CN103781783A - 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种在例如芝麻油和苯甲酸苄醋的油中具有改善的溶解度的、优异的新型杂环化合物及其应用，该杂环化合物具有更广泛的治疗范围，引起更少的副作用，且耐受性和安个性优异。由通式(1)表示的杂环化合物或其盐，其中，每个符号如在申请文件中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型杂环化合物及其用途。
背景技术
作为对中枢神经系统疾病例如精神分裂症等具有广泛的治疗范围的化合物，例如，已经报道（专利文献1）了由下式（1）表示的化合物（以下称为化合物（1））。
其中各个符号如在专利文献1中所定义的那样。
上述化合物（1）是一种相对于传统的典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物而言具有更广泛的治疗范围的、引起更少的副作用并且耐受性和安全性优异的抗精神病药剂。然而，这种化合物由于难溶于油例如芝麻油和苯甲酸苄酯，该化合物的问题在于，其应用于油注射液受限。与水悬浮液相比，油注射液在以下方面是有用的：传递血药浓度持续性（通过油性基在给药部位控制扩散），使用时缩短液体准备时间（不必混合和摇动），通过过滤确保灭菌（油性基过滤），避免给药部位的物理刺激（油性基稳定性），提高填充注射器（填充油性基的容器）的精确性等。
文件列表
专利文献
专利文献1：WO2006/112464
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的问题是提供一种优异的、具有改进的在油（例如芝麻油和苯甲酸苄酯）中的溶解度的新型杂环化合物及其用途。
解决该问题的技术方案
为了试图解决上述问题，本发明人进行了各种研究，结果发现通过在环Q上的特定位置引入取代基，能够显著地提高化合物（1）的脂溶性。基于该发现，完成了本发明。
本发明优选地提供以下第1-4项所示的杂环化合物或其盐、第5项所示的药物组合物、第6和第7项所示的预防和/或治疗剂、第8项所示的用途、第9项和第10项所示的预防和/或治疗方法、以及第11项所示的制备方法。
第1项，由以下通式（I）表示的杂环化合物或其盐：
其中，
A是低级亚烷基；
在含Q的单环杂环中的
是
其中，
R2'是如下的基团：
其中，Y1'是低级亚烷基，
R3'是
（1）烷基，
（2）任选地由低级烷基取代的环烷基，
（3）苯基，
（4）苯基低级烷基，
（5）低级烷氧基，
（6）环烷基氧基，
（7）任选地具有选自烷基和苯基低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或
（8）任选地具有哌啶基的哌啶基；
在含有Z和W的双环杂环骨架的3位和4位的
是-CH=CH-或
其中，R6和R7是相同的或不同的，且各自为氢或低级烷基；
是
其中，
R1是
低级烷氧基低级烷氧基，
膦酰氧基低级烷氧基，
苯基低级烷氧基低级烷氧基，
任选地具有1或2个低级烷基的膦酰氧基，
下面的基团
其中
R8是
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）苯基，
（5）苯基低级烷基，
（6）链烯基，
（7）低级烷氧基，
（8）环烷基氧基，
（9）低级烷氧基低级烷氧基，
（10）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
（11）任选地具有哌啶基的哌啶基，
（12）任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
（13）下面的基团
其中，Aa是亚烷基，其它符号如上定义，或
下面的基团
其中
R9是
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）苯基，
（5）苯基低级烷基，
（6）链烯基，
（7）低级烷氧基，
（8）环烷基氧基，
（9）低级烷氧基低级烷氧基，
（10）苯氧基，
（11）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
（12）任选地具有哌啶基的哌啶基，
（13）任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
（14）下面的基团
其中，Ab是亚烷基，其它符号如上文所定义；
R2为氢或
下面的基团
其中
Y1是任选由以下基团取代的低级亚烷基：
（1）低级烷氧基羰基或
（2）低级烷基，
Y2是低级亚烷基，
Y3为单键或任选地由低级烷基取代的低级亚烷基，
R3是
（1）烷基，
（2）卤素取代的低级烷基，
（3）链烯基，
（4）氨基低级烷基，
（5）环烷基，
（6）苯基，
（7）苯基低级烷基，
（8）任选地具有选自低级烷基和哌啶基中的1或2个取代基的哌啶基，
（9）卤素取代的哌啶基，
（10）吗啉基，
（11）吡咯烷基，
（12）四氢吡喃基，
（13）呋喃基，
（14）噻吩基，
（15）吡啶基，
（16）嘧啶基，
（17）哒嗪基，
（18）苯并呋喃基，
（19）喹啉基，
（20）低级烷氧基羰基低级烷基，
（21）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（22）低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（23）任选地具有选自烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、苯基低级烷基、苯基低级烷氧基、呋喃基低级烷基、吡啶基低级烷基、羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
（24）任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，
（25）任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
（26）下面的基团
其中Ac是亚烷基，其它符号如上所定义，
R4是
（1）烷基，
（2）苯基，
（3）苯基低级烷基，
（4）卤素取代的低级烷基，或
（5）环烷基，
R5是
（1）氢，
（2）低级烷基，
（3）卤素取代的低级烷基，
（4）苯基低级烷基，
（5）苯基低级烷氧基低级烷基，
（6）三-低级烷基甲硅烷基，
（7）四氢吡喃基，或
（8）膦酰基，
R10是
（1）烷基，
（2）链烯基，
（3）苯基，
（4）苯基低级烷基，
（5）羟基取代的低级烷基，
（6）环烷基，
（7）任选地具有选自氨基低级烷基羰基和低级烷基羰基中的1或2个取代基的氨基低级烷基，
（8）任选地具有氨基低级烷基羰基的吡咯烷基，
（9）烷氧基，
（10）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（11）低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（12）苯基低级烷氧基，
（13）任选地具有选自烷基、羟基取代的低级烷基和苯基低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
（14）吗啉代基，
（15）任选地具有低级烷基的哌嗪基，
（16）任选地具有哌啶基的哌啶基，或
（17）环烷基氧基；
条件是，当
是
时，
那么
R2不是氢。
第2项由通式（II）表示的根据第1项所述的杂环化合物或其盐
其中，各个符号如在第1项所定义。
第3项由通式（III）表示的根据第1项所述的杂环化合物或其盐，
其中
是
其中
R1a为以下基团
其中
R8a为
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）低级烷氧基，
（4）环烷基氧基，
（5）低级烷氧基低级烷氧基，
（6）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或
（7）下面的基团
其中，Aa'是亚烷基，其它符号如在第1项中所定义，或
下面的基团
其中，
R9a是
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）低级烷氧基，
（5）环烷基氧基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基，
（7）苯氧基，
（8）任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
（9）任选地具有哌啶基的哌啶基，
（10）任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
（11）下面的基团
其中，Ab'是亚烷基，其它符号如在第1项所定义；
R2a为
下面的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a是
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
（4）四氢吡喃基，
（5）低级烷氧羰基低级烷基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（7）任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，或
（8）下面的基团
其中，Ac'是亚烷基，Y1a为低级亚烷基，其它符号如在第1项中所定义，R4a是
（1）烷基，或
（2）环烷基，以及
A为低级亚烷基。
第4项根据第2项所述的杂环化合物或其盐，其中，R1是
下面的基团
其中，
R8a'是
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）低级烷氧基，
（4）环烷基氧基，
（5）低级烷氧基低级烷氧基，或
（6）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或下面的基团
其中，
R9a'是
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）低级烷氧基，
（5）环烷基氧基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基，
（7）苯氧基，
（8）任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
（9）任选地具有哌啶基的哌啶基，或
（10）任选地具有低级烷基的哌嗪基;
R2是
下面的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a'是
（1）烷基，
（2）环烷基,
（3）任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
（4）四氢吡喃基，
（5）低级烷氧羰基低级烷基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基,
（7）任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，
R4a是
（1）烷基，或
（2）环烷基。
第5项一种药物组合物，其包括根据第1项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂和/或载体。
第6项一种用于中枢神经系统疾病的预防和/或治疗药剂，包括根据第1项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
第7项根据第6项所述的药剂，其中，所述的中枢神经系统疾病选自精神分裂症，抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症，情绪困扰，精神障碍，心境障碍，双相型障碍，躁狂症，抑郁症，内因性抑郁症，严重抑郁症，忧郁性和抗治疗性抑郁症，情绪恶劣性障碍，循环型情感障碍，焦虑障碍，躯体形式障碍，造作性精神障碍，分离性障碍，性功能障碍，进食障碍，睡眠障碍，适应障碍，物质相关的障碍，快感缺乏，谵妄，阿耳茨海默氏病（Alzheimer’s disease），帕金森病，认知缺损，神经变性疾病相关的认知缺损，由神经变性疾病引起的认知缺损，精神分裂症的认知缺损，由抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症引起的认知缺损，呕吐，晕动病，肥胖，偏头痛，疼痛，智力发育迟缓，自闭症，图雷特氏精神障碍（Tourette’s disorder），抽动障碍，注意力缺损多动症，行为紊乱和唐氏综合征。
第8项根据第1项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
第9项一种预防和/或治疗中枢神经系统疾病的方法，其包括将根据第1项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐施用于人或动物。
第10项。根据第9项所述的方法，其中，其中，所述的中枢神经系统疾病选自精神分裂症，抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症，情绪困扰，精神障碍，心境障碍，双相型障碍，躁狂症，抑郁症，内因性抑郁症，严重抑郁症，忧郁性和抗治疗性抑郁症，情绪恶劣性障碍，循环型情感障碍，焦虑障碍，躯体形式障碍，造作性精神障碍，分离性障碍，性功能障碍，进食障碍，睡眠障碍，适应障碍，物质相关的障碍，快感缺乏，谵妄，阿耳茨海默氏病（Alzheimer’s disease），帕金森病，认知缺损，神经变性疾病相关的认知缺损，由神经变性疾病引起的认知缺损，精神分裂症的认知缺损，由抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症引起的认知缺损，呕吐，晕动病，肥胖，偏头痛，疼痛，智力发育迟缓，自闭症，图雷特氏精神障碍，抽动障碍，注意力缺损多动症，行为紊乱和唐氏综合征。
第11项一种制备由以下通式（Ⅰ）表示的杂环化合物或其盐的方法
其中，各符号如在第1项中所定义，
其包括使由下式表示的化合物或其盐
与由下式表示的化合物或其盐反应，
其中，X1为卤素原子或引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号如在第1项所定义，
其中，Q如第1项中所定义。
附图说明
图1是表示给药后试验制剂1、2和3的血药浓度的变化的曲线图。
具体实施方式
在上述通式（I）中所示的各基团具体如下：
除非另有具体说明外，低级是指具有1至6个（优选1-4个）碳原子的基团。
作为卤素原子，可以提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为烷基，可以提及碳数为1-30（优选为1-20）的直链或支链烷基。其更具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、1,1-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-戊基己基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1,1-二甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、正壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6,6-二甲基庚基、正癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3,7-二甲基辛基、7,7-二甲基辛基、正十一烷基、1,1-二甲基十一烷、4,8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13,13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基等。
作为低级烷基，可以提及具有1-6个碳的直链或支链烷基。其更具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基等。
作为链烯基，可以提及具有1-10个双键和2-30个碳数的直链或支链烯基，包括反式和顺式构型。其更具体的实例包括次乙基（乙烯基）、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-炔基（2-pentene-4-ynyl）、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基（icocenyl group）等。
作为低级链烯基，可以提及具有1-3个双键和2-6个碳数的直链或支链烯基，包括反式及顺式构型。其更具体的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-炔基、2-己烯基，1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基等。
作为环烷基，可以提及具有3-20个碳原子的C3-C20环烷基。其更具体的实例包括单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基等，双环烷基，三环烷基，多环烷基等。作为双环烷基，可以提及降冰片基、蒎烷基、双环[2,2,2]辛基等，而作为三环烷基和多环烷基，可以提及金刚烷基等。
作为环烷基氧基，可以提及具有3-20个碳原子的C3-C20环烷基氧基。其更具体的实例包括单环烷基氧基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、环癸基氧基、环十二烷基氧基等，二环烷基氧基、三环烷基氧基、多环烷基氧基等。作为环烷基氧基，可以提及降冰片基氧基、蒎烷基氧基、双环[2,2,2]辛基氧基等，而作为三环烷基氧基和多环烷基氧基，可以提及金刚烷基氧基等。
作为低级烷氧基，可以提及具有1-6个碳数的直链或支链烷氧基。其更具体的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。
作为卤素取代的低级烷基，可以提及由1-7个，更优选为1-3个卤素原子取代的前述的低级烷基。其更具体的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4,3,3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基等。
作为羟基取代的低级烷基，可以提及由1-7个，更优选为1-3个羟基取代的前述低级烷基。其更具体的实例包括羟甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羟基丁基、5-羟基戊基、1-羟基戊基、6-羟基己基等。
作为环烷基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选为1个上述环烷基的前述低级烷基（优选为具有1-6个碳数的直链或支链烷基）。其可以在环烷基上被低级烷基取代。环烷基低级烷基的具体实例包括环丙基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、环戊基甲基、3-环戊基丙基、4-环己基丁基、5-环庚基戊基、6-环辛基己基、1,1-二甲基-2-环己基乙基、2-甲基-3-环丙基丙基等。
作为氨基低级烷基，可以提及具有1-5个、优选1-3个氨基的上述的低级烷基（优选为具有1-6个碳数的直链或支链烷基）。氨基低级烷基的具体实例包括氨基甲基、二氨基甲基、三氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1-氨基-2-甲基乙基、1-氨基丁基、1-氨基-2-甲基丙基、1-氨基-2,2-二甲基乙基、1-氨基-2-甲基丁基、1-氨基-3-甲基丁基、1-氨基己基、1-氨基-2-甲基戊基等。
作为苯基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选1个苯基的上述的低级烷基。其可以在苯基上被低级烷基取代。苯基低级烷基的具体实例包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1,1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基等。
作为呋喃基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选1个呋喃基的上述低级烷基。其可以在呋喃基上用低级烷基取代。呋喃基低级烷基的具体实例包括(2-呋喃基)甲基，2-(3-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、3-(3-呋喃基)丙基、4-(2-呋喃基)丁基、5-(3-呋喃基)戊基、6-(2-呋喃基)己基、1,1-二甲基-2-(3-呋喃基)乙基、2-甲基-3-(2-呋喃基)丙基等。
作为吡啶基低级烷基，可以提及具有具有1-3个、优选1个吡啶基的上述低级烷基。其可以在吡啶基上用低级烷基取代。吡啶基低级烷基的具体实例包括(4-吡啶基)甲基、1-(3-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(4-吡啶基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1,1-二甲基-2-(3-吡啶基)乙基、2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基等。
作为低级烷氧基低级烷基，可以提及具有1-3个，优选1个上述低级烷氧基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基）的前述低级烷基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链的烷基）。低级烷氧基低级烷基的具体实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、己氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基等。
作为低级烷氧基羰基，可以提及具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基羰基，其中，所述低级烷氧基部分是前述的低级烷氧基。其更具体的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基等。
作为低级烷基羰基，可以提及具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基羰基，其中，低级烷基部分是前述的低级烷基。其更具体的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
作为氨基低级烷基羰基，可以提及具有1-5个、优选1或2个氨基的上述低级烷基羰基。其更具体的实例包括氨基甲基羰基，2-氨基乙基羰基、1-氨基乙基羰基、3-氨基丙基羰基、4-氨基丁基羰基、5-氨基戊基羰基、6-氨基己基羰基、1,1-二甲基-2-氨基乙基羰基，2-甲基-3-氨基丙基羰基等。
作为低级烷氧基羰基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选1个低级烷氧基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基等）的上述低级烷基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基）。低级烷氧基羰基低级烷基具体实例包括甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、2-丙氧基羰基乙基，3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、4-乙氧基羰基丁基等。
作为低级烷氧基低级烷氧基，可以提及具有1-3个、优选1个上述低级烷氧基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基）的前述低级烷氧基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基）。低级烷氧基低级烷氧基的具体实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、己氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、异丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基、戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基等。
作为苯基低级烷氧基低级烷氧基，可以提及具有1-3个、优选1个苯基的前述低级烷氧基低级烷氧基。苯基低级烷氧基低级烷氧基的具体实例包括苄氧基甲氧基、2-苯基乙氧基甲氧基、1-苯基乙氧基甲氧基甲氧基、3-苯基丙氧基甲氧基、4-苯基丁氧基甲氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基甲氧基、5-苯基戊氧基甲氧基、6-苯基己氧基甲氧基、2-苄氧基乙氧基、3-苄氧基丙氧基、4-苄氧基丁氧基、1,1-二甲基-2-苄氧基乙氧基、5-苄氧基戊氧基、6-苄氧基己氧基、2-甲基-3-苄氧基丙氧基等。
作为低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选1个前述低级烷氧基低级烷氧基的前述低级烷基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基）。低级烷氧基低级烷氧基低级烷基的具体实例包括甲氧基甲氧基甲基、3-（3-甲氧基丙氧基）丙基、乙氧基甲氧基甲基、3-（3-乙氧基丙氧基）丙基、4-（4-乙氧基丁氧基）丁基、5-（5-异丙氧基戊氧基）戊基、6-（6-丙氧基己氧基）己基、1,1-二甲基-2-（2-丁氧基乙氧基）乙基、2-甲基-3-（3-叔丁氧基丙氧基）丙基、2-（2-戊氧基乙氧基）乙基，己氧基甲氧基甲基等。
作为低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，可以提及具有1-3个、优选1个上述低级烷氧基低级烷氧基的前述低级烷氧基低级烷基。低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基的具体实例包括甲氧基乙氧基乙氧基乙基，乙氧基乙氧基乙氧基乙基等。
作为苯基低级烷氧基，可以提及具有1-3个、优选1个苯基的前述低级烷氧基。苯基低级烷氧基的具体实例包括苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基、1,1-二甲基-2-苄氧基、5-苄氧基、6-苄氧基、2-甲基-3-苄氧基等。
作为膦酰基低级烷氧基，可以提及具有1-3个、优选1个膦酰基的前述低级烷氧基（优选具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基）。膦酰基低级烷氧基的具体实例包括膦酰基甲氧基、膦酰基乙氧基、膦酰基丙氧基、膦酰基丁氧基、膦酰基戊氧基、膦酰基己氧基等。
作为任选地具有低级烷基的哌啶基，可以提及任选地具有1-3个、优选1个上述低级烷基的哌啶基。任选地具有低级烷基的哌啶基的具体实例包括哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-乙基哌啶基、3-乙基哌啶基等。
作为卤素取代的哌啶基，可以提及由1-7个、更优选为1-3个卤素原子取代的哌啶基。其更具体的实例包括氟哌啶基、二氟哌啶基、氯哌啶基、二氯哌啶基、溴哌啶基、二溴哌啶基等。
三低级烷基甲硅烷基是由上述3个低级烷基取代的甲硅烷基。其具体实例包括三甲基甲硅烷基、乙基二甲基甲硅烷基、正丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲基二乙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
作为低级亚烷基，可以提及具有1-6个碳原子数的直链或支链亚烷基。其更具体的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基四亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
作为该亚烷基，可以提及具有1-30个碳原子数的直链或支链亚烷基。其更具体的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十三亚甲基、十四亚甲基、十六亚甲基、十八亚甲基、二十三亚甲基、二十六亚甲基、三十亚甲基、1-甲基亚乙基、2-乙基三亚甲基、1-甲基七亚甲基、2-甲基七亚甲基、1-丁基六亚甲基、2-甲基-5-乙基七亚甲基、2,3,6-三甲基七亚甲基、6-乙基十亚甲基、7-甲基十四亚甲基、7-乙基十六亚甲基、7,12-二甲基十八亚甲基、8,11-二甲基十八亚甲基、7,10-二甲基-7-乙基十六亚甲基、1-十八烷基亚乙基、9,10-二辛基十八亚甲基、8,9-二壬基十六亚甲基、亚乙烯基、1-十八烯基亚乙基、7,11-十八亚二烯基、7-乙烯基-9-十六亚甲基、7,12-二甲基-7,11-十八亚二烯基、8,11-二甲基-7,11-十八亚二烯基、9,10-二辛基-7,11-十八亚二烯基、8,9-二壬基-6,10-十六亚二烯基等。
当由通式（I）表示的杂环化合物是阳离子时，优选为以与阴离子一起的盐而存在。阴离子包括卤素离子（例如Cl-、I-）等。
在通式（I）中，
R1优选为以下基团
其中，
R8a为
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）低级烷氧基，
（4）环烷基氧基，
（5）低级烷氧基低级烷氧基，
（6）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或者
（7）以下基团
其中，Aa'为亚烷基，A是低级亚烷基，或者
以下基团
其中，
R9a表示
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）低级烷氧基，
（5）环烷基氧基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基，
（7）苯氧基，
（8）任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
（9）任选地具有哌啶基的哌啶基，
（10）任选地具有低级烷基的哌嗪基，或者
（11）以下的基团
其中，Ab'为亚烷基，A是低级亚烷基，
更优选地，
以下的基团
其中，
R8a'是
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）低级烷氧基，
（4）环烷基氧基，
（5）低级烷氧基低级烷氧基，或
（6）任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或者下面的基团
其中
R9a'是
（1）烷基，
（2）羟基取代的低级烷基，
（3）环烷基，
（4）低级烷氧基，
（5）环烷基氧基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基，
（7）苯氧基，
（8）任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
（9）任选地具有哌啶基的哌啶基，或
（10）任选地具有低级烷基的哌嗪基。
作为R2，
以下的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a是
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
（4）四氢吡喃基，
（5）低级烷氧羰基低级烷基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
（7）任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，或者
（8）下面的基团
其中，Ac'是亚烷基，Y1a为低级亚烷基，A是低级亚烷基，
R4a是
（1）烷基，或者
（2）优选为环烷基，更优选地，R2是以下的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a'是
（1）烷基，
（2）环烷基，
（3）任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
（4）四氢吡喃基，
（5）低级烷氧基羰基低级烷基，
（6）低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，或者
（7）任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，
R4a是
（1）烷基，或
（2）环烷基。
由通式（I）表示的杂环化合物优选为由下述通式（II）表示的杂环化合物
其中，每个符号如本申请文件中所定义。
更优选地，它是由下述通式（III）表示的杂环化合物
其中，每个符号如本申请文件中所定义。
也就是说，在通式（I）中，
在含有Z和W的双环杂环骨架的3位和4位示出的
优选地是-CH=CH-以及
在含Q的单环杂环中的优选地是
由上述通式（I）表示的杂环化合物（以下有时称为化合物（Ⅰ））可以通过各种方法来制备。例如，它可以由下面的反应式所示的方法来制备。
[反应式-1]
其中，每个符号如以上所定义。
在式（I-a）中，用于X1的卤素原子如以上所定义。
引起类似于卤素原子的取代反应的基团的实例包括低级链烷磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基等。
用于X1的低级链烷磺酰基氧基的具体实例包括具有的1-6个碳原子数的直链或支链链烷磺酰基氧基，例如甲烷磺酰基氧基、乙烷磺酰基氧基、正丙烷磺酰基氧基、异丙烷磺酰基氧基、正丁烷磺酰基氧基、叔丁烷磺酰基氧基、正戊烷磺酰基氧基、正己烷磺酰基氧基等。
用于X1的芳基磺酰基氧基的实例包括苯基磺酰基氧基、萘基磺酰基氧基等，其任选地具有选自具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基、硝基和卤素原子中的1-3个基团作为苯环上的取代基。任选地具有取代基的上述苯基磺酰基氧基的具体实例包括苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基，2-甲基苯基磺酰基氧基、4-硝基苯基磺酰基氧基、4-甲氧基苯基磺酰基氧基、2-硝基苯基磺酰基氧基、3-氯苯基磺酰基氧基等。萘基磺酰基氧基的具体实例包括α-萘基磺酰基氧基、β-萘基磺酰基氧基等。
用于X1的芳烷基磺酰基氧基的实例包括具有的1-6个碳原子数且由苯基取代的直链或支链链烷磺酰基氧基，其任选地具有选自具有1-6个碳原子数的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子数的直链或支链烷氧基、硝基和卤素原子中的1-3个基团作为苯环上的取代基，具有1-6个碳原子数且由萘基取代的直链或支链链烷磺酰基氧基等。上述由苯基取代的链烷磺酰基氧基的具体实例包括苄基磺酰基氧基、2-苯乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲基苄基磺酰基氧基、2-甲基苄基磺酰基氧基、4-硝基苄基磺酰基氧基、4-甲氧基苄基磺酰基氧基、3-氯苄基磺酰基氧基等。上述由萘基取代的链烷磺酰基氧基的具体实例包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等。
在碱性化合物存在或不存在的情况下，由式（I-a）表示的化合物和由式（I-b）表示的化合物的反应无溶剂或在惰性溶剂中进行。
惰性溶剂的实例包括水；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮等；极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。
作为碱性化合物，可以广泛使用已知的种类，例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属，例如钠、钾等；无机碱，例如氨基钠、氢化钠、氢化钾等；以及碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等；有机碱，例如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5（DBN）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7（DBU）、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）等。
上述碱性化合物中的一种单独使用，或者2种以上混合使用。
相对于式（I-a）的化合物，要使用的碱性化合物的量通常为0.5-10倍摩尔，优选为0.5-6倍摩尔。
根据需要，上述反应可以通过添加碱金属碘化物，例如碘化钾、碘化钠等作为反应促进剂来进行。
在上述反应式-1中所使用的式（I-a）的化合物和式（I-b）的化合物的比例通常为，相对于前者，后者至少0.5倍摩尔，优选为约0.5至5倍摩尔。
上述反应通常是在室温-200℃，优选在室温-150℃下进行，并在约1-30小时内完成。
[反应式-2]
其中，X2是羟基、卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号的定义同上。
用于X2的卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团如上文所定义。
由式（I-c）表示的化合物和由式（I-d）表示的化合物的反应在类似于在前述反应式-1中由式（I-a）表示的化合物和由式（I-b）表示的化合物的反应的反应条件下进行。
当使用化合物（Ⅰ-d），其中X2是羟基时，在存在缩合剂的情况下，化合物（I-c）和化合物（Ⅰ-d）的反应也可以在合适的溶剂中进行。
此处使用的溶剂的具体实例包括水；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚类；例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等；非质子极性溶剂，例如乙腈、吡啶、丙酮、DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺等以及它们的混合溶剂等。
作为缩合剂，可以提及偶氮羧酸酯（例如偶氮二甲酸二乙酯等）和磷化合物（例如三苯基膦等）等的混合物等。
相对于化合物（I-c），所使用的缩合剂的量通常为至少等摩尔量，优选等摩尔至2倍摩尔量。
相对于化合物（I-c），所使用的化合物（I-d）的量通常为至少等摩尔量，优选等摩尔至2倍摩尔量。
该反应通常在0-200℃进行，优选在约0-150℃下进行，通常在约1-10小时内完成。
例如通过在下面的反应式-3所示的方法来制备用作起始材料的式（I-a）的化合物，例如通过在下面的反应式-4所示的方法来制备由式（I-d）表示的化合物。
[反应式-3]
其中，X3是羟基、卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号的定义同上。
用于X3的卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团如上文所定义。
由式（I-c）表示的化合物和由X3-A-X1表示的化合物的反应在类似于在前述反应式-2中由式（I-c）表示的化合物和由式（I-d）表示的化合物的反应的反应条件下进行。
[反应式-4]
其中，X4是羟基、卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号的定义同上。
用于X4的卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团如上文所定义。
由式（I-b）表示的化合物和由X2-A-X4表示的化合物的反应在类似于在前述反应式-1中由式（I-a）表示的化合物和由式（I-b）表示的化合物的反应的反应条件下进行。由式（I-b）表示的化合物和由X2-A-X4表示的化合物均是易得的已知化合物。
[反应式-5]
其中，X5是卤素原子或引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号的定义同上。
用于X5的卤素原子或者引起类似于卤素原子的取代反应的基团如上文所定义。
由式（I-e）表示的化合物和由R2-X5表示的化合物的反应在类似于在前述反应式-1中由式（I-a）表示的化合物和由式（I-b）表示的化合物的反应的反应条件下进行。
