)，2.60-2.59(m，1H)，2.32-2.25(m，3H)，2.14-1.14(m，25H)，1.10(t，J＝14.4Hz，16H)，0.96-0.83(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ102.9，89.1，88.5，81.2，81.1，74.2，72.2，52.5，52.3，44.7，44.3，39.6，39.5，37.4，36.6，34.5，30.5，30.4，26.1，24.69，24.65，20.2，20.1，14.39，14.37，13.4；HRMS(FAB，M+1)C₄₂H₇₄N₂O₁₀P计算值797.5081，实测值797.5073。

合成WM-异丁基-OP(S)(OMe)₂

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷伯醇(0.050g，0.08mmol)并溶于3mL无水THF。0℃时在该溶液中历时约1分钟逐滴加入THF中的六甲基二硅烷锂(LHMDS，1.0M，0.12mL，0.12mmol)。搅拌10分钟后，加入纯净的二甲基硫代磷酰氯(25μL，0.21mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌2小时，然后缓慢加入H₂O(5mL)以淬灭。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)以得到无定形固体状的WM-异丁基-OP(S)(OMe)₂(0.039g，65％)：[□]_D ²³＝70.5(c＝1.95，CHCl₃)；IR(薄膜)2943，2872，1449，1373，1185，1102，1032，1008，820，756cm^-1；¹HNMR (400MHz，CDCl₃)δ5.32(s，1H)，5.29(s，1H)，4.40-4.39(m，1H)，4.26-4.18(m，3H)，3.75(d，J＝1.2Hz，3H)，3.72(d，J＝1.2Hz，3H)，2.70-2.68(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.32-2.52(m，2H)，2.25-1.20(m，29H)，0.96-0.82(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ103.1，102.8，89.4，88.7，81.2，81.1，73.8，70.9，70.6，54.53，54.47，52.4，52.1，44.5，44.1，37.4，37.3，36.6，36.6，35.2，35.1，34.5，34.4，30.52，30.45，30.2，29.6，26.1，26.0，24.82，24.76，24.71，24.65，20.2，20.1，14.1，13.2，12.7。

合成AU-异丁基-C(O)OCH2-3-Ph-5-Me-异噁唑

在装有磁力搅拌棒和氩气气球(argon balloon)的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(100mg，0.66mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，130mg，0.660mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基甲醇(125mg，0.66mmol)。烧瓶侧壁用CH₂Cl₂(1mL)洗涤并将反应物室温搅拌16小时。反应物用H₂O(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(20％乙酸乙酯：80％己烷)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)OCH2-3-Ph-5-Me-异噁唑(91mg，73％)：[α]_D ²⁵＝+59(c＝0.70，CHCl₃)；IR(薄膜)2953(s)，2878(m)，1731(s)，1639(w)，1454(m)，1379(m)，1354(w)，1270(w)，1220(m)，1161(m)，1120(m)，1086(m)，1053(s)，1011(s)，960(w)，935(m)，868(m)，835(w)，810(w)，751(s)，693(m)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80-7.69(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，5.19-5.14(m，2H)，4.97-4.93(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.59-2.52(m，包括位于2.53的单峰，4H)，2.30-2.21(m，2H)，2.12-1.44(m，15H)，1.41-1.31(m，3H)，1.25-1.15(m，包括位于1.22和1.19的单峰，11H)，1.31-1.13(m，6H)，0.94-0.87(m，7H)，0.84-0.78(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.4，170.1，129.6，128.9，128.9，128.3，109.，1 103.3，102.9，89.1，88.2，81.0，81.0，75.1，72.3，55.7，52.5，52.1，44.6，44.0，42.6，37.4，37.3，36.5，34.5，34.4，32.7，31.6，31.6，30.5，30.1，25.8，25.7，25.3，24.8，24.8，24.7，24.6，22.6，20.2，20.1，14.1，13.4，12.5，11.5；HRMS(FAB)C₄₅H₆₂NO₁₁计算值792.4323，实测值792.4376。

合成AU-异丁基-C(O)OCH₂BT

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(80mg，0.13mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，102mg，0.53mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，65mg，0.53mmol)和2-羟基甲基苯并噻唑(88mg，0.53mmol)。烧瓶侧壁用CH₂Cl₂洗涤并将反应物室温搅拌16小时。反应物用H₂O(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(20％乙酸乙酯：80％己烷)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)OCH₂BT(68mg，68％)：[α]_D ²⁴＝+75(c＝0.10，CHCl₃)；IR(薄膜)2939(s)，2874(m)，1738(s)，1510(w)，1436(m)，1485(m)，1376(m)，1126(m)，1093(m)，1053(s)，1011(s)，940(w)，878(m)，758(s)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.46(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，5.61-5.52(m，2H)，5.29(s，1H)，5.21(s，1H)，4.29-4.20(m，2H)，2.97-2.93(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.69-2.84(m，1H)，2.33-2.13(m，3H)，2.00-1.94(m，2H)，1.91-1.76(m，7H)，1.68-1.52(m，4H)，1.51-1.36(m，3H)，1.36-1.19(m，包括位于1.34和1.28的单峰，11H)，0.99-0.91(m，7H)，0.90-0.84(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.0，126.1，125.2，123.0，121.7，103.4，103.1，89.0，88.1，81.1，81.0，75.2，73.0，64.0，52.5，52.2，44.6，44.2，42.6，37.4，37.3，36.5，36.5，34.7，34.5，34.4，31.6，31.6，30.4，30.1，29.1，26.0，25.9，24.9，24.8，24.7，24.6，20.7，20.2，20.1，13.5，12.8；HRMS(FAB)C₄₂H₅₈NO₁₀S计算值768.3781，实测值768.3788。

合成AU-异丁基-C(O)OPh

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，130mg，0.66mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和苯酚(62mg，0.66mmol)。烧瓶侧壁用CH₂Cl₂洗涤并将反应物室温搅拌16小时。反应物用H₂O(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)OPh(83mg，0.12mmol，76％)：[α]_D ²³＝+88(c＝3.9，CHCl₃)；IR(薄膜)3072(w)，3016(m，sh)，2971(s)，2953(s)，2953(s，sh)，2874(m)，2848(m，sh)，1751(s)，1594(m)，1493(m)，1451(m)，1435(m，sh)，1377(m)，1279(w)，1252(m)，1225(s)，1191(m)，1143(m)，1127(s)，1093(2)，1053(s)，1010(s)，939(m)，927(m)，878(m)，848(w)，825(w)，762(w)，750(s)，692(m)，666(m)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.25(m，4H)，7.16-7.11(m，1H)，5.33(s，1H)，5.27(s，1H)，4.94-4.46(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，1.99-1.87(m，4H)，1.83-1.59(m，8H)，1.55-1.48(m，2H)，1.48-1.31(m，包括位于1.43和1.34的单峰，8H)，1.31-1.13(m，5H)，0.96-0.88(m，7H)，0.88-0.80(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.5，151.1，128.8，125.3，122.4，103.4，102.9，89.3，88.2，81.1，81.0，76.2，72.2，52.5，52.0，44.6，43.9，43.3，37.4，37.1，36.5，36.5，34.6，34.3，34.2，32.1，31.5，30.5，30.2，26.0，25.8，25.2，24.7，24.3，22.5，20.1，20.0；HRMS(FAB)C₄₀H₅₇O₁₀计算值697.3952，实测值697.3970。

合成AU-异丁基-C(O)OCH₂Ph

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，130mg，0.66mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和苄醇(68mg，0.66mmol)。烧瓶侧壁用CH₂Cl₂洗涤并将反应物室温搅拌16小时。反应物用H₂O(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(己烷中25％乙酸乙酯)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)OCH₂Ph(84mg，75％)：[α]_D ²⁵＝+70(c＝0.75，CHCl₃)；IR(薄膜)2945(s)，2878(m)，1722(s)，1446(m)，1371(m)，1354(m)，1279(w)，1253(m)，1228(m)，1195(m)，1178(m)，1128(m)，1086(m)，1053(s)，1002(s)，952(w)，927(m)，877(m)，835(w)，815(w)，743(s)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.39(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，5.33(s，1H)，5.29-5.07(m，4H)，4.21-4.13(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.64-2.59(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)，2.04-1.95(m，2H)，1.90-1.35(m，15H)，1.35-1.27(m，包括位于1.31和1.29的单峰，8H)，1.25-1.19(m，3H)，0.94-0.93(m，7H)，0.86-0.80(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.6，136.4，128.4，128.2，127.7，103.3，103.1，88.8，88.0，81.1，80.9，75.6，73.3，66.7，52.5，52.2，44.7，44.2，43.0，37.4，37.8，36.5，34.6，34.5，34.3，32.4，31.7，31.5，30.3，30.0，26.0，25.9，25.2，24.8，24.7，24.7，24.5，20.2，20.1，13.5，12.7；HRMS(FAB)C₄₁H₅₉O₁₀计算值711.4108，实测值：711.4099。

合成AU-异丁基-C(O)OCH2-3，5-Me₂-异噁唑

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(100mg，0.66mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，130mg，0.66mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑基甲醇(83mg，0.66mmol)。烧瓶侧壁用CH₂Cl₂洗涤(1mL)并将反应物室温搅拌16小时。反应物用H₂O(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(己烷中25％乙酸乙酯)得到无定形固体状的AU-异C(O)OCH2-3，5-Me₂-异噁唑(75mg，0.43mmol，65％)：[α]_D ²⁵＝+76(c＝0.48，CHCl₃)；IR(薄膜)2936(s)，2878(m)，1714(s)，1630(w)，1605(w)，1546(w)，1454(m)，1379(m)，1279(w)，1262(m)，1220(m)，1161(m)，1120(m)，1086(m)，1053(m)，1101(m)，969(w)，935(w)，877(m)，843(w)，828(w)，760(m)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.25(s，1H)，5.18(s，1H)，5.03-4.98(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，2.36-2.27(m，包括位于2.31的单峰，4H)，2.14-1.98(m，3H)，1.89-1.53(m，13H)，1.48-1.24(m，包括位于1.35和1.29的单峰，15H)，0.99-0.96(m，7H)，0.92-0.82(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.5，168.1，110.0，103.3，102.9，89.2，88.2，81.1，81.0，75.3，72.5，55.7，52.5，52.1，44.6，44.0，42.7，37.5，37.3，36.5，34.5，34.4，32.9，31.9，30.5，30.1，26.1，25.7，24.8，24.8，24.8，24.6，22.6，20.2，20.1，14.1，13.4，12.5，11.1，10.9；HRMS(FAB)C₄₀H₆₀NO₁₁计算值730.4167，实测值730.4164。

合成SS-异丁基-C(O)ONHSO₂Ph

在装备有磁力搅拌棒、隔片(septum)以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，并分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。在另一个装有氩气气球的火焰干燥的烧瓶中将苯基磺酰基氧肟酸(28mg，0.16mmol，2.0当量)溶于DMF(1mL)并冷却至0℃，在其中加入NaH(0.021mg，0.84mmol)，生成黄色溶液。在该黄色溶液中通过套管加入中间体混合物，并搅拌1小时。加入10mL冷的蒸馏水淬灭反应，然后用乙醚(10mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用乙醚(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中25％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)ONHSO₂Ph(52mg，69％)：[α]²⁵ _D+29(c 0.65，CHCl₃)；IR(薄膜)3175，2932，2870，1765，1524，1549，1434，1376，1325，1178，1088，1049，1002，933，870cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.66-7.52(m，3H)，5.22(s，1H)，5.10(s，1H)，4.07-4.01(m，3H)，3.86-3.81(m，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.73-2.45(m，2H)，2.37-2.27(m，2H)，2.04-1.73(m，9H)，1.70-1.16(m，17H，包括位于1.42和1.41的两个单峰)，1.00-0.91(m，8H)，0.81-0.73(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.8，136.3，133.8，129.1，129.0，103.6，103.28，88.87，88.38，80.95，80.85，77.20，74.02，72.79，52.24，52.19，44.29，44.12，37.44，37.33，36.50，36.46，34.38，32.63，31.85，30.07，30.00，25.99，25.84，24.72，24.62，20.16，20.13，13.04，12.59；LRMS(FAB)C₄₀H₅₇NO₁₂SH⁺[M+H]计算值776.34，实测值776.34。

合成SS-异丁基-C(O)ONHC(O)Ph

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(25mg，0.05mmol)并溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，并分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，12mg，0.06mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，8mg，0.06mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。在另一个装有氩气气球的火焰干燥的烧瓶中将苯基氧肟酸(16mg，0.12mmol，3.0当量)溶于DMF(1mL)并冷却至0℃，在其中加入NaH(11mg，0.46mmol)，生成黄色溶液。在这种颜色的溶液中通过套管加入所述混合物，并搅拌1小时。加入10mL冷的蒸馏水淬灭反应，然后用乙醚冲洗到分液漏斗中。混合物用乙醚(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用在己烷中的40％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)ONHC(O)Ph(27mg，75％)：[α]²⁵ _D+61(c 0.10，CHCl₃)；IR(薄膜)3451，2921，2856，1708，1634，1592，1460，1377，1237，1096，1047，1007，734cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.47-7.43(M，2H)，5.31(s，1H)，5.30(s，1H)，4.35-4.42(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.34-2.26(m，3H)，2.11-1.56(m，23H)，1.43-1.18(m，13H，包括位于1.40和1.39的两个单峰)，0.97-0.86(m，14H)。

合成ASK-TBS-苯甲醇-02

在干燥的50mL圆底烧瓶中加入无水DMF(20mL)中的C6-(NH)CBz-腺嘌呤(0.37g，1.10mmol，1.0当量)、对氯甲基-叔丁基二甲基甲硅烷基苄醇(0.10g，0.37mmol，0.30当量)、碳酸钾(0.15g，1.10mmol，1当量)和四丁基碘化铵(TBAI，0.015g，0.04mmol)。将反应物室温搅拌13小时。通过TLC观察到反应完全并用水(20mL)淬灭。将Et₂O(100mL)加入反应混合物，然后将反应混合物倒入分液漏斗。混合物用冰水(5×150mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗制的黄色物质通过硅胶柱层析纯化，洗脱采用己烷中80％EtOAc以得到白色固体状的纯ASK-苄基-O-TBS-醚-024(0.18mg，98％)：mp＝135-136℃；IR(薄膜)2955，2929，2856，1757，1615，1583，1465，1254，1202，1156，1090，838，778，697cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.80(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42-7.29(m，7H)，7.25-7.22(m，2H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.71(s，2H)，0.92(s，9H)，0.08(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

152.9，151.5，151.0，149.3，142.6，142.1，135.4，133.4，128.6，128.5，127.8，126.6，121.7，77.3，67.7，64.4，47.2，25.8，18.3、-5.30；HRMS(FAB)m/zC₂₇H₃₄N₅O₃Si(M+H⁺)计算值504.2431，实测值504.2433。

合成ASK-苯甲醇-027

在干燥的50mL圆底烧瓶中加入无水THF(10mL)中的ASK-苄基-O-TBS-醚-024(0.18g，0.36mmol，1.0当量)和四丁基碘化铵(TBAF，1.1mL，1.10mmol，3当量)。将反应物室温搅拌5小时。通过TLC观察到反应完全并用水(10mL)淬灭。将Et₂O(100mL)加入反应混合物，然后将反应混合物倒入分液漏斗。混合物用盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗制的黄色物质通过硅胶柱层析纯化，洗脱采用100％EtOAc以得到白色固体状的纯ASK-苯甲醇-027(0.13mg，90％)：mp＝148-149℃；IR(film)3270，3052，2929，1752，1617，1585，1466，1405，1322，1215，1159，752cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.7

(s，1H)，7.89(s，1H)，7.48-7.28(m，9H)，5.38(s，2H)，5.29(s，2H)，4.69(s，2H)，2.50-1.50(bs，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ152.6，150.2，146.5，141.6，141.6，135.4，128.6，128.5，128.2，127.6，126.5，77.3，67.8，64.7，47.3，14.0，12.7；HRMS(FAB)m/z C₂₁H₂₀N₅O₃(M+H⁺)计算值390.1566，实测值390.1557。

合成ASK-异丁基C(O)CH₂PhCH₂-N9-C6-(NH)CBz-腺嘌呤

在25mL圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(5mL)中的二-三噁烷酸(48mg，0.08mmol)，并在该溶液中加入二甲基氨基吡啶(DMAP，9mg，0.08mmol，1.5当量。在干燥的梨形烧瓶中加入二环己基碳二亚胺(DCC，20mg，0.08mmol，1.5当量)和无水二氯甲烷(3mL)。在室温下通过套管将DCC溶液加入二-三噁烷酸混合物并将其搅拌过夜。TLC分析显示原料被完全消耗。在反应物中加入水(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)，有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粘性白色固体。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用(己烷中60％EtOAc)，得到白色固体状的ASK-异丁基C(O)CH₂PhCH₂-N9-C6-(NH)CBz-腺嘌呤(37mg，72％)。[□]_D ²³＝+31(CHCl₃，c＝0.70)，mp＝178-181℃；IR(薄膜)3330，2929，2865，1752，1728，1613，1584，1463，1376，1320，1208，1155，1092，1051，1010，911，878，730cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44-7.29(m，7H)，7.24(s，1H)，5.37(s，2H)，5.29(s，2H)，5.25(s，1H)，5.18(s，1H)，5.15(s，1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.20-4.09(m，2H)，3.51-3.42(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.62-2.50，(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.45-1.28(m，9H)，1.25(s，7H)，1.23-1.04(m，10H)，0.96-0.87(m，8H)，0.84(d，J＝8.0Hz，4H)，0.78(d，J＝8.0Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)176.6，166.5，155.3，153.1，152.6，151.2，137.2，135.5，135.3，132.5，131.6，130.2，130.0，129.5，129.2，129.1，128.7，128.6，128.5，127.9，103.4，103.1，88.9，88.0，81.1，81.0，80.7，79.2，78.4，75.3，74.6，74.2，73.8，73.5，73.3，52.5，52.2，49.2，44.7，44.2，37.4，37.2，36.5，33.9，30.3，26.0，25.8，24.8，24.7，20.2，20.1，13.4，12.7；HRMS(FAB)m/z C₅₅H₇₀N₅O₁₂(M+H⁺)计算值992.5021，实测值992.5030。

合成DaAmMe

在2-5mL的Biotage微波试管中加入搅拌棒和碘代苯甲醚(0.20mL，1.5mmol)，然后加入吡啶(1mL)、2，4-二氯苯胺(1.3g，7.7mmol)、硫酸钾(1.5g，11.0mmol)和碘化亚铜(0.22g，1.1mmol)。将试管密封并通过微波辐射加热混合物至200℃维持3小时。冷却后，将混合物直接加到硅胶柱上并通过快速柱层析纯化(30∶1＝石油醚∶乙醚)以得到油状的DaAmMe(0.376g，92％)：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.41-7.39(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，7.00-6.92(m，3H)，6.42(s，1H)，3.92(s，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，75MHz)δ149.8，138.8，130.7，129.4，127.4，124.4，122.8，122.3，120.7，117.5，116.6，111，55.7(Perozzo中所述方法的变化形式)。

