CN116096715A

CN116096715A - 用于精神障碍或精神增强的有益苯并噻吩组合物

Info

Publication number: CN116096715A
Application number: CN202180054680.3A
Authority: CN
Inventors: M·巴格特
Original assignee: Taikogen Co
Current assignee: Taikogen Co
Priority date: 2020-07-06
Filing date: 2021-07-06
Publication date: 2023-05-09
Also published as: US20230159487A1; TW202216676A; AU2021305165A1; WO2022010937A1; CA3182412A1; EP4175638A1

Abstract

本发明提供了药物活性苯并噻吩化合物及其药学上可接受的盐和盐混合物以及药学上可接受的组合物，用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法，并且用于一般性地调节中枢神经系统活性。

Description

用于精神障碍或精神增强的有益苯并噻吩组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年07月06日提交的美国临时专利申请号63/048,640；2020年08月23日提交的美国临时专利申请号63/069,135；和2021年02月12日提交的美国临时专利申请号63/149,208的权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于用于治疗精神障碍或用于精神增强，包括用于共情激发疗法(entactogenic therapy)的药物活性苯并噻吩化合物和组合物的领域。本发明还包括用于更一般性地调节中枢神经系统活性和治疗中枢神经系统障碍的苯并噻吩化合物、组合物和方法。

背景技术

精神障碍，包括创伤后应激障碍(PTSD)，在社会中比大多数人认识到的更常见，因为其可为沉默或隐藏的。美国国家精神卫生研究所(NIMH)报告，70％的成年人在其生活中都经历过至少一次创伤性事件，并且这些人中的20％会患有PTSD。NIMH估计约3.6％的美国成年人将在一年时间内患有PTSD。PTSD可显著损伤个人在工作、家庭和社交方面的能力。虽然许多人将PTSD与退伍军人和战斗相联系，但事实上，其普遍存在于社会的各个方面中。

世界卫生组织报告，抑郁症是一种严重医学障碍，影响着全球各个年龄段至少2.64亿的人。当长期持续且具有甚至中等强度或严重强度时，抑郁症可能会成为一种严重的健康病症。其为导致失能的主要原因，并且如果未经治疗，则可导致自杀想法和观念，进而发展为自杀和成瘾。根据WHO，自杀为全球15-29岁人群的第二大死因。

可极大影响个人的正常社会功能的其他精神障碍包括焦虑障碍如广泛性焦虑障碍、恐惧症、恐慌障碍、分离焦虑障碍、压力相关障碍、适应障碍、解离障碍、进食障碍(例如贪食症、厌食等)、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、破坏性障碍、神经认知障碍、强迫症和人格障碍等。

虽然针对一系列精神障碍的药物可用或正在临床测试中，但这些障碍在全球范围内仍然是一个巨大的疾病负担，并且没有得到充分治疗。此外，许多药物都有数周或更长时间的爬坡(ramp-up)期，在此期间，一些需要治疗的患者会因为急躁或认为药物无效而停止用药。

许多精神障碍是由神经递质水平改变引起、受其影响和/或可以治疗的，神经递质是将信号从一个神经元通过突触传递到另一个神经元的化学物质。脑神经递质系统包括血清素系统、去甲肾上腺素(降肾上腺素)系统、多巴胺系统和胆碱能系统。多巴胺、血清素和去甲肾上腺素(降肾上腺素)被归类为苯乙胺，去甲肾上腺素也是一种儿茶酚胺。阻止神经递质与其受体结合的药物称为受体拮抗剂。与受体结合并模拟正常神经递质的药物是受体激动剂。其他药物会在神经递质释放后干扰其失活，从而延长其作用。这可以通过阻断递质的再摄取(再摄取抑制剂)或通过抑制降解递质的酶来实现。直接激动剂直接与其相关的受体位点结合。间接激动剂通过刺激神经递质的释放或阻止神经递质的再摄取来增加神经递质在靶受体上的结合。