当在含Q的单环杂环中的
是
时，
其中，R2'是如上文所定义，
该化合物可以用与下面描述的实施例383相同的方法来合成。
通过结合在下面描述的实施例14和实施例22的方法来合成
一种化合物，其中，R8是
其中，每个符号如上文所定义，
一种化合物，其中R9为
其中，每个符号如上文所定义，以及
一种化合物，其中，R3为
其中，每个符号如上文所定义。
在酸存在的情况下，通过在合适的溶剂中或无溶剂时处理在骨架上具有甲氧基的化合物（I），来制备在含有Z和W的双环杂环骨架上具有羟基的化合物（I）。
此处使用的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚类，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚（monoglyme）、二甘醇二甲醚（diglyme）等；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；脂肪酸，例如乙酸等；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮等；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合溶剂等。
酸的实例包括无机酸，例如氢溴酸、盐酸、浓硫酸等；脂肪酸，例如甲酸、乙酸等；有机酸，例如对甲苯磺酸等；路易斯酸，例如氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼等；碘化物，例如碘化钠、碘化钾等；上述路易斯酸和碘化物的混合物等。
相对于化合物（I），所述的酸优选使用的量通常为0.1至15倍摩尔量，优选为0.5至10倍摩尔量。当在无溶剂下进行反应，酸通常过量使用。
该反应通常在0-150℃、优选约0-100℃条件下进行，通常在约0.5-75小时内完成。
用于每个上述反应式的起始化合物可以是优选的盐，并且在每个反应中得到的标题化合物可以形成优选的盐。其优选的盐可以类似于以下所示的化合物（I）的优选的盐。
化合物（I）的优选的盐是药学上可接受的盐，例如，可以提及：金属盐，例如碱金属盐（例如，钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐等）等；无机碱盐，例如铵盐、碱金属碳酸盐（例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等）、碱金属碳酸氢盐（例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等）等；有机碱盐，例如三（低级）烷基胺（例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺等）、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-（低级）烷基吗啉（例如N-甲基吗啉等）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5（DBN）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7（DBU）、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、双羟萘酸盐等。
在下文中，化合物（I）及其盐有时也通称为本发明的化合物。
此外，在每个式中还包括其中溶剂合物（例如水合物、乙醇等）被添加到每个反应式中所示的起始原料或标题化合物的化合物。作为优选的溶剂合物，可以提及水合物。
可以通过例如如下方法从反应混合物中分离和纯化各个上述反应式中得到的每种标题化合物：将反应混合物冷却，应用过滤、浓缩、萃取等分离操作来分离出反应粗产物以及应用一般的纯化操作，例如柱色谱法、重结晶等。
化合物（I）自然包括异构体，例如几何异构体、立体异构体、光学异构体等。
在本发明中使用的化合物（I）还包括用同位素标记的相同化合物，其中，一个或多个原子由具有特定原子质量或质量数的一个或多个原子所取代。可掺入到化合物（I）中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl等。用特定同位素（包括上述同位素和/或其它原子的其它同位素）标记的化合物（I），例如，掺入放射性同位素（例如3H、14C等）的化合物（I）可用于药物组织分布测定和/或底物组织分布测定。由于制备和检测容易，氚化（即3H）或碳-14（即14C）同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘（即2H）等取代预期提供改善的代谢稳定性和由于增加体内半衰期时间或减少所需给药的量的特定的治疗优势。化合物（I）的同位素标记的化合物通常可以根据WO2006/112464中记载的方法而制得，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
化合物（I）可以是药学上可接受的共结晶或共结晶盐。此处，共结晶或共结晶盐是指一种结晶物质，它是由两种或更多种在室温下分别具有不同的物理性质（例如，结构、熔点、熔化热等）的特定的固体构成。共结晶和共结晶盐可以通过应用其已知的共结晶的方法来制备。
化合物（I）及其盐是以一般的药物制剂的形式来使用。这样的制剂是利用通常使用的稀释剂或赋形剂（例如填料、增量剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等）来制备。取决于治疗对象，该药物制剂可以有各种形式，代表性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂（液体、悬浮液等）等。
对于片剂的配制，可以广泛使用本领域通常已知的作为载体的各种载体。其实例包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵碱、月桂基硫酸钠等；保湿剂，例如甘油、淀粉等；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土，胶态硅酸等；润滑剂，例如精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等；等。在必要时，该片剂可以采用具有一般涂层的片剂的形式，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜包衣片剂或双层压片，或者多层片剂。
对于丸剂的配制，可以广泛使用本领域通常已知的作为载体的各种载体。其实例包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等；粘合剂，例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等，崩解剂，例如昆布多糖、琼脂等。
对于栓剂的配制，可以广泛使用本领域通常已知的作为载体的各种载体。其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
胶囊是通过通常将活性成分化合物与上述的各种载体混合，并将混合物填充到硬明胶胶囊、软胶囊等的常规方法来制备。
对于注射剂的配制，优选将液体、乳剂和悬浮液灭菌并与血液等渗。对于配制成这样的形式，可以广泛使用本领域通常已知的作为稀释剂的各种稀释剂。其实例包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。
在此情况下，在药物制剂中可以包含对于等渗溶液的制备足量的氯化钠、葡萄糖或甘油，或者还可以加入通常的增溶剂、缓冲剂、润肤剂等。在必要时，在药物制剂中可以进一步包含着色剂、防腐剂、香料、香味剂、甜味剂等以及其它药用产品。
在本发明的药物制剂中包含的化合物（I）或其盐的量没有特别的限制，并且适当地从广泛的范围内选择。其通常为制剂组合物的约1-70wt％，优选为约1-30wt％。
本发明的药物制剂的给药方法没有特别的限定，适合各种剂型、年龄、性别和患者的其它条件、疾病程度等的方法用于给药。例如片剂、丸剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊用于口服给药。注射剂是静脉内单独给药或者与一般的补液（例如葡萄糖、氨基酸等）作为混合物给药。在必要时，可以单独通过肌内、皮内、皮下或腹腔内给药来给药。栓剂是直肠内给药。
虽然本发明的药物制剂的剂量适当地根据用途、年龄、性别和患者的其它条件、疾病程度等来选择，但活性成分化合物的量通常为每天每1公斤体重约0.1-10mg。在制剂的单位给药形式中包含的活性成分化合物在约1-200mg的范围内是理想的。
本发明的效果
本发明的化合物具有D2受体部分激动剂作用、5-HT2A受体拮抗剂作用和血清素摄取的抑制作用（或血清素再摄取抑制效应）。
当其增强时，D2受体部分激动剂作用抑制多巴胺能的（DA）神经传递，当其降低时，加速引起DA的神经传递，从而具有如下功能：将DA神经传递稳定到正常状态（多巴胺系统稳定剂）。根据此功能，可以开发对异常DA神经传递（增强和降低）的优异的临床改善作用而不引起副作用，例如，对阳性症状和阴性症状的改善作用、对认知功能障碍的改善作用、对抑郁症状的改善作用等（参见Michio Toru:Clinical Psychiatry,vol.46,第855-864页(2004),Tetsuro Kikuchi和Tsuyoshi Hirose:Brain Science,vol.25,第579-583页(2004),以及Harrison,T.S.和Perry,C.M.:Drugs64:1715-1736,2004）。
5-HT2A受体拮抗剂作用降低锥体束外副作用，开发优异的临床效果，例如对于改善阴性症状、改善认知功能障碍、改善抑郁症状、改善失眠等是有效的（参见Jun Ishigooka和Ken Inada:Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.4,第1653-1664页(2001),Mitsukuni Murasaki:Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.1,第5-22页(1998),Pullar,I.A.et al.:Eur.J.Pharmacol.,407:39–46,2000,以及Meltzer,H.Y.等:Prog.Neuro-psychopharmacol.Biol.Psychiatry27:1159-1172,2003）。
血清素摄取的抑制作用（或血清素再摄取抑制效应）是有效的，例如，用于改善抑郁症状（参见Mitsukuni Murasaki:Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.1,第5-22页(1998)）。
本发明的化合物在上述所有这三个作用中是优良的，或在这些作用中的一个或两个是显著优异的。
此外，除了上述的效果之外，本发明的一些化合物具有α1受体拮抗作用。α1受体拮抗作用对于改善精神分裂症的阳性症状是有效的（参见Svensson,T.H.:Prog.Neuro-psychopharmacol.Biol.Psychiatry27:1145-1158,2003）。
因此，本发明的化合物对于精神分裂症和其它中枢神经系统疾病具有广泛的治疗范围和良好的临床效果。
因此，本发明的化合物、药物以及药物组合物对于改善各种中枢神经系统疾病是非常有效的，所述中枢神经系统疾病包括精神分裂症，抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症，情绪困扰，精神障碍，心境障碍，双相型障碍（例如I型双相性精神障碍和II型双相性精神障碍），躁狂症，抑郁症，内因性抑郁症，严重抑郁症，忧郁性和抗治疗性抑郁症，情绪恶劣性障碍，循环型情感障碍，焦虑障碍（例如惊恐发作、恐慌症、广场恐怖症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、急性应激障碍等），躯体形式障碍（例如癔病、躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍、疑病等），造作性精神障碍，分离性障碍，性功能障碍（例如性功能障碍、性欲障碍、性唤起障碍、勃起功能障碍等），饮食失调（例如神经性厌食症、神经性贪食症等），睡眠障碍，适应障碍，物质相关的障碍（例如酗酒、酒精中毒和吸毒、兴奋剂中毒、麻醉状态等），快感缺乏（例如快感缺乏、快感缺乏、医源性快感缺乏、与抑郁症相关的快感缺乏、心理或精神原因的快感缺乏、与精神分裂症关联快感缺乏等），谵妄，认知缺损，与阿耳茨海默氏病、帕金森病和其他神经变性疾病相关的认知缺损，由阿耳茨海默氏病、帕金森病和其他神经变性疾病引起的认知缺损，精神分裂症中的认知缺损，由抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症引起的认知缺损，呕吐，晕动病，肥胖，偏头痛，疼痛，智力发育迟缓，自闭症（孤独症），图雷特氏精神障碍（Tourette’sdisorder），抽动障碍，注意力缺损多动症，行为紊乱和唐氏综合征。
此外，本发明的化合物几乎不显示副作用，并且在耐受性和安全性上优异。
此外，本发明的化合物在油（例如芝麻油和苯甲酸苄酯）中的溶解度是显著优异的，并且可以应用于油注射。本发明的化合物的油制剂显示出优异的血药浓度持续性。由于本发明的化合物在血液中转变为在专利文献1中所公开的化合物（化合物（1）），本发明的化合物在长期维持具有所需的疗效的化合物（1）的血药浓度方面也是优异的。
此外，本发明的化合物容易结晶，操作性优异，化学稳定性也是优异的。
此外，通过以选自（1）情绪稳定剂，（2）血清素再摄取抑制剂，（3）去甲肾上腺素再摄取抑制剂，（4）血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及（5）抗抑郁药中的至少一种临床上使用的药物来给药，本发明的化合物（I）可以发挥例如减少给药量、改善副作用、提高治疗功效等常规治疗无法达到的效果。
以下参照参考实施例、实施例和试验实施例更详细地说明本发明，它们不应当被解释为限制性的解释。
参考实施例1
7-（叔丁基二甲基硅烷氧基）-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-（叔丁基-二甲基硅烷氧基）-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（830mg）悬浮于DMF（13ml）中，再加入甲醛（4.3ml）和三乙胺（0.083ml），将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥，并通过中等压力硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯=2:1）纯化，得到标题化合物（36mg），为白色晶体。
参考实施例2
乙酸7-（叔丁基二甲基硅烷氧基）-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向在参考实施例1中得到的7-（叔丁基二甲基硅烷氧基）-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（37mg）的二氯甲烷溶液中加入吡啶（0.049ml）和乙酰氯（0.022ml），将混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯=2:1）纯化，得到标题化合物（26mg），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.20(s,6H),0.99(s,9H),2.10(s,3H),2.65-2.72(m,2H),2.83-2.89(m,2H),5.89(brs,2H),6.51-6.56(m,2H),6.99-7.04(m,1H)
参考实施例3
7-（4-氯丁氧基）-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
以与参考实施例1相同的方法合成该化合物。
参考实施例4
乙酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例2相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.03(m,4H),2.12(s,3H),2.64-2.72(m,2H),2.84-2.90(m,2H),3.63(t,J=6.2Hz,2H),3.99(t,J=5.7Hz,2H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H)
参考实施例5
7-苄氧基-1-羟基甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
以与参考实施例1相同的方法合成该化合物。
参考实施例6
十四烷酸7-苄基氧基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例2相同的方法合成该化合物。
参考实施例7
十四烷酸7-羟基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向在参考实施例6中得到的十四烷酸7-苄基氧基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯（528mg）的乙醇（10ml）溶液中加入10％钯碳（53mg），并用氢将该混合物取代，并在室温下搅拌2.5小时。将催化剂滤出，并将残余物减压浓缩，并通过中等压力硅胶柱色谱（乙酸乙酯）纯化。减压浓缩后，残余物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物（209mg），为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.35(m,20H),1.58-1.68(m,2H),2.35(t,J=7.6Hz,2H),2.65-2.71(m,2H),2.82-2.88(m,2H),5.05(brs,1H),5.90(brs,2H),6.53(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H)
参考实施例8
乙酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
将在参考实施例4中得到的乙酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯（339mg）溶解于四氢呋喃（10ml）中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）（709mg），并将该混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，将混合物搅拌、过滤，用二氯甲烷萃取滤液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，将残余物用中压硅胶柱色谱（乙酸乙酯）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（299mg），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-2.04(m,4H),2.13(s,3H),3.60-3.68(m,2H),4.05-4.12(m,2H),6.32(brs,2H),6.53(d,J=9.5Hz,1H),6.83(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
参考实施例9
十四烷酸7-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例8相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.17-1.32(m,20H),1.55-1.70(m,2H),2.35(t,J=7.6Hz,2H),6.31(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.55-6.68(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.84-6.87(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
参考实施例10
（2-丁氧基乙氧基-乙酸7-苄基氧基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向在参考实施例5中得到的7-苄氧基-1-羟基甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（760mg）、（2-丁氧基乙氧基）乙酸（473mg）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（771mg）的二氯甲烷溶液（20ml）中加入4-二甲氨基吡啶（65.5mg），并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通过中等压力硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯=1:0～0:1）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（765mg），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.50-1.59(m,2H),2.64-2.71(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.44(t,J=6.7Hz,2H),3.57-3.63(m,2H),3.70-3.75(m,2H),4.18(s,2H),5.06(s,2H),5.95(brs,2H),6.64-6.70(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.45(m,5H)
参考实施例11
（2-丁氧基乙氧基）-乙酸7-羟基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例7相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.52-1.61(m,2H),2.64-2.72(m,2H),2.81-2.88(m,2H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),3.62-3.67(m,2H),3.71-3.76(m,2H),4.19(s,2H),5.98(brs,2H),6.42-6.53(m,1H),6.57(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H)
参考实施例12
十一碳-10-烯酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例10相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.40(m,10H),1.57-1.68(m,2H),1.90-2.07(m,6H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.71(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),3.98(t,J=6.8Hz,2H),4.90-4.95(m,1H),4.95-5.02(m,1H),5.74-5.86(m,1H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H)
参考实施例13
十四烷酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向在参考实施例9中得到的十四烷酸7-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯（208mg）的二甲基甲酰胺溶液（5ml）中加入1-溴-4-氯丁烷（0.358ml）和碳酸钾（107mg），将混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥、浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0至2:1）纯化，得到标题化合物（216mg），为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.18-1.33(m,20H),1.56-1.67(m,2H),1.94-2.04(m,4H),2.36(t,J=8.5Hz,2H),3.61-3.66(m,2H),4.04-4.10(m,2H),6.33(brs,2H),6.53(d,J=9.4Hz,1H),6.82(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.88(d,J=2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=9.4Hz,1H)
参考实施例14
（2-丁氧基-乙氧基）-乙酸7-羟基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例8相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.38(m,2H),1.48-1.59(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.67-3.73(m,2H),4.18(s,2H),6.39(brs,2H),6.50(d,J=9.4Hz,1H),6.81-6.87(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=9.5Hz,1H)
参考实施例15
二十二烷酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例12相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.19-1.35(m,36H),1.58-1.68(m,2H),1.89-2.03(m,4H),2.35(t,J=7.6Hz,2H),2.64-2.72(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),3.98(t,J=5.6Hz,2H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.60(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H)
参考实施例16
十一碳-10-烯酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与参考实施例8相同的方法合成该化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.39(m,10H),1.57-1.67(m,2H),1.95-2.05(m,6H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),3.61-3.66(m,2H),4.04-4.10(m,2H),4.90-4.95(m,1H),4.95-5.01(m,1H),5.74-5.85(m,1H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.83(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.88(d,J=2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
参考实施例17
7-（4-溴丁氧基）-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
向7-羟基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（0.4g）的DMF溶液（20ml）中加入1,4-二溴丁烷（0.75ml）和碳酸钾（0.35g），将混合物在60℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=100:1→50:1）纯化，得到标题化合物（0.6g），为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,s),1.88-1.98(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.47(2H,s),3.48(2H,t,J=6.6Hz),3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.32(1H,d,J=2.5Hz),6.57(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,brs)
参考实施例18
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
向在参考实施例17中得到的7-（4-溴丁氧基）-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（0.6g）的DMF溶液（20ml）中加入1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐（0.52g）和碳酸钾（0.64克），将混合物在60℃搅拌6小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=100:1→50:1）纯化，并从乙醇中结晶，得到标题化合物（0.33g），为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,s),1.68-1.78(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.46(2H,s),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.72(4H,m),3.19(4H,m),3.98(2H,t,J=6.2Hz),6.30(1H,d,J=2.5Hz),6.59(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,brs)
参考实施例19
碘甲基十二烷酸酯的合成
向氯甲基十二烷酸酯[61413-67-0]（800mg）的二氯甲烷（10ml）和乙腈（10ml）溶液中加入碘化钠（1.45g），并将该混合物在室温下搅拌3天。将溶剂减压蒸发，加入水，用二氯甲烷萃取混合物，经Na2SO4干燥。溶剂减压蒸发，得到碘甲基十二烷酸酯（1.05g）。
油：褐色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.20-1.40(16H,m),1.50-1.70(2H,m),2.30-2.40(2H,m),5.91(2H,s)
实施例1
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
向以在WO2006/112464（实施例11）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（1g）的DMF（10ml）溶液中，加入37％的甲醛水溶液（3.7ml）和三乙胺（0.05ml），将混合物在80℃加热20小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸镁干燥。溶剂减压蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=30:1）纯化，得到7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮和7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的混合物（1g，3:2）。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.48-2.55(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.66-2.78(4H,m),2.78-2.85(1.2H,m),2.86-2.92(0.8H,m),3.14-3.25(4H,m),3.94-4.40(2H,m),5.36(1.2H,s),6.31(0.4H,d,J=2.3Hz),6.53(0.4H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.58(0.6H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.86(0.6H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=7.2Hz),7.20-7.80(1H,m),7.27(1H,t,J=8.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.74-7.80(0.4H,br)
实施例2
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-苄氧基甲基-1H-喹啉-2-酮的合成
实施例3
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-苄氧基甲氧基喹啉的合成
将以在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮（1.0g，2.31mmol）中悬浮于四氢呋喃（THF）（20ml）中，并在氮保护气氛下加入氢化钠（55％油）（0.15g，3.44mmol），将混合物加热搅拌回流30分钟。将混合物用冰冷却，加入苄基氯甲基醚（0.48ml，3.46mmol），并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=100:0至0:100）进行纯化。在减压下浓缩初馏份得到7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-苄氧基甲氧基喹啉（0.15g），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.83(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),3.15-3.25(4H,m),4.14(2H,t,J=6.5Hz),4.83(2H,s),5.78(2H,s),6.80(1H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.04(1H,dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz),7.24-7.43(8H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz)
减压下浓缩第二馏分至干，得到7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-苄氧基甲基-1H-喹啉-2-酮（0.86g），为白色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.81(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(4H,m),3.13-3.25(4H,m),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.67(2H,s),5.84(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=2.0Hz),7.22-7.46(9H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=9.5Hz)
实施例4
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-苄氧基甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
将以在WO2006/112464（实施例11）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（1.0g，2.30mmol）悬浮于四氢呋喃（THF）（20ml）中，并在氮保护气氛下，加入氢化钠（55％油）（0.15克，3.44mmol），并将该混合物加热搅拌回流30分钟。将混合物用冰冷却，加入苄基氯甲基醚（0.48ml，3.46mmol），并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=100:0至0:100）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（产率0.95g，74％），为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.90(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.59-2.76(6H,m),2.78-2.85(2H,m),3.13-3.24(4H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.66(2H,s),5.44(2H,s),6.08(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.0Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.23-7.43(8H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例5
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯的合成
将以在WO2006/112464（实施例11）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（1.0g，2.30mmol）悬浮于四氢呋喃（THF）（20ml）中，并在氮保护气氛下，加入氢化钠（55％油）（0.11g，2.52mmol），并将该混合物加热搅拌回流30分钟。将混合物冷却至-70℃，加入氯甲基苯基碳酸酯（0.64g，3.43mmol），并将该混合物在-70℃下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中以终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=100:0至0:100）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（产率0.95克，74％），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.91(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.85-2.92(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),6.06(2H,s),6.62(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.75(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.19-7.29(5H,m),7.34-7.44(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例6
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基）-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