合成DaAmOH

将DaAmMe(100mg，0.40mmol)和搅拌棒一起加入100mL圆底烧瓶。在氩气气球下加入二氯甲烷(20mL)并在冰水浴中搅拌所述体系。冷却后，历时24分钟加入CH₂Cl₂中的三溴化硼(1M，0.45mL，0.45mmol)。加入期间，反应物的颜色变为紫色。搅拌过夜后TLC显示无剩余原料，并用水(10ml)淬灭反应，这使得紫色消失并变为无色。然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱快速层析纯化(10∶1石油醚∶乙醚)以得到白色固体状的DaAmOH(87mg，86％)：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.41-7.37(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.6-6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，5.78(s，2H)；¹³CNMR(CDCl₃，75MHz)δ151.8，141，129.1，127.9，127.7，127.1，126.2，124.3，121.3，121.1，115.8，115.5(之后进行Perozzo，R.；Kuo，M.；Sidhu，A.B.S.；Valiyaveettil，J.T.；Bittman，R.；Jacobs W.R.Jr.；Fidock，D.A.；Sacchettinim，J.C.Journal of Biological Chemistry 2002，277，13106-13114中所述方法的变化形式)。

合成JGD-异丁基-C(O)OTB

将二-三噁烷酸(35mg，0.06mmol)加入具有搅拌棒的10mL RBF。然后，加入二氯甲烷，随后加入DaAmOH(38mg，0.15mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.03mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，28mg，0.13mmol)。将混合物室温搅拌3天，然后回流数小时。将其冷却并通过梯度快速柱层析纯化(3∶1然后2∶1石油醚∶乙醚)以得到无定形固体状的JGD-异丁基-C(O)OTB(26mg，54％)：¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ7.47-7.44(m，1H)，7.39-7.38(d，1H，J＝3Hz)，7.25-7.05(m，4H)，6.92-6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，5.31(s，1H)，5.19(s，1H)，4.36-4.25(m，2H)，2.95(m，1H)，2.7-2.63(q，1H，J＝6.0，15.0Hz)，2.57-2.5(q，1H，J＝9.0，15.0Hz)，2.31-1.09(m，30H)，1.01-0.82(m，14H)；¹³C NMR(CD₃OD，75MHz)δ174.8，143.8，140.3，128.9，127.3，126.2，124.4，124.0，123.5，122.8，117.8，103.2，102.9，89.3，88.7，80.9，74.8，72.5，52.4，52.2，44.4，44.1，42.6，37.1，36.2，34.2，31.6，34.2，31.6，30.5，30.2，24.7，24.5，24.4，19.2，19.1，12.1，11.5；HRMS(FAB)m/z C₄₆H₆₀Cl₂NO₁₀(M+H⁺)计算值856.3594，实测值856.3562。

合成IP-IV-22y

向二-三噁烷酸(15mg，0.024mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，18mg，0.094mmol，4.0当量)和羟基苯并三唑(HOBt，3.5mg，0.026mmol，1.1当量)。再加入0.5mL无水二氯甲烷以洗涤烧瓶壁，然后用苄胺(0.010mL，0.094mmol，4.0当量)和三乙胺(0.013mL，0.094mmol，4.0当量)处理反应混合物。室温搅拌18小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。加入1％盐酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)，有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粘稠固体。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用30％乙酸乙酯/己烷，分离得到白色固体状的IP-IV-22y(14mg，82％)：[α]_D ^23.1110(CHCl₃，c＝0.43)；mp＝75-78℃；IR(薄膜)2938，2874，1671，1522，1453，1376，1187，1093，1052，1012，941，878，826，732，700cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.40-7.20(m，5H)，6.27(t，br，J＝5.6Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.22(s，1H)，4.45(d，br，J＝5.2Hz，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.80-2.64(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.38-2.14(m，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.85-1.16(m，25H，包括位于1.38和1.27的单峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.94(J＝5.6Hz)的明显的三重峰以及位于0.86(J＝7.6Hz)和0.83(J＝7.6Hz)的两个双峰)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ175.73，138.40，128.46，128.12，127.14，103.43，103.35，88.58，88.33，81.19，81.04，76.41，73.88，52.57，52.38，44.73，44.55，44.39，44.05，37.42，37.17，36.53，36.49，34.50，34.46，33.13，32.83，30.17，29.95，26.20，26.04，24.85，24.77，24.64，24.51，20.20，13.56，13.06；HRMS(ESI)m/z for C₄₁H₅₉NO₉Na计算值732.4082，实测值732.4080。

合成ASR-异丁基C(O)-异烟肼

在氩气下将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，37mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)中。室温搅拌3小时后，加入异烟肼(44mg，0.32mmol)和三乙胺(90μL，0.64mmol)。将反应物室温搅拌过夜，此时无色溶液变为淡黄色。反应物用1％HCl(5mL)淬灭。有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(100％EtOAc)以产生白色固体状的ASR-异丁基C(O)-异烟肼(70mg，0.094mmol，59％)：[α]_D ^22.0+68°(c＝0.30，CHCl₃)；mp＝146-149℃；IR(薄膜)3519，3230，2940，2875，1668，1453，1378，1252，1187，1125，1095，1032，1013，940，877，826，733cm^-1；¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.77-8.75(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，5.38(s，1H)，5.33(s，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.29-2.09(m，3H)，1.93-1.76(m，7H)，1.71-1.60(m，4H)，1.59-1.35(m，10H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23-1.14(m，4H)，0.97-0.93(m，9H)，0.89-0.85(m，8H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.5，162.4，150.0，121.5，103.7，103.4，88.9，88.4，81.1，80.9，76.5，73.7，52.4，52.3，44.7，44.4，43.1，37.5，37.2，36.4，34.4，33.2，32.6，30.1，30.0，29.8，26.0，24.8，24.6，20.2，13.5，12.9；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₅₈N₃O₁₀(M+H)⁺计算值740.4122，实测值740.4121；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，在CH₂Cl₂中的5％MeOH，2mL/分，270nm，t_R＝13.4分钟。

合成ASR-异丁基C(O)-烟酰肼

在氩气下将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，37mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)中。0℃搅拌2小时后加入烟酰肼(33mg，0.32mmol)和三乙胺(90μL，0.64mmol)。使反应物升至室温并搅拌一夜。反应物用1％HCl(5mL)淬灭。合并的有机层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(在CH₂Cl₂中的5％MeOH)以产生白色固体状的ASR-异丁基C(O)-烟酰肼(73mg，61％)：[α]_D ^22.3+60°(c＝0.10，CHCl₃)；mp＝140-142℃；IR(薄膜)3263，3053，2939，2875，1668，1592，1454，1378，1265，1188，1125，1053，1013，958，878，734，704cm^-1；¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂CO)δ9.09(s，1H)，8.74-8.73(d，J＝3.6Hz，1H)，8.25-8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，5.37(s，1H)，5.33(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.27-2.11(m，4H)，1.89-1.77(m，7H)，1.70-1.62(m，4H)，1.55-1.33(m，10H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23-1.17(m，3H)，1.16-0.82(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，(CD₃)₂CO)δ175.7，164.9，153.2，149.3，135.8，129.6，124.2，103.7，103.5，88.3，88.2，81.5，81.4，74.8，74.3，53.3，53.3，45.5，45.4，41.6，37.8，37.7，37.3，37.2，35.2，33.8，31.7，31.1，31.0，26.2，26.2，25.4，25.2，20.4，20.4，14.4，13.4，13.3；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₅₈N₃O₁₀(M+H)⁺计算值740.4122，实测值740.4147；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，在CH₂Cl₂中的5％MeOH，2mL/分，270nm，t_R＝12.4分钟。

合成ASR-异丁基C(O)-苯丙氨酸

在氩气下将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，37mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)中。室温搅拌3小时后加入L-苯丙氨酸(53mg，0.32mmol)和三乙胺(90μL，0.64mmol)。将反应物室温搅拌过夜。反应物用1％HCl(5mL)淬灭。有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中50％EtOAc，含1％乙酸)以产生白色固体状的ASR-异丁基C(O)-苯丙氨酸(47mg，50％)：[α]_D ^22.0+86°(c＝0.90，CHCl₃)；mp＝102-105℃；IR(薄膜)3362，2939，2875，1732，1668，1521，1455，1378，1188，1093，1052，1014，912，878，733cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.28(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.24(s，1H)，4.88(m，1H)，4.01(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.77-2.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.13-1.96(m，4H)，1.88-1.19(m，29H)，0.95(t，J＝5.2Hz，6H)，0.87-0.85(d，J＝7.6Hz，3H)，0.82-0.80(d，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.8，173.1，136.8，129.7，128.4，126.5，104.0，103.5，88.4，88.3，81.1，80.8，76.1，75.2，53.3，52.6，52.5，44.8，44.6，44.5，37.4，37.3，37.1，36.5，36.4，34.5，34.4，32.6，32.4，30.2，29.8，26.0，25.6，24.8，24.7，24.5，20.2，13.7，13.2；HRMS(FAB)m/z C₄₃H₆₂NO₁₁(M+H)⁺计算值768.4323，实测值768.4313。

合成ASR-异丁基C(O)NHCH₂吡啶

在氩气下将二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，19mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入二氯甲烷(4mL)中。0℃搅拌2小时后加入4-(氨基甲基)吡啶(17μL，0.16mmol)和三乙胺(45μL，0.32mmol)。将反应物室温搅拌30分钟。反应物用1％HCl(5mL)淬灭。有机物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(100％EtOAc)以产生白色固体状的ASR-异丁基C(O)NHCH₂吡啶(31mg，54％)：[α]_D ^22.0+100°(c＝0.05，CHCl₃)；mp＝100-110℃；IR(薄膜)3311，2938，2875，1669，1603，1530，1453，1417，1377，1253，1187，1093，1052，1012，878，734cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.63-8.62(d，J＝6.0Hz，2H)，8.00-7.99(d，J＝6.4Hz，2H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.20(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.11-4.05(m，1H)，2.72-2.61(m，3H)，2.38-2.30(m，3H)，2.40-2.17(m，1H)，2.04-1.23(m，26H)，0.97(m，8H)，0.90-0.82(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

176.3，149.8，147.9，103.4，88.7，88.6，81.2，81.1，73.5，52.5，52.4，44.6，44.5，44.4，42.9，37.5，37.3，36.5，34.5，33.6，33.0，30.2，29.9，26.2，26.2，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，13.5，13.0；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₅₈N₂O₉(M+H)⁺计算值711.4221，实测值711.4245；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，在CH₂Cl₂中的5％MeOH，2mL/分，270nm，t_R＝11.7分钟)。

合成ASR-异丁基C(O)NHOPh

在氩气下将二-三噁烷酸(77mg，0.12mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，31mg，0.15mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1mg)和O-苯基羟胺HCl(22mg，0.15mmol)加入二氯甲烷(7mL)中，并室温搅拌18小时。反应物用蒸馏水(10mL)淬灭。有机层用盐水洗涤。水层用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中的30％EtOAc)以产生无定形固体状的ASR-异丁基C(O)NHOPh(52mg，59％)：[α]_D ^22.0+130°(c＝0.30，CHCl₃)；IR(薄膜)3219，2939，2875，1704，1592，1489，1455，1377，1187，1155，1097，1053，1011，941，878，753，734，691cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

9.26(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.36(s，1H)，5.33(s，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，2.70-2.62(m，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.04-1.85(m，6H)，1.82-1.71(m，3H)，1.69-1.51(m，6H)，1.48-1.20(m，16H，包括位于1.41和1.36的单峰)，0.97-0.94(m，8H)，0.88-0.84(t，J＝7.6Hz，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.9，159.8，129.3，122.3，113.6，103.3，103.1，89.7，89.3，81.2，80.9，74.5，72.1，52.2，52.1，44.4，44.0，40.6，37.5，37.3，36.7，36.6，34.4，33.8，33.4，30.5，29.9，26.1，26.0，24.8，24.8，24.8，24.6，20.1，20.1，12.8，12.7；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₅₇NO₁₀(M+H)⁺计算值712.4061，实测值712.4059；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，己烷中的30％EtOAc，2mL/分钟，264nm，t_R＝16.7分钟。

合成ASR-异丁基-C(O)NHNHC(O)-2-呋喃

在氩气下将二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，37mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)。0℃搅拌2小时后加入2-糠酰肼(33mg，0.32mmol)和三乙胺(90μL，0.64mmol)。使反应物升至室温并搅拌过夜。反应物用1％HCl(5mL)淬灭。有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中50％EtOAc)以产生白色固体状的ASR-异丁基-C(O)NHNHC(O)-2-呋喃(82mg，70％)：[α]_D ^23.3+87°(c＝0.07，CHCl₃)；mp＝142-143℃；IR(薄膜)3272，2940，1669，1592，1453，1377，1093，1052，1011，878，734cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.12(s，1H)，7.45(s，1H)，7.17-7.16(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(m，1H)，5.31(s，1H)，5.20(s，1H)，4.24-4.16(m，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.92-1.20(m，25H)，0.95(t，8H)，0.86(t，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

174.3，155.5，146.4，144.2，115.5，112.1，103.7，103.4，88.9，88.3，81.2，80.9，76.4，73.8，52.5，52.3，44.7，44.4，43.9，43.3，37.5，37.2，36.6，36.5，34.5，33.0，32.6，30.1，26.1，25.9，24.8，24.7，24.5，20.2，13.4，12.9；HRMS(FAB)m/z C₃₉H₅₆N₂O₁₁(M+H)⁺计算值729.3962，实测值729.3954；

HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，己烷中50％EtOAc，2mL/分，264nm，t_R＝41.4分钟。

合成ASR-异丁基-C(O)NHCH(Ph)COOMe

在氩气下将二-三噁烷酸二聚物(50mg，0.08mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，19mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入二氯甲烷(4mL)中。室温搅拌2小时后加入盐酸(S)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯(65mg，0.32mmol)和三乙胺(45μL，0.32mmol)。将反应物室温搅拌过夜。反应物用1％HCl(10mL)淬灭。有机物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中的30％EtOAc)以产生白色固体状的ASR-异丁基-C(O)NHCH(Ph)COOMe(25mg，40％)：[α]_D ^21.4+150°(c＝0.10，CHCl₃)；mp＝78-80℃；IR(薄膜)3351，2950，1748，1673，1507，1455，1377，1197，1093，1051，1013，879，733cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.75-6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，5.42-5.40(d，J＝5.6Hz，1H)5.28(s，1H)，5.19(s，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.91-1.16(m，25H)，1.00-0.90(m，包括位于0.94(J＝6.4Hz)的三重峰，8H)，0.84(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

175.6，171.1，136.1，128.8，128.5，127.8，103.5，103.4，88.4，88.3，81.1，81.1，76.1，74.3，57.7，52.6，52.4，44.8，43.5，37.4，37.2，36.6，36.5，34.6，32.7，32.6，30.0，29.9，26.2，26.1，24.9，24.8，24.7，24.6，20.3，20.2，13.5，13.2；HRMS(FAB)m/z C₄₃H₆₂NO₁₁(M+H)⁺计算值768.4323，实测值768.4378；HPLC[Dynamax半制备型硅胶柱(1×25cm)]，己烷中的30％EtOAc，2mL/分，264nm，t_R＝23.4分钟。

合成JGD异丁基C(O)NHCH2PhC(O)OMe

将二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)与搅拌棒一起加入15mL圆底烧瓶。在烧瓶中加入CH₂Cl₂(5mL)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’亚乙基碳二亚胺(EDC，61mg，0.32mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，12mg，0.09mmol)。90分钟后加入盐酸4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(65mg，0.32mmol)和Et₃N(44μL，0.39mmol)。将反应物搅拌过夜，然后加入1N HCl(5mL)淬灭。将各层分离，水层用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过快速梯度柱层析纯化(硅胶，3∶2，然后3∶1乙醚∶石油醚)以得到无定形固体状的JGD异丁基C(O)NHCH2PhC(O)OMe(47mg，78％)：IR(薄膜)2950，2360，1722，1672，1279，1106，1052和1012cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95-7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.41-6.39(t，J＝4.8Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.15(s，1H)，4.49-4.47(d，J＝5.3Hz，2H)，4.15-4.06(m，3H)，3.87(s，3H)，2.74-2.57(m，3H)，2.31-2.114(m，5H)，2.01-1.16(m，24H)，0.93-0.82(m，14H)；¹³C NMR(CDCl₃)：δ176.1，166.9，144，129.8，129，127.9，103.4，103.3，88.7，88.5，81.2，81.1，76.3，73.7，52.5，52.4，52.0，44.6，44.5，44.2，43.7，37.4，37.2，36.5，34.5，33.3，32.98，30.2，29.96，26.2，26.1，24.9，24.8，24.7，24.5，20.2，13.5，13.0；HRMS C₄₃H₆₂NO₁₁ ⁺计算值768.4323，观察值768.4349。

合成JGD异丁基C(O)NHCH2PhCOOH

将JGD异丁基C(O)NHCH2PhC(O)OMe(89mg，0.12mmol)与水(7mL)和THF(3mL)一起置入100mL圆底烧瓶。在反应混合物中边搅拌边加入LiOH·H₂O(500mg，12.00mmol)。5天后加入更多水(5mL)。两天后原料终于消失，加入1N HCl(20mL)酸化反应物。然后加入二氯甲烷(50mL)和盐水(20mL)并将各层分离。水层用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(在CH₂Cl₂中的4％MeOH)以得到白色固体状的JGD异丁基C(O)NHCH2PhCOOH(64mg，70％)：mp＝118-124℃；IR(薄膜)：3348，2940，1712，1654，1613cm^-1；¹HNMR(CDCl₃)δ7.66-7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，6.89-6.87(t，J＝4.2Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.35(s，1H)，4.45-4.44(d，J＝4.3Hz，2H)，4.30-4.18(m，2H)，2.76(m，3H)，2.38-2.32(m，3H)，2.04-1.20(m，27H)，1.01-0.81(m，14H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ176.3，168.3，142.9，130.1，128.7，128.3，103.9，103.8，88.6，88.5，81.3，81.1，75.0，52.8，52.5，44.9，44.6，37.4，37.0，36.6，36.5，34.6，34.5，33.3，32.7，30.2，30.1，26.1，26，24.8，24.4，20.3，20.2，13.8，13.2；HRMS(FAB)C₄₂H₆₀NO₁₁ ⁺计算值754.4166，观察值754.4188。

合成WC-异丁基C(O)NH-Bn-pNO₂

向二-三噁烷酸(71mg，0.12mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，26mg，0.14mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，19mg，0.14mmol)，并将其在室温搅拌1小时。在反应物中逐滴加入CH₂Cl₂(1mL)中的盐酸4-硝基苄胺(43mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70μL，0.40mmol)溶液并将溶液搅拌16小时。用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶2)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-Bn-pNO₂(81mg，94％)：[α]_D ²⁴＝+87(c 0.93，CHCl₃)；mp 97-99℃；IR(薄膜)3312，2939，1670，1520，1345，1052，1012，735cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(m，2H)，7.53(m，2H)，6.53(bs，1H)，5.29(s，1H)，5.18(s，1H)，4.60(d，J＝15.2Hz，1H)，4.49(d，J＝14.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.09(m，1H)，2.73(m，1H)，2.63(dm，J＝7.8Hz，2H)，2.31(t，J＝13.2Hz，2H)，2.17(m，1H)，2.04-1.17(m，27H，包括位于1.38和1.29的单峰)，0.98-0.78(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.3，147.2，146.5，128.5，123.7，103.4，102.9，100.8，88.7，88.5，81.2，81.1，76.3，73.5，52.4，52.3，44.6，44.4，44.1，43.3，37.4，37.3，36.5，36.5，34.4，33.5，33.0，30.2，29.9，26.2，26.1，24.9，24.8，24.6，24.5，20.2，20.2，13.4，13.0；HRMS(FAB)C₄₁H₅₉N₂O₁₁[(M+H)⁺]计算值755.4119，实测值755.4156。