多巴胺受体参与许多神经过程，例如动机、愉悦、认知、记忆、学习和精细运动控制。它是参与奖励途径的主要神经递质。增加多巴胺的药物可能会产生欣快感。一些广泛使用的药物(例如甲基苯丙胺)会改变多巴胺转运蛋白(DAT)的功能，该转运蛋白负责从神经突触中去除多巴胺。

去甲肾上腺素，也称为降肾上腺素，可调动身体进行活动，并且在压力或危险期间处于高水平。它使注意力集中并提高觉醒和警觉性。

血清素(5-羟色胺或“5-HT”)受体影响多种神经功能，例如攻击、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、情绪和睡眠。5-HT受体为FDA批准的药物和未经批准的药物的靶标，包括抗抑郁药、抗精神病药、迷幻剂(致幻剂)和共情激发剂(神入感激发剂(empathogen))。存在七个5-HT受体家族，并且各自具有亚型，产生高度复杂的信号转导系统。例如，当激动5-HT_2A时，其通常诱导致幻作用(例如，知觉扭曲、妄想、人格解体、现实解体和情绪不稳定)，而当长期激动5-HT_2B(其相比于脑更主要存在于外周中)时，可引起例如瓣膜病的毒性。相比之下，5-HT_1B在激动时调节腹侧纹状体中的神经元，并且可能有助于共情激发剂的社会效应。

目前针对一系列精神障碍的治疗通常涉及使用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft)。SSRI阻断血清素再吸收(即，再摄取)至神经元中，从而增加脑中血清素的水平。然而，SSRI通常较慢，需要数周以产生治疗作用，难以获得临床上有意义的益处。此外，许多患者为无反应者，并且根本未显示益处(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry,1999,4:69-84；Rosen等人，J.Clin.Psychopharmacol.,1999,19:67-85)。

相比之下，安非他酮(Wellbutrin)是作为去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂的抗抑郁药，其提供更多刺激作用，包括体重减轻。

用于治疗CNS精神障碍的另一类药物为单胺释放剂。单胺释放剂诱导脑中的神经元释放一种或多种单胺神经递质(例如，多巴胺、血清素或肾上腺素)。单胺释放剂快速调节受SSRI影响较慢的脑系统。然而，其刺激和欣快作用频繁地使其具有较高滥用倾向。因此，尽管基于苯乙胺结构的单胺释放剂，例如苯丙胺(Benzedrine、Dexedrine)和甲基苯丙胺(Obetrol、Pervitin)在20世纪中期广泛用作抗抑郁药，但此类药物现更谨慎地使用，并且主要治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)。

在对有缺陷的现有CNS精神障碍疗法的替代方案的寻找中，已研究出新颖类别的药理学试剂。作为解决这些严重健康问题中的一些的有前景的试剂，共情激发剂(神入感激发剂)近期已受到关注。共情激发剂使真实性和情感开放的感觉增加，同时减少社交焦虑(Baggott等人，Journal of Psychopharmacology 2016,30.4:378-87)。共情激发剂通常为单胺释放剂，其似乎部分通过释放血清素产生作用，血清素刺激脑的下丘脑和伏隔核区域中的血清素受体(Ramos等人，Neuropsychopharmacology 2013,38(11):2249-59；Heifets等人，Science translational medicine.2019,11:522)。共情激发剂区别于主要为迷幻或致幻的药物，以及刺激剂，例如苯丙胺。最众所周知的共情激发剂为MDMA(3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺)。共情激发剂的其他实例为MDA、MBDB、MDOH和MDEA，然而，这些药物确实具有因与一系列5-HT受体结合而产生的不同且复杂的作用。

MDMA目前在美国进入人临床试验(clinicaltrials.gov；NCT03537014)和欧洲批准用于严重PTSD的心理治疗阶段，并且已表明为适用于辅助社会认知(Preller&Vollenweider,Frontiers in Psychiatry,2019,10；Hysek等人，Social cognitive andaffective neuroscience,2015,9.11,1645-52)。FDA批准了该试验的突破性疗法认定(breakthrough therapy designation)，并且也已同意扩大使用程序(expanded accessprogram)，两者均指示有前景的结果(Feduccia等人，Frontiers in Psychiatry,2019,10:650；Sessa等人，Frontiers in Psychiatry,2019,10:138)。虽然MDMA具有显著治疗潜力，但其具有多个可能使得其对于一些患者为禁忌的特征。这包括其产生急性欣快感、急性高血压效应、低钠血症风险以及氧化和代谢应激的能力。