向以WO2006/112464（实施例11）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（1.5g）的二甲基甲酰胺（DMF）溶液（15ml）中加入37％的甲醛水溶液（5.5ml）和催化量的三乙胺（0.08ml），将混合物在80℃搅拌20小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中。通过过滤收集所得到的不溶性物质，干燥，并溶解在二氯甲烷（15ml）中。加入咪唑（0.313g）和叔丁基氯二甲基硅烷（0.519g），并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入甲醇，并将混合物浓缩。通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0至2:1）进行纯化，得到标题化合物（产率550mg，41.3％），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.14(6H,s),0.90(9H,s),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.92(2H,m),2.42(2H,t,J=7.5Hz),2.58-2.64(2H,m),2.68-2.76(4H,m),2.78-2.84(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.3Hz),5.45(2H,s),6.58(1H,dd,J=8.2Hz,2.5Hz),6.76(1H,dd,J=7.6Hz,0.6Hz),7.00-7.04(2H,m),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.42(2H,m),7.54(1H,d,J=8.1Hz)
实施例7
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯的合成
采用以WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和实施例5中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.80(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.76(4H,m),3.14-3.23(4H,m),4.08-4.14(2H,m),6.46(2H,brs),6.53(1H,d,J=9.5Hz),6.84-6.91(2H,m),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.18-7.30(4H,m),7.35-7.43(4H,m),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz)
实施例8
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-（四氢吡喃-2-基氧甲基）-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（0.26g）的溶液（其是与7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的混合物）悬浮于二氯甲烷（10ml）中，加入3,4-二氢-2H-吡喃（0.08ml），在冰冷却下搅拌加入对-甲苯磺酸水合物（0.11g），将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下搅拌，将碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用二氯甲烷萃取混合物，经硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=60:1）进行纯化，得到7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-（四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（180mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.80(10H,m),2.40-2.90(6H,m),2.72(4H,brs),3.20(4H,brs),3.40-4.00(2H,m),4.01(2H,t,J=6.2Hz),4.90-5.30(3H,m),6.58(1H,dd,J=8.2Hz,2.4Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz)
实施例9
哌啶-1-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成。
向以实施例5中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯（0.29g）的THF溶液（3ml）中加入哌啶（0.5ml）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（0.05ml），并将混合物在室温下搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过中等压力碱性硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:1）纯化，除去苯酚，并在减压下浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0至0:1）纯化，得到标题化合物（产率0.21g，74％），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.62(6H,m),1.69-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.79(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.31-3.51(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.92(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例10
哌啶-1-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以在实施例7中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯（0.44g）的THF溶液（5ml）中加入哌啶（0.76ml）中，并将该混合物在室温下搅拌3.5天。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过中等压力碱性硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:1）纯化，得到标题化合物（0.44g，收率定量），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.61(6H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.14-3.25(4H,m),3.29-3.52(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,t,J=2.0Hz),7.23-7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例11
苯甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
将氢化钠（55％油）（0.15g，2.52mmol）悬浮于四氢呋喃（THF）（20ml）中，并在氮保护气氛下，加入以在WO2006/112464（实施例11）中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（1.0g，2.30mmol），并将该混合物加热搅拌回流25分钟。将混合物冷却至0℃，加入氯甲基苯甲酸酯（0.627g，3.67mmol），并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。在冰冷却下，将氯化铵水溶液加入到反应混合物中以终止反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～2:3）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（产率1.132克，86.55％），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.75(m,2H),1.77-1.86(m,2H),2.44-2.51(m,2H),2.61-2.77(m,6H),2.87-2.93(m,2H),3.11-3.22(m,4H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),6.17(brs,2H),6.61(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,=7.7,7.7Hz,1H),7.37-7.46(m,4H),7.51-7.58(m,2H),8.00-8.07(m,2H)
实施例12
苯甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.78(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.45-2.53(m,2H),2.63-2.75(m,4H),3.11-3.22(m,4H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),6.56(d,J=9.5Hz,1H),6.59(brs,2H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.44(m,4H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.65(d,J=9.5Hz,1H),8.02-8.07(m,2H)
实施例13
环戊烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以在实施例1中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（962mg，2.066mmol）、环戊烷羧酸（0.448ml，4.13mmol）、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物（768mg，4.55mmol）的二氯甲烷溶液（20ml）中加入三乙胺（1.267ml，9.09mmol），并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物（768mg，4.55mmol），并将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通过中等压力碱性硅胶柱（己烷：乙酸乙酯=1:3）纯化并减压浓缩，得到标题化合物（产率261mg，22.49％），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.63(m,2H),1.63-1.79(m,4H),1.79-1.95(m,6H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.83(m,7H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.25(m,4H),3.98(d,J=6.2Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.61(m,2H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.54(d,J=8.0Hz,1H)
实施例14
环己烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以在实施例1中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（550mg）的二氯甲烷溶液（15ml）中加入吡啶（0.287ml），在冰冷却下搅拌加入环己烷羰基氯（0.158ml），将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:3）纯化，并减压浓缩。将残留物用碱性硅胶柱色谱法纯化，并减压浓缩至干，得到标题化合物（产率172mg，25.3％），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.32(m,3H),1.40-1.53(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.68-1.79(m,4H),1.81-1.96(m,4H),2.36(tt,J=3.6,11.2Hz,1H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.15-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.91(brs,2H),6.56-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例15
2,2-二甲基丙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例11相同的方法获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(s,9H),1.68-1.90(m,4H),2.48-2.55(m,2H),2.65-2.76(m,6H),2.82-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),5.90(s,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.7.7.7Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例16
N-丁基-N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉1-基甲基酯的合成
使用与在实施例5中相同的方法和与在实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:{0.82(t,J=7.0Hz),0.94(t,J=7.0Hz)total3H(1:1)},1.14-1.58(4H,m),1.64-1.91(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.96(5H,m),3.13-3.33(6H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.77(1H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=7.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例17
N-癸基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用与在实施例5中相同的方法和与在实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.34(14H,m),1.42-1.53(2H,m),1.69-1.89(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.77(6H,m),2.80-2.88(2H,m),3.12-3.25(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.85(1H,t,J=5.5Hz),5.91(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.86-6.91(1H,m),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例18
2,2-二甲基丙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(s,9H),1.71-1.81(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.67-2.78(m,4H),3.15-3.24(m,4H),4.06(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.88-6.91(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例19
丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例11中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.63-1.79(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例20
丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.62-1.72(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例21
十二烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.36(16H,m),1.58-1.69(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.36(2H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.76(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.26(4H,br),3.98(2H,t,J=6.2Hz),5.92(2H,brs),6.56-6.64(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.40(2H,dd,J=5.6,12.6Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例22
十二烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以与实施例21中相同的方法合成的十二烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯（150mg）的THF溶液（5ml）中，加入三氟乙酸（TFA）（0.11ml），然后加入到2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）（0.27g）的THF溶液（3ml）中，将该混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水和碳酸钠，用二氯甲烷萃取混合物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物用制备薄层色谱法（乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（产率50mg，33.4％），为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.34(16H,m),1.55-1.68(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.36(2H,t,J=7.5Hz),2.50-2.60(2H,m),2.73(4H,m),3.20(4H,m),4.08(2H,t,J=5.3Hz),6.34(2H,brs),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),6.86-6.92(2H,m),7.24-7.30(1H,m),7.40(2H,dd,J=5.6,10.9Hz),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例23
十六烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8,3H),1.18-1.34(m,26H),1.57-1.80(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J=7.5Hz,2H),2.63-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例24
辛酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.19-1.35(m,8H),1.59-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.78(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.2,1H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例25
苯乙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62-1.86(m,4H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.82-2.88(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.68(s,2H),3.85(t,J=6.2Hz,2H),5.94(brs,2H),6.51(d,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.88-6.92(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.23-7.34(m,6H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例26
苯乙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.88(m,4H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.78(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.67(s,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.72(d,J=2.1Hz,1H),6.82(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),6.84-6.92(m,1H),7.22-7.31(m,6H),7.37-7.46(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例27
N-丁基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在实施例5中相同的方法和与在实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.24-1.40(2H,m),1.43-1.53(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.13-3.27(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.74-4.82(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.79(1H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例28
N，N-二丁基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在实施例5中相同的方法和与在实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80(3H,t,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.58(8H,m),1.68-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.80-2.89(2H,m),3.09-3.30(8H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.76(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例29
N-环己基甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
采用以与在实施例5中相同的方法和与在实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.81-0.98(2H,m),1.07-1.30(3H,m),1.36-1.50(1H,m),1.59-1.80(7H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.89(2H,m),3.05(2H,J=6.5Hz),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.84(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.87-6.92(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例30
辛酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85(t,J=6.9Hz,3H),1.16-1.33(m,8H),1.57-1.68(m,2H),1.74-1.96(m,4H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.52-2.63(m,2H),2.69-2.85(m,4H),3.15-3.29(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例31
二十烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向花生酸（1048mg，3.35mmol）的1,2-二氯乙烷溶液（6ml）中加入亚硫酰氯（1.217ml，16.77mmol），并将该混合物加热回流，减压浓缩得到酰氯。向以与实施例1中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（781mg，1.677mmol）的二氯甲烷溶液（15ml）中加入吡啶（1.357ml，16.77mmol）和前述酰氯，将混合物在室温下搅拌3小时。经硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:1）纯化，并减压浓缩。将残留物用碱性硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:1）纯化，并减压浓缩至干，得到标题化合物（产率856mg，67％），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.19-1.35(m,32H),1.57-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例32
环己烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14-1.31(m,3H),1.39-1.52(m,2H),1.54-1.65(m,1H),1.67-1.82(m,4H),1.84-1.95(m,4H),2.31-2.41(m,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.65-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例33
（Z）-十八碳-9-烯酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.36(m,20H),1.58-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.93-2.07(m,4H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),5.28-5.40(m,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.3.8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例34
N-癸基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在实施例7中相同的方法和与在实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(12H,m),1.42-1.53(4H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.80(4H,m),3.13-3.28(6H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.87(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例35
N-丁基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在实施例7中相同的方法和与在实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.28-1.39(2H,m),1.43-1.53(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),3.15-3.24(6H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.88(1H,t,J=5.5Hz),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例36
N-丁基-N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在实施例7中相同的方法和与在实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:{0.87(t,J=7.5Hz),0.94(t,J=7.5Hz)total3H(1:1)},1.08-1.19(1H,m),1.26-1.43(2H,m),1.47-1.57(1H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),{2.82(s),2.92(s)total3H(1:1)},3.12-3.25(5H,m),3.30(1H,t,J=7.5Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.35(2H,s),6.52(1H,dd,J=1.5Hz,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=16.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例37
环戊烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以实施例13中相同的方法合成的环戊烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯（252mg）的THF溶液（10ml）中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）（509mg），将混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水和碳酸钠，用二氯甲烷萃取混合物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～0:1）纯化并进一步用NH硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0至0:1）纯化，得到标题化合物（产率38mg，15％），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.62(m,2H),1.62-1.95(m,10H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.67-2.83(m,5H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),7.27(t,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例38
N-十八烷基氨基甲酸-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在实施例7中相同的方法和与在实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.34(30H,m),1.43-1.53(2H,m),1.73-1.83(2H,m),1.85-1.965(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),3.13-3.25(6H,m),4.12(2H,t,J=6.0Hz),4.85(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例39
Z）-十八碳-9-烯酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与在实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.35(m,20H),1.57-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-2.04(m,6H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),5.26-5.39(m,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例40
2–戊基庚酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例31中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85(t,6H),1.17-1.31(m,12H),1.37-1.49(m,2H),1.55-1.78(m,4H),1.79-1.89(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.82-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),5.94(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),
实施例41
二十烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.32(m,24H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.95(m,4H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.78(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.44(d,J=9.5Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例43
N-十五烷基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.33(24H,m),1.42-1.53(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),3.14-3.24(6H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.86(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.29(1H,m),7.37-7.44(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例44
N-甲基-N-十八烷基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.01-1.32(30H,m),1.33-1.43(1H,m),1.47-1.58(1H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),{2.82(s),2.93(s)total3H(1:1)},3.12-3.24(5H,m),3.25-3.32(1H,m),4.09(2H,t,J=5.5Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.5Hz),6.83(1H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=17.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz)
实施例45
N，N-二丁基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.72(3H,t,J=7.5Hz),0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.06-1.19(2H,m),1.24-1.42(4H,m),1.48-1.59(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.83(4H,m),3.12(2H,t,J=7.5Hz),3.15-3.23(4H,m),3.26(2H,J=7.5Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.25-7.31(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例46
N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.80(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.79-2.89(5H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.75(1H,d,J=4.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例47