合成WC-异丁基C(O)NH-Bn-pCF₃

向二-三噁烷酸(64mg，0.10mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，24mg，0.12mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，17mg，0.12mmol)，并将其室温搅拌1小时。在反应物中加入4-(三氟甲基)苄胺(30μL，0.21mmol)和三乙胺(29μL，0.21mmol)并将溶液搅拌16小时。用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-Bn-pCF₃(71mg，87％)：[α]_D ²⁴＝+110(c 0.99，CHCl₃)；mp 105-108℃；IR(薄膜)2924，2875，1654，1378，1326，1065，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.35(t，J＝6.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.18(s，1H)，4.53(dd，J＝15.2，5.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.6，14.8Hz，1H)，4.11(m，2H)，2.73(dq，J＝13.2，6.0Hz，1H)，2.66(dq，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.58(octet，J＝3.6Hz，1H)，2.31(dt，J＝4.0，14.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.00(t，J＝3.6Hz，1H)，1.96(t，J＝3.2Hz，1H)，1.92-1.17(m，25H，包括位于1.36和1.25的单峰)，0.98-0.80(m，14H，包括位于0.96(J＝7.2Hz)、0.95(J＝6.4Hz)、0.85(J＝7.6Hz)和0.82(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.1，143.0，142.8，128.3，125.4，125.4，125.3，125.3，103.3，103.3，100.8，100.8，88.7，88.5，81.1，76.3，73.6，52.5，52.4，44.6，44.5，44.3，43.5，37.4，37.2，36.5，36.5，34.5，33.4，33.0，30.2，29.9，26.2，26.0，24.9，24.8，24.7，24.5，20.2，20.1，13.4，13.0；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-63.1；HRMS(FAB)C₄₂H₅₉F₃NO₉[(M+H)⁺]计算值778.4142，实测值778.4095。

合成WC-异丁基C(O)NH-Bn-Pf

向二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，37mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)并将其室温搅拌1小时。在反应物中加入4-氟苄胺(37μL，0.33mmol)和三乙胺(45μL，0.32mmol)并将溶液搅拌16小时。用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶3)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-Bn-pF(99mg，84％)：[α]_D ²⁴＝+82.1(c 1.55，CHCl₃)；mp 110-115℃；IR(薄膜)3312，2939，1669，1510，1377，1221，1052，1012，735cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(m，2H)，6.97(m，2H)，6.23(t，J＝5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.20(s，1H)，4.41(s，1H)，4.39(s，1H)，4.09(m，2H)，2.76(dq，J＝13.2，7.2Hz，1H)，2.66(dq，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.54(octet，J＝4.0Hz，1H)，2.31(m，2H)，2.18(m，1H)，2.01-1.95(m，3H)，1.92-1.18(m，24H，包括位于1.35和1.26的单峰)，0.98-0.79(m，14H，包括位于0.95(J＝5.6Hz)、0.93(J＝6.0Hz)、0.85(J＝7.6Hz)和0.82(J＝7.2Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.8，160.8，134.3，129.8，129.7，115.3，115.1，103.4，102.9，100.8，88.6，88.4，81.2，81.1，76.4，73.7，52.5，52.4，44.7，44.5，44.3，43.3，37.4，37.2，36.5，34.5，33.3，32.9，30.2，29.9，30.2，29.9，26.2，26.0，24.9，24.8，24.6，24.5，20.2，13.5，13.0；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-115.7；HRMS(FAB)C₄₁H₅₉FNO₉[(M+H)⁺]计算值728.4174，实测值728.4177。

合成WC-异丁基C(O)NH-Bn-mF

向二-三噁烷酸(106mg，0.17mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，39mg，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，28mg，0.21mmol)并将其室温搅拌1小时。在反应物中加入3-氟苄胺(39μL，0.34mmol)和三乙胺(48μL，0.34mmol)并将溶液搅拌16小时。用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶2)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-Bn-mF(93mg，75％)：[α]_D ²⁴＝+90.2(c 1.16，CHCl₃)；mp 113-115℃；IR(薄膜)3312，2952，1669，1451，1377，1127，1053，1013，735cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(m，1H)，7.12(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(dt，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.32(t，J＝4.9Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.21(s，1H)，4.44(s，1H)，4.43(s，1H)，4.12(m，2H)，2.73(dq，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.67(dq，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.57(octet，J＝3.6Hz，1H)，2.30(dt，J＝4.0，14.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.03-1.17(m，27H，包括位于1.37和1.27的单峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.95(J＝6.4Hz)、0.93(J＝6.0Hz)、0.85(J＝7.6Hz)和0.83(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.0，164.1，141.1，129.9，123.5，114.9，113.9，103.4，103.3，88.6，88.4，81.1，81.0，76.2，73.7，52.5，52.4，44.6，44.5，44.2，43.5，37.4，37.2，36.5，36.5，34.4，34.4，33.2，32.96，30.2，30.0，26.1，26.0，24.9，24.8，24.6，24.5，20.2，13.4，13.0；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-113.2；HRMS(FAB)C₄₁H₅₉FNO₉[(M+H)⁺]计算值728.4174，实测值728.4176。

合成WC-异丁基C(O)NH-5-尿嘧啶

向二-三噁烷酸(102mg，0.16mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，38mg，0.20mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，27mg，0.20mmol)。将溶液室温搅拌2小时。在反应物中逐滴加入DMSO(1mL)中的5-氨基尿嘧啶(31mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57μL，0.33mmol)溶液并将混合物搅拌12小时。用乙醚(4mL)稀释并用水(4mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(4×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝3∶1)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-5-尿嘧啶(98mg，81％)：[α]_D ²⁴＝+52.7(c 1.22，CHCl₃)；mp 103-108℃；IR(薄膜)2937，1714，1671，1436，1053cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.12(bs，1H)，9.60(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.25(s，1H)，4.21(m，2H)，2.96(m，1H)，2.71(m，2H)，2.34-1.16(m，29H，包括位于1.39和1.34的单峰)，0.98-0.80(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ179.0，174.9，151.8，150.3，139.4，103.5，103.5，103.2，102.9，88.6，88.2，81.2，81.1，52.5，52.2，44.7，44.6，44.3，37.4，37.3，37.3，37.2，34.6，34.5，30.2，30.0，30.0，26.1，26.0，25.8，24.8，24.7，24.6，20.2，20.2，20.1，13.3，13.1；HRMS(FAB)C₃₈H₅₅N₃O₁₁[(M+H)⁺]计算值730.3915，实测值730.3923。

合成WC-异丁基C(O)NH-2-嘧啶

向二-三噁烷(95mg，0.15mmol)的DMF(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，35mg，0.18mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，25mg，0.18mmol)。将溶液室温搅拌1小时。-20℃时，在2-氨基嘧啶(22mg，0.23mmol)的DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油，31mg，0.77mmol)，使其升温至0℃并搅拌20分钟。使这种不均匀的混合物冷却至-20℃。在混合物中逐滴加入之前制备的苯并三唑基酯溶液。使反应物升至0℃并搅拌30分钟。用乙醚(5mL)稀释并用水(5mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(3×3mL)萃取。合并的有机溶液用0.1N柠檬酸水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝2∶1)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-2-嘧啶(77mg，72％)：[α]_D ²⁴＝+83.3(c 2.24，CHCl₃)；mp 108-110℃；IR(薄膜)2939，2875，1716，1677，1626，1579，1435，1096，1054，1011，733cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.91(bs，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，2H)，6.94(t，J＝4.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，5.18(s，1H)，4.22(m，2H)，2.97(m，1H)，2.67(七重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.10(m，4H)，2.01-1.14(m，26H，包括位于1.29和1.24的单峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.92(J＝6.0Hz)、0.90(J＝6.4Hz)、0.84(J＝5.2Hz)和0.83(J＝4.8Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ178.4，174.6，158.1，157.4，116.1，103.1，103.0，88.6，88.5，81.1，80.9，74.8，73.4，52.3，52.3，44.5，44.5，44.4，44.3，37.3，37.2，36.5，36.4，34.4，33.1，32.2，30.1，30.0，26.0，26.0，24.8，24.7，24.6，24.5，20.1，20.9，13.1，12.9；HRMS(FAB)C₃₈H₅₆N₃O₉[(M+H)⁺]计算值698.4017，实测值698.4038。

合成WC-异丁基C(O)NH-5-四唑

-15℃时在二-三噁烷酸(144mg，0.23mmol)的THF(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(NMM，51μL，0.46mmol)和氯甲酸异丁酯(36μL，0.28mmol)。30分钟后使其升至0℃并在该溶液中加入DMF(1mL)中的5-氨基四唑(39mg，0.46mmol)。使反应物升至室温并搅拌6小时。用乙醚(4mL)稀释并用水(4mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(4×3mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶1)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-5-四唑(127mg，80％)：[α]_D ²⁴＝+49.2，(c 2.09，CHCl₃)；mp 109-113℃；IR(薄膜)2922，1684，1595，1378，1126，1050，1011，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.51(bs，1H)，11.33(s，1H)，5.32(s，1H)，5.15(s，1H)，4.19(m，2H)，2.99(m，1H)，2.69(dq，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.62(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.22(m，3H)，2.00-1.72(m，9H)，1.66-1.10(m，15H，包括位于1.27的单峰)，1.08(s，3H)，0.98-0.78(m，14H，包括位于0.92(J＝6.4Hz)、0.91(J＝6.0Hz)、0.84(J＝7.6Hz)和0.82(J＝8.0Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.8，150.2，103.5，103.2，89.0，88.0，80.9，80.8，76.2，72.3，52.3，52.1，45.0，44.5，44.2，37.4，37.2，36.5，36.2，34.3，33.2，32.8，30.1，30.0，25.8，25.5，24.8，24.8，24.6，24.5，20.1，20.1，13.3，12.8；HRMS(FAB)C₃₅H₅₄N₅O₉[(M+H)⁺]计算值688.3922，实测值688.3926。

合成RO-异丁基-CO-氨基乙磺酸

0℃时，向二-三噁烷二聚物(50mg，0.08mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，16mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，22mg，0.16mmol)，然后搅拌30分钟。将反应混合物在25℃再搅拌24小时。加入氨基乙磺酸(13mg，0.11mmol)和Et₃N(161μL，1.16mmol)并搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1N HCl(3×10mL)洗涤并用MgSO₄干燥。过滤和真空浓缩后，残余物通过快速柱层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH＝7∶1-1∶1)以得到无定形固体状的化合物RO-异丁基-CO-氨基乙磺酸(15mg，27％)：在CH₂Cl₂∶MeOH＝5∶1中的R_f0.10；IR(薄膜)2988，2875，1730，1410，1375，1166，1086，941cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(bs，1H)，5.30(s，2H)，4.45(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，2H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，2.02(m，2H)，1.87-1.65(m，8H)，1.52-1.15(m，16H)，0.98-0.77(m，15H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ178.2，102.5，102.3，89.5，88.5，80.5，80.1，74.4，72.2，56.2，52.5，52.0，44.0，43.8，42.0，37.9，37.2，36.6，36.5，34.5，31.6，31.4，30.5，30.3，26.0，25.8，24.7，24.5，21.0，20.4，13.3，12.7；HRMS(FAB)C₃₆H₅₈NO₁₂S(M+H)计算值728.3680，实测值728.3699。

合成RO-异丁基C(O)ProlCOOMe

0℃下，向二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，73mg，0.19mmol)和三乙胺(57μL，0.20mmol)，然后搅拌30分钟。加入脯氨酸甲酯(32mg，0.20mmol)并搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用0.1NHCl溶液(3×10mL)洗涤并用MgSO₄干燥。过滤和真空浓缩后，残余物通过快速柱层析纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)以得到无色油状的RO-异丁基C(O)ProlCOOMe(64mg，55％)：在己烷∶EtOAc＝2∶1中的R_f0.40；IR(薄膜)2980，2870，1755，1710，1440，1370，1185，1095，940cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.33(s，1H)，5.14(s，1H)，4.60(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.82(m，2H)，3.67(s，3H)，2.95(t，1H，J＝12.0Hz)，2.76(m，2H)，2.42-2.31(m，3H)，2.15(m，1H)，2.04-1.71(m，8H)，1.68-1.52(m，4H)，1.50-1.10(m，16H)，0.98-0.77(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ180.5，173.2，103.0，102.9，88.6，88.4，80.4，80.2，74.4，72.6，59.8，56.2，52.1，51.8，50.8，44.3，43.8，43.0，42.1，37.7，37.1，36.4，35.2，33.1，31.4，31.2，30.5，30.3，26.0，25.8，24.6，24.4，23.8，21.7，21.5，20.4，13.0，12.8；HRMS(FAB)C₄₀H₆₂NO₁₁(M+H)计算值732.4245，实测值732.4240。

合成RO-异丁基C(O)NH(CH₂)₂-1-咪唑

0℃时，向二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，19mg，0.10mmol)、三乙胺(57μL，0.20mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.20mmol)，然后搅拌30分钟。将3-氨基丙基咪唑(20μL，0.17mmol)加入反应物中并搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用0.1N HCl溶液(3×5mL)洗涤并用MgSO₄干燥。过滤和真空浓缩后，残余物通过快速柱层析纯化(CH₂Cl₂∶MeOH＝20∶1)以得到无定形的RO-异丁基C(O)NH(CH₂)₂-1-咪唑(35mg，60％)：在CH₂Cl₂∶MeOH＝10∶1中的R_f0.30；IR(薄膜)2992，2873，1735，1420，1355，1145，1075，935cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，6.22(t，J＝8.8Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.24(s，1H)，4.15(m，4H)，3.26(m，2H)，2.72(m，1H)，2.62(m，lH)，2.49(m，1H)，2.32-2.11(m，3H)，2.04-1.71(m，8H)，1.68-1.42(m，4H)，1.40-1.15(m，16H)，0.98-0.77(m，15H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ179.5，146.1，130.2，125.5，103.1，102.8，89.6，88.7，80.5，80.2，73.4，72.4，56.6，52.3，51.9，48.2，44.3，43.7，42.2，41.2，37.8，37.0，36.5，36.2，34.1，33.1，31.3，31.1，30.7，30.4，26.1，25.9，24.7，24.4，21.1，20.5，13.1，12.5；HRMS(FAB)C₄₀H₆₃N₃O₉(M+H)计算值727.4408，实测值727.4402。

合成SS-异丁基-C(O)NH-TB

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。将烧瓶冷却至0℃，并分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。0℃时在反应物中加入叔丁基胺(0.020mL，0.19mmol，2.5当量)和三乙胺(0.040mL，0.58mmol)，将其搅拌过夜使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，将混合物置于分液漏斗中再加入二氯甲烷(5mL)。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中的50％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH-TB(58mg，88％)：[α]²⁵ _D+85.3(c1.00，CHCl₃)；IR(薄膜)3404，2954，2875，1668，1512，1453，1377，1225，1126，1094，1051，1011，940.5，878.2，753.9cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.82(s，1H)，5.26(s，2H)，4.14-4.10(m，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.18-3.13(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，2.77-2.66(m，2H)，2.36-2.24(m，3H)，2.12-1.94(m，3H)，1.89-1.71(m，5H)，1.65-1.56(m，3H)，1.53-1.41(m，5H)，1.39-1.30(m，18H，包括位于1.37，1.35和1.32的三个单峰)，0.94-0.90(m，8H)，0.84-0.79(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.4，103.4，103.3，88.23，88.22，81.13，81.03，76.55，74.55，60.27，52.57，52.49，51.08，45.23，44.70，44.68，37.33，37.14，36.48，36.39，34.45，33.22，32.39，30.21，29.91，28.64，26.20，26.10，24.74，24.65，24.55，24.50，20.18，20.16，13.59，13.15；HRMS(FAB)C₃₈H₆₁NO₉H⁺[M+H]计算值676.4425，实测值676.4411。

合成SS-异丁基-C(O)NH(CH₂)₂N(吗啉)

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。0℃时在反应物中加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.030mL，0.19mmol，2.0当量)和Et₃N(0.040mL，0.58mmol)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，将混合物置于分液漏斗中再加入二氯甲烷(5mL)。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用乙酸乙酯中的5％甲醇以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH(CH₂)₂N(吗啉)(58mg，82％)：[α]²⁵ _D+130(c 0.40，CHCl₃)；IR(薄膜)3589，3307，2937，2861，1662，1525，1532，1449，1367，1140，1045，1000，914.2，873.1，726.2cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.23(s，1H)，5.28(s，1H)，5.20(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.69(s，4H)，3.39-3.27(m，4H)，2.77-2.64(m，2H)，2.48-2.45(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.91-1.73(m，6H)，1.68-1.59(m，3H)，1.45-1.15(m，17H，包括位于1.38和1.35的两个单峰)，0.98-0.92(m，8H，包括位于0.94ppm(J＝6.4Hz)的d以及0.91ppm(J＝6.4Hz)的双峰)，0.84(d，J＝7.6Hz，3H)，0.81(d，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.4，103.4，103.3，88.40，88.20，81.09，81.02，76.53，74.45，66.89，60.29，56.96，52.59，52.43，44.76，44.56，37.35，37.09，36.50，36.43，35.92，34.46，34.41，32.83，32.63，30.13，29.94，26.18，24.75，24.69，24.56，24.43，20.97，20.16，20.15，14.13，13.62，13.13；HRMS(FAB)C₄₀H₆₄N₂O₁₀H⁺[M+H]计算值733.4639，实测值733.4653。

合成SS-异丁基-C(O)NH-吗啉

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，并分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃时在反应物中加入吗啉(0.042mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗分液漏斗。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中的50％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH-吗啉(48mg，72％)：[α]²⁵ _D+124(c 1.00，CHCl₃)；IR(薄膜)2952，2874，1630，1447，1378，1240，1119，1094，1050，1013，938，878，827，752cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.24(s，1H)，5.13(s，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.89-3.72(m，4H)，3.69-3.53(m，5H)，3.69-3.53(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.34-2.12(m，3H)，2.05-1.93(m，3H)，1.87-1.13(m，23H，包括位于1.36和1.35的两个单峰)，0.93-0.88(m，8H，包括位于0.92(J＝6.4Hz)的双峰以及位于0.89(J＝6.4Hz)的双峰)，0.82(d，J＝7.6Hz，3H)，0.78(d，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.6，103.5，103.4，88.07，87.84.，81.12，80.88，77.21，74.51，66.68，66.45，52.58，52.52，46.60，44.81，44.76，42.35，37.66，37.36，37.08，36.40，34.50，34.46，33.95，33.76，29.91，29.64，26.11，26.07，24.88，24.65，24.57，24.44，20.20，20.13，13.69，13.33；HRMS(FAB)C₃₈H₅₉NO₁₀H⁺[M+H]计算值.4217，实测值690.4231。

合成SS-异丁基-C(O)NH-吡咯烷

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，在其中分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃时在反应物中加入吡咯烷(0.041mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用乙酸乙酯中的5％甲醇以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH-比咯烷(46mg，71％)：[α]²⁵ _D+110(c0.90，CHCl₃)；IR(薄膜)2947，2871，1624，1445，1380，1127，1093，1053，1007cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.29(s，1H)，5.17(s，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.60-3.54(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.36-2.23(m，3H)，2.03-1.54(m，8H)，2.03-1.58(m，8H)，1.51-1.13(m，15H，包括位于1.37和1.33的两个单峰)，0.94-0.79(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.1，103.4，103.2，88.24，87.71，81.25，81.02，77.21，74.83，52.73，52.52，46.68，45.81，44.96，44.78，41.04，37.41，37.02，36.45，36.43，34.58，34.47，33.72，33.64，30.08，29.93，26.16，26.09，25.85，24.81，24.77，24.62，24.42，24.30，20.22，20.18，13.77，13.34；LRMS(FAB)C₃₈H₅₉NO₁₀H⁺[M+H]计算值674.5，实测值674.5。