本发明的目的为提供用于治疗精神障碍和精神增强的有益组合物及其用途和制备。另外目的为提供起效更快的药物以用于临床环境例如咨询或家庭环境，其打开患者的同理心、同情心和接受能力。另一个目的为提供用于一系列CNS障碍的有效治疗。

发明内容

本发明提供了所描述的苯并噻吩化合物及其药学上可接受的盐和盐混合物、药物组合物，以及治疗精神障碍和更一般性地治疗中枢神经障碍以及用于精神增强的方法的多个实施方式，所述方法包括向宿主(通常是人)施用有效量，如本文进一步所描述。苯并噻吩提供先前未研究的用于共情激发的药效基团。苯并噻吩环提供了作为用于治疗精神障碍的治疗剂，特别是作为心理治疗剂和神经治疗剂合乎需要的有益药理学特性。

提供本发明的实施方式是为了通过提供更温和的治疗剂来满足帮助患有精神障碍(这些人希望精神增强)或患有其他CNS障碍的人的目标，这些治疗剂起效迅速并且减少了降低患者体验、对疗法起反作用或有不希望的毒性的性质。本发明的一个目标是提供增加对自己和他人的同理心、同情心、开放性和接受度的治疗组合物，如果需要，可以将其作为治疗咨询的一部分服用，或者在必要时，按医疗保健提供者的处方偶尔服用，甚至持续地服用。

令人惊讶地发现，本发明的苯并噻吩化合物和组合物表明指示化合物快速起效的特性。这表示相对于SSRI(针对许多CNS和精神障碍的当前护理标准)的显著改善。起效慢是SSRI治疗剂的最明显缺点之一。相比之下，在一个实施方式中，本发明的化合物用作速效治疗，这代表了临床用途的显著进步。在临床治疗环境中使用通常持续一个、两个或几个小时的速效治疗剂是有利的。

本发明所描述的化合物的共情激发特性可通过多种公开的方法评定，包括但不限于在实施例8(神经质减少的共情激发作用的评估)和实施例9(共情激发作用真实感的评估)中所描述的那些。

在一个方面中，本发明提供了化合物6-MAPBT、R-6-MAPBT或S-6-MAPBT的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或其药学上可接受的盐或盐混合物，或提供了其如本文所描述的任何用途。在某些方面中，提供了一种药物组合物，其包含6-MAPBT或其纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物：

在该实施方式的某些方面中，本发明提供了对映异构体富集的或对映异构体纯的R-5-MAPBT或S-5-MAPBT或其药学上可接受的盐或盐混合物，或其如本文所描述的任何用途。

尽管外消旋化合物5-MAPBT由供应商公司登记为CAS#2613382-32-2，但其没有详细信息或没有提及任何用途或合成。在某些实施方式中，外消旋5-MAPBT或其药用盐或盐混合物任选地以药物组合物形式以有效量用于本文所描述的任何方法中。

在某些方面中，提供5-MAPBT的纯R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物或药物组合物以用于本文所描述的任何用途：

在某些实施方式中，本发明的化合物的经分离对映异构体显示在与针对精神障碍或精神增强的治疗目的相关的所需受体和转运体处的经改善的结合。在某些实施方式中，不等量的含有R-和S-对映异构体的经调整对映异构体富集混合物在与用于精神障碍或用于精神增强的治疗目的相关的所需受体和转运体处显示经改善的结合。

因此，在一个实施方式中，相对于外消旋形式，S-5-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或S-6-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体在向有需要的宿主(例如，哺乳动物，包括人)施用时使血清素受体依赖性治疗作用增加并且使非所需的烟碱作用或多巴胺能作用最小化。