N，N-二甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.83-2.91(2H,m),2.88(3H,s),2.95(3H,s),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例48
十八烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
向以与在实施例1中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-羟甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（640mg，2.066mmol）、硬脂酸（587mg，2.062mmol）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（395mg，2.062mmol）的二氯甲烷溶液（20ml）中加入4-二甲氨基吡啶（33.6mg，0.275mmol），并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～0:1）纯化并进一步用碱性硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～0:1）纯化，减压浓缩，得到标题化合物（产率649mg，64.5％），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.18-1.35(m,28H),1.59-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例49
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯乙基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.65-2.73(2H,m),2.72(4H,m),2.86(2H,t,J=7.2Hz),3.14-3.24(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz)
实施例50
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯乙基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.72-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.56(2H,t,J=7.4Hz),2.70-2.80(4H,m),3.16-3.26(4H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.88-6.95(2H,m),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7.41(2H,m),7.44(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例51
N-乙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.79(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.09-3.31(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.73-4.84(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例52
N，N-二乙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00-1.19(6H,m),1.66-1.79(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.38(8H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例53
N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.84(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),{2.82(s),2.84(s)total3H(1:1)},3.13-3.26(4H,m),4.12(2H,t,J=6.0Hz),4.76-4.86(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.15(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例54
2–戊基庚酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80(t,J=6.5Hz,6H),1.13-1.24(m,12H),1.37-1.48(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.71-1.81(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.33-2.43(m,1H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.79(m,4H),3.13-3.26(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.36(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.83(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例55
N-乙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),3.13-3.30(6H,m),4.12(2H,t,J=6.0Hz),4.80-4.89(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.13-7.17(1H,m),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例56
N，N-二甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),2.86(3H,s),2.96(3H,s),3.15-3.24(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.35(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例57
N，N-二乙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.82(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.808(4H,m),3.11-3.26(6H,m),3.34(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例58
己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.25-1.33(m,4H),1.58-1.69(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),2.67-2.78(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.84-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例59
癸酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与实施例11中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(t,J=6.8Hz,3H),1.17-1.32(m,12H),1.57-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(d,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例60
十八烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.33(m,28H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例61
乙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
将乙酸7-（4-氯丁氧基）-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯（299mg）、1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐（235mg）、碳酸钾（319mg）和碘化钠（152mg）悬浮于DMF（5ml），在70℃下搅拌3小时，并进一步在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过中等压力硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1:0～1:9）纯化并进一步用碱性硅胶柱色谱法纯化，减压浓缩，得到标题化合物（132mg），为无色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.83(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.13(s,3H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),2.68-2.77(m,4H),3.15-3.24(m,4H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.85(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例62
N-苄基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.80(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(4H,m),3.11-3.24(4H,m),4.07(2H,t,J=6.0Hz),4.41(2H,t,J=6.0Hz),5.26(1H,t,J=6.0Hz),6.37(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.23-7.34(6H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.43(1H,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例63
N-环己基甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.83-0.97(2H,m),1.02-1.28(3H,m),1.36-1.50(1H,m),1.54-1.84(7H,m),1.86-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.81(4H,m),3.05(2H,t,J=6.5Hz),3.13-3.27(4H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.90(1H,t,J=6.0Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例64
{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲氧基羰基氨基}乙酸甲酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.84(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.81(4H,m),3.12-3.27(4H,m),3.74(3H,s),4.00(2H,d,J=5.5Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),5.34-5.44(1H,m),6.36(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例65
十四烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例61中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.33(m,20H),1.58-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例66
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1-（2,2,2-三氟乙氧基甲基）-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
将2,2,2-三氟乙醇（0.10ml）在氮保护气氛下溶于无水THF（3ml）中，在冰冷却下加入氢化钠（约55％油）（60mg）。将反应混合物在室温下在氮保护气氛下搅拌30分钟。将得到的溶液再次用冰冷却，并在氮保护气氛下，使用插管加入实施例5中得到的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯（0.25g）的无水THF溶液（3ml）。将反应混合物在室温下在氮保护气氛下搅拌18小时。向反应混合物中加入冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，通过过滤来浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物（90mg），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.93(4H,m),2.47-2.56(2H,m),2.64-2.76(6H,m),2.80-2.87(2H,m),3.13-3.25(4H,m),3.93-4.14(4H,m),5.42(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(2H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.28(1H,m),7.37(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例67
吗啉-4-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.82(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.16-3.34(4H,m),3.37-3.73(8H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),6.37(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.09(1H,d,J=2.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
实施例68
癸酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例11中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.34(m,12H),1.58-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例69
7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基苄基氧基氨基甲酸酯
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.79(2H,m),1.81-1.92(2H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.74(4H,m),3.07-3.21(4H,m),4.05(2H,d,J=6.0Hz),4.85(2H,s),6.37(2H,s),6.46(1H,d,J=9.5Hz),6.80-6.88(2H,m),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.23-7.45(9H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz),8.11(1H,s)
实施例70
己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例11中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.26-1.34(m,4H),1.59-1.69(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例71
N-环己基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02-1.22(3H,m),1.24-1.41(2H,m),1.52-1.97(9H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.82(4H,m),3.11-3.28(4H,m),3.45-3.59(1H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.83(1H,d,J=8.0Hz),6.31(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.14(1H,brs),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=9.5Hz)
实施例72
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.14-3.24(4H,br),3.83(3H,s),4.00(2H,t,J=6.2Hz),5.95(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.69(1H,d,J=2.2Hz),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例73
（{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲氧羰基}甲基氨基）乙酸甲酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.83(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.66-2.81(4H,m),{2.92(s),3.02(s)total3H(1:1)},3.14-3.27(4H,m),{3.53(s),3.74(s)total3H(1:1)},3.91(1H,s),4.06(1H,s),4.07-4.17(2H,m),6.33(1H,s),6.38(1H,s),{6.50(d,J=9.5Hz),6.52(d,J=9.5Hz total1H(1:1)},6.80-6.86(1H,m),{6.88(brs),6.90(brs)total1H(1:1)},{6.98(d,J=2.0Hz),7.06(d,J=2.0Hz)total1H(1:1)},7.24-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),{7.61(d,J=9.5Hz),7.63(d,J=9.0Hz)total1H(1:1)}
实施例74
十一碳-10-烯酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例61中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.38(m,10H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-1.95(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.15-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),4.88-4.94(m,1H),4.94-5.02(m,1H),5.73-5.85(m,1H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例75
N-十八烷基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(30H,m),1.42-1.54(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.12-3.27(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.79(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例76
N-十五烷基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(24H,m),1.43-1.53(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.14-3.25(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.80(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例77
2-甲基丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.17(d,J=7.0Hz,3H),1.42-1.55(m,1H),1.64-1.92(m,5H),2.43(m,1H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.8Hz,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例78
2-甲基己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),1.23-1.32(m,4H),1.36-1.48(m,1H),1.58-1.79(m,3H),1.79-1.89(m,2H),2.43-2.56(m,3H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例79
N-甲基-N-十八烷基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.10-1.34(30H,m),1.38-1.57(2H,m),1.68-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.79(6H,m),2.81-2.95(5H,m),3.13-3.31(6H,m),3.99(2H,t,J=5.5Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例80
N-苄基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.89(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.86(2H,t,J=7.5Hz),3.13-3.25(4H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.40(2H,t,J=6.0Hz),5.10-5.18(1H,m),5.97(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.35(6H,m),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例81
2-甲基戊酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),1.28-1.46(m,3H),1.61-1.68(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),2.45-2.56(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.12-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.56-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.38(d,J=5.5Hz,1H),7.41(d,J=5.5Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例82
十四烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.33(m,20H),1.57-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例83
N-环己基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05-1.21(4H,m),1.25-1.43(2H,m),1.63-1.93(8H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.14-3.26(4H,m),3.46-3.58(1H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.71(1H,d,J=8.0Hz),5.91(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例84
2,2-二甲基己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84(t,J=6.9Hz,3H),1.14-1.29(m,4H),1.17(s,6H),1.47-1.54(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.15-3.23(m,4H),3.97(d,J=6.3Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8Hz,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例85
乙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.12(s,3H),2.53(t,J=7.3Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),5.91(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例86
吗啉-4-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(6H,m),2.83-2.90(2H,m),3.13-3.25(4H,m),3.38-3.55(4H,m),3.56-3.74(4H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.94(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.74(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.39(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例87
2-甲基丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.81(m,3H),1.85-1.95(m,2H),2.44(dt,J=7.0,7.0Hz,1H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.79(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例88
2-甲基己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.81(t,J=7.0Hz,3H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.18-1.29(m,4H),1.35-1.47(m,1H),1.59-1.81(m,3H),1.85-1.94(m,2H),2.44-2.58(m,3H),2.65-2.80(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例89
{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲氧基羰基氨基}乙酸甲酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.14-3.24(4H,m),3.75(3H,s),3.97-4.05(4H,m),4.34(1H,t,J=5.0Hz),5.95(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例90
（{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲氧羰基}甲基氨基）乙酸甲酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.79(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.49-2.57(2H,m),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.90(2H,m),{3.64(s),3.75(s)total3H(1:1)},3.14-3.25(4H,m),{3.64(s),3.75(s)total3H(1:1)},3.93(s,1H),3.97-4.04(2H,m),4.06(1H,s),5.91(1H,s),5.96(1H,s),6.56-6.63(1H,m),{6.68(d,J=2.0Hz),6.77(d,J=2.0Hz)total1H(1:1)},6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例91
十五烷酸7-[4-4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.17-1.35(m,22H),1.55-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.76(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例92
2-甲基庚酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,3H),1.19-1.34(m,6H),1.34-1.47(m,1H),1.60-1.79(m,3H),1.79-1.90(m,2H),2.42-2.56(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.12-3.26(m,4H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例93
N-（3,3,3-三氟丙基）氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.79(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.29-2.43(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.77(6H,m),2.79-2.89(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.46(2H,dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.20(1H,t,J=6.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例94
2-甲基戊酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.23-1.45(m,3H),1.59-1.82(m,3H),1.85-1.95(m,2H),2.46-2.58(m,3H),2.65-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.4Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.39(d,J=5.5Hz,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例95
十七烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.16-1.35(m,26H),1.57-1.68(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.52(d,J=7.4Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例96
呋喃-3-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.77(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),2.63-2.75(m,6H),2.85-2.92(m,2H),3.12-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),6.09(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.74-6.77(m,1H),6.87-6.91(m,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,3H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),8.01-8.05(m,1H)
实施例97
N-（2-甲氧基乙基）氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.91(4H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.81-2.91(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.33(3H,s),3.35-3.48(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.12-5.21(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例98
N-呋喃-2-基-N-甲基氨基甲酸7[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用以与实施例5中相同的方法和与实施例10中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.77(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.12-3.27(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),4.39(2H,d,J=6.0Hz),5.11-5.19(1H,m),5.95(2H,s),6.23(1H,brs),6.30(1H,brs),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.34(1H,brs),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例99
3-{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲氧基羰基氨基}-丙酸乙酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.73-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.49-2.59(4H,m),2.66-2.80(4H,m),3.15-3.27(4H,m),3.45-3.53(2H,m),4.07-4.15(4H,m),5.36-5.43(1H,m),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.11(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例100
（2-丁氧基乙氧基）乙酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.53(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.45(t,J=7.7Hz,2H),3.58-3.63(m,2H),3.71-3.76(m,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),4.22(s,2H),5.99(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例101
4-{7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲氧基羰基氨基}丁酸甲酯的合成
使用以与实施例7中相同的方法和与实施例9中相同的方法合成的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.95(6H,m),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.116-3.31(6H,m),3.64(3H,s),4.11(2H,t,J=6.0Hz)5.06(1H,t,J=6.0Hz),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例102
1-甲基哌啶-4-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58-2.06(m,10H),2.04(s,3H),2.28-2.40(m,1H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.63-2.82(m,8H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),5.93(brs,2H),6.56-6.62(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例103