合成SS-异丁基-C(O)NH-C(CH₃)₂-Ph

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃时在反应物中加入异丙苯基胺(cumylamine)(0.071mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用萃取二氯甲烷(3×30mL)。合并的萃取物用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中25％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH-C(CH₃)₂-Ph(57mg，80％)：[α]²⁵ _D+93.3(c1.65，CHCl₃)；IR(薄膜)3379，2940，2875，1667，1509，1446，1374，1102，1052，1009，751.4cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56-7.49(d，J＝17.6Hz，2H)，7.31-7.27(t，J＝7.6Hz，2H)，7.21-7.16(m，1H)，6.36(s，1H)，5.30(s，1H)，5.25(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，2.13-1.83(m，10H)，1.80-1.81(m，24H，包括位于1.79、1.70、1.41和1.35的四个单峰)，0.98-0.94(m，8H)，0.84(d，3H，J＝7.2Hz)，0.75(d，3H，J＝7.6Hz)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.4，147.4，128.1，126.4，125.2，103.4，103.3，88.43，81.17，81.07，76.29，74.03，55.75，52.57，52.48，44.69，44.67，44.64，37.39，37.25，36.54，36.47，34.50，33.33，32.56，30.23，29.86，29.69，27.40，26.18，26.13，24.82，24.71，24.65，24.60，20.21，13.53，13.03；LRMS(FAB)C₄₃H₆₃NO₉H⁺[M+H]计算值738.45，实测值738.45。

合成SS-异丁基-C(O)NH-叔辛基

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，并分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃时在反应物中加入叔辛基胺(0.059mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用乙酸乙酯中的5％甲醇以得到白色固体状的SS-异丁基-C(O)NH-叔辛基(57mg，80％)：[α]²⁵ _D+89(c 0.90，CHCl₃)；IR(薄膜)3392，2949，2878，1662，1511，1447，1376，1211，1125，1097，1054，1005，918.1，875.6，725.2cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.87(s，1H)，5.26(s，1H)，4.08-4.01(m，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.40-2.26(m，3H)，2.16-2.26(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.90-1.63(m，10H)，1.54-1.39(m，24H，包括位于1.45、1.41和1.39的三个单峰)，1.01(s，9H)，0.98-0.82(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.2，103.4，103.3，88.29，88.25，81.17，81.08，76.23，74.70，55.37，53.00，52.64，52.61，44.95，44.80，37.38，37.30，36.56，36.48，34.64，34.55，33.33，32.56，32.26，31.64，31.56，30.18，29.97，28.53，28.15，26.25，26.20，25.25，24.86，24.74，24.60，20.25，20.23，13.62，13.28；LRMS(FAB)C₄₂H₆₉NO₉H⁺[M+H]计算值732.49，

实测值738.49。

合成ASK-异丁基C(O)NH十二烷基二胺-四聚物

在25mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷酸(81mg，0.13mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。在该溶液中加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，100mg，0.52mmol，4.0当量)和羟基苯并三唑(HOBt，20mg，0.14mmol，1.1当量)。再加入2mL无水二氯甲烷以洗涤烧瓶壁，然后用1，12-十二烷基二胺(13mg，0.06mmol，0.5当量)和三乙胺(73μL，0.52mmol，4当量)处理反应混合物并室温搅拌15小时，此时TLC分析显示原料被完全消耗。在反应物中加入水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)。有机物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粗制固体。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用(己烷中的40％EtOAc)，从而得到白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)十二烷基二胺-四聚物(74mg，83％)：[□]_D ²³＝+32(CHCl₃，c＝0.60)；mp＝91-93℃；IR(薄膜)3330，2922，2860，1655，1524，1446，1373，1186，1112，1050，1010，915，725cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

5.88(t，J＝4.0Hz，2H)，5.27(s，2H)，5.22(s，2H)，)，4.11-3.97(m，4H)，3.29-3.09(m，4H)，2.76-2.59(m，4H)，2.55-2.45(m，2H)，2.40-2.20(m，4H)，3.212.16-2.09(m，2H)，2.05-1.90(m，5H)，1.90-1.70(m，11H)，1.68-1.56(m，7H)，1.54-1.31(m，27)，1.29-1.10，(m，25H)，0.96-0.80(m，27H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.

103.3，103.3，88.5，88.3，81.2，81.0，74.0，52.5，52.4，44.7，44.5，44.4，39.8，37.4，37.2，36.5，34.5，32.9，32.7，30.2，30.2，29.9，29.6，29.4，29.3，27.1，26.1，26.1，24.8，24.7，24.6，24.5，20.2，13.5，13.0；HRMS(FAB)m/z C₈₀H₁₂₉N₂O₁₈(M+H⁺)计算值1405.9240，实测值1405.9091。

合成ASR-异丁基-C(O)NHSO₂PhNH₂

氩气下，将二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)、盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，19mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入DMF(5mL)并室温搅拌3小时。加入溶于DMF(5mL)的磺胺(56mg，0.32mmol)和NaH(8mg，0.30mmol)。室温下通过套管在反应物中加入所述胺溶液。使其在室温下搅拌过夜。反应物用EtOAc(10mL)稀释并在0℃用冷的蒸馏水(10mL)淬灭。有机物用EtOAc(3×10mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中的40％EtOAc)以产生黄色固体状的ASR-异丁基-C(O)NHSO₂PhNH₂(26mg，41％)；[α]_D ^23.3+60(c＝0.08，CHCl₃)；mp＝125-133℃；IR(薄膜)3476，3378，3246，2953，2876，1714，1632，1596，1504，1453，1378，1343，1190，1166，1089，1051，1010，913，878，829，733，678cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.22(s，1H)，7.86-7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66-6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，5.23(s，1H)，5.15(s，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，2.64-2.49(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，3H)，1.78-1.12(m，25H)，1.00-0.83(m，8H)，0.82-0.68(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)

174.6，151.2，130.9，127.1，113.6，103.4，103.0，100.8，99.2，89.6，88.7，81.1，80.9，73.4，72.8，52.2，52.0，44.4，43.8，43.6，37.4，37.3，36.6，34.5，34.3，32.7，32.4，30.3，29.8，26.1，26.0，24.8，24.7，20.1，20.1，12.7，12.4；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₅₉N₂O₁₁S(M+H)⁺计算值775.3840，实测值775.3841。

合成AU-异丁基-C(O)NHCH₃

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(39mg，0.06mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，18mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)。1小时后，TLC显示异丁酸完全转化成HOBt酯。此时加入THF中的甲胺(2.0M，0.096mL，0.19mmol)并将反应物搅拌3小时。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭，先后用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的50％EtOAc)得到白色固体状的AU-异丁基-C(O)NHCH₃(28mg，72％)：[α]_D ²¹＝+96(c＝1.4，CHCl₃)；IR(薄膜)3353(w)，2947(s)，2880(m)，1654(s)，1529(m)，1461(m)，1413(w)，1365(m)，1278(w)，1258(w)，1201(m)，1201(m)，1181(m)，1114(m)，1094(s)，1046(s)，988(s)，950(w)，940(m)，921(w)，882(m)，834(w)，815(w)，757(s)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.02(m，1H)，5.28(s，1H)，5.22(s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，2.75-2.69(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.36-2.27(m，3H)，2.17-2.08(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.93-1.74(m，5H)，1.66-1.52(m，4H)，1.51-1.43(m，4H)，1.42-1.36(m，包括位于1.39和1.38的单峰，6H)，1.35-1.18(m，5H)，1.01-0.89(m，8H)，0.87-0.79(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.4，103.5，103.3，88.9，88.3，81.2，81.1，76.3，73.2，52.6，52.3，44.7，44.4，44.0，37.5，37.2，36.6，36.5，34.5，34.4，33.0，32.7，30.2，30.0，26.5，26.1，26.0，24.9，24.7，24.6，24.5，20.2，20.1，13.5，13.0；HRMS(FAB)m/z C₃₅H₅₆NO₉(M+H)⁺计算值634.3955，实测值634.3921。

合成WC-异丁基C(O)NH-AQ

在二-三噁烷酸(66mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，25mg，0.13mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，17mg，0.13mmol)并将其室温搅拌1小时。在反应物中加入N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷-1，3-二胺¹(38mg，0.16mmol)和三乙胺(30μL，0.22mmol)并将溶液搅拌16小时。用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱仅采用EtOAc)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NH-AQ(85mg，95％)：[α]_D ²⁴＝+85(c 0.81，CHCl₃)；mp 129-133℃；IR(薄膜)2923，1651，1581，1453，1376，1047，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.67(t，J＝4.8Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.29(s，1H)，5.28(s，1H)，4.13(d，J＝6.0Hz，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，1H)，3.58-3.41(m，2H)，3.39-3.23(m，2H)，2.78(dq，J＝12.8，5.6Hz，1H)，2.65(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.36-2.18(m，3H)，2.02-1.16(m，28H，包括位于1.36和1.24的单峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.95(J＝6.0Hz)、0.91(J＝6.0Hz)、0.87(J＝7.6Hz)和0.82(J＝7.2Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.7，151.7，150.4，149.1，134.8，128.1，125.0，122.6，117.7，103.5，103.4，98.4，88.9，88.5，81.2，81.1，73.4，52.5，52.3，44.9，44.7，44.3，40.3，37.5，37.3，37.2，36.5，36.4，34.5，34.4，34.0，32.6，30.6，30.3，30.0，27.8，26.2，25.8，24.9，24.8，24.6，24.4，20.2，13.6，13.0；HRMS(FAB)C₄₆H₆₅ClN₃O₉[(M+H)⁺]计算值838.4409，实测值838.4430(通过报道的方法从市售的4，7-二氯喹啉和1，3-二氨基丙烷制备：Madrid，P.B.；Wilson，N.T.；DeRisi，J.L.；Guy，R.K.J.Comb.Chem.2004，6，437)。

合成WC-1，3-二胺

将4，7-二氯喹啉(500mg，2.52mmol)和N-异丙基-1，3-丙烷二胺(1.00g，8.61mmol)的混合物从室温缓慢加热至165℃。将其在回流条件下搅拌6小时。然后将反应物冷却至室温并在50℃减压(约0.1mmHg)除去挥发性组分。将残余物悬浮于10％NaOH水溶液(40mL)并用CH₂Cl₂(5×30mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。将粗制的固体溶于EtOAc并加入己烷沉淀以得到白色固体状的WC-1，3-二胺(475mg，68％)：IR(薄膜)3227，2964，1583，1366，1138，805cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，6.29(d，J＝5.6Hz，1H)，3.37(q，J＝5.6Hz，2H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.91(五重峰，J＝5.6Hz，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；¹³C NMR (100MHz，CDCl₃)δ150.2，150.6，149.2，134.6，128.5，124.6，122.3，117.6，98.2，49.2，47.1，44.3，27.9，23.1；HRMS(FAB)C₁₅H₂₁ClN₃[(M+H)⁺]计算值278.1419，实测值278.1421。

合成WC-异丁基C(O)NIP-AQ

0℃时在二-三噁烷酸(79mg，0.13mmol)的DMF(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，29mg，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，21mg，0.15mmol)并将其室温搅拌30分钟。在该溶液中加入WC-1，3-二胺(53mg，0.19mmol)和三乙胺(36μL，0.26mmol)。将反应物在50℃搅拌72小时。用乙醚(3mL)和水(3mL)稀释。将各层分离，水层用乙醚(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱仅采用EtOAc)以得到白色固体状的WC-异丁基C(O)NIP-AQ(46mg，41％)：[α]_D ²⁴＝+72(c 0.50，CHCl₃)；mp 116℃；IR(薄膜)3250，2923，1612，1580，1450，1093，1051，878cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(t，J＝5.2Hz，1H)，6.33(m，1H)，5.30(s，1H)，5.29(s，1H)，4.14(d，J＝6.0Hz，1H)，4.11(d，J＝6.0Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.59-3.40(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.78(dq，J＝12.4，6.0Hz，1H)，2.63(dq，J＝13.2，7.2Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.36-2.18(m，3H)，2.02-1.16(m，34H，包括位于1.35和1.24的单峰，以及位于1.28(J＝6.0Hz)的双峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.96(J＝6.0Hz)、0.90(J＝6.0Hz)、0.87(J＝7.2Hz)和0.85(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.8，151.8，151.2，151.0，134.8，128.3，124.8，123.2，117.7，103.6，103.3，97.9，88.1，87.7，81.1，81.0，75.2，72.3，52.6，52.5，48.5，44.9，44.7，41.6，39.3，38.3，37.5，37.4，36.4，36.3，34.5，33.8，33.3，31.4，30.1，29.9，29.6，26.1，25.9，25.0，24.9，24.7，24.3，21.9，21.5，20.3，20.1，13.9，13.6；HRMS(FAB)C₄₉H₇₁ClN₃O₉[(M+H)⁺]计算值880.4879，实测值880.4901。

合成SS-异丁基-C(O)NH-异丙基

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。0℃时在反应物中加入异丙基胺(0.039mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用乙酸乙酯中的5％甲醇以得到无定形固体状的SS-异丁基-C(O)NH-异丙基(49mg，76％)：[α]²⁵ _D+100(c 0.45，CHCl₃)；IR(薄膜)3313，2943，2875，1647，1524，1449，1373，1209，1119，1092，1044，1003，934.4，872.7，827.0cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.78(d，J＝7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.23(s，1H)，4.08-4.03(m，3H)，2.79-2.66(m，2H)，2.41-2.23(m，3H)，2.20-1.58(m，12H)，1.51-1.11(m，22H，包括位于1.36和1.35的两个单峰)，0.94-0.90(m，8H)，0.83(d，J＝7.6Hz，3H)，0.81(d，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.6，103.4，88.42，88.21，81.19，81.07，77.21，76.78，74.41，52.60，52.44，44.96，44.78，44.60，41.53，37.39，37.15，36.49，36.44，34.50，34.45，33.20，32.54，30.14，29.97，26.23，26.13，24.76，24.70，24.61，24.48，22.80，22.23，20.18，13.63，13.07；LRMS(FAB)C₃₇H₅₉NO₉H⁺[M+H]计算值662.42，实测值662.42。

合成SS-异丁基-C(O)NH-新戊基

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并将其溶于2.0mL新鲜蒸馏的CH₂Cl₂。然后将烧瓶冷却至0℃，分别加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑(HOBt，16mg，0.12mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃时在反应物中加入新戊胺(0.041mL，0.49mmol，5.0当量)，将其搅拌过夜并使其升至室温。加入10mL蒸馏水淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的萃取液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中的50％乙酸乙酯以得到白色固体状的SS-异丁基-C(O)NH-新戊基(52mg，77％)：[α]²⁵ _D+110(c 0.50，CHCl₃)；IR(薄膜)3338，2953，2870，1664，1447，1380，1212，1094，1011，935.8，877.2，751.6cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.11-6.08(t，J＝6.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.25(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，2.78-2.70(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)，1.68-1.61(m，2H)，1.55-1.18(m，17H，包括位于1.39和1.36的两个单峰)，0.96-0.90(m，17H，包括位于0.91的单峰)，0.85(d，J＝7.6Hz，6H)，0.82(d，J＝7.6Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.7，103.5，103.4，88.4，88.2，81.19，81.02，76.00，74.53，52.58，52.53，50.80，44.83，44.67，44.19，37.35，37.26，36.52，36.49，34.54，34.49，32.43，31.51，30.23，29.77，27.40，26.16，26.10，24.89，24.74，24.60，24.54，20.23，20.19，13.46，13.25；HRMS(FAB)C₃₉H₆₃NO₉H⁺[M+H]计算值690.4581，实测值690.4595。

合成AU-异丁基-C(O)NHCH₂CH₃

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(35mg，0.06mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，13mg，0.07mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，10mg，0.07mmol)。1小时后，TLC显示二-三噁烷酸完全转化成HOBt酯。此时加入乙胺(2.0M的THF溶液，87mL，0.17mmol)并将反应物搅拌3小时，此时TLC显示HOBt酯被完全消耗。反应物用浓缩的氯化铵淬灭，先后用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的50％EtOAc)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)NHCH₂CH₃(31mg，85％)：[α]_D ²²＝+87(c＝0.68，CHCl₃)；IR(薄膜)2936(s)，2880(m)，1645(s)，1558(m)，1538(s)，1521(m)，1509(m)，1442(s)，1365(s)，1278(w)，1249(w)，1210(m)，1181(m)，1133(m)，1094(m)，1046(s)，1008(s)，940(m)，872(m)，815(w)，737(s)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.88(t，J＝5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.22(s，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.36-3.28(m，1H)，3.24-3.15(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.90-1.83(m，1H)，1.83-1.73(m，5H)，1.65-1.59(m，3H)，1.56-1.40(m，5H)，1.38-1.37(m，包括位于1.38和1.37的单峰，6H)，1.35-1.18(m，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.90(m，7H)，0.86-0.80(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.5，103.5，103.4，88.7，88.3，81.3，81.1，76.6，73.8，52.6，52.4，44.8，44.5，44.5，37.5，37.2，36.5，34.6，34.5，33.8，33.2，32.7，30.2，30.0，28.9，26.2，25.3，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，20.2，14.5，13.6，13.0；HRMS(FAB)C₃₆H₅₈NO₉计算值648.4112，实测值648.4123。

合成AU-异丁基-C(O)NHCH₂环己烷

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(35mg，0.06mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，13mg，0.07mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，10mg，0.07mmol)。1小时后，TLC显示二-三噁烷酸完全转化成HOBt酯。此时加入环己烷甲胺(23mg，0.17mmol)并将反应物搅拌3小时，此时TLC显示HOBt酯被完全消耗。反应物用浓缩的氯化铵淬灭，先后用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的30％EtOAc)得到无定形固体状的AU-异丁基-C(O)NHCH₂环己烷(39mg，93％)：[α]_D ²²＝102(c＝1.25，CHCl₃)；IR(薄膜)2872(s)，2880(m)，2861(m)，1654(m)，1529(m)，1452(m)，1355(m)，1268(w)，1258(w)，1230(m)，1201(m)，1191(m)，1094(m)，1075(m)，1056(s)，1017(s)，959(w)，930(m)，863(m)，824(w)，815(m)，757(s)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.05(t，J＝5.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.22(s，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，2.03-1.95(m，3H)，1.90-1.78(m，3H)，1.77-1.59(m，11H)，1.54-1.41(m，包括位于1.38和1.36的单峰，6H)，1.31-1.14(m，8H)，0.96-0.90(m，9H)，0.85-0.79(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.7，103.44，88.5，88.4，81.2，81.1，76.1，74.3，52.6，52.5，46.0，45.0，44.7，44.1，37.7，37.4，37.3，36.5，34.7，34.5，32.8，32.6，31.6，31.1，31.0，30.2，29.9，26.5，26.3，26.2，25.9，25.9，25.3，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，14.3，13.5，13.2；HRMS(FAB)C₄₁H₆₅NO₉计算值716.4638，实测值716.4745。