在另一个实施方式中，R-5-MAPBT的R-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或R-6-MAPBT的R-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体在向有需要的宿主(包括哺乳动物，例如，人)施用时使烟碱受体依赖性或多巴胺能受体依赖性治疗作用增加，同时使非所需的作用最小化。

在某些实施方式中，非外消旋的5-MAPBT的对映异构体富集混合物具有相对更大量的一些治疗作用(例如情感开放)，同时具有与滥用倾向相关的较小作用(例如可察觉的‘良好药物作用(good drug effect)’)。此外，滥用倾向减弱至物质也增加胞外血清素的程度(参见，例如，Wee等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2005,313(2),848-854)。因此，本发明的一个方面为任选地呈盐或盐混合物形式的S-5-MAPBT和R-5-MAPBT的平衡的对映异构体富集混合物或任选地呈盐或盐混合物形式的S-6-MAPBT和R-6-MAPBT的平衡的对映异构体富集混合物，其实现情感治疗作用和可感知情绪作用的预定组合。可根据最佳治疗作用的需要来调节该作用。

因此，在一个实施方式中，S-5-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或S-6-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体当向有需要的宿主(例如，哺乳动物，包括人)施用时平衡情感开放和可感知情绪作用。

因此，在一个实施方式中，当向有需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)施用时，S-5-MAPBT或S-6-MAPBT平衡情感开放和可感知情绪作用。

可通过谨慎地选择对映异构体富集混合物中的对映异构体的平衡而最小化非所需的作用的其他非限制性实例包括致幻作用、精神活性作用(例如过度刺激或镇静)、生理影响(例如暂时性高血压或食欲抑制)、毒性作用(例如针对脑或肝)、促成滥用倾向的作用(例如欣快感或多巴胺释放)和/或其他副作用。

本发明的另一个方面是本发明的化合物和组合物的减少的副作用和毒性谱。本发明的化合物、纯R-或S-对映异构体和对映异构体富集混合物的苯并噻吩环相比于其他共情激发剂较不易于例如由CYP酶代谢分解。该特性可导致在从体内消除活性药剂过程中产生的有毒或非预期化合物的数目减少。

在又其他实施方式中，本发明包括具有选自以下的外消旋结构的R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物，和如本文进一步所描述的用途：

Bk-5-MAPBT的对映异构体登记在ZINC20数据库中，R-对映异构体登记为ZINC691801808和S-对映异构体登记为ZINC691801812，然而，未提及描述其用途或合成的条目。Bk-5-EAPBT的对映异构体登记在ZINC20数据库中，R-对映异构体登记为ZINC707988078和S-对映异构体登记为ZINC707988082，然而，未提及描述其用途或合成的条目。Bk-5-MBPBT的对映异构体登记在ZINC20数据库中，R-对映异构体登记为ZINC691789113和S-对映异构体登记为ZINC691789115，然而，未提及描述其用途或合成的条目。

在又其他实施方式中，本发明包括选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、其药物组合物或如本文进一步所描述的使用方法：

在又其他实施方式中，本发明提供了式C化合物的R-和S-对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物，其通过向患者(例如人)施用实现所需作用的有效量的对映异构体富集化合物而用于本文所描述的任何用途：

其中：

R^C选自-CH₃、-CH₂Y、-CHY₂、-CY₃、-CH₂CH₂Y、-CH₂CHY₂、-CH₂CY₃、-CH₂CH₃、-CH₂OH或-CH₂CH₂OH；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q²选自：

Y是卤素。

在又其他实施方式中，本发明提供了式A、式B或式D的化合物的R-或S-对映异构体纯或对映异构体富集混合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物，其通过向患者(例如人)施用实现所需作用的有效量的对映异构体富集化合物而用于本文所描述的任何用途：

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

Q²选自：

Y是卤素。

本发明包括具有用于神经递质转运体的有益选择性谱的化合物。微弱地激活NET(以降低急性心血管毒性风险)和降低相对于外消旋体的DAT与SERT比率(以提高相对于成瘾倾向的治疗作用)的平衡为由本发明的化合物和组合物显示的共情激发疗法的所需特征。