2,2-二甲基己酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77(t,J=6.8Hz,3H),1.09-1.20(m,10H),1.42-1.52(m,2H),1.68-1.95(m,4H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.78(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.37(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例104
十五烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.16-1.34(m,22H),1.57-1.67(m,2H),1.67-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例105
4-甲基戊酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.51-1.63(m,3H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例106
环庚烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.59(m,6H),1.64-1.79(m,6H),1.80-1.90(m,2H),1.90-1.99(m,2H),2.48-2.59(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例107
苄氧基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例9相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.89(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.76(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.10-3.23(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.87(2H,s),6.00(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.73(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.42(8H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,brs)
实施例108
十七烷酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,J=6.9Hz,3H),1.17-1.33(m,26H),1.57-1.67(m,2H),1.69-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.67-2.77(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例109
N-（2-甲氧基乙基）氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.80(4H,m),3.16-3.25(4H,m),3.32(3H,s),3.36-3.47(4H,m),4.11(2H,d,J=6.0Hz),5.17-5.24(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例110
N-呋喃-2-基-N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.82(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.80(4H,m),3.13-3.28(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.39(2H,d,J=6.0Hz),5.19-5.29(1H,m),6.21(1H,d,J=3.0Hz),6.30(1H,d,J=3.0Hz),6.36(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.91(1H,m),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.33(1H,brs),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例111
N-苄基-N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.79(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.53(2H,t,J=7.0Hz),2.64-2.76(4H,m),{2.80(s),2.93(s)total3H(1:1)},3.13-3.25(4H,m),4.02(1H,t,J=6.0Hz),4.08(1H,t,J=6.0Hz),4.37(1H,s),4.52(1H,s),6.41(1H,s),6.43(1H,s),6.52(1H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz),6.80-6.91(2H,m),{6.99-7.09(m),7.14-7.19(m)total3H(1:1)},7.21-7.35(4H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,dd,J=9.0Hz,J=9.0Hz)
实施例112
N-烯丙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.83(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.80(4H,m),3.13-3.26(4H,m),3.84(2H,t,J=5.5Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.91-5.01(1H,m),5.08-5.24(2H,m),5.77-5.90(1H,m),6.35(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.14(1H,brs),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例113
N-吡啶-2-基-N-甲基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.81(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.12-3.25(4H,m),4.08(2H,t,J=6.0Hz),4.53(2H,d,J=5.0Hz),6.01(1H,t,J=5.0Hz),6.38(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.03-7.19(2H,m),7.21-7.30(2H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.59-7.67(2H,m),8.40-8.57(1H,m)
实施例114
十一碳-10-烯酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.40(m,10H),1.54-1.68(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.36(t,J=9.5Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.64-2.76(m,6H),2.83-2.96(m,2H),3.14-3.23(m,4H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),4.89-4.94(m,1H),4.94-5.02(m,1H),5.73-5.86(m,1H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.55(d,J=7.9Hz,1H)
实施例115
呋喃-3-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.81(m,2H),1.81-1.97(m,2H),2.52(dd,J=7.5Hz,2H),2.62-2.78(m,4H),3.11-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.51(brs,2H),6.54(d,J=9.5Hz,1H),6.74-6.77(m,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,3H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=9.5Hz,1H),8.01-8.04(m,1H)
实施例116
N-苯乙基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.82(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(4H,m),2.81(2H,t,J=7.0Hz),3.13-3.26(4H,m),3.44-3.52(2H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.90(1H,t,J=5.5Hz),6.32(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.12-7.34(7H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例117
N-异丙基-氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,d,J=6.5Hz),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),3.12-3.26(4H,m),3.78-3.90(1H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),4.93(1H,d,J=7.5Hz),6.29(2H,s),6.48(1H,d,J=9.5Hz),6.82(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1H,brs),7.26(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.35-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=9.5Hz)
实施例118
2-甲基庚酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.81(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.17-1.30(m,6H),1.35-1.46(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.71-1.82(m,2H),1.82-1.98(m,2H),2.43-2.58(m,3H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(d,J=6.2Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),6.85-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例119
环庚烷羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.58(m,6H),1.62-1.81(m,6H),1.84-1.97(m,4H),2.50-2.58(m,3H),2.67-2.79(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例120
四氢吡喃-4-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.90(m,8H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.56-2.65(m,1H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.37-3.45(m,2H),3.90-4.01(m,4H),5.94(brs,2H),6.57(d,J=2.2Hz,1H),6.60(d,J=2.2,8.2Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.42d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H)
实施例121
丙二酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯叔丁酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.89(m,2H),2.52(d,J=7.4Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.35(s,2H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),5.96(brs,2H),6.00(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H).
实施例122
N-异丁基氨基甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86-0.93(6H,m),1.69-1.82(3H,m),1.84-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.78(4H,m),3.03(2H,t,J=6.5Hz),3.13-3.25(4H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),5.09(1H,t,J=6.0Hz),6.32(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.82(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz)
实施例123
4,4-二氟哌啶-1-甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-2.07(8H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(4H,m),3.13-3.25(4H,m),3.48-3.71(4H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.85(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
实施例124
4,4,4-三氟丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.43-2.57(m,4H),2.62-2.77(m,8H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),5.95(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例125
N-呋喃-2-基甲基-N-甲基氨基甲酸7[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.82(2H,m),1.84-1.94(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.78(4H,m),{2.84(s),2.97(s)total3H(1:1)},3.13-3.26(4H,m),4.05(1H,d,J=6.0Hz),4.10(1H,t,J=6.0Hz),4.31(1H,s),4.49(1H,s),{6.02(d,J=2.5Hz),6.24(d,J=2.5Hz)total1H(1:1)},{6.17(brs),6.32(brs)total1H(1:1)},6.39(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),{7.02(brs),7.12(brs)total1H(1:1)},{7.19(brs),7.36(brs)total1H(1:1)},7.24-7.31(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例126
4-甲基戊酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(d,J=6.3Hz,6H),1.50-1.62(m,3H),1.70-1.82(m,2H),1.86-1.95(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例127
环丁烷甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.79(m,2H),1.80-2.03(m,4H),2.15-2.25(m,2H),2.25-2.37(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,5H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H)
实施例128
苯并呋喃-5-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62-1.74(m,2H),1.75-1.86(m,2H),2.46(t,J=7.5Hz,2H),2.58-2.71(m,4H),2.71-2.79(m,2H),2.82-2.93(m,2H),3.07-3.20(m,4H),3.96(t,J=6.3Hz,2H),6.19(brs,2H),6.61(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),8.03(dd,J=1.7,8.7Hz,1H).8.36(d,J=1.7Hz,1H)
实施例129
N-甲氧基氨基甲酸（7-{4-[4-（苯并[b]噻吩-4-基）哌嗪-1-基]丁氧基}-2-氧代-2H-喹啉-1-基）甲基的合成
以与实施例10中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.82(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.79(4H,m),3.13-3.26(4H,m),{3.51(s),3.73(s)total3H(1:3)},4.07-4.17(2H,m),{6.33(s),6.39(s)total2H(1:3)},6.48-6.53(1H,m),6.80-6.88(2H,m),{7.05(d,J=2.0Hz),7.13(d,J=2.0Hz)total1H(3:1)},7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),{7.58(brs),7.83(brs)total1H(1:3)},7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例130
四氢吡喃-4-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.95(m,8H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.57-2.66(m,1H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.34-3.43(m,2H),3.93(dt,J=3.6,7.6Hz,2H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.39(d,J=5.5Hz,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例131
噻吩-2-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.76(m,2H),1.77-1.89(m,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),2.62-2.76(m,6H),2.85-2.92(m,2H),3.10-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),6.14(brs,2H),6.61(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),6.75(d,J=2.3Hz,1H),6.86-6.91(m,1H),7.05-7.11(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.82(dd,J=1.2,3.8Hz,1H)
实施例132
烟酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例48中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.76(m,2H),1.77-1.88(m,2H),2.49(t,J=7.5Hz,2H),2.61-2.78(m,6H),2.87-2.94(m,2H),3.10-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),6.19(brs,2H),6.62(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),8.30(ddd,J=2.0,2.0,8.0Hz,1H),8.77(dd,J=1.7Hz,4.9Hz,1H),9.21-9.25(m,1H)
实施例133
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯4-硝基苯基酯的合成
将7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮（2.0g）在氮保护气氛下悬浮在无水THF（40ml）中，加入氢化钠（约55％油）（0.22g）。将混合物在氮保护气氛下回流30分钟。将得到的溶液冷却到-70℃，用插管加入氯甲基-4-硝基苯基碳酸酯（1.50g）的无水THF溶液（20ml）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中以终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，通过过滤来浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，得到组分（Rf值：0.62，乙酸乙酯，0.67g），为淡黄色无定形化合物。将得到的化合物无需进一步纯化即可用于下一反应步骤。
实施例134
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯十二烷基酯的合成
在氮保护气氛将1-十二醇（0.10g）溶于无水THF（5ml）中，在冰冷却下搅拌加入氢化钠（约55％油）（25mg）。氮保护气氛下将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将该混合物用冰冷却。使用插管向混合物中加入实施例133中得到的碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯4-硝基苯基酯（0.33g）的无水THF溶液（5ml）。在氮保护气氛下，冰冷却下将反应混合物搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中以终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，通过过滤来浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯：己烷=1:1）纯化，得到标题化合物（0.14g），为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.17-1.38(18H,m),1.59-1.70(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.69-2.78(4H,m),3.16-3.24(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.18(2H,t,J=6.5Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例135
碳酸7-〔4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯癸基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与实施例5中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.17-1.38(14H,m),1.62-1.70(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.81(4H,m),3.12-3.26(4H,m),4.07-4.13(2H,m),4.18(2H,t,J=6.5Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例136
环丁烷甲酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.84(m,2H),1.84-2.05(m,4H),2.14-2.24(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),2.65-2.80(m,4H),3.12-3.26(m,5H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),6.87(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.39(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
实施例137
苯并呋喃-5-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.78(m,2H),1.78-1.92(m,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H),2.59-2.74(m,4H),3.10-3.20(m,4H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),6.57(d,J=9.5Hz,1H),6.61(brs,2H),6.76-6.81(m,1H),6.84(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.62-7.69(m,2H),8.03(dd,J=1.7,8.7Hz,1H),8.35(d,J=1.7Hz,1H)
实施例138
4,4,4-三氟丁酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.43-2.58(m,4H),2.62-2.69(m,2H),2.69-2.79(m,4H),3.14-3.26(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.36(brs,2H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=9.5Hz,1H)
实施例139
N-（3,3,3-三氟丙基）氨基甲酸7[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1基甲基酯的合成
以与实施例134中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.95(4H,m),2.30-2.44(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.82(4H,m),3.13-3.26(4H,m),3.48(2H,dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz),4.04-4.14(2H,m),5.32-5.39(1H,m),6.31(2H,s),6.48(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz)
实施例140
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯（E）-3-苯基-烯丙基酯的合成
以与实施例134中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.80(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(4H,m),3.12-3.24(4H,m),4.05-4.11(2H,m),4.34(1H,dd,J=1.0Hz,J=6.5Hz),4.83(1H,dd,J=1.0Hz,J=6.5Hz),6.16-6.30(1H,m),6.38(2H,brs),6.50(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.5Hz),6.57-6.70(1H,m),6.80-6.85(1H,m),6.87(1H,brd,J=7.5Hz),6.93(1H,brs),7.20-7.46(9H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,dd,J=3.5Hz,J=9.5Hz)
实施例141
噻吩-2-羧酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.82(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.64-2.77(m,4H),3.12-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),6.52-6.60(m,3H),6.84(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.8,4.9Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.64(d,J=9.5Hz,1H),7.82(dd,J=1.2,3.8Hz,1H)
实施例142
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯癸基酯的合成
以与实施例5中相同的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.19-1.41(14H,m),1.62-1.80(4H,m),1.82-1.91(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.17(2H,t,J=6.5Hz),5.94(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.69(1H,dd,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.40-7.43(1H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例143
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯己基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.90(12H,m),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.60-2.80(6H,m),2.83-2.88(2H,m),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.18(2H,t,J=6.7Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.30(1H,m),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例144
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯十六烷基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.90(32H,m),2.53(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.78(6H,m),2.80-2.90(2H,m),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.8Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.35-7.45(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例145
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯庚基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.22-1.40(6H,m),1.52-1.90(8H,m),2.53(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=7.2Hz),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.8Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz)
实施例146
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯环己基酯的合成
使用以与在WO2006/112464（实施例1）中相同的方法和与实施例5中相同的方法合成的7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-1.28(1H,m),1.29-1.41(2H,m),1.42-1.57(3H,m),1.68-1.82(4H,m),1.84-1.98(4H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.80(4H,m),3.12-3.26(4H,m),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.64-4.72(1H,m),6.34(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=2.0Hz),7.23-7.30(1H,m),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J=9.5Hz)
实施例147
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯2,2,2-三氟乙基酯的合成
以与实施例5中相同的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.76(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),4.55(2H,q,J=8.0Hz),6.00(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.65(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.29(1H,m),7.37(1H,d,J=5.5Hz),7.39-7.43(1H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例148
丙二酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯叔丁酯的合成
以与实施例22中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(s,9H),1.69-1.83(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.35(s,2H),4.13(t,J=6.1Hz,2H),6.37(brs,2H),6.51(d,J=9.5Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H)
实施例149
碳酸7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基）丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯辛基酯的合成
以与实施例14中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.40(8H,m),1.60-1.90(8H,m),2.53(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.8Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例150
碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯环己基酯的合成
以与实施例5相同的方式获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-1.28(1H,m),1.29-1.41(2H,m),1.43-1.58(3H,m),1.68-1.79(4H,m),1.80-1.89(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.14-3.25(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.62-4.71(1H,m),5.94(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.69(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.40-7.44(1H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例151
碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯丁基酯的合成
以与实施例5相同的方式获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.34-1.46(2H,m),1.60-1.90(6H,m),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.76(6H,m),2.82-2.88(2H,m),3.16-3.26(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.7Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz)