合成LW-异丁基-C(O)NHCH₂-金刚烷

在10mL圆底烧瓶中加入CH₂Cl₂(4mL)中的二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)、盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，62mg，0.32mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，12mg，0.09mmol)。然后将混合物室温搅拌1小时，此时TLC证实二聚酸被完全消耗形成HOBT酯。然后通过塑料注射器在反应混合物中加入1-金刚烷-甲基胺(0.056mL，0.32mmol)并再将溶液搅拌3小时。溶液然后用0.1N柠檬酸(10mL)洗涤，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化(己烷中的28％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁基-C(O)NHCH₂-金刚烷(0.043g，70％)：mp＝98-100℃；IR(薄膜)3424，2907，2848，2355，2237，2096，1654，1537，1448，1372cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.16(t，1H)，5.27(s，1H)，5.26(s，1H)，4.10(m，1H)，4.03(m，1H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.60(m，1H)，2.37-2.27(m，3H)，2.15-1.18(m，40H，包括位于1.40和1.36的单峰)，0.96-0.82(m，16H，包括位于0.94的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.85，103.43，103.41，88.36，88.25，81.14，81.00，75.79，74.45，52.50，52.46，51.05，44.74，44.61，43.64，40.20，37.30，37.28，36.89，36.45，34.47，34.44，33.39，32.75，32.09，30.13，29.77，28.21，26.13，26.03，24.87，24.75，24.56，24.52，20.19，20.13，13.43，13.20；HRMS(FAB)m/z C₄₅H₇₀NO₉(M+H)⁺计算值768.5051，实测值768.4960。

合成AU-异丁基-[C(O)NHCH₂]₂环己烷

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将二-三噁烷酸(40mg，0.07mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，19mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)。1小时后，TLC显示二-三噁烷酸完全转化成HOBt酯。此时，将盐酸甘氨酸乙酯(14mg，0.10mmol)和三乙胺(20mg，0.02mmol)溶于在烘箱干燥的10mL梨形烧瓶中的CH₂Cl₂(1mL)。搅拌30分钟后通过套管将该溶液加入反应混合物。16小时后，反应物用浓缩的氯化铵淬灭，用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的50％EtOAc)得到粗制的酰胺酯。

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的25ml圆底烧瓶中将粗制的酰胺酯溶于H₂O(4.3mL)和THF(2mL)。加入氢氧化锂(LiOH·H₂O，55mg，1.30mmol)并将反应物搅拌16小时，此时无原料剩余。反应物用浓缩的氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的80％EtOAc)得到粗制的澄清油状的酰胺酸(43mg，0.06mmol)，两个步骤的产率为87％。

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将该酸(36mg，0.05mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)。加入盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，12mg，0.06mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，9mg，0.06mmol)。1小时后，TLC显示该酸完全转化成HOBt酯。此时，加入环己烷甲胺(18mg，0.16mmol)并将反应物搅拌3小时，此时TLC显示HOBt酯被完全消耗。反应物用浓缩的氯化铵淬灭，用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(己烷中的70％EtOAc)得到白色无定形固体AU-异丁基-[C(O)NHCH₂]₂环己烷(22mg，0.030mmol，52％)：[α]_D ²¹＝84.7(c＝1.25，CHCl₃)；IR(薄膜)3517(w)，3401(m)，3305(m)，3102(w)，2919(s)，2880(m)，2851(m)，1645(s)，1529(m)，1452(m)，1384(m)，1345(w)，1268(w)，1278(w)，1239(m)，1210(m)，1191(m)，1123(m)，1094(m)，1046(s)，1008(s)，950(w)，930(w)，872(m)，843(w)，824(w)，737(s)，660(m)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.97-6.94(m，1H)，6.54-6.51(m，1H)，5.31(s，1H)，5.19(s，1H)，4.23-4.03(m，2H)，4.08-4.03(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.60-2.76(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.18-2.12(m，1H)，2.05-1.99(m，4H)，1.91-1.76(m，5H)，1.74-1.67(m，5H)，1.63-1.55(m，5H)，1.52-1.43(m，3H)，1.43-1.33(m，包括位于1.40和1.36的单峰，8H)，1.31-1.12(m，7H)，0.99-0.95(m，8H)，0.89-0.84(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ176.6，169.9，103.5，103.3，88.8，88.7，81.2，81.1，76.0，73.1，52.4，52.3，45.6，44.5，44.4，44.1，44.0，37.7，37.5，37.3，36.5，34.4，33.5，33.1，31.6，30.8，30.7，30.3，29.8，26.5，26.1，26.0，25.9，25.9，25.0，24.8，24.7，24.6，22.7，20.2，20.1，13.2，12.9；HRMS(FAB)C₄₃H₆₉N₂O₁₀计算值773.4952，实测值773.4956。

合成JGD异丁基C(O)NHCH2CMe2NH2

在装备有搅拌棒、隔片密封并充有氩气的火焰干燥的25mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)。在烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，然后加入盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’亚乙基碳二亚胺(EDC，128mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，29mg，0.18mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。然后加入1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.70mL，0.64mmol)，反应物迅速变混浊(cloudy)。将反应物搅拌过夜。然后加入0.1N柠檬酸(10mL)淬灭反应，水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(硅胶，92∶1.4∶7.6＝二氯甲烷∶NH₄OH∶甲醇)以得到无定形固体状的JGD异丁基C(O)NHCH2CMe2NH2(100mg，90％)：IR(薄膜)3583，2955，1673，1656，1055cm^-1；¹H NMR(DMSO，400MHz)δ：7.75(m，1H)，5.36(s，1H)，5.28(s，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.83-3.79(q，J＝3.6Hz，1H)，2.98-2.96(d，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.45(m，3H)，2.19-1.49(m，15H)，1.46-1.02(m，18H)，0.97-0.74(m，20H)；¹³C NMR(DMSO，75MHz)：178.9，105.0，104.7，89.9，89.8，77.1，76.2，54.1，54.0，52.4，51.4，46.2，45.1，38.5，38.3，37.5，35.8，33.7，33.0，31.6，31.3，30.7，30.5，30.2，27.8，27.5，26.4，26.3，25.9，25.8，20.7，13.8；HRMS C₃₈H₆₃N₂O₉ ⁺计算值691.4534，实测值691.4558。

合成JGD异丁基C(O)NHCH2CMe2NHC(O)Ph

将JGD异丁基C(O)NHCH2CMe2NH2(21mg，0.03mmol)加入带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中。在烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(30μL，0.20mmol)和苯甲酰氯(15μL，0.10mmol)。搅拌20小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过梯度快速柱层析纯化(硅胶，1∶1-5∶1乙醚∶石油醚)以得到无定形固体状的JGD异丁基C(O)NHCH2CMe2NHC(O)Ph(22mg，100％)：IR(薄膜)2923，1666，1644，1380，1094cm^-1；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ8.08(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，6.73-6.69(t，J＝6Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.10(s，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.39-0.62(m，51H)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ178.6，166.6，135.2，130.8，128.3，127.1，103.5，103.3，88.6，81.1，81.0，76.6，75.9，73.9，55.9，52.4，52.3，52.3，44.5，44.4，37.4，37.1，36.5，34.5，33.3，32.9，30.3，30.2，29.8，29.7，26.2，26.1，24.6，24.3，24.0，23.4，20.2，20.2，13.3；HRMS(FAB)C₄₅H₆₇N₂O₁₀ ⁺计算值795.4796，实测值795.4814。

合成WM-异丁基-C(O)NHCH₂Ph-辛烷

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷酸(0.050g，0.08mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC，0.062g，0.32mmol)、N-羟基苯并三唑(HOBT，0.012g，0.09mmol)并溶于6mL无水CH₂Cl₂。将该溶液搅拌2小时然后历时约2分钟逐滴加入1mL THF中的对辛基苄胺(0.071g，0.32mmol)。搅拌18小时后缓慢加入H₂O(5mL)淬灭反应。烧瓶的内容物用乙醚(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中的20％乙酸乙酯)以得到无定形固体状的C(O)NHCH₂Ph-辛烷(0.065g，98％)：[□]_D ²³＝108(c＝1.65，CHCl₃)；IR(薄膜)2925，2854，1655，1514，1452，1376，1052，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.22(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，6.22(t，J＝14.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.21(s，1H)，4.40(s，1H)，4.38(s，1H)，4.13-4.05(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.57-2.52(m，3H)，2.35-1.15(m，38H)，0.96-0.81(m，21H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.6，141.8，135.5，128.4，128.1，103.4，103.3，88.5，88.3，81.1，80.9，76.3，73.9，52.5，52.3，44.7，44.5，44.3，43.8，37.4，37.1，36.5，35.6，34.6，34.5，34.4，32.9，32.8，31.8，31.5，30.1，29.9，29.4，29.23，29.20，26.2，25.9，25.2，24.8，24.7，24.6，24.5，22.6，20.6，20.18，20.16，14.1；HRMS(FAB)C₄₉H₇₆NO₉ ⁺计算值822.5520，实测值822.5512。

合成WM-异丁基-C(O)NH癸基

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷酸(0.080g，0.13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC，0.099g，0.52mmol)、N-羟基苯并三唑(HOBT，0.019g，0.14mmol)并溶于6mL无水CH₂Cl₂。将该溶液搅拌2小时然后历时约2分钟逐滴加入癸胺(0.081g，0.52mmol)。搅拌18小时后缓慢加入H₂O(5mL)淬灭反应。烧瓶的内容物用乙醚(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)以得到无定形固体状的WM-异丁基-C(O)NH癸基(0.096g，98％)：[□]_D ²³＝88(c＝4.8，CHCl₃)；IR(薄膜)2925，2854，1727，1658，1532，1454，1376cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.87(s，1H)，5.25(s，1H)，5.21(s，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.73-2.64(m，2H)，2.46-2.45(m，1H)，2.34-1.16(m，45H)，0.94-0.79(m，18H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.5，103.3，103.2，88.5，88.2，81.1，80.9，76.3，73.9，65.7，52.5，52.3，44.6，44.5，44.4，39.7，37.3，37.1，36.4，34.4，32.8，32.6，31.8，30.1，29.9，29.5，29.24，29.20，29.16，27.0，26.1，24.8，24.6，24.6，24.4，22.6，20.1，15.2，14.0，13.5，12.9；HRMS(FAB，M+1)计算值760.53636for C₄₄H₇₄NO₉，实测值760.53845。

合成WC-异丁二醇-OCH₂吡啶

0℃时在盐酸4-吡啶甲基氯(85mg，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油，104mg，2.60mmol)并将这种不均匀的混合物室温搅拌30分钟。在该混合物中逐滴加入DMF(2mL)中的二-三噁烷二醇(162mg，0.26mmol)溶液。使其升至室温并搅拌5小时。将反应物冷却至0℃并用水(0.5mL)和饱和NH₄Cl水溶液(2mL)淬灭。加入乙醚(3mL)并将各层分离。水层用乙醚(5×2mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和CuSO₄水溶液(1×1mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗制的油通过硅胶快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝2∶1)，硅胶在使用前已用己烷中的Et₃N(1mL/100mL硅胶)处理。得到白色固体状的WC-异丁二醇-OCH₂吡啶(135mg，73％)：[α]_D ²⁴＝+37(c 0.34，CHCl₃)；mp 85-86℃；IR(薄膜)3500，2924，1716，1102，1053，1011；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(d，J＝5.2Hz，2H)，7.33(d，J＝6.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.29(s，1H)，4.67(d，J＝13.6Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.58(d，J＝13.6Hz，1H)，4.02(bs，1H)，3.80(d，J＝9.2Hz，1H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，2.66(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.58(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.29(m，2H)，2.03-1.73(m，9H)，1.68-1.53(m，5H)，1.40-1.18(m，14H，包括位于1.38和1.32的单峰)，0.97-0.82(m，14H，包括位于0.94(J＝5.2Hz)的双峰，以及位于0.87(J＝7.6Hz)和0.85(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.1，148.8，122.2，103.1，102.9，89.4，88.7，81.1，74.3，73.9，71.4，71.1，70.9，52.3，52.0，44.3，43.8，37.4，37.4，36.5，36.5，36.2，35.1，34.4，34.3，30.8，30.7，26.1，26.0，24.8，24.7，24.7，24.7，20.1，20.0，13.1，12,7；HRMS(FAB)C₄₀H₆₀NO₁₀[(M+H)⁺]计算值714.4217，实测值714.4199；C₄₀H₅₉NO₁₀计算值C，67.30，H，8.33，N，1.96，实测值C，67.16，H 8.42，N，1.92。

合成WC-异丁二醇-OCH₂甲苯

0℃时在二-三噁烷二醇(98mg，0.16mmol)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油，16mg，0.40mmol)。30分钟后在0℃下在这种不均匀的混合物中逐滴加入THF(1mL)中的4-甲基苄基溴(35mg，0.19mmol)。使反应物升至室温并搅拌16小时。用水(1mL)淬灭并将各层分离。水层用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)得到无色油状的WC-异丁二醇-OCH₂甲苯(107mg，93％)：[α]_D ²⁴＝+67(c 0.34，CHCl₃)，IR(净)3504，2953，2848，1740，1129cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，5.37(s，1H)，5.35(s，1H)，4.58(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.47(d，J＝7.2Hz，1H)，3.77(d，J＝9.2Hz，1H)，3.62(d，J＝9.2Hz，1H)，2.70(dq，J＝12.0，6.0Hz，1H)，2.62(dq，J＝12.8，6.4Hz，1H)，2.38-2.28(m，5H，包括位于2.33的单峰)，2.04-1.84(m，6H)，1.81-1.73(m，3H)，1.65-1.52(m，5H)，1.48-1.17(m，15H，包括位于1.41和1.37的单峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0.93(J＝4.0，6.0Hz)的dd，以及0.86(J＝7.6Hz)的d)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ136.9，135.9，128.8，128.1，103.2，103.1，99.1，89.1，88.6，81.2，81.1，74.0，73.9，73.0，71.7，71.4，52.4，52.2，44.6，44.2，37.3，36.6，35.9，35.0，34.5，34.4，30.7，30.7，26.2，26.0，24.8，24.7，21.2，21.0，20.2，20.1，14.2，13.3，13.0；HRMS(FAB)C₄₂H₆₃O₁₀[(M+H)⁺]计算值727.4421，实测值727.4412。

合成WC-异丁二醇-O异戊烯基(prenyl)

-5℃时在二-三噁烷二醇(92mg，0.15mmol)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体，30mg，0.74mmol)。30分钟后在0℃下在这种不均匀的混合物中加入3，3-二甲基烯丙基溴(26μL，0.22mmol)和DMSO(0.5mL)。使反应物升至室温并搅拌1小时。用乙醚(3mL)稀释，用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶5)得到无色油状的WC-异丁二醇-O异戊烯基(98mg，96％)：[α]_D ²⁴＝+64.9(c 1.14，CHCl₃)，IR(净)3505，2922，1452，1377，1091，1052，1010，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.38(s，1H)，5.36(t，J＝1.2Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.64(d，J＝9.2Hz，1H)，3.55(d，J＝9.2Hz，1H)，2.69(dq，J＝13.6，6.0Hz，1H)，2.62(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.04-1.18(m，37H，包括位于1.72、1.66、1.40和1.39的单峰)，0.98-0.84(m，14H，包括位于0.95和0.94的单峰，以及位于0.86(J＝7.2Hz)和0.84(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ135.9，121.9，103.1，103.0，98.2，89.1，88.6，81.2，81.1，73.9，71.6，71.4，67.6，52.5，52.2，44.6，44.2，37.4，37.4，36.6，35.8，35.1，34.5，34.5，30.8，30.7，26.1，26.0，25.8，24.8，24.7，24.7，24.7，20.2，20.2，18.0，13.2，13.0；HRMS(FAB)C₃₉H₆₃O₁₀[(M+H)⁺]计算值691.4421，实测值691.4441。

合成WC-异丁二醇-OCH₂-Me₂异噁唑

0℃时在二-三噁烷二醇(88mg，0.14mmol)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体，28mg，0.70mmol)。30分钟后在0℃下在这种不均匀的混合物中加入四丁基碘化铵(5.2mg，0.014mmol)、4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(21μL，0.17mmol)和DMSO(0.5mL)。使反应物升至室温并搅拌30分钟。用乙醚(3mL)稀释，用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(3×2mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶3)得到无色油状的WC-异丁二醇-OCH₂-Me₂异噁唑(101mg，98％)：[α]_D ²⁴＝+46(c 0.91，CHCl₃)，IR(净)3504，2923，1454，1377，1094，1010，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.31(s，1H)，5.30(s，1H)，4.66(m，1H)，4.56(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.40(d，J＝12.0Hz，1H)，4.27(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.56(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70(dq，J＝14.4，7.2，Hz，1H)，2.62(dq，J＝12.8，6.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.34(m，1H)，2.30(m，1H)，2.27(s，3H)，2.03-1.18(m，29H，包括位于1.39和1.34的单峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0.86和0.84的单峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.2，160.2，111.6，103.2，102.7，100.8，98.2，89.7，88.6，81.1，73.4，71.1，70.3，61.5，52.4，51.9，44.6，43.6，37.5，37.4，36.9，36.6，36.6，35.2，34.5，34.3，30.9，30.6，26.1，25.9，24.8，24.7，24.6，20.2，20.0，13.3，12.4，10.9，10.0；HRMS(FAB)C₄₀H₆₂NO₁₁[(M+H)⁺]计算值732.4323，实测值732.4332。

合成WC-异丁二醇-OCH₂-3-吡啶

0℃时在盐酸3-吡啶甲基氯(55mg，0.33mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体，67mg，1.7mmol)并将这种不均匀的混合物室温搅拌10分钟。在该混合物中逐滴加入THF(1mL)中的二-三噁烷二醇(104mg，0.17mmol)溶液。使其升至室温并搅拌12小时。将反应物冷却至0℃，用乙醚(3mL)稀释，用水(0.5mL)和饱和NH₄Cl水溶液(3mL)淬灭。加入EtOAc(3mL)并将各层分离。水层用EtOAc(5×3mL)萃取。合并的有机溶液用饱和CuSO₄水溶液(1×1mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩。粗制的油通过硅胶快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶1)，硅胶在使用前已用己烷中的Et₃N(1mL/100mL硅胶)处理。得到无色油状的WC-异丁二醇-OCH₂-3-吡啶(107mg，90％)：[α]_D ²⁴＝+41(c 1.0，CHCl₃)；IR(净)2922，1377，1093，1010，753；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(s，1H)，8.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.30(s，1H)，4.68(d，J＝11.6Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.67(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70(dq，J＝12.0，6.0Hz，1H)，2.58(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.02(m，1H)，1.99(m，1H)，1.95-1.16(m，26H，包括位于1.40和1.36的单峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.94和0.92的单峰，以及0.87(J＝3.6Hz)和0.85(J＝4.0Hz)的d)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ148.0，147.3，136.9，135.2，123.7，103.2，103.0，101.8，89.4，88.7，81.1，74.1，73.8，71.2，71.0，70.3，52.3，52.1，44.4，43.9，37.4，37.4，36.6，36.6，36.2，35.1，34.4，34.3，30.8，30.7，26.1，26.0，24.8，24.7，24.7，20.2，20.1，13.1，12.8；HRMS(FAB)C₄₀H₆₀NO₁₀[(M+H)⁺]计算值714.4217，实测值714.4231。