对映异构体富集混合物为含有一种对映异构体的量大于另一种对映异构体的混合物。术语对映异构体富集混合物包括富集R-对映异构体或富集S-对映异构体的混合物。因此，除非上下文另有明确说明，否则术语“对映异构体富集混合物”可理解为表示“R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物”。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，并且通常含有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，并且通常含有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的R-对映异构体。S或R对映异构体的特定比率可由健康护理专家根据患者的需要而选择以平衡所需的作用。

如本文所使用的术语对映异构体富集混合物不包括外消旋混合物或纯对映异构体。

本发明还提供了所描述化合物的新医学用途，包括但不限于针对以下以有效量向有需要的宿主(例如人)施用：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症或解离障碍或本文(包括背景技术中)所描述的任何其他障碍。一种特定治疗为适应障碍，其在社会中高度普遍存在且当前无法充分解决。在非限制性方面中，用于治疗的化合物包括，例如，5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、6-Bk-MAPBT或Bk-6-MBPBT或其组合的R-或S-对映异构体纯或对映异构体富集组合物。在非限制性方面中，用于治疗的化合物包括，例如，图2中所示的化合物的R-或S-对映异构体的富集混合物。

已发现，本发明的几种苯并噻吩衍生物为直接5-HT_1B激动剂。已知极少物质为5-HT_1B激动剂并且也是5-HT释放剂，并且这些物质具有显著毒性。例如，间氯苯基哌嗪(mCPP)为一个实例，但它会致焦虑且诱导头痛，从而限制了任何临床用途。

然而，MDMA本身并不直接结合5-HT_1B(Ray.2010.PloS one,5(2),e9019)。5-HT_1B激动作用值得注意，因为已假设这些受体的间接刺激(继发于升高的胞外血清素)是MDMA的亲社会效应所需的(Heifets等人，2019.Science translational medicine,11(522))，而共情激发剂作用的其他方面已归因于单胺释放(例如，Luethi&Liechti.2020.Archives oftoxicology,94(4),1085-1133)。因此，由所公开的化合物显示的5-HT_1B刺激和单胺释放的独特比率能够实现似乎不能通过MDMA或其他已知共情激发剂实现的不同治疗作用谱。

迄今为止，尚未充分理解共情激发剂对映异构体和对映异构体组合物的一般药理学。其难以分离，并且目前并不容易预期单个对映异构体或对映体富集组合物的何种治疗作用可能基于单个复合受体结合。此外，单个对映异构体的贡献趋势通常不能推至同一类别的化合物的其他成员。例如，MDMA的S-(+)-对映异构体比R-(-)-对映异构体更具精神活性，但在3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA，与MDMA的区别仅在于不存在N-甲基)中，S-(+)-对映异构体的活性低于其相应的R-(-)-对映异构体(Anderson等人，NIDA Res Monogr,1978,22:8-15；Nichols.J.Psychoactive Drugs,1986,18:305-13)。

在苯丙胺(一种非共情激发刺激剂)的情况下，已观察到对映异构体的对映异构体富集混合物显示优于外消旋混合物或单独的任一对映异构体的特性(Joyce等人，Psychopharmacology,2007,191:669-677)。药物阿德拉(Adderall)为苯丙胺的对映异构体的混合物的范例。该混合物具有相等份外消旋苯丙胺和右旋苯丙胺盐混合物(硫酸盐、天冬氨酸盐和蔗糖酸盐(saccharate))，这导致右旋苯丙胺和左旋苯丙胺之间约3:1的比率。两种对映异构体的差异足以使阿德拉具有不同于外消旋体或d-对映异构体的效应谱。然而，迄今为止，尚未报道或可预期本文所描述的共情激发化合物的对映异构体的混合物将产生何种特性或如何在疗法中使用混合物。