实施例152
N-甲基-N-吡啶-2-基甲基氨基甲酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14相同的方式获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.81(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.47-2.58(2H,m),2.64-2.78(4H,m),{2.91(s),3.06(s)total3H(1:1)},3.13-3.25(4H,m),4.00-4.10(2H,m),4.47(1H,s),4.65(1H,s),6.37(1H,brs),6.43(1H,brs),{6.48(d,J=9.5Hz),6.53(d,J=9.5Hz)total1H(1:1)},6.78-6.97(2H,m),6.99-7.05(1H,m),7.13-7.21(1H,m),7.23-7.31(2H,m),7.36-7.47(3H,m),7.52-7.68(3H,m),{8.38(d,J=4.5Hz),8.54(d,J=4.5Hz)total1H(1:1)}
实施例153
硫代吗啉-4-羧酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
以与实施例14相同的方式获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.45-2.52(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.58-2.64(2H,m),2.68-2.79(4H,m),3.15-3.26(4H,m),3.63-3.72(2H,m),3.73-3.83(2H,m),4.10(2H,d,J=6.5Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
实施例154
十二烷酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
使用从参考实施例18得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，以与实施例5相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.32(22H,m),1.56-1.68(2H,m),1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.50-2.56(4H,m),2.68-2.76(4H,m),3.14-3.24(4H,m),3.99(2H,t,J=6.2Hz),5.97(2H,brs),6.62-6.68(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.40(2H,dd,J=5.6,12.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
实施例155
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羟甲基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的合成
向在参考实施例18中得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.4g)的DMF(10ml)溶液中加入37%的甲醛水溶液(1.5ml)和三乙胺(0.02ml)，并且混合物在80℃加热10小时。向反应混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取，并经硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羟甲基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮和7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的混合物(0.46g,1:3)。
无定形：无色
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.27(1.5H,s),1.29(4.5H,s),1.68-1.78(2H,m),1.78-1.90(2H,m),2.46(1.5H,s),2.48(0.5H,s),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.72(4H,m),3.19(4H,m),3.95-4.05(2H,m),5.41(0.5H,s),6.36(0.75H,d,J=2.5Hz),6.58(0.75H,dd,J=2.5,8.5Hz),6.64(0.25H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.87-6.92(1.25H,m),7.17(0.75H,d,J=8.5Hz),7.18(0.25H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.32(0.75H,brs)
实施例156
碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯癸基酯的合成
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羟甲基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(460mg),其与在实施例115中得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮形成混合物,悬浮于二氯甲烷（10ml）中，再加入吡啶（0.06ml）和氯甲酸癸基酯（103mg），混合物在冰冷却下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，并且混合物用二氯甲烷萃取，并经硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化以得到碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯癸基酯(108mg)。
无色油
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.40(20H,m),1.62-1.70(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.50-2.56(4H,m),2.73(4H,m),3.20(4H,m),4.00(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.8Hz),5.99(2H,s),6.65(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.1Hz)
实施例157
碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯的合成
冰冷却搅拌下向在参考实施例18中得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.38g)的THF(10ml)溶液中加入60%的氢化钠(40mg)，并且混合物在回流下加热0.5小时。此后，用冰冷却下搅拌，滴加氯甲基苯基碳酸酯(0.23g)的THF(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却搅拌下，向反应混合物中加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=1:1）纯化，以得到碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯(130mg)。
无色油
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,s),1.68-1.90(4H,m),2.46-2.56(2H,m),2.57(2H,s),2.68-2.78(4H,br),3.14-3.24(4H,br),4.02(2H,t,J=6.2Hz),6.11(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.16-7.46(9H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz).
实施例158
N-癸基氨基甲酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯的合成
冰冷却搅拌下向在参考实施例18中得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.21g)的THF(10ml)溶液中加入60%的氢化钠(27mg)，并且混合物在回流下加热0.5小时。此后，在冰冷却下搅拌，滴加氯甲基苯基碳酸酯(0.17g)的THF(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却搅拌下，向反应混合物中加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向所获得的残余物的THF（10ml）溶液中加入癸基胺（0.5ml），并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却和搅拌下，将水加入到反应混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到N-癸基氨基甲酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基酯(126mg)。
黄色油
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.18-1.34(20H,m),1.42-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.48-2.56(4H,m),2.66-2.78(4H,br),3.12-3.24(6H,m),4.01(2H,t,J=6.1Hz),4.76-4.84(1H,m),5.96(2H,s),6.64(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例163
碳酸7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯甲基酯的合成
在冰冷却搅拌下，向正己基醇(50.5mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中以小量加入60%氢化钠(18mg)，且混合物在相同温度下搅拌0.5小时。在冰冷却搅拌下，向碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯(240mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入甲醇钠(30mg)，并且混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，以得到碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯甲基酯(42mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.72-1.84(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),2.68-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),3.83(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=9.5Hz)
实施例165
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯丙基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色油状化合物(产率78mg，27.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.84(4H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=6.7Hz),6.34(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
实施例168
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯丁基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色油状化合物(产率47mg，14.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.32-1.44(2H,m),1.60-1.70(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.68-2.80(4H,br),3.16-3.26(4H,br),4.06-4.15(2H,m),4.20(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.7Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例170
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯异丁基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色油状化合物(产率48mg，14.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.94(6H,d,J=6.7Hz),1.70-2.04(5H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.24(4H,br),3.98(2H,d,J=6.6Hz),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.35(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例175
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯己基酯的合成
在冰冷却搅拌下，向正己基醇(50.5mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中以小量加入60%氢化钠(18mg)，且混合物在相同温度下搅拌0.5小时，然后滴加入碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯苯基酯(240mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，并且混合物在冰冷却下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，以得到碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯己基酯(30mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.40(6H,m),1.60-1.72(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.84-2.00(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),2.65-2.82(4H,br),3.10-3.28(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.6Hz)
实施例177
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯壬基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色油状化合物(产率40mg,10.8%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.40(12H,m),1.60-1.70(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),2.68-2.78(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.06-4.14(2H,m),4.18(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例179
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯十四烷基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色无定形化合物(产率33mg,9.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.40(22H,m),1.55-1.95(6H,m),2.56(2H,t,J=7.4Hz),2.68-2.80(4H,br),3.15-3.25(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.18(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例180
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯十六烷基酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色无定形化合物(产率48mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.38(26H,m),1.60-1.96(6H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),2.70-2.80(4H,br),3.16-3.24(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.18(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
以与上述实施例相同的方式可以合成下表1中所列的化合物
表1
实施例371
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基十二烷酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800mg)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸银(I)(0.76g)，再加入氯甲基十二烷酸酯[61413-67-0](1.15g)，然后在60℃搅拌混合物6小时。向反应物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基十二烷酸酯(22mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=7.1Hz),1.16-2.10(18H,m),2.36(2H,t,J=7.5Hz),2.58(2H,t,J=7.5Hz),2.76(4H,br),3.21(4H,br),4.15(2H,t,J=6.3Hz),6.25(2H,s),6.80(1H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.22(1H,d,J=2.3Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz)
实施例372
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基环己基碳酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(700mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸银(I)(0.53g)，再加入氯甲基环己基碳酸酯[40510-86-9](0.68g)，然后在60℃搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基环己基碳酸酯(60mg)。
无定形：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.10-2.00(14H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),2.75(4H,br),3.21(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3Hz),4.64-4.74(1H,m),6.27(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=7.2Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.20-7.30(2H,m),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.9Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz)
实施例373
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基己基碳酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(730mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸银(I)(0.56g)，再加入氯甲基己基碳酸酯[663597-51-1](0.72g)，然后在60℃搅拌混合物10小时。向反应混合物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基己基碳酸酯(95mg)。
油：黄色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.40(6H,m),1.60-1.70(2H,m),1.74-1.84(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.76(4H,br),3.21(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3Hz),4.19(2H,t,J=6.7Hz),6.27(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz)
实施例374
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基苯基碳酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(1.5g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸银(I)(1.14g)，再加入氯甲基苯基碳酸酯[35180-03-1](1.42g)，然后在60℃搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基苯基碳酸酯(20mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.70-2.10(4H,m),2.59(2H,t,J=7.4Hz),2.78(4H,br),3.22(4H,br),4.10-4.18(2H,m),6.38(2H,s),6.80-6.95(4H,m),7.08(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.18-7.45(7H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.9Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz)
实施例375
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基癸基氨基甲酸酯的合成
向按照与实施例374中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基苯基碳酸酯(20mg)的THF(10ml)溶液中加入癸胺[2016-57-1](0.1ml)，并且在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=2:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧基甲基癸基氨基甲酸酯(18mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H,t,J=6.9Hz),1.10-2.40(20H,m),2.58(2H,t,J=7.4Hz),2.76(4H,br),3.16-3.26(6H,m),4.15(2H,t,J=6.3Hz),4.83(1H,t,J=5.4Hz),6.23(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,d,J=8.7Hz)
实施例376
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1-十二烷酰-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
向按照WO2006/112464(实施例11)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(0.11ml)，冰冷却搅拌下加入十二烷酰氯(0.24ml)，室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并且用二氯甲烷萃取混合物并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-十二烷酰-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.4g)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.40(16H,m),1.68-1.90(6H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.65-2.80(6H,m),2.80-2.88(2H,m),2.97(2H,t,J=7.6Hz),3.16-3.26(4H,m),3.97(2H,t,J=6.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.83(1H,dd,J=0.6,7.7Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例377
7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(环己烷羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
向按照WO2006/112464(实施例11)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入吡啶(0.37ml)，冰冷却搅拌下加入环己烷羰基氯(0.46ml)，室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=9:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1-(环己烷羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.2g)。
油：黄色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.20-2.25(14H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(6H,m),2.84-2.90(2H,m),3.12-3.24(5H,m),3.97(2H,t,J=6.2Hz),6.59(1H,d,J=2.3Hz),6.63(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
实施例378
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]喹啉-2-基乙酸酯的合成
冰冷却搅拌下向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3.14g)的二氯甲烷(32ml)溶液中加入三乙胺(4.0ml)和乙酰氯(1.5mL)，室温搅拌混合物39小时。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:乙酸乙酯=7:3→1:9）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]喹啉-2-基乙酸酯(1.24g)。
油：黄色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.62-1.81(2H,m),1.81-2.00(2H,m),2.39(3H,s),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.86(4H,m),3.10-3.29(4H,m),4.15(2H,t,J=6.3Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.10-7.29(3H,m),7.29-7.48(2H,m),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz)
实施例379
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-喹啉-2-基十二烷酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.77ml)，冰冷却搅拌下加入十二烷酰氯(1.1ml)，室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基十二烷酸酯(1.34g)。
油：黄色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.50(16H,m),1.72-1.86(4H,m),1.86-1.98(2H,m),2.55(2H,t,J=7.6Hz),2.66(2H,t,J=7.6Hz),2.75(4H,br),3.20(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,d,J=9.0Hz),8.14(1H,d,J=8.6Hz)
实施例380
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基环己烷羧酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.64ml)，冰冷却搅拌下加入环己烷羰基氯(0.49ml)，室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=4:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基环己烷羧酸酯(1.08g)。
油：黄色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.20-2.20(14H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.80(5H,m),3.20(4H,br),4.08-4.18(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,d,J=8.9Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz)
实施例381
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基己基碳酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.65ml)，冰冷却搅拌下加入氯甲酸己酯(0.6g)，室温下过夜。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=1:2）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基己基碳酸酯(1.09g)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.30-1.50(6H,m),1.70-1.84(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.72(4H,br),3.20(4H,br),4.15(2H,t,J=6.4Hz),4.30(2H,t,J=6.7Hz),6.90(1H,dd,J=0.4,7.6Hz),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz)
实施例382
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基二乙基氨基甲酸酯的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.65ml)，冰冷却搅拌下加入二乙基氨基甲酰氯(0.5g)，室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=20:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基二乙基氨基甲酸酯(120mg)。
油：无色
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.72-1.84(2H,m),1.86-1.98(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.73(4H,br),3.20(4H,br),3.43(2H,q,J=7.0Hz),3.52(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=6.3Hz),6.89(1H,d,J=7.2Hz),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.68(1H,d,J=8.9Hz),8.09(1H,d,J=8.6Hz)
实施例383
4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1-(十二烷酰氧基甲基)-1-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-鎓碘化物的合成
向按照WO2006/112464(实施例1)中相同的方式合成的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.85g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入以与参考实施例19相同的方式制备的十二烷酸碘甲基酯(1g)，室温下搅拌混合物过夜。减压下蒸发除去溶剂，加入乙醚并静置混合物。过滤收集得到结晶以得到4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1-(十二烷酰氧基甲基)-1-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基氧基)丁基)哌嗪-1-鎓碘化物(1.07g)。
粉末：黄色
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.10-2.56(24H,m),3.44-3.56(4H,m),3.60-3.90(6H,m),4.09(2H,t,J=5.5Hz),5.57(2H,s),6.31(1H,d,J=9.4Hz),6.80-6.86(2H,m),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.54(1H,d,J=5.5Hz),7.56-7.62(1H,m),7.68-7.86(3H,m),11.63(1H,s)
实施例384
(7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基辛基碳酸酯的合成
以与实施例175中相同的方式获得无色油状化合物(产率25mg,8.7%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.16-1.40(10H,m),1.58-1.72(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.68-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.18(2H,t,J=6.7Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
实施例385
碳酸7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯环己基酯盐酸盐的合成
在四氢呋喃(THF)(200ml)中悬浮氢化钠(55%油)(0.962g,22.04mmol)，加入7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(8.31g,19.17mmol)，然后在50℃搅拌混合物1小时。混合物冷却至0℃，滴加氯甲基环己基碳酸酯(4.80g,24.92mmol)，且室温下搅拌混合物过夜。在冷却至0℃后，额外加入2N盐酸淬灭反应。过滤收集沉淀的固体并干燥。另外，用乙酸乙酯萃取滤液。浓缩有机层并通过中等压力的硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=100:0至20:1）纯化。然后，用中等压力的硅胶柱色谱法纯化固体。减压下浓缩以得到白色固体的标题化合物(产率5.04g,42%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.16(m,6H),1.59-1.69(m,2H),1.80(m,6H),3.00-3.60(m,10H),4.19(t,J=5.9Hz,2H),4.57-4.65(m,1H),6.29(s,2H),6.42(d,J=9.5Hz,1H),6.97(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.98(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.04(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.43(dd,J=1.8,5.5Hz,1H),7.63-7.71(m,3H),7.86(d,J=9.5Hz,1H).