合成LW-异丁二醇-缩酮-环己烷

将对甲苯磺酸单水合物(3mg，0.02mmol)加入二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)和环己酮(0.020mL，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的14％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-环己烷(0.039g，70％)：mp＝113-115℃；IR(薄膜)2937，2874，1449，1376，1103，1054cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.39(s，1H)，5.37(s，1H)，4.61(m，1H)，4.14(m，1H)，3.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84(d，J＝8.4Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.39-2.29(m，3H)，2.09-1.17(m，35H，包括位于1.38和1.35的单峰)，0.94-0.82(m，16H，包括位于0.92的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ109.52，103.44，103.18，88.05，82.41，81.14，81.11，77.23，73.41，72.94，72.17，52.61，52.55，44.96，44.90，37.55，37.18，37.07，36.71，36.47，36.00，35.04，34.59，34.50，30.91，30.65，29.71，26.21，26.18，25.21，24.58，24.51，24.34，24.00，23.80，20.29，20.27，13.91，13.85；HRMS(FAB)m/z C₄₀H₆₃O₁₀(M+H)⁺计算值703.4421，实测值703.4415。

合成LW-异丁二醇-缩酮-4THP

将对甲苯磺酸单水合物(3mg，0.2mmol)加入二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.015mL，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的33％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-4THP(0.030g，54％)：mp＝87-89℃；IR(薄膜)2953，2873，1712，1453，1376cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.59(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(m，4H)，2.79-2.64(m，2H)，2.37-2.27(m，3H)，2.04-1.16(m，29H，包括位于1.38和1.36的单峰)，0.94-0.81(m，16H，包括位于0.93的双峰)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ106.18，103.14，102.82，88.21，87.93，82.72，80.86，80.84，72.63，72.53，71.16，65.76，65.71，52.25，52.13，44.58，44.31，37.93，37.03，36.94，36.72，36.68，36.44，36.40，34.56，34.28，34.19，30.65，30.42，25.90，25.86，24.35，24.14，20.01，19.95，13.49，13.28；HRMS(FAB)m/z C₃₉H₆₁O₁₁(M+H)⁺计算值705.4214，实测值705.4214；HPLC[phenomenex半制备型硅胶柱(1×25cm)，己烷中的30％EtOAc，2mL/分，270nm，t_R＝20.5分钟]。

合成LH-异丁二醇-缩甲醛

在二-噁唑烷二醇(50mg，0.08mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入多聚甲醛(5mg，0.16mmol)和对甲苯磺酸单水合物(TsOH-H₂O，3mg，0.02mmol)。将反应物室温搅拌12小时。反应物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)淬灭并将各层分离。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用己烷中的25％EtOAc)得到无定形固体状的LH-异丁二醇-缩甲醛(38mg，72％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.37(s，1H)，5.34(s，1H)4.99(s，1H)，4.96(s，1H)，4.47(q，J＝6.0，8.0，15.6Hz，1H)，4.29(q，J＝6.0，8.0，15.6Hz，1H)，3.86(s，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.02-1.96(m，3H)，1.90-1.71(m，7H)，1.65-1.17(m，21H，包括位于1.35(J＝5.2Hz)的双峰和1.23的单峰)，0.97-0.83(m，14H，包括位于0.91(J＝1.6，6.0Hz)的dd)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ103.2，103.1，94.6，88.5，82.2，81.09，81.07，73.4，72.2，71.3，52.4，52.3，44.6，44.5，37.3，37.2，36.7，36.6，35.4，34.5，34.4，33.8，30.7，30.6，26.1，26.09，24.6，24.56，24.53，24.4，20.2，20.1，13.4，13.2；HRMS(FAB)C₃₅H₅₄O₁₀[(M+H)⁺]计算值634.3795，实测值634.3765。

合成LH-异丁二醇-缩酮-4-酮

在二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入1，4-环戊二酮(90mg，0.80mmol)和对甲苯磺酸单水合物(TsOH-H₂O，3mg，0.02mmol)。将反应物室温搅拌12小时。反应物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)淬灭并将各层分离。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用己烷中的25％EtOAc)得到白色固体状的LH-异丁二醇-缩酮-4-酮(45mg，78％)：[α]_D ²¹＝+70(c＝0.75，CHCl₃)；mp 104-106℃；IR(薄膜)2938，2880，2359，2320，1712，1635，1587，1558，1442，1374，1316，1249，1220，1181，1114，1046，1008，959，921，872，834，747；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.60(q，J＝6.0，8.2，16.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，1H)4.08(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(d，J＝8.8Hz，1H)，2.75(六重峰，J＝7.2Hz，1H)2.68-2.55(m，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.36-2.22(m，3H)，2.11-1.69(m，15H)，1.70-1.16(m，22H，包括位于1.41的单峰以及位于1.35(J＝10.0Hz)的双峰)，0.92-0.80(m，14H，包括位于0.93(J＝6.0Hz)的双峰)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ210.8，107.2，103.3，102.8，88.8，88.21，83.4，81.1，81.0，73.3，72.6，70.8，52.4，52.2，44.7，44.2，38.22，38.2，37.3，37.2，37.1，36.59，36.55，35.9，34.7，34.5，34.4，34.3，30.9，30.7，30.3，26.1，26.0，24.6，24.59，24.4，20.2，13.4，13.2，11.1；HRMS(FAB)C₄₀H₆₁O₁₁[(M+H)⁺]计算值717.4214，实测值717.4181。

合成LH-异丁二醇-缩酮-4-SO₂-吡喃

在二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液加入四氢硫代吡喃-4-酮(18mg，0.16mmol)和对甲苯磺酸单水合物(TsOH-H₂O，3mg，0.02mmol)。将反应物室温搅拌12小时。反应物用饱和NaHCO₃水溶液(3mL)淬灭并将各层分离。水层用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。粗产物通过柱层析纯化(洗脱采用己烷中的25％EtOAc)得到中间体。通过套管向臭氧(410mg，0.69mmol)与H₂O(2mL)的混合物中加入在MeOH(4mL)中的中间体(49mg，0.07mmol)。将反应物室温搅拌1.5小时。将反应物过滤，水溶液用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。通过柱层析纯化(己烷中的30％EtOAc)得到白色固体状的LH-异丁二醇-缩酮-4-SO₂-吡喃(46mg，88％)：[α]_D ²⁴＝+62(c＝0.34，CHCl₃)；m.p.138-140℃；IR(薄膜)2938，2880，2851，2465，2224，1712，1587，1558，1452，1374，1326，1287，1249，1220，1191，1104，1056，1017，940，901，882，747，660cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.29(s，1H)，5.27(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.28(t，J＝6.4，13Hz，1H)，4.06(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.73(六重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.48(六重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.36-2.24(m，5H)，2.08-1.95(m，5H，包括2.05的s)，1.91-1.69(m，7H)，1.65-1.09(m，18H，包括位于1.32(J＝6.4Hz)的双峰)，0.92-0.80(m，14H，包括位于0.82(J＝7.6，11.6Hz)的dd)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ104.8，103.1，102.3，89.3，88.0，83.7，80.8，80.7，73.3，71.9，68.9，51.9，51.6，49.0，48.7，44.3，43.3，37.2，37.14，37.10，36.2，36.1，34.2，34.1，33.9，33.8，33.6，30.6，30.4，25.7，25.6，24.5，24.4，24.3，24.1，19.9，19.7，13.1，12.2；HRMS(FAB)C₃₉H₆₁O₁₂S[(M+H)⁺]计算值753.3883，实测值753.3875。

合成WC-异丁二醇-缩酮-CB

在二-三噁烷二醇(70mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入环丁酮(100μL，1.30mmol)和对甲苯磺酸单水合物(TsOH，2mg)。将反应物室温搅拌48小时。将其浓缩并通过硅胶快速柱层析纯化(洗脱采用EtOAc∶己烷＝1∶10)以得到无定形固体状的WC-异丁二醇-缩酮-CB(73mg，96％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.52(s，1H)，5.40(s，1H)，4.86(m，1H)，4.53(m，1H)，4.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(d，J＝8.0Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，2.63-2.27(m，6H)，2.13(d，J＝13.6Hz，1H)，1.85-0.55(m，42H，包括位于1.40和0.75的单峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ109.7，103.2，102.9，101.1，89.2，89.2，83.6，81.0，80.9，73.0，72.0，71.3，52.7，52.6，45.1，44.8，38.0，37.9，37.5，37.4，37.3，37.1，35.5，34.8，34.7，31.2，26.3，25.2，24.8，24.8，20.3，20.2，13.5，13.2，12.1；HRMS(FAB)C₃₈H₅₉O₁₀[(M+H)⁺]计算值675.4108，实测值675.4084。

合成LW-异丁二醇-缩酮-金刚烷

将对甲苯磺酸单水合物(1mg)加入二-三噁烷二醇(20mg，0.03mmol)和2-金刚烷酮(20mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的13％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-金刚烷(11mg，44％)：mp＝160-162℃；IR(薄膜)2934，2855，1451，1376，1222，1122，1054，1012cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.39(s，1H)，5.37(s，1H)，4.65(m，1H)，4.13(m，1H)，3.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(d，J＝8.8Hz，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.38-2.26(m，3H)，2.09-1.18(m，39H，包括位于1.39和1.37的单峰)，0.95-0.83(m，16H，包括位于0.94的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ111.82，103.32，103.12，88.02，82.40，81.07，81.05，73.31，72.66，72.31，52.58，52.52，44.94，44.91，38.96，37.19，37.11，36.74，36.69，34.93，34.86，34.60，34.46，34.28，31.51，30.95，30.62，27.03，26.75，26.14，26.12，25.21，24.52，24.46，24.23，22.57，20.22，20.16，14.03，13.81，13.73；HRMS(FAB)m/z C₄₄H₆₇O₁₀(M+H)⁺计算值755.4734，实测值755.4718。

合成LW-异丁二醇-缩酮-哌啶SO₂甲苯

将对甲苯磺酸单水合物(2mg，0.01mmol)加入二-三噁烷二醇(30mg，0.05mmol)和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮(24mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的33％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-哌啶SO₂甲苯(35mg，83％)：mp＝122-124℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.47(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(d，J＝9.2Hz，1H)，3.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.71-2.61(m，2H)，2.45(s，3H)，2.34-2.18(m，3H)，1.97-1.07(m，29H，包括位于1.35和1.28的单峰)，0.93-0.78(m，16H，包括位于0.92的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ143.34，133.36，129.68，127.47，106.14，103.23，102.89，88.37，88.08，83.22，80.98，80.92，72.80，72.47，71.09，52.29，52.20，44.59，44.33，37.17，37.08，36.51，36.39，35.23，34.58，34.36，34.27，30.74，30.54，25.98，25.88，24.47，24.28，22.22，21.45，20.11，20.05，13.95，13.47，13.34；HRMS(FAB)m/z C₄₆H₆₈NO₁₂S(M+H)⁺计算值858.4462，实测值858.4428。

合成LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OEt

将对甲苯磺酸单水合物(1mg)加入二-三噁烷二醇(20mg，0.03mmol)和1-乙氧甲酰-4-哌啶酮(10μL，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的29％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OEt(17mg，67％)：mp＝83-85℃；IR(薄膜)2927，2875，1697，1435，1378，1350，1279，1240，1112，1055，1011cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.58(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61-3.47(m，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.37-2.23(m，3H)，2.04-1.14(m，34H，包括位于1.39和1.36的单峰)，0.95-0.84(m，16H，包括位于0.94的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ155.40，107.22，103.36，103.01，88.52，88.21，83.09，81.08，81.05，77.20，72.75，71.26，61.25，52.46，52.31，44.78，44.47，41.79，37.28，37.20，36.97，36.65，36.62，35.68，34.50，34.39，30.89，30.65，29.67，26.12，26.08，24.60，24.38，20.24，20.16，14.66，14.17，13.68，13.44；HRMS(FAB)m/z C₄₂H₆₆NO₁₂(M+H)⁺计算值776.4585，实测值776.4597。

合成LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)Me

将对甲苯磺酸单水合物(1mg)加入二-三噁烷二醇(20mg，0.03mmol)和1-乙酰-4-哌啶酮(8μL，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的75％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)Me(9mg，39％)：mp＝109-111℃；IR(薄膜)2938，2875，1640，1446，1376，1358，1267，1112，1054，1008cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.35(s，1H)，5.34(s，1H)，4.58(m，1H)，4.21(m，1H)，4.03(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.47(m，3H)，2.77-2.62(m，2H)，2.34-1.20(m，35H，包括位于1.39和1.35的单峰)，0.95-0.84(m，16H，包括位于0.94的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ168.79，106.97，103.37，102.96，88.26，81.09，81.06，77.21，52.43，52.26，44.75，44.34，37.33，37.25，36.63，34.49，34.38，30.91，30.68，26.12，26.06，24.63，24.40，21.38，20.24，20.15，13.30；HRMS(FAB)m/z C₄₁H₆₄NO₁₁(M+H)⁺计算值746.4479，实测值746.4495。

合成LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OCH₂Ph

将对甲苯磺酸单水合物(2mg，0.01mmol)加入二-三噁烷邻二醇(40mg，0.06mmol)和4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(60mg，0.26mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。将反应物室温搅拌过夜并通过TLC监测反应过程。溶液用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(硅胶，己烷中的29％EtOAc)以得到白色固体状的LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OCH₂Ph(44mg，0.052mmol，81％)：mp＝69-71℃；IR(薄膜)2936，2875，1702，1498，1433，1376，1359，1278，1228，1189，1111，1055，1009cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(m，5H)，5.35(s，1H)，5.34(s，1H)，5.11(s，2H)，4.57(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.69-3.49(m，4H)，2.76-2.62(m，2H)，2.33-2.27(m，3H)，2.03-1.20(m，29H，包括位于1.38和1.35的单峰)，0.94-0.83(m，16H，包括位于0.93的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ155.12，136.86，128.43，127.88，127.77，107.11，103.32，102.96，88.61，88.28，83.14，81.06，81.04，71.13，67.03，52.46，52.32，44.77，44.44，41.99，37.30，37.22，36.66，34.52，34.41，30.89，30.67，26.09，26.05，24.62，24.40，20.20，20.13，13.60，13.34；HRMS(FAB)m/z C₄₇H₆₈NO₁₂(M+H)⁺计算值838.4742，实测值838.4759。

合成ASK-异丁二醇-C(O)MePhth

在二-三噁烷二醇(86mg，0.14mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol，0.35当量)和苯二甲酸单甲酯(40mg，0.21mmol，1.5当量)。将溶液室温搅拌5分钟。在干燥的梨形烧瓶中加入二环己基碳二亚胺(DCC，45mg，0.21mmol，1.5当量)和无水二氯甲烷(3mL)。室温下通过套管将DCC溶液加入二-三噁烷二醇混合物并搅拌过夜。TLC分析显示原料被完全消耗。减压浓缩该混浊溶液并通过硅胶快速柱层析纯化(洗脱采用己烷中的40％EtOAc)以得到白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)MePhth(85mg，0.11mmol，78％)：[□]_D ^22.6＝+82(CHCl₃，c＝1.7)；mp＝81-83℃；IR(薄膜)2944，2871，1724，1452，1431，1373，1269，1107，1010，730cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13-8.0(m，4H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)4.74-4.49(m，4H)，4.28(s，1H)，3.94(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.11-1.76(m，13H)，1.74-1.57(m，5H)，1.49-0.89(m，24H，包括位于1.40和1.37的两个单峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.3，165.4，134.6，133.5，129.3，102.9，89.5，89.2，88.4，87.3，86.6，85.6，85.5，84.7，81.0，80.9，73.8，70.3，70.2，69.7，52.3，52.0，51.9，47.4，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.5，35.1，34.3，30.8，30.3，25.9，25.8，24.8，24.7，20.0，20.0，12.6，12.5；HRMS(FAB)m/z C₄₃H₆₀NO₁₃Na(M+H⁺)计算值785.4112，实测值785.4118；HPLC[Phenomenex半制备型硅胶柱(1×25cm)]己烷中的30％EtOAc，2mL/分，264nm，t_R＝28.3分钟。

合成ASK-异丁二醇-C(O)Ph

在25mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷二醇(70mg，0.11mmol，1.0当量.)，CH₂Cl₂(5mL)、无水吡啶(22μL，0.56mmol，5.0当量)和苯甲酰氯(0.33μL，0.56mmol，5.0当量)。将反应物室温搅拌2小时。用冰水(5mL)淬灭该淡黄色反应混合物并搅拌30分钟。将混合物倒入含有Et₂O的分液漏斗中。水层用Et₂O(3×30mL)萃取并用柠檬酸水溶液(5×50mL)中和。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中的40％EtOAc)以得到64mg(80％)白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)Ph；[□]_D ^22.6＝+70(CHCl₃，c＝1.0)；mp＝112-114℃；IR(薄膜)3498，2943，2870，1718，1446，1372，1310，1274，1112，907，730，710cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05-8.02(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，5.34(s，1H)，5.31(s，1H)，4.71(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.24(bs，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.32-2.24(m，2H)，2.15-1.75(m，11H)，1.68-1.62(m，5H)，1.42-1.18(m，16H，包括位于1.40和1.37的两个单峰)，0.96-0.86(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.1，132.5，130.7，129.5，128.1，103.6，102.9，89.4，89.1，80.9，80.9，73.8，70.5，70.4，52.1，51.9，43.9，43.8，37.4，37.4，36.5，36.5，36.3，35.0，34.3，34.3，30.8，30.7，30.2，25.9，25.8，24.8，24.8，24.6，24.6，20.0，20.0，12.7，12.6；HRMS(FAB)m/z C₄₁H₅₉O₁₁(M+H⁺)计算值727.4057，实测值727.4031；HPLC Phenomenex半制备型硅胶柱(1×25cm)，30％EtOAc：70％己烷，2mL/分，264nm，t_R＝15.9分钟。

合成ASK-异丁二醇-C(O)N，N-Et₂Phth

在二-三噁烷二醇(117mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，34mg，0.28mmol，1.5当量)和对-N，N-二乙基酰氨基苯二甲酸(62mg，0.28mmol，1.5当量)。将溶液室温搅拌5分钟。在干燥的梨形烧瓶中加入二环己基碳二亚胺(DCC，58mg，0.28mmol，1.5当量)和额外的无水二氯甲烷(4mL)。室温下通过套管将DCC溶液加入二-三噁烷二醇混合物并搅拌过夜。TLC分析显示原料被完全消耗。真空浓缩该混浊溶液并通过硅胶快速柱层析纯化，洗脱采用(己烷中60％EtOAc)以得到白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)N，N-Et₂Phth(115mg，74％)；[□]_D ²³＝+66(CHCl₃，c＝1.0)；mp＝78-80℃；IR(薄膜)3492，3010，2989，2811，1751，1668，1510，1492，1322，1109，988cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝12.0Hz，2H)，5.35(s，1H)，5.33(s，1H)，)，4.72(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.21(bs，1H)，3.55(d，J＝8.0Hz，2H)，3.21(d，J＝8.0Hz，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.10-1.87(m，7H)，1.82-1.75(m，3H)，1.70-1.62(m，5H)，1.42-0.75(m，33H，包括位于1.41和1.37的两个单峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.3，141.2，131.3，129.8，126.1，102.9，102.8，89.9，89.5，89.2，89.2，86.4，86.2，85.5，84.6，81.0，80.9，73.8，70.3，69.4，52.0，51.9，45.6，45.4，44.4，44.3，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.5，35.2，34.3，34.3，30.8，29.8，25.9，25.8，24.8，24.7，20.1，20.0，12.6，12.5；HRMS(FAB)m/z C₄₆H₆₈NO₁₂(M+H⁺)计算值826.4741，实测值826.4768；HPLC[Phenomenex半制备型硅胶柱(1×25cm)]己烷中50％EtOAc，2mL/分，264nm，t_R＝18.7分钟。