由于共情激发剂的治疗作用并不等同于可更容易鉴别的精神活性作用的事实，因此理解共情激发剂对映异构体的药理学进一步复杂化。此外，不同对映异构体可以不同和不可预期方式在效力和活性方面不同。例如，当在人中比较3,4-亚甲基二氧基-N-乙基苯丙胺(MDE)的对映异构体时，得出结论MDE的治疗作用是归因于S-(+)-对映异构体，而R-(-)-对映异构体主要促成不需要的作用和毒性作用(Spitzer等人，Neuropharmacology,2001,41.2:263-271)。相比之下，已认为MDMA的R-(-)-对映异构体可维持(±)-MDMA的治疗作用，具有减少的副作用谱(Pitts等人，Psychopharmacology,2018,235.2:377-392)。因此，不可能预期何种对映异构体将最好地保留或提供治疗活性。据本发明人所知，在本发明之前，尚未存在表征苯并噻吩共情激发剂的经分离的对映异构体的药理学作用的任何研究，更未提及共情激发特性。

如非限制性说明性实施例7中所描述的，在一个实施方式中，本发明的化合物为血清素的快速释放剂。该作用机制与血清素再摄取的抑制并行地起作用。抑制再摄取和增加释放的组合显著升高血清素的水平和增强治疗作用。

此外，本发明的选择化合物保留了血清素转运体(SERT)的拮抗作用，据信其为SSRI的主要作用机制。以该方式，本发明提供了以与针对包括精神障碍在内的许多CNS障碍的当前护理标准类似的方式起作用但不存在延迟发作的关键缺点的化合物和方法。

此外，本发明的一些化合物作为部分DAT底物起作用，其中相比于参比释放剂苯丙胺，高浓度产生有限多巴胺释放。例如，5-EAPBT多巴胺释放(在非限制性说明性实施例7中提供了详细信息)具有低于参比释放剂的E_max，表示该化合物即使在高剂量下，其可释放的多巴胺的量更受限制。这表明5-EAPBT将呈现超过自其DAT与SERT比率可预期的滥用倾向的进一步降低。这证明较低滥用倾向是本发明的有益改善。

对于本文所公开的分子中的至少三种，刺激5-HT_1B的效力类似于(或低于)其释放5-HT的效力。具体地，5-MAPBT释放5-HT具有23nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有38nM的EC₅₀，而6-MAPBT释放5-HT具有57nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有24nM的EC₅₀，且BK-5-MAPBT释放5-HT具有101nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有59nM的EC₅₀。因此，在某些实施方式中，由所公开的化合物显示的5-HT_1B刺激和单胺释放的独特比率能够实现无法通过MDMA或其他已知共情激发剂实现的不同治疗作用谱。

最后，本发明的化合物显示对治疗用途重要的5-HT选择性模式。5-HT_2A受体的激动作用可引起恐惧感(从轻度焦虑到恐慌)和幻觉，但据信5-HT_1B的激动作用与共情激发剂的亲社会效应相关(Studerus等人，2011.Journal of psychopharmacology,25(11),1434-1452；Studerus等人，2012.PloS one,7(2),p.e30800；Heifets等人，2019.Sciencetranslational medicine,11(522))。

已令人惊讶地发现，本发明的化合物可经选择为5-HT_2A的不佳激动剂，同时保留针对5-HT_1B的活性。例如，如非限制性说明性实施例5中所描述的，化合物显示优于5-HT_2A激动作用的5-HT_1B激动作用的强选择性。一些化合物显示5-HT_2A直至30μM都没有可测量的EC₅₀。重要的是，5-HT_1B激动剂活性作用通过对受体的直接作用而非作为血清素释放的间接结果而出现。这是一个出乎意料的发现，因为以前没有在包括MDMA在内的共情激发剂中观察到过这种特性。在一个实施方式中，5-HT_1B受体优于5-HT_2A受体的选择性使得接受本发明化合物治疗的患者具有更放松和治疗上富有成效的经历。在其他实施方案中，以有效量提供本发明的化合物或组合物以治疗患有CNS障碍的宿主，通常是人，该障碍可以是神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)。神经障碍通常是那些影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或正常电功能的障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，主要是思想、感觉或行为异常，会导致严重的痛苦或个人功能受损。