以与上述实施例中相同的方式，可以合成如下表2中描述的化合物。
表2
实施例A:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的氘化物的合成
A-1:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
(合成方法1)
步骤1：2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉的合成
向二甲基甲酰胺(25ml)中的2-苄氧基-7-羟基喹啉(2.52g)和碳酸钾(1.67g)的混合物中加入1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子%D:2.4ml)，并且室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水、乙酸乙酯，过滤不溶物，滤液分层，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=10:0→9:1）纯化，以得到2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉(3.14g)。
2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉：白色粉末，1H-NMR(CDCl3)δ:5.52(2H,s),6.81(1H,d,J=8.7Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz),7.29-7.47(3H,m),7.49-7.56(2H,m),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=8.7Hz)
步骤2:2-苄氧基-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉的合成
将二甲基甲酰胺(60ml)中的2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉(3.14g)、1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐(2.43g)、碘化钠(1.31g)和碳酸钾(2.64g)的混合物在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（正己烷:乙酸乙酯=7:3→5:5）纯化，以得到2-苄氧基-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉(3.73g)。
2-苄氧基-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉:浅黄色无定形固体，1H-NMR(CDCl3)δ:2.64-2.83(4H,m),3.14-3.25(4H,m),5.53(2H,s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.03-7.08(1H,m),7.25-7.49(7H,m),7.50-7.63(4H,m),7.91(1H,d,J=8.8Hz)
步骤3:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
将四氢呋喃(60ml)中的2-苄氧基-7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉(3.73g)和1N盐酸(35.1ml)的混合物在60℃下搅拌4小时并冰冷却。加入冰水并搅拌混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并减压干燥。在冰冷却下将1N氢氧化钠加入到得到的粉末的乙醇(70ml)混合物中以使所述混合物碱化。减压下蒸发除去溶剂并且水洗残余物，并从乙醇和水的混合物中使其重结晶以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(2.29g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮：白色粉末，1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.54-2.67(4H,m),2.91-3.15(4H,m),6.29(1H,d,J=9.5Hz),6.75-6.83(2H,m),6.88(1H,d,J=7.6Hz),7.21-7.30(1H,m),7.39(1H,d,J=5.5Hz),7.50-7.66(2H,m),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.80(1H,d,J=9.5Hz),11.58(1H,s)
(合成方法2)
步骤1：7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮的合成
向二甲基甲酰胺(20ml)中7-羟基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0](0.72g)和碳酸钾(0.68g)的混合物中加入1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子%D:3g)，在50℃下搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入水，并乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=100:1）纯化，以得到7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(1.1g)。
7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮：白色粉末状，1H-NMR(CDCl3)δ:6.56(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=9.4Hz),12.33(1H,brs)。
步骤2:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(0.4g)、1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐(0.37g)、碳酸钾(0.45g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并且混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=30:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.3g)。
如合成方法1中合成的那样得到相同的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮。
白色粉末m.p.177-179℃(从EtOH中重结晶)
A-2:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
步骤1：叔丁基4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸酯的合成
4-溴-苯并[b]噻吩[5118-13-8](0.55g)、叔丁基1-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-羧酸酯(98.3原子%D:0.5g)、叔丁氧钠(0.25g)、(R)-(+)-BINAP(30mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30mg)和甲苯(20ml)的混合物在氩气气氛中回流下加热3小时。将水注入反应混合物中，并且混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:正己烷=1:100）纯化，以得到叔丁基4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸酯(0.41g)。
叔丁基4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸酯：
黄色粉末
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.03-3.09(0.06H,br),3.59-3.65(0.06H,br),6.87(1H,dd,J=0.8,7.7Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.41(2H,s),7.57(1H,d,J=8.0Hz).
通过1H-NMR(CDCl3)确认：至少98原子%D。
步骤2：1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8的合成
向叔丁基4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸酯(0.57g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，并且在室温下搅拌混合物3小时。将水注入反应混合物中，用氢氧化钠溶液碱化，混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（碱性硅胶，乙酸乙酯:甲醇=20:1）纯化，以得到1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.31g)。
1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8：棕色油
1H-NMR(CDCl3)δ:3.06-3.10(0.13H,br),6.88(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=5.4Hz),7.42(1H,dd,J=0.7,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz).
通过1H-NMR(CDCl3)确认：至少98原子%D。
步骤3:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
将从实施例A-1的合成方法2的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(633mg)、从该实施例的步骤2中得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(471mg)、碳酸钾(374mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=30:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.45g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮:黄色粉末m.p.176-178℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.64-2.72(0.06H,m),3.02-3.20(0.06H,m),6.55(1H,d,J=9.4Hz),6.79-6.86(2H,m),6.89(1H,dd,J=0.7,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.34(1H,brs).
A-3:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(340mg)、从实施例A-2的步骤2中得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(310mg)、碘化钠(220mg)、碳酸钾(240mg)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=30:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.31g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮:黄色粉末m.p.175.5-177℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.72(0.06H,m),3.14-3.18(0.06H,m),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(1H,d,J=9.4Hz),6.79-6.86(2H,m),6.89(1H,dd,J=0.6,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.36-7.48(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.27(1H,brs).
A-4：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
步骤1：7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
向通过由7-羟基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0]的氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.200881278.)得到的7-羟基-1H-喹啉-2-酮-34568-d5(99原子%D:3g)和碳酸钾(3g)在二甲基甲酰胺(120ml)中的混合物中加入1,4-二溴丁烷(6.5ml)，随后在50℃下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=100:1）纯化，以得到7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(3.45g)。
7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末状
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.94-2.05(2H,m),2.05-2.15(2H,m),3.51(2H,t,J=6.5Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.55(0.01H,s),6.79-6.81(2H,m),7.52(0.008H,s),7.73(0.008H,s),11.89(1H,brs).
步骤2：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6g)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.5g)、碳酸钾(360mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷:甲醇=30:1）纯化，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.45g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末m.p.175.5-177.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.70-1.84(2H,m),1.80-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.72(<0.07H,br),3.14-3.20(<0.06H,br),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(<0.008H,s),6.82(<0.025H,d,J=5.7Hz),6.89(1H,dd,J=0.6,7.7Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.9Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.10(1H,brs).
A-5:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将从实施例A-4的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6g)、1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐(0.56g)、碳酸钾(690mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5:白色粉末m.p.177-179℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.70-1.85(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.82(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.08-4.12(2H,m),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=10.3Hz),6.89(1H,d,J=7.7Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,dd,J=0.6,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.24(1H,brs).
A-6:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将在实施例A-4的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基])-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6g)、通过由1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐的氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪盐酸盐(0.56g)、碳酸钾(690mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.42g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5:白色粉末m.p.176.5-178.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.70-1.98(4H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),4.12(2H,t,J=6.1Hz),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=10.0Hz),6.89(<0.01H,d,J=7.7Hz),7.08(<0.02H,m),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.89H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.54(0.06H,d,J=8.1Hz),7.72(<0.01H,s),12.23(1H,brs).
A-7:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
步骤1:7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
向通过7-羟基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0]的氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)得到的7-羟基-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(99原子%D:1.65g)和碳酸钾(1.51g)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物中加入1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子%D:5.55g)，并且在50℃下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=100:1)以得到7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(1.1g)。
7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末状,1H-NMR(CDCl3)δppm:6.55(0.008H,s),6.81(0.021H,d,J=9.6Hz),7.45(0.008H,s),7.74(0.008H,s),12.28(1H,brs)。
步骤2：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将在本实施例步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5g)、1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐(0.45g)、碳酸钾(0.56g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.24g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5:白色粉末m.p.176-177.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.60-2.84(4H,br),3.10-3.28(4H,br),6.54(<0.007H,s),6.82(<0.02H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,dd,J=0.5,7.6Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,dd,J=0.5,5.6Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.009H,s),12.13(1H,brs).
A-8:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(0.5g)、由1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐通过氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪盐酸盐(0.56g)、碘化钠(0.33g)、碳酸钾(690mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.31g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮:白色粉末m.p.179.5-181.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.68-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.80(4H,br),3.16-3.26(4H,br),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.86(2H,m),6.90(<0.02H,d,J=7.7Hz),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.82H,d,J=5.6Hz),7.40-7.48(2H,m),7.54(0.05H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.09(1H,brs).
A-9:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮的合成
将在实施例A-1的合成方法2的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(0.5g)、由1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐的氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪盐酸盐(0.46g)、碳酸钾(0.57g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在50℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.35g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮:白色粉末m.p.176.5-178.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.66-2.80(4H,br),3.10-3.28(4H,br),6.55(1H,d,J=9.4Hz),6.81(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.85(1H,d,J=2.3Hz),6.89(<0.04H,d,J=7.7Hz),7.24-7.28(1H,m),7.38(0.85H,d,J=5.6Hz),7.40-7.46(2H,m),7.54(0.06H,dd,J=0.5,8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.47(1H,brs).
A-10：7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将在实施例A-7的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6g)、在实施例A-2的步骤2中得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.57g)、碳酸钾(380mg)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.45g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5:白色粉末m.p.175.5-177.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.64-2.72(<0.06H,br),3.14-3.20(<0.06H,br),6.54(<0.01H,s),6.80-6.86(<0.04H,m),6.89(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.7,5.6Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.35(1H,brs).
A-11:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5的合成
将在实施例A-7的步骤1中得到的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5g)、由1-苯并噻吩-4-哌嗪盐酸盐的氘化反应(Org.Lett.2004,6,1485.;Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)得到的1-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪盐酸盐(0.46g)、碳酸钾(0.56g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在50℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇=30:1)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.34g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5:白色粉末m.p.175.5-177.5℃(从EtOH中重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.66-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=11.2Hz),6.89(<0.01H,d,J=7.6Hz),7.06-7.10(<0.02H,m),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.86H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,d,J=5.6Hz),7.54(<0.05H,dd,J=0.6,8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.28(1H,brs).
实施例B:7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐的合成
磷酸盐：
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15g)在二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)中的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入磷酸(4.39g)。过滤收集沉淀结晶并干燥以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸盐(17.9g)。
从乙醇(550ml)和水(550ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸盐(17.5g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸盐(14.4g).
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸盐：无色结晶：m.p.226-228℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.63(2H,t,J=7.0Hz),2.76-2.86(4H,br),3.08-3.18(4H,br),4.07(2H,t,J=6.2Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.4Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.2-12.2(1H,br).
DL-苹果酸盐：
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15g)在二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)中的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在水(10ml)中的DL-苹果酸(5.11g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-苹果酸盐(20g)。
从乙醇(350ml)和水(50ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-苹果酸盐(20g)，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-苹果酸盐(14.5g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-苹果酸盐：无色结晶:m.p.136-139℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.74-2.86(4H,br),3.06-3.18(4H,br),4.06(2H,t,J=6.0Hz),4.21(2H,s),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs).
L(+)-酒石酸盐：
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15g)在二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)中的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在水(10ml)中的L(+)-酒石酸(5.72g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸盐(19.3g)。
从乙醇(700ml)和水(250ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸盐(19.3g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸盐(16.5g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸盐:无色结晶：m.p.198-203℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(1H,dd,J=6.7,15.6Hz),2.59(1H,dd,J=6.4,15.6Hz),2.66(2H,t,J=7.2Hz),2.78-2.88(4H,br),3.06-3.18(4H,br),4.07(2H,t,J=6.2Hz),4.16(1H,t,J=6.5Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.2Hz),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=0.6,5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs).
草酸盐：
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3g)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在甲醇(5ml)中的草酸(0.69g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸盐(3.3g)。
从乙醇(20ml)和水(20ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸盐(1g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸盐(0.8g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸盐：无色结晶:m.p.126.5-128℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.78-1.90(4H,br),3.06-3.14(2H,br),3.24-3.36(4H,br),3.62-4.24(6H,br),6.31(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.86(2H,m),6.95(1H,d,J=7.4Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.48(1H,dd,J=0.4,5.6Hz),7.57(1H,d,J=9.4Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.62(1H,brs).
琥珀酸盐：
将在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2g)的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在甲醇-水中的琥珀酸(0.6g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸盐(2.4g)。
从乙醇(20ml)和水(8ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸盐(1g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸盐(0.74g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸盐：无色结晶:m.p.158.5-160℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.70(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(4H,s),2.44-2.50(2H,m),2.60-2.70(4H,br),3.04-3.10(4H,br),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.29(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.89(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=0.4,5.6Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.58(1H,brs).
1/2琥珀酸盐：
将在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2g)的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在甲醇-水中的琥珀酸(0.3g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸盐(1.84g)。
从乙醇(20ml)和水(5ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸盐(1g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸盐(0.69g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸盐:无色结晶:m.p.158-160℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.70(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(2H,s),2.47(2H,t,J=7.2Hz),2.60-2.70(4H,br),3.02-3.10(4H,br),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.88(1H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=0.4,5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.4Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.80(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs).
氢溴酸盐：
将在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2g)的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入47%氢溴酸(0.86g)的甲醇溶液。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐(2.2g)。
从乙醇(20ml)和水(5ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐(1g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐(0.81g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐：无色结晶：m.p.223-228℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.80-2.00(4H,br),3.06-3.20(2H,m),3.26-3.40(4H,br),3.50-3.74(4H,m),4.09(2H,t,J=5.4Hz),6.31(1H,d,J=9.4Hz),6.80-6.86(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=5.5Hz),7.59(1H,d,J=9.2Hz),7.72(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=5.5Hz),7.82(1H,d,J=9.5Hz),9.65(1H,brs),11.62(1H,s).
丙二酸盐：
将在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2g)的悬浮液加热至60℃，溶解，并在室温下加入溶解在甲醇中的丙二酸(0.53g)。过滤收集沉淀结晶并干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸盐(2.4g)。
从乙醇(4ml)和水(10ml)中重结晶7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸盐(1g)以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸盐(0.72g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸盐:无色结晶:m.p.134-136℃(从EtOH-H2O中重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.88(4H,m),2.82(2H,brs),2.92-3.08(6H,m),3.12-3.22(4H,br),4.07(2H,t,J=5.8Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.45(1H,d,J=5.5Hz),7.57(1H,d,J=9.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.60(1H,brs).
1/2双羟萘酸盐：
加热7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(1g)在二甲基甲酰胺(10ml)和乙腈(10ml)中的悬浮液以形成溶液，并加入双羟萘酸(0.49g)。混合物加热至60℃，溶解，并且混合物在室温下静置。加入水，过滤收集悬浮的物质并干燥以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2双羟萘酸盐(1.5g)。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2双羟萘酸盐：黄色无定形
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.78-1.92(4H,m),3.4-3.8(10H,br),4.05-4.12(2H,m),4.71(1H,s),6.31(1H,d,J=9.5Hz),6.78-6.84(2H,m),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.13-7.19(1H,m),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=5.5Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),8.18(1H,d,J=8.6Hz),8.25(1H,s),11.63(1H,brs).