合成ASK-异丁二醇-C(O)NHSO₂Ph

0℃下在苯磺酰基异氰酸酯(22μL，0.16mmol，1.1当量)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入二-三噁烷二醇(92mg，0.15mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。搅拌30分钟后，反应物用蒸馏水(1mL)淬灭并将反应混合物倒入二氯甲烷(15mL)和盐水(15mL)的混合物中。然后分离有机层，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。在硅胶上进行快速柱层析，洗脱采用己烷中的30％乙酸乙酯和1％乙酸，分离出白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)NHSO₂Ph(115mg，97％)：mp＝85-86℃；IR(薄膜)3240，2949，2874，1755，1444，1356，1146，1091，989，861cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05-8.02(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，5.33(s，1H)，5.26(s，1H)，)，4.85(bs，1H)4.37-4.32(m，1H)，4.24(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.07(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-2.22(m，2H)，2.15-1.82(m，6H)，1.81-1.19(m，27H，包括位于1.43和1.32的两个单峰)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝7.6Hz 3H)，0.79(d，J＝7.6Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ150.5，138.8，133.6，128.9，128.1，103.6，102.7，89.6，88.6，81.2，81.1，74.6，70.6，70.5，52.3，51.9，44.3，43.9，37.4，37.3，36.6，36.5，34.5，34.3，34.3，31.3，31.0，30.5，26.0，25.8，24.9，24.8，24.7，24.7，20.2，20.0，13.1，12.4；HRMS(FAB)m/z C₄₁H₅₉NO₁₃S(M+H)⁺计算值805.3707，实测值835.3710。

合成ASK-异丁二醇-C(O)3-FPh

在二-三噁烷二醇(56mg，0.09mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，30mg，0.14mmol，1.5当量)和间苯甲酸(20mg，0.14mmol，1.5当量)。将溶液室温搅拌5分钟。在干燥的梨形烧瓶中加入二环己基碳二亚胺(DCC，30mg，0.14mmol，1.5当量)和额外的无水二氯甲烷(5mL)。室温下通过套管将DCC溶液加入二-三噁烷二醇混合物并搅拌过夜。TLC分析显示原料被完全消耗。真空浓缩该混浊溶液并通过硅胶快速柱层析纯化，洗脱采用(己烷中的30％EtOAc)以得到白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)3-FPh(57mg，85％)；[□]_D ¹³＝+74(CHCl₃，c＝1.0)；mp＝75-77℃；IR(薄膜)3495，2951，2875，1724，1592，1485，1448，1377，1281，1269，1202，1094，1054，1008，910，755，732cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ.7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)7.25-7.20(m，1H)5.33(s，1H)，5.32(s，1H)，)，4.71(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.61-4.52(m，3H)，4.29(s，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，2.03-1.85(m，6H)，1.80-1.73(m，4H)，1.70-1.59(m，4H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.40和1.37的两个单峰)，1.00-0.80(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.1，165.0，163.7，161.2，133.0，132.9，129.7，125.4，125.3，119.7，119.5，116.5，116.3，102.9，89.5，89.2，81.0，80.9，77.2，73.7，70.5，70.3，69.6，52.1，51.9，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.3，34.9，34.3，30.8，29.8，25.9，24.7，20.0，12.5；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-112.8；HRMS(FAB)m/z C₄₁H₅₈FO₁₁(M+H)计算值745.3963，实测值745.4014。

合成ASK-异丁二醇-C(O)4-FPh

在二-三噁烷二醇(62mg，0.10mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.21g，1.71mmol，1.5当量)和对苯甲酸(24mg，1.71mmol，1.5当量)。将溶液室温搅拌5分钟。在干燥的梨形烧瓶中加入二环己基碳二亚胺(DCC，40mg，1.71mmol，1.5当量)和额外的无水二氯甲烷(5mL)。室温下通过套管将DCC溶液加入二-三噁烷二醇混合物并搅拌过夜。TLC分析显示原料被完全消耗。真空浓缩该混浊溶液并通过硅胶快速柱层析纯化，洗脱采用(己烷中80％EtOAc)以得到白色固体状的ASK-异丁二醇-C(O)C(O)4-FPh(50mg，70％)；[□]_D ^22.6＝+75(CHCl₃，c＝1.0)；mp＝82-84℃；IR(薄膜)3492，2945，2873，1726，1589，1485，1448，1372，1285，1266，1202，1096，1055，1008，910，755，732cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.12-8.03(m，2H)，7.11-7.04(m，2H)，5.32(s，1H)，5.31(s，1H)，4.70(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)4.52(s，1H)，4.27(s，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，2.09-1.80(m，7H)，1.80-1.75(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.40和1.37的两个单峰)，1.00-0.80(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.1，165.0，163.7，161.2，133.0，132.9，129.7，125.4，125.3，119.7，119.5，116.5，116.3，102.9，89.5，89.2，81.0，80.9，77.2，73.7，70.5，70.3，69.6，52.1，51.9，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.3，34.9，34.3，30.8，29.8，25.9，24.7，20.0，12.5；¹⁹FNMR(282MHz，CDCl₃)δ-106.4；HRMS(FAB)m/z C₄₁H₅₈FO₁₁(M+H)计算值745.3963，实测值745.3983。

合成WM-异丁基-C(O)Ph

在烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷醛(0.91g，0.15mmol)并用2mL无水乙醚溶解。0℃时在该溶液中加入苯基溴化镁(1.0M的THF溶液，0.26mL，0.26mmol)。然后使反应混合物升至室温并搅拌2小时。缓慢加入H₂O(5mL)以淬灭反应。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。产物通过硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯，80％己烷)以得到粗产物(0.069g，99％)，未对该产物进一步表征便使用。

将该粗产物置于25mL圆底烧瓶中并溶于6mL无水CH₂Cl₂。在该溶液中一次性加入重铬酸吡啶鎓(PDC，69mg，0.18mmol)。搅拌过夜之后通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯，80％己烷)以得到无定形固体状的WM-异丁基-C(O)Ph(39mg，56％)：[□]_D ²³＝55(c＝0.48，CHCl₃)；IR(薄膜)2937，1679，1448，1376，1219，1010cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11-9.08(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，5.30(s，1H)，5.11(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，2.68-2.66(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.74-2.21(m，3H)，1.99-1.15(m，19H)，1.059(s，3H)，0.97-0.80(m，17H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ204.9，138.0，132.4，129.0，128.2，103.2，102.9，89.0，88.0，81.2，80.9，75.1，73.2，52.4，52.1，44.5，44.3，42.9，37.5，37.3，36.54，36.46，34.6，34.5，34.4，33.6，32.7，30.3，30.2，25.8，25.5，24.78，24.75，24.72，24.6，22.6，20.7，20.2，20.1，14.1，13.3，12.8；HRMS(FAB)计算值681.4003for C₄₀H₅₇O₉[(M+H)⁺]，实测值681.3955(通过已知方法从二-三噁烷伯醇制备：Posner，G.H.；Shapiro，T.A.；Sur，S.；Labonte，T.；Borstnik，K.；Paik，I.-H.；McRiner，A.J.WO2004028476)。

合成WM-异丁基-OC(S)OPh

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷醇(0.048g，0.08mmol)并溶于1mL无水吡啶。0℃时历时5分钟在该溶液中逐滴加入氯硫羰甲酸苯酯(phenylchloro thionoformate)(53mL，0.40mmol)。溶液中立即沉淀出白色固体。使反应混合物升至室温并搅拌16小时，然后缓慢加入0.1N柠檬酸(5mL)以淬灭。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)以得到无定形固体状的WM-异丁基-OC(S)OPh(25mg，42％)：[□]_D ²³＝53.0，(c＝1.02，CHCl₃)；IR(薄膜)2939，2875，1592，1490，1454，1377，1280，1201，1105，1009，754cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.38(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，5.34(s，1H)，5.33(s，1H)，4.73-4.65(m，2H)，4.43-4.24(m，1H)，4.29-4.28(m，1H)，2.71-2.69(m，1H)，2.61-2.59(m 1H)，2.37-2.28(m，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.91-1.25(m，24H)，0.98-0.94(m，8H)，0.88-0.83(m，8H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ194.8，153.5，129.3，126.3，122.1，103.2，102.9，89.5，88.8，81.14，81.11，77.3，76.4，73.6，70.9，52.4，52.1，44.5，44.1，37.42，37.40，36.68，36.62，34.5，34.4，34.2，30.5，30.4，29.9，26.11，26.10，25.3，24.82，24.77，24.7，20.19，20.09，13.2，12.7。

合成WM-异丁基-OC(O)OPh

在烘箱干燥的15mL圆底烧瓶中加入二-三噁烷醇(0.080g，0.13mmol)并溶于3mL无水吡啶。0℃时历时5分钟在该溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(82mL，0.66mmol)。溶液中立即沉淀出白色固体。使反应混合物升至室温并搅拌16小时，然后缓慢加入0.1N柠檬酸(5mL)以淬灭反应。烧瓶的内容物用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗产物通过硅胶层析纯化(己烷中20％乙酸乙酯)以得到白色固体状的WM-异丁基-OC(O)OPh(92mg，96％)：[□]_D ²³＝64.0(c＝1.9，CHCl₃)；mp＝82-84℃；IR(薄膜)2924，1762，1494，1456，1377，1256，1211，1106，1054，1008cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.33(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)，4.47-4.41(m，3H)，4.29-4.26(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.02-1.98(m，2H)，1.91-1.21(m，24H)，0.97-0.93(m，8H)，0.88-0.82(m，8H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ153.5，151.3，129.2，125.7，121.1，103.1，102.8，89.5，88.8，81.08，81.07，73.7，70.8，70.6，52.3，52.1，44.4，44.1，37.38，37.35，36.63，36.57，34.6，34.44，34.37，34.3，31.5，30.5，30.3，29.8，26.0，25.95，25.2，24.8，24.73，24.67，22.58，20.64，20.2，20.1，14.1，13.1，12.6；HRMS(FAB)计算值727.4057 forC₄₁H₅₉O₁₁[(M+H)⁺]，实测值727.4058。

合成WC-异丁基OC(O)(CH₂)₂C(O)NH-AQ

0℃时在二-三噁烷酯酸(54mg，0.08mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，18mg，0.09mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，12mg，0.09mmol)并将其室温搅拌20分钟。0℃时在反应物中逐滴加入N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷-1，3-二胺(27mg，0.11mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液。使溶液升至室温并搅拌30分钟。用乙醚(5mL)稀释并用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(4×3mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱仅采用EtOAc)以得到白色固体状的WC-异丁基OC(O)(CH₂)₂C(O)NH-AQ(56mg，79％)：[α]_D ²⁴＝+57(c 0.79，CHCl₃)；mp 120-125℃；IR(薄膜)3277，2923，1733，1654，1581，1375，1010，755cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.61-6.52(m，2H)，6.38(d，J＝5.2Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.25(s，1H)，4.35(m，1H)，4.27-4.18(m，3H)，3.44-3.30(m，4H)，2.83-2.62(m，3H)，2.58-2.46(m，3H)，2.36-1.54(m，17H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.37和1.34的单峰)，0.95-0.78(m，14H，包括位于0.85(J＝7.6Hz)和0.80(J＝7.6Hz)的双峰)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.2，172.8，151.8，150.0，149.3，134.8，128.4，125.2，122.1，117.6，103.3，102.9，98.4，89.4，89.0，81.1，81.1，73.6，71.0，67.6，52.3，52.1，44.3，44.1，39.0，37.5，37.4，36.6，36.5，36.3，34.4，34.4，33.8，31.5，31.2，30.7，30.5，30.1，28.2，26.0，25.9，24.8，24.7，20.2，20.1，19.1，14.1，13.7，13.1，12.7；HRMS(FAB)C₅₀H₇₁ClN₃O₁₁[(M+H)⁺]计算值924.4777，实测值924.4813(通过之前报道的方法从二-三噁烷伯醇制备：Posner，G.H.；Paik，I.-H.；Sur，S.；McRiner，A.J.；Borstnik，K.；Xie，S.；Shapiro，T.A.J.Med.Chem.2003，46，1060)。

合成WC-异丁基OC(O)(CH₂)₂C(O)NIP-AQ

0℃时在二-三噁烷酯酸⁴(72mg，0.10mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入盐酸N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，23mg，0.12mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，17mg，0.12mmol)并将其室温搅拌20分钟。0℃时在反应物中逐滴加入WC-1，3-二胺(57mg，0.20mmol)和三乙胺(28μL，0.20mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液。使溶液升至室温并搅拌2小时。用乙醚(5mL)稀释并用水(2mL)淬灭。将各层分离，水层用乙醚(4×3mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物通过快速柱层析纯化(洗脱仅采用EtOAc)以得到白色固体状的WC-异丁基OC(O)(CH₂)₂C(O)NIP-AQ(74mg，75％)：[α]_D ²⁴＝+45(c0.60，CHCl₃)；mp 89-91℃；IR(薄膜)2923，1733，1581，1451，1374，1009，755cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.2，9.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.25(s，1H)，4.36(m，1H)，4.29-4.20(m，3H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.27(q，J＝6.0Hz，2H)，2.80-2.46(m，9H)，2.33-2.16(m，3H)，2.03-1.15(m，34H，包括位于1.37和1.35的单峰)，0.97-0.78(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.0，171.6，151.8，150.0，149.3，134.8，128.4，125.3，122.7，117.6，103.0，102.8，98.0，89.5，89.0，81.1，81.1，73.1，71.2，67.1，52.3，52.1，48.3，44.3，44.1，40.6，37.7，37.5，37.4，36.7，36.6，34.4，34.1，31.6，31.0，30.6，30.1，29.7，29.6，29.3，28.4，26.1，26.0，25.3，24.8，24.7，21.4，20.2，20.1，14.1，13.0，12.6；HRMS(FAB)C₅₃H₇₇ClN₃O₁₁[(M+H)⁺]计算值966.5247，实测值966.5282。

合成ASR-异丁基-CH₂O-香豆素

氩气下将二-三噁烷伯醇(98mg，0.16mmol)、7-二甲基氨基香豆素-4-乙酸(20mg，0.08mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)加入二氯甲烷(7mL)。在反应物中加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，16.7mg，0.081mmol)并室温搅拌18小时。真空浓缩该橙色溶液。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷中的20-30％EtOAc)以产生淡黄色无定形固体状的ASR-异丁基-CH₂O-香豆素(28mg，41％)：[α]_D ^22.3+52°(c＝0.18，CHCl₃)；IR(薄膜)3057，2951，2876，1719，1619，1532，1453，1403，1375，1268，1145，1105，1053，1008，735，702cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64-6.61(m，1H)，6.51-6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.23(s，1H)，5.22(s，1H)，4.33-4.16(m，4H)，3.70(s，2H)，3.04(s，6H)，2.61-2.59(m，1H)，2.39-2.38(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.11-1.87(m，6H)，1.73-1.55(m，9H)，1.42-1.13(m，17H，包括位于1.37和1.36的单峰)，0.95-0.85(m，9H)，0.78-0.76(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71-0.69(d，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ168.9，161.6，155.9，152.7，148.9，125.6，110.8，109.2，108.9，103.2，102.8，98.4，89.6，88.9，81.2，81.1，73.6，70.5，67.1，52.3，52.1，44.4，44.1，40.2，38.6，37.5，36.7，36.6，34.5，34.4，34.0，30.1，30.6，30.4，30.2，26.1，26.0，24.8，20.3，20.1，13.0，12.5；HRMS(FAB)m/z C₄₇H₆₅NO₁₂(M+H)⁺计算值836.4585，实测值836.4578；HPLC[半制备型硅胶柱(1×25cm)]，己烷中30％EtOAc，2mL/分，270nm，t_R＝43.6分钟。

合成SS-异丁基-O-C(O)-2-(OAc)Ph

在装备有磁力搅拌棒、隔片以及Ar气球的火焰干燥的20mL回收烧瓶中加入二-三噁烷伯醇(25mg，0.04mmol)并溶于2mL新鲜蒸馏的苯。室温下在伯醇溶液中分别加入三乙胺(0.019mL，2.10mmol，5.0当量)和乙酰基水杨酰氯(15mg，0.03mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌24小时。加入10mL冷的蒸馏水以淬灭反应，然后用乙醚(10mL)冲洗到分液漏斗中。混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的萃取物用水(5mL)和5％碳酸钠水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。真空浓缩滤液以得到粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，洗脱采用己烷中20％乙酸乙酯以得到无定形固体状的SS-异丁基-O-C(O)-2-(OAc)Ph(27mg，87％)：[α]²⁵ _D  +69.4(c 1.00，CHCl₃)；IR(薄膜)2954，2880，1766，1716，1452，1370，1290，1187，1105，1072，1031，1006，924，743cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01-7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.10-7.08(dd，J＝8.0，0.80Hz，1H)，5.31(d，J＝2.8Hz，2H)，4.48-4.39(m，3H)，4.30-4.27(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.37-2.28(m，6H，包括位于2.35的单峰)，2.04-1.97(m，2H)，1.89-1.51(m，12H)，1.46-1.20(m，13H，包括位于1.40和1.39的两个单峰)，0.97-0.83(m，14H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ169.7，164.24，150.75，133.47，131.50，125.8，123.8，103.2，102.9，89.34，88.64，81.15，81.10，77.20，73.39，71.28，67.54，52.41，52.15，44.49，44.17，37.37，37.30，36.65，36.58，34.45，33.93，30.56，30.41，30.30，29.74，26.11，26.03，24.91，24.85，24.71，24.63，21.04，20.19，20.11，14.11，13.21，12.77。

合成AU-异丁基-OC(O)NEt₂

在装有磁力搅拌棒和氩气气球的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中将二-三噁烷伯醇(40mg，0.07mmol)溶于CH₂Cl₂(0.8mL)。加入氢化钠(用矿物油配成60％，4mg，0.10mmol)导致嘶嘶声并形成白色混浊溶液。1小时后加入二乙基氨甲酰氯(9mg，0.07mmol)。将反应物室温搅拌16小时。原料未被消耗。加入氢化钠(用矿物油配成60％，4mg，0.10mmol)并将反应物在室温再搅拌16小时，此时TLC显示原料被几乎完全消耗。反应物用H₂O(10mL)淬灭，用二氯甲烷(1×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取有机物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化粗产物(在己烷中的60％EtOAc)得到无定形固体状的AU-异丁基-OC(O)NEt₂(32mg，70％)：[α]_D ²¹＝49.3(c＝2.43，CHCl₃)；IR(薄膜)2928(s)，2870(m)，1693(s)，1480(m)，1423(m)，1374(m)，1268(m)，1230(w)，1191(m)，1114(m)，1056(m)，998(s)，958(w)，950(w)，872(w)，766(m)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.26(d，J＝1.6Hz，2H)，4.34-4.30(m，1H)，4.22-4.12(m，3H)，3.21(s，br，4H)，2.69-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.31-2.22(m，2H)，2.16(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.76-1.68(m，3H)，1.61-1.37(m，7H)，1.36-1.30(m，包括位于1.35和1.34的单峰，7H)，1.31-1.11(m，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，6H)，0.92-0.89(m，8H)，0.83-0.79(m，7H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ156.0，103.2，103.0，100.8，88.2，88.6，81.2，81.1，73.6，72.1，67.4，60.4，52.5，52.3，44.6，44.4，37.4，37.3，36.7，36.6，34.5，34.4，34.3，30.8，30.5，30.4，29.8，26.1，26.0，24.8，24.7，24.6，20.3，20.2，14.2，13.3，12.9；HRMS(FAB)C₃₉H₆₄NO₁₀[(M+H)⁺]计算值706.4530，实测值706.4540。

所有的三噁烷二聚物

*除有说明全部为固体

**从约翰霍普金斯大学医学院(JHMI)进行的抗恶性疟原虫(P.Falciparum)体外试验获得的IC₅₀值

实施例：三噁烷二聚物

制备了具有新的骨架和官能团的二-三噁烷(见新的三噁烷二聚物)，其中许多显示出出色的抗疟活性。例如，WM-异丁基-O-P(S)(OMe)₂具有新的硫代磷酸酯(phosphorothioate)部分，以3×30mg/kg的口服剂量便可治愈受疟疾感染的小鼠。

WM-异丁基-O-P(S)(OMe)₂

AU-异丁基-C(O)NHCH₂环己烷具有含环己基链的酰胺，不同于我们之前制备的酰胺，它以3×30mg/kg的口服剂量便可治愈受疟疾感染的小鼠。

LH-异丁二醇-缩酮-4-酮具有新的缩酮部分。它以3×30mg/kg的口服剂量可治愈受疟疾感染的小鼠。在更低口服剂量时(3×10mg/kg)它可使受疟疾感染小鼠的寿命延长最高达16.3天。

LU-异丁二醇-缩酮-4-酮

新制备的官能团包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酮和二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)，如下所示。

WM-异丁基-O-C(O)OPh    AU-异丁基-OC(O)NEt₂ WM-异丁基C(O)Ph  WM-异丁基-O-P(O)NEt₂

本文所述的三噁烷二聚物被证实具有增强的口服体内抗疟活性。当用它来治疗疟疾时，口服给药的可行性是确定某治疗剂用处的关键因素。

本发明要求权利的化合物在小鼠模型研究中具有异常高的口服体内抗疟活性，其活性高于所有现有技术的化合物：例如

1)用以下新的二聚物可实现，仅在3天内给予三次3×30mg/kg剂量便可治愈(感染30天后存活)受疟疾感染的小鼠。

WC-异丁醇-O-CH₂甲苯 WC-异丁二醇-OCH₂吡啶 WM-异丁醇-O-P(S)(OMe)₂ AU-异丁醇-C(O)NHCH₂环己烷

LEW-异丁二醇-缩酮-4-THP   LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OEt    LH-异丁二醇-缩甲醛

LH-异丁二醇-缩酮-4-酮     LH-异丁二醇-缩酮-SO2-吡喃     WC-异丁二醇-缩酮-CB

用更少的口服剂量(3×10mg/kg)可使受疟疾感染的小鼠的寿命延长两周以上：

WC-异丁二醇-OCH₂吡啶   LEW-异丁二醇-缩酮-4-THP   LH-异丁二醇-缩酮-4-酮   LW-异丁二醇-缩酮-哌啶C(O)OEt

平均小鼠存活＝              平均小鼠存活＝             平均小鼠存活＝         平均小鼠存活＝

14.7天(口服，3×10mg/kg) 15.7天(口服，3×10mg/kg) 16.3天(口服，3×10mg/kg) 14.0天(口服，3×10mg/kg)

对照  青蒿琥酯钠  OZ277甲苯磺酸酯

试验

采用我们的标准试验(Posner，G.H.等，Tetrahedron 53：37-50(1997))，我们测定了这些二聚物对氯喹敏感型恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)(NF54)的体外抗疟能力(表1)。除了水溶性邻苯二甲酸二聚物6，表1中所有其他的二聚物都具有比天然青蒿素(1，IC₅₀＝6.6±0.76nM)强得多的抗疟能力。二苯甲醇二聚物7表现出来的能力最强，其抗疟活性几乎比青蒿素(1)的高10倍。

在小鼠中根据公开的方法以3、10或30mg/kg的剂量单次皮下(SC)或口服(PO)给药进行测量(Fidock，D.A.等，Nat.Rev.Drug Discov.3：509-520(2004))，二酯二聚物5的SC ED₅₀＝0.71mg/kg，而二醇二聚物7的SC ED₅₀＝0.06mg/kg，PO ED₅₀＝2.6mg/kg。在这些试验条件下，临床上使用的单体三噁烷青蒿琥酯钠的SC ED₅₀＝2.2mg/kg，PO ED₅₀＝4.0mg/kg。因此，当SC给药时二聚物5和7这两种二聚物的功效约比抗疟药青蒿琥酯钠的高3-37倍，而当PO给药时二醇二聚物7的功效约比青蒿琥酯钠的高1.5倍。未在小鼠中观察到由于给药而造成的过度中毒或行为改变。

表1.体外抗疟活性⁸

三噁烷二聚物	IC 50 (nM)
		4	2.9
5	1.6
		6	360
7	0.77
		8	3.0
9	3.7
		青蒿素	6.6

⁸四个一组的平均值的标准差平均为平均值的7.8％(≤18％)。拟合曲线的R²值为≥0.967。青蒿素活性表示为并行控制的平均值±标准差(n＝6)。

按照之前国立癌症研究所(NCI)的发展和治疗项目的描述，采用60种不同的人癌细胞系在体外测量纳摩尔到微摩尔浓度时的初步生长抑制活性(Boyd，M.R.等，Drug Dev.Rev.34：91-109(1995))，结果显示，邻苯二甲酸酯二聚物5仅对于抑制非小细胞肺癌HOP-92细胞、黑色素瘤SK-MEL-5细胞和乳腺癌BT-549细胞的生长极其敏感且高度有效。采用基于四唑盐(XTT)的量热增殖试验(德国曼海姆罗氏诊断公司)并利用最近报道的体外评价DHA对人宫颈癌细胞系HeLa的生长抑制活性的方案的改进形式(IC₅₀＝5-10微摩尔)(Disbrow，G.L.等，Cancer Res.65：10854-10861(2005))，我们已经意外且重要地发现，三噁烷邻苯二甲酸酯二聚物5(IC₅₀＝500nM)的功效比三噁烷单体DHA的高约10-20倍，而三噁烷二醇二聚物7(IC₅₀＝46.5nM)的功效比DHA的高约110-220倍，且对原发性正常宫颈细胞没有毒性。细胞生长以剂量依赖性方式被抑制。

采用对柏格氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)感染的小鼠进行的标准方法，仅以3、10或30mg/kg体重的剂量皮下给予一次三噁烷二聚物IP-IV-22y和KB-06。单次剂量为30mg/kg的这两种二聚物能迅速杀死98％以上的疟原虫。目前使用的抗疟药青蒿琥酯钠在30mg/kg时具有类似功效。30mg/kg的青蒿琥酯钠仅能使小鼠的寿命从7天(无药物)延长到14天。出乎意料但具有重大医疗价值的是，30mg/kg的这两种二聚物能将小鼠的寿命至少延长到30天，此时认为小鼠已经痊愈(即在血涂片中未检测到寄生虫)！在小鼠中未观察到由于给药造成的明显毒性或行为改变。

细胞和细胞培养

在瑞士热带研究所(Swiss Tropical Institute)进行体内抗疟测试。将化合物制成皮下和/或口服给药的制剂以给予在第0天被柏格氏鼠疟原虫(P.berghei)株GFP感染的NMRI小鼠。在感染后24小时，有时也在48和72小时的时候对动物给药。在感染后第4天测量寄生虫血症并记录存活时间直至感染后第30天。如果动物存活到感染后第30天且没有可检测的寄生虫血症则认为该化合物是有治病效力的。

原代人外宫颈角质形成细胞源自获自人类组织合作网络(CHTN，Cooperative Human Tissue Network)的新鲜宫颈组织，在从由于良性非宫颈子宫疾病而进行子宫切除术的患者切除后24小时内使用。进行标准过夜分散酶处理并随后采用胰蛋白酶处理过程以分离外宫颈上皮细胞，按照制造商的方法(加州卡尔斯拜德的因维曲根公司)，将该细胞培养在添加有牛垂体提取物和上皮生长因子的无血清角质形成细胞培养基(KSFM)中。宫颈癌细胞系HeLa和C33A获自美国模式培养物保藏所(ATTC)并在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(因维曲根公司)中维持。

评价细胞生存力

将2.5×10³细胞一式三份接种到96孔组织培养微量平板内的合适培养基中并在37℃、5％CO₂的潮湿大气下培育24小时。随后将培养基更换成含有溶剂对照乙醇或各种浓度的溶于乙醇的二聚物的100_1培养基。处理96小时之后，在各孔中加入按照制造商的方法(德国彭兹伯格罗氏诊断公司(RocheDiagnostics GmbH，Penzberg，Germany))制备的50_1XTT标记混合物，然后再培育16小时。在450nm用ELISA阅读器测量细胞生存力(吸光度)，参考波长为650nm。将结果计算为占仅接触溶剂对照的培养物的百分比。将该试验重复两次，得到类似的结果。

二聚物合成和化学

如材料和方法所述，能以良好的总产率合成青蒿素衍生的三噁烷二聚物1和2(方案1)。三噁烷二聚物1(白色固体)和2(无色油状物)都是在室温下长期稳定的，同时在60℃时可稳定至少24小时。水解稳定是指通过¹H NMR证实在60℃时在4∶1DMSOd₆/pH 7.4D₂O中可稳定12小时。

青蒿素衍生的三噁烷二聚物对细胞生存力的影响

为评价我们新合成的三噁烷二聚物的细胞毒性效应，使宫颈癌细胞系HeLa和C33A接触各种浓度的这些化合物，并在处理三天后按照Materials andMethods(材料和方法)中的描述用基于XTT的比色试验量化细胞生存力。二聚物1和2是几乎相同有效的，在两种宫颈癌细胞系中都导致迅速的剂量依赖性细胞杀伤。当药物浓度为100nM时用任何一种二聚物处理之后测得生存力损失了约90％。基于图1的数据，测定二聚物1和2的IC₅₀值为：对于C33A细胞约7.5nM和8.6nM，对于HeLa细胞约8.4nM和9nM。相反，即便二聚物浓度为100nM正常外宫颈细胞HCX实际未受影响。用相差显微镜也容易观察经处理的癌细胞的细胞死亡，而正常细胞显示无明显的形态学改变(数据未显示)。

应理解，本文描述的实施例和实施方式只是出于例举的目的，精通本领域的技术人员在阅读本文之后显然可做出各种修饰或改变，且这种修饰或改变包含在本说明书的精神和范围以及附加权利要求的范围之内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文。

Claims (57)

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹和R²各自独立为H、或取代或未取代的烃基，或R¹和R²一起形成取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烃基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R¹和R²是氢。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R¹和R²形成取代或未取代的苯基。

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R¹和R²形成取代的苯基，其中所述苯基被1或2个R³基团取代；

各R³基团独立选自-C(＝O)OR⁴、-CH₂OR⁴、-C(＝O)NR⁵R⁶和-OP(＝O)(OR⁴)₂，或

各R³基团与-OP(＝O)O(R⁴)O-一起形成环；

R⁴是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烃基、或取代或未取代的杂芳基；和

R⁵和R⁶各自独立为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烃基、或取代或未取代的杂芳基。

5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述苯基被相同的R³基团二取代；各R³基团是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-CH₂OH、-OP(＝O)O(C₂H₅)₂，或各R³基团与-OP(＝O)O(Ph)O-一起形成环。

6.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：

7.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：

其中，各R³基团是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-CH₂OH、-OP(＝O)O(C₂H₅)₂，或各R³基团与-OP(＝O)O(Ph)O-一起形成环。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：

或

9.式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

X是(CH₂)_m-Y或是直接的键；

Y是O、(CH₂)_mO、C(＝O)、C(＝O)(CH₂)_mO、C(＝O)O、OC(＝O)O、OC(＝O)NR¹³、NR¹³C(＝O)NR¹³、C(＝S)、C(＝O)S、C(＝S)O、OC(＝S)O、C(＝O)(NR¹³)_n、C(＝O)O(NR¹³)_n、C(＝O)O(NR¹³)_nC(＝O)、C(＝O)O(NR¹³)_nC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_nC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_n(CH₂)_mC(＝O)、C(＝O)(NR¹³)_n(CH₂)_mC(＝O)(NR¹³)_n、(NR¹³)_n、(NR¹³)_nO、C(＝O)(NR¹³)_nO、C(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p、C(＝O)O(NR¹³)_nS(O)_p、OC(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p、OP(＝O)(OR¹³)₂、OP(＝S)(OR¹³)₂、OP(＝O)(NR¹³)₂、OP(＝S)(NR¹³)₂、OS(O)_p、S(O)_pNR¹³、(NR¹³)_nCH₂C(＝O)(NR¹³)_n，或Y是直接的键；

m是0、1、2或3的整数；

n是1或2的整数；

p是0、1或2的整数；

R¹¹是H、OH，或R¹¹与R¹²一起形成取代或未取代的环；

R¹²任选为H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基，或R¹²与R¹¹一起形成取代或未取代的环；或

R¹¹和R^12形成取代或未取代的双键或取代或未取代的肟基；

R¹³是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基、取代或未取代的膦酸酯基、取代或未取代的磺酸酯基。

10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，X是CH₂-Y；R¹¹是H。

11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是O；R¹²是H、CH₂CH＝CH₂、CH₂(C₆H₄)CH₃、CH₂(C₅H₄N)、CH₂(C₆H₄)CH(CH₃)₂、CH₂(C₆H₄)CF₃。

12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是O；R¹²是P(＝S)(OCH₂CH₃)₂、P(＝O)(OC₆H₅)₂、P(＝O)(NCH₂CH₃)₂或P(＝S)(OCH₃)₂。

13.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是OC(＝O)O或OC(＝S)O；R¹²是C₆H₅。

14.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是O(C＝O)；R¹²是C₆H₄OC(＝O)CH₃、N(CH₂CH₃)₂、N(C₅H₁₀)、

或

15.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是NR¹³；R¹³是-C₅H₁₀-。

16.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是OSO₂；R¹²是

17.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，X是Y；R¹¹是H。

18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)，R¹²是(C₆H₅)。

19.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)O；R¹²是H、(C₆H₅)、CH₂(C₆H₅)、NHSO₂(C₆H₅)、NHC(＝O)(C₆H₅)、

或

20.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)、CH₂(C₆H₅)、CH(CO₂H)CH₂(C₆H₅)、(C₆H₄N)、CH₂(C₆H₄N)、CH(CO₂CH₃)(C₆H₅)、CH₂(C₆H₄)CO₂CH₃、CH₂(C₆H₄)C(＝O)OH、CH₂(C₆H₄)NO₂、CH₂(C₆H₄)CF₃、CH₂(C₆H₄)F、(CH₂)₂SO₃H、C(CH₃)₃、C(CH₃)₂(C₆H₅)、C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₂NHC(＝O)(C₆H₅)、CH₂CH₃、CH₂(C₆H₄)(CH₂)₇CH₃、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂C(CH₃)₂NH₂、(CH₂)₉CH₃、CH₂C(CH₃)₃、(CH₂)₃NHCH(CH₃)₂、CH₂C(＝O)OH、C(CH₃)₂C(CH₃)₃、(C₆H₄)SO₂(C₆H₄)NH₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(＝O)(C₅H₄N)、(C₆H₄)C(＝O)CH₃、

或

21.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_nO；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)。

22.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p；R¹³是H；R¹²是(C₆H₅)或(C₆H₄)NH₂。

23.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹²和R¹³一起形成取代或未取代的环。

24.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，所述环是

或

25.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是(NR¹³)_nC(＝O)(NR¹³)_n，或Y是(NR¹³)_nCH₂C(＝O)(NR¹³)_n；各R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是

26.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，X是CH₂-Y；R¹¹是OH。

27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是O；R¹²是H、(CH₂)(C₆H₄)CH₃、CH₂CH＝CH₂、CH₂CH＝C(CH₃)₂、CH₂(C₆H₄N)、CH₂C(＝O)NH(C₆H₄)OH或

28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)；R¹²是(C₆H₄)C(＝O)OCH₃。

29.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_n；R¹²是(CH₃)。

30.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)O，或Y是OC(＝O)；R¹²是(C₆H₅)、(C₆H₄)C(＝O)N(CH₂CH₃)₂、(C₆H₄)F、(C₆H₄N)、或(C₆H₄)OC(＝O)CH₃。

31.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是OC(＝O)(NR¹³)_nS(O)_p；R¹³是H或取代或未取代的烃基；R¹²是(C₆H₅)。

32.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，X是直接的键；R¹¹和R¹²一起形成取代或未取代的环。

33.如权利要求32所述的化合物，其具有式V：

其中：

R²¹和R²²各自独立为H、OH、OR¹³、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烃基、取代或未取代的杂芳基烃基，或R²¹和R²²一起形成＝O，或R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环烃基或取代或未取代的杂环烃基环。

34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环丁基环、取代或未取代的环己基环、取代或未取代的哌啶基环、取代或未取代的四氢吡喃基环；取代或未取代的磺酰基环己基环、取代或未取代的1，3-二氧杂环己烷基环、或取代或未取代的1，3-二氧杂环庚烷基环。

35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R²¹和R²²一起形成取代或未取代的环己基环。

36.如权利要求35所述的化合物，其特征在于，所述环己基环被1-2的独立选择下组的基团取代：F、OH、＝O、C(＝O)OCH₃、C(＝O)OCH₂CH₃、C(＝O)OCH₂(C₆H₅)、C(＝O)CH₃、C(＝O)NHCH₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(C₆H₁₁)、SO₂N(CH₃)₂、SO₂(C₆H₄)CH₃、P(＝O)(CH₃)₂、P(＝O)(OCH₃)₂、P(＝O)(OCH₂CH₃)₂、和P(＝O)(OC₆H₅)₂。

37.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R²¹和R²²一起形成环烃基环。

38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，所述化合物是

39.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R²¹和R²²一起形成磺酰基环己基环。

40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于，所述化合物是

41.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R²¹和R²²形成取代或未取代的哌啶基环。

42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，所述哌啶基环被1-2的独立选择下组的基团取代：F、OH、＝O、C(＝O)OCH₃、C(＝O)OCH₂CH₃、C(＝O)OCH₂(C₆H₅)、C(＝O)CH₃、C(＝O)NHCH₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(C₆H₁₁)、SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂(C₆H₄)CH₃、P(＝O)(CH₃)₂、P(＝O)(OCH₃)₂、P(＝O)(OCH₂CH₃)₂和P(＝O)(OC₆H₅)₂。

43.如权利要求41所述的化合物，其具有下式：

或

44.如权利要求9所述的化合物，其具有下式：

或

45.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，X是直接的键；R¹¹和R¹²一起形成取代或未取代的双键。

46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，所述双键被取代或未取代的苯基取代。

47.如权利要求46所述的化合物，其特征在于，所述双键为取代或未取代的肟基。

48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于，所述肟基被CH₃或NHC(＝O)(C₆H₅)取代。

49.一种含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述的化合物的药物组合物。

50.一种含有药学上可接受的赋形剂和权利要求9所述的化合物的药物组合物。

51.一种治疗需要这种治疗的对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。

52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述癌症是宫颈癌。

53.一种治疗需要这种治疗的对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求9所述的化合物。

54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述癌症是宫颈癌。

55.一种治疗需要这种治疗的对象的疟疾的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。

56.一种治疗需要这种治疗的对象的疟疾的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求9所述的化合物。

57.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(＝O)(NR¹³)_nC(＝O)，和

其中n是1，R¹³是H，R¹²是

或

或

其中，n是2，R¹³是H，R¹²是

或