试验实施例1
检测各个实施例化合物在油(芝麻油、苯甲酸苄酯)中的溶解性。
对于油的比重，采用以下数据。
芝麻油(比重:0.914-0.921)
苯甲酸苄酯(比重:1.123)
(方法)
在微管中测量实施例化合物，并加入油(芝麻油或苯甲酸苄酯)使得浓度为10mg/0.1ml。搅拌后，通过目视观察评价溶解度。当化合物不溶时，加热混合物，并在冷却后评价溶解度。
结果示于表3和表4中。表中○表示可溶解。
表3
| 实施例序号 | 芝麻油 |
| 实施例17 | ○ |
| 实施例21 | ○ |
| 实施例28 | ○ |
| 实施例44 | ○ |
| 实施例45 | ○ |
| 实施例52 | ○ |
| 实施例57 | ○ |
| 实施例60 | ○ |
| 实施例75 | ○ |
| 实施例76 | ○ |
| 实施例79 | ○ |
| 实施例134 | ○ |
| 实施例135 | ○ |
| 实施例142 | ○ |
| 实施例144 | ○ |
| 实施例149 | ○ |
| 实施例150 | ○ |
| 实施例154 | ○ |
| 实施例156 | ○ |
| 实施例158 | ○ |
| 实施例177 | ○ |
| 实施例179 | ○ |
| 实施例180 | ○ |
| 实施例373 | ○ |
| 实施例379 | ○ |
| 实施例380 | ○ |
| 实施例381 | ○ |
| 实施例384 | ○ |
表4
| 实施例序号 | 苯甲酸苄酯 |
| 实施例9 | ○ |
| 实施例10 | ○ |
| 实施例11 | ○ |
| 实施例12 | ○ |
| 实施例13 | ○ |
| 实施例14 | ○ |
| 实施例15 | ○ |
| 实施例16 | ○ |
| 实施例17 | ○ |
| 实施例18 | ○ |
| 实施例19 | ○ |
| 实施例20 | ○ |
| 实施例21 | ○ |
| 实施例22 | ○ |
| 实施例23 | ○ |
| 实施例24 | ○ |
| 实施例25 | ○ |
| 实施例26 | ○ |
| 实施例27 | ○ |
| 实施例28 | ○ |
| 实施例29 | ○ |
| 实施例30 | ○ |
| 实施例31 | ○ |
| 实施例32 | ○ |
| 实施例33 | ○ |
| 实施例34 | ○ |
| 实施例35 | ○ |
| 实施例36 | ○ |
| 实施例37 | ○ |
| 实施例38 | ○ |
| 实施例39 | ○ |
| 实施例40 | ○ |
| 实施例41 | ○ |
| 实施例42 | ○ |
| 实施例43 | ○ |
| 实施例44 | ○ |
| 实施例45 | ○ |
| 实施例46 | ○ |
| 实施例47 | ○ |
| 实施例48 | ○ |
| 实施例49 | ○ |
| 实施例50 | ○ |
| 实施例51 | ○ |
| 实施例52 | ○ |
| 实施例53 | ○ |
| 实施例54 | ○ |
| 实施例55 | ○ |
| 实施例56 | ○ |
| 实施例57 | ○ |
| 实施例58 | ○ |
| 实施例59 | ○ |
| 实施例60 | ○ |
| 实施例61 | ○ |
| 实施例62 | ○ |
| 实施例63 | ○ |
| 实施例64 | ○ |
| 实施例65 | ○ |
| 实施例67 | ○ |
| 实施例68 | ○ |
| 实施例69 | ○ |
| 实施例70 | ○ |
| 实施例71 | ○ |
| 实施例72 | ○ |
| 实施例73 | ○ |
| 实施例74 | ○ |
| 实施例75 | ○ |
| 实施例76 | ○ |
| 实施例77 | ○ |
| 实施例78 | ○ |
| 实施例79 | ○ |
| 实施例80 | ○ |
| 实施例81 | ○ |
| 实施例82 | ○ |
| 实施例83 | ○ |
| 实施例84 | ○ |
| 实施例85 | ○ |
| 实施例86 | ○ |
| 实施例87 | ○ |
| 实施例88 | ○ |
| 实施例89 | ○ |
| 实施例90 | ○ |
| 实施例91 | ○ |
| 实施例92 | ○ |
| 实施例93 | ○ |
| 实施例94 | ○ |
| 实施例95 | ○ |
| 实施例96 | ○ |
| 实施例97 | ○ |
| 实施例98 | ○ |
| 实施例99 | ○ |
| 实施例100 | ○ |
| 实施例101 | ○ |
| 实施例102 | ○ |
| 实施例103 | ○ |
| 实施例104 | ○ |
| 实施例105 | ○ |
| 实施例106 | ○ |
| 实施例107 | ○ |
| 实施例108 | ○ |
| 实施例109 | ○ |
| 实施例110 | ○ |
| 实施例111 | ○ |
| 实施例112 | ○ |
| 实施例113 | ○ |
| 实施例114 | ○ |
| 实施例115 | ○ |
| 实施例116 | ○ |
| 实施例117 | ○ |
| 实施例118 | ○ |
| 实施例119 | ○ |
| 实施例120 | ○ |
| 实施例121 | ○ |
| 实施例122 | ○ |
| 实施例123 | ○ |
| 实施例124 | ○ |
| 实施例125 | ○ |
| 实施例126 | ○ |
| 实施例127 | ○ |
| 实施例128 | ○ |
| 实施例129 | ○ |
| 实施例130 | 女 |
| 实施例131 | ○ |
| 实施例132 | ○ |
| 实施例134 | ○ |
| 实施例135 | ○ |
| 实施例136 | ○ |
| 实施例137 | ○ |
| 实施例139 | ○ |
| 实施例140 | ○ |
| 实施例141 | ○ |
| 实施例142 | ○ |
| 实施例143 | ○ |
| 实施例144 | ○ |
| 实施例145 | ○ |
| 实施例146 | ○ |
| 实施例147 | ○ |
| 实施例148 | ○ |
| 实施例149 | ○ |
| 实施例150 | ○ |
| 实施例151 | ○ |
| 实施例152 | ○ |
| 实施例153 | ○ |
| 实施例154 | ○ |
| 实施例156 | ○ |
| 实施例158 | ○ |
| 实施例163 | ○ |
| 实施例165 | ○ |
| 实施例168 | ○ |
| 实施例170 | ○ |
| 实施例175 | ○ |
| 实施例177 | ○ |
| 实施例179 | ○ |
| 实施例180 | ○ |
| 实施例371 | ○ |
| 实施例372 | ○ |
| 实施例373 | ○ |
| 实施例379 | ○ |
| 实施例380 | ○ |
| 实施例381 | ○ |
| 实施例382 | ○ |
| 实施例384 | ○ |
试验实施例2：肌内注射制剂药代动力学
用作可持续注射的悬浮微粒制剂在给药前需要重新悬浮，并且颗粒表面积显著影响药物释放曲线。因此，需要严格控制重新悬浮之后的颗粒大小，从而不会发生团聚等。
另一方面，由于油溶性制剂含有完全溶解于其中的药物，没有必要在给药前重新悬浮，并且因为药物释放依赖于油-水分配系数，因此没有必要控制颗粒大小。此外，由于对悬浮微粒制剂无法实现的过滤灭菌已成为可能，因而可以更方便地制备制剂。
由于在专利文件1中公开的化合物显示出在油基材料（如苯甲酸苄酯等）中的低溶解度，而无法生产出油溶性制剂。当生产可溶性制剂时，需要使用助溶剂的水基材料，如Captisol（磺丁基醚-β-环糊精）等。与此相反，由于本发明的化合物显示出在油基材料中的高溶解性，可以生产油溶性制剂。
因此，制备了本发明的化合物的油溶性制剂和在专利文献1中公开的化合物的水溶性制剂，对大鼠肌内给药并对这些制剂的药代动力学进行评价。
动物
7周龄雄性大鼠购自Charles River Laboatories Japan,INC并初步培育，体重265.2克-288.6克的大鼠被用于实验。在没有禁食，自由饮水和进食，并在以下饲养环境条件下进行实验：每笼大鼠：4，温度：23±2℃，湿度：60±10％，光照时间：7:00-19:00。
制剂的生产方法
对于在专利文件1中公开的化合物，使用实施例1公开的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮（对照化合物），其表现出所需的功效。通过在水性15％的Captisol和0.78％的酒石酸溶液中溶解对照化合物至0.5%的浓度而获得水溶性制剂，并且用5N氢氧化钠水溶液调节pH至4.3。
通过在苯甲酸苄酯中溶解实施例146中公开的本发明的化合物至15％的浓度而得到油溶性制剂，并进行调整。
给药和取血样方法
异氟烷麻醉下，使用带有24G针头的注射器对非禁食雄性大鼠在左腿区域（约4毫米深）进行肌肉注射。剂量如下所示。
试验制剂1：低剂量的本发明化合物的油溶性制剂：25mg/kg（基于对照化合物）
试验制剂2：高剂量的本发明化合物的油溶性制剂：50mg/kg（基于对照化合物）
试验制剂3：对照化合物的水溶性制剂：0.1mg/kg
试验制剂给药至大鼠。对于试验制剂3，分别在5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和20小时后从颈静脉收集约0.3mL的血样。对于试验制剂1和2，分别在6小时、1天、3天、7天、14天、21天及28天后从颈静脉收集约0.3mL的血样。为了收集血液样本，使用用EDTA-氟化锂-肝素处理后的1mL的注射器。所采集的血液在冰冷却下保存，通过离心迅速分离血浆，用LCMS定量对照化合物的浓度。用WinNonlin专业版6.1（不依赖模型的方法，Pharsight公司）测定药代动力学参数，如Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、t1/2等。
结果
其结果示于图1（在给药试验制剂1、2和3后对照化合物的血药浓度分布）和表5（试验制剂1、2和3的药代动力学参数）中。
[表5]
每个参数显示为平均值（N=4）
讨论
在试验制剂3中，在肌肉内给药后对照化合物立即消失。另一方面，在试验制剂1和2中，对照化合物表现出持续的血药浓度曲线。由此表明，在油性基质中的本发明的化合物的改善的溶解度使得能够生产可显示出专利文献1的化合物的血药浓度持续性的溶解型制剂。
此申请是基于在美国提交的No.61/532,393申请（申请日：2011年9月8日），其内容以参考的方式并入本申请。
Claims (11)
1.由以下通式(I)表示的杂环化合物或其盐：
其中，
A是低级亚烷基；
在含Q的单环杂环中的
是
其中，
R2′是如下的基团：
其中，Y1′是低级亚烷基，
R3′是
(1)烷基，
(2)任选地由低级烷基取代的环烷基，
(3)苯基，
(4)苯基低级烷基，
(5)低级烷氧基，
(6)环烷基氧基，
(7)任选地具有选自烷基和苯基低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或者
(8)任选地具有哌啶基的哌啶基；
在含有Z和W的双环杂环骨架的3位和4位的是-CH=CH-或
其中，R6和R7是相同的或不同的，且各自为氢或低级烷基；
是
其中，
R1是
低级烷氧基低级烷氧基，
膦酰氧基低级烷氧基，
苯基低级烷氧基低级烷氧基，
任选地具有1或2个低级烷基的膦酰氧基，
下面的基团
其中
R8是
(1)烷基，
(2)羟基取代的低级烷基，
(3)环烷基，
(4)苯基，
(5)苯基低级烷基，
(6)链烯基，
(7)低级烷氧基，
(8)环烷基氧基，
(9)低级烷氧基低级烷氧基，
(10)任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
(11)任选地含有哌啶基的哌啶基，
(12)任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
(13)下面的基团
其中，Aa是亚烷基，其它符号如上定义，或
下面的基团
其中
R9是
(1)烷基，
(2)羟基取代的低级烷基，
(3)环烷基，
(4)苯基，
(5)苯基低级烷基，
(6)链烯基，
(7)低级烷氧基，
(8)环烷基氧基，
(9)低级烷氧基低级烷氧基，
(10)苯氧基，
(11)任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
(12)任选地具有哌啶基的哌啶基，
(13)任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
(14)下面的基团
其中，Ab是亚烷基，其它符号如上文所定义；
R2为氢或
下面的基团
其中
Y1是任选由以下基团取代的低级亚烷基：
(1)低级烷氧基羰基或
(2)低级烷基，
Y2是低级亚烷基，
Y3为单键或任选地由低级烷基取代的低级亚烷基，
R3是
(1)烷基，
(2)卤素取代的低级烷基，
(3)链烯基，
(4)氨基低级烷基，
(5)环烷基，
(6)苯基，
(7)苯基低级烷基，
(8)任选地具有选自低级烷基和哌啶基中的1或2个取代基的哌啶基，
(9)卤素取代的哌啶基，
(10)吗啉基，
(11)吡咯烷基，
(12)四氢吡喃基，
(13)呋喃基，
(14)噻吩基，
(15)吡啶基，
(16)嘧啶基，
(17)哒嗪基，
(18)苯并呋喃基，
(19)喹啉基，
(20)低级烷氧基羰基低级烷基，
(21)低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(22)低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(23)任选地具有选自烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、苯基低级烷基、苯基低级烷氧基、呋喃基低级烷基、吡啶基低级烷基、羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
(24)任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，
(25)任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
(26)下面的基团
其中Ac是亚烷基，其它符号如上所定义，
R4是
(1)烷基，
(2)苯基，
(3)苯基低级烷基，
(4)卤素取代的低级烷基，或
(5)环烷基，
R5是
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)苯基低级烷基，
(5)苯基低级烷氧基低级烷基，
(6)三-低级烷基甲硅烷基，
(7)四氢吡喃基，或
(8)膦酰基，
R10是
(1)烷基，
(2)链烯基，
(3)苯基，
(4)苯基低级烷基，
(5)羟基取代的低级烷基，
(6)环烷基，
(7)任选地具有选自氨基低级烷基羰基和低级烷基羰基中的1或2个取代基的氨基低级烷基，
(8)任选地具有氨基低级烷基羰基的吡咯烷基，
(9)烷氧基，
(10)低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(11)低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(12)苯基低级烷氧基，
(13)任选地具有选自烷基、羟基取代的低级烷基和苯基低级烷基中的1或2个取代基的氨基，
(14)吗啉代基，
(15)任选地具有低级烷基的哌嗪基，
(16)任选地具有哌啶基的哌啶基，或
(17)环烷基氧基；
条件是，当是
时，那么
R2不是氢。
2.根据权利要求1所述的杂环化合物或其盐，其由通式(II)表示
其中，各个符号如在权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的杂环化合物或其盐，其由通式(III)表示，
其中
其中，
R1a为以下基团
其中，
R8a为
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)低级烷氧基，
(4)环烷基氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或
(7)下列基团
其中，Aa′是亚烷基，其它符号如在权利要求1中所定义，或
下面的基团
其中，
R9a是
(1)烷基，
(2)羟基取代的低级烷基，
(3)环烷基，
(4)低级烷氧基，
(5)环烷基氧基，
(6)低级烷氧基低级烷氧基，
(7)苯氧基，
(8)任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
(9)任选地具有哌啶基的哌啶基，
(10)任选地具有低级烷基的哌嗪基，或
(11)下面的基团
其中，Ab′是亚烷基，其它符号如在权利要求1中所定义；
R2a为
下面的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a是
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
(4)四氢吡喃基，
(5)低级烷氧羰基低级烷基，
(6)低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(7)任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，或
(8)下面的基团
其中，Ac′是亚烷基，Y1a为低级亚烷基，其它符号如在权利要求1中所定义，R4a是
(1)烷基，或
(2)环烷基，以及
A为低级亚烷基。
4.根据权利要求2所述的杂环化合物或其盐，其中，R1是下面的基团
其中，
R8a′是
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)低级烷氧基，
(4)环烷基氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，或
(6)任选地具有选自烷基和羟基取代的低级烷基中的1或2个取代基的氨基，或下面的基团
其中，
R9a′是
(1)烷基，
(2)羟基取代的低级烷基，
(3)环烷基，
(4)低级烷氧基，
(5)环烷基氧基，
(6)低级烷氧基低级烷氧基，
(7)苯氧基，
(8)任选地具有选自烷基中的1或2个取代基的氨基，
(9)任选地具有哌啶基的哌啶基，或
(10)任选地具有低级烷基的哌嗪基；
R2是
下面的基团
其中，
Y1a是低级亚烷基，
Y2a是低级亚烷基，
R3a′是
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)任选地具有选自低级烷基中的1或2个取代基的哌啶基，
(4)四氢吡喃基，
(5)低级烷氧羰基低级烷基，
(6)低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
(7)任选地具有低级烷基羰基的氨基低级烷基，
R4a是
(1)烷基，或
(2)环烷基。
5.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂和／或载体。
6.一种用于中枢神经系统疾病的预防和／或治疗药剂，其包括根据权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的药剂，其中，所述的中枢神经系统疾病选自精神分裂症，抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症，情绪困扰，精神障碍，心境障碍，双相型障碍，躁狂症，抑郁症，内因性抑郁症，严重抑郁症，忧郁性和抗治疗性抑郁症，情绪恶劣性障碍，循环型情感障碍，焦虑障碍，躯体形式障碍，造作性精神障碍，分离性障碍，性功能障碍，进食障碍，睡眠障碍，适应障碍，物质相关的障碍，快感缺乏，谵妄，阿耳茨海默氏病，帕金森病，认知缺损，神经变性疾病相关的认知缺损，由神经变性疾病引起的认知缺损，精神分裂症的认知缺损，由抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症引起的认知缺损，呕吐，晕动病，肥胖，偏头痛，疼痛，智力发育迟缓，自闭症，图雷特氏精神障碍，抽动障碍，注意力缺损多动症，行为紊乱和唐氏综合征。
8.根据权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
9.一种预防和／或治疗中枢神经系统疾病的方法，其包括将根据权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐施用于人或动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的中枢神经系统疾病选自精神分裂症，抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症，情绪困扰，精神障碍，心境障碍，双相型障碍，躁狂症，抑郁症，内因性抑郁症，严重抑郁症，忧郁性和抗治疗性抑郁症，情绪恶劣性障碍，循环型情感障碍，焦虑障碍，躯体形式障碍，造作性精神障碍，分离性障碍，性功能障碍，进食障碍，睡眠障碍，适应障碍，物质相关的障碍，快感缺乏，谵妄，阿耳茨海默氏病，帕金森病，认知缺损，神经变性疾病相关的认知缺损，由神经变性疾病引起的认知缺损，精神分裂症的认知缺损，由抗治疗性、难愈性或慢性精神分裂症引起的认知缺损，呕吐，晕动病，肥胖，偏头痛，疼痛，智力发育迟缓，自闭症，图雷特氏精神障碍，抽动障碍，注意力缺损多动症，行为紊乱和唐氏综合征。
11.制备由以下通式(I)表示的杂环化合物或其盐的方法
其中，各符号如在权利要求1中所定义，
其包括使由下式表示的化合物或其盐
与由下式表示的化合物或其盐反应，
其中，X1为卤素原子或引起类似于卤素原子的取代反应的基团，其它符号如在权利要求1中所定义，
其中，Q如在权利要求1中所定义。
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