因此，所公开的化合物可以有效量使用以改善有需要的患者的神经或精神功能。神经适应症包括但不限于改善的神经可塑性，包括中风、脑创伤、痴呆和神经退行性疾病的治疗。据报道，MDMA促进神经发生的EC₅₀为7.41nM，E_max约为氯胺酮的两倍，氯胺酮具有被认为由其促进神经可塑性的能力介导的快速作用的精神病学益处，所述神经可塑性包括树突棘的生长、突触蛋白的合成增加和突触反应的增强(Ly等人，Cell reports 23,no.11(2018):3170-3182；图S3)。本发明的化合物可类似地被认为是精神可塑剂(psychoplastogen)，即能够诱导快速神经可塑性的小分子(Olson,2018,Journal ofexperimental neuroscience,12,1179069518800508)。例如，在某些实施方式中，所公开的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运用障碍或治疗帕金森氏病或精神分裂症。

术语“改善精神功能”旨在包括传统上不由神经科医生治疗但有时由精神科医生治疗也可以由心理治疗师、生活教练、私人健身教练、冥想老师、咨询师等治疗的心理健康和生活状况。例如，预期所披露的化合物将允许个体有效地考虑通常令人不安或甚至压倒性的实际或可能的经历。这包括患有致命疾病的人规划他们的最后时日和他们的财产处置。这还包括夫妻讨论他们关系中的困难以及如何解决这些困难。这也包括希望更有效地规划职业生涯的个人。

在其他实施方式中，本发明的组合物和化合物可以有效量使用以治疗宿主，通常为人，从而调节免疫或炎症反应。本文所公开的化合物改变已知改变免疫功能的胞外血清素。MDMA产生免疫反应的急性时间依赖性增加和减少(例如，Pacifici等人，2004.Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics,309(1),285-292)。

在其他实施方式中，本发明提供了用于本文所描述的任何用途的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的活性化合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物或组合物。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII和式IX的化合物为：

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1A、R^1D和R^2D独立地选自-X、-OH、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^1B、R^1C、R^1E、R^1H、R^1I、R^2B、R^2C、R^2H和R^2I独立地选自-H、-X、-OH、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^2A选自-H、-X、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基，其中如果R^1A是-OH，则R^2A不是-H或C₁烷基；

R^3B选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；其中如果R^3B是C₁烷基且R^2B和R^1B中的一个是-H，则R^2B和R^1B中的另一个不能是-H或-OH；

R^3C选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；其中如果R^3C是C₁烷基且R^2C和R^1C中的一个是-H，则R^2C和R^1C中的另一个不能是-OH或C₁烷基；

R^3D、R^3F和R^4D独立地选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^3E和R^4E独立地选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基，其中当R^3E和R^4E均是C₁烷基时，R^1E不能是-OH或-F；

R^3G和R^4G独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基，其中如果R^1G是O且R^3G和R^4G中的一个是-H，则R^3G和R^4G中的另一个不能是-H或C₁烷基；

R^3H、R^3I、R^4H和R^4I独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^4F选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基，其中如果R^4F是-H且R^1F是O，则R^3F不能是C₁或C₂烷基；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R^5I选自-H和-CH₃，其中如果R^3I、R^4I和R^5I均是-H，则Z²不能是

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

本发明另外提供了一种作为对映异构体富集混合物或纯对映异构体的、用于本文所描述的任何用途的式VIII、式X、式XI、式XII或式XIII的活性化合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物或组合物。式VIII、式X、式XI、式XII和式XIII的化合物是：

其中：

Z¹选自

Z³选自

Z⁴选自

R^1H、R^1J、R^1M、R^2H、R^2J和R^2M独立地选自-H、-X、-OH、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^3H、R^3J、R^3M、R^4H、R^4J和R^4M独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^3L和R^4L独立地选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^4K选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₂-C₄烷基；

R^5H、R^5L和R^5M独立地选自-H和-CH₃；

R^5J选自-H和-CH₃，其中如果R^5J是-H，Z³是

且R^3J和R^4J中的一个是-H，则R^3J和R^4J中的另一个不能是C₁烷基；

R^5K选自-H和-CH₃，其中如果R^5K是-H，则R^4K不能是C₂烷基；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

本发明另外提供了用于本文所描述的任何用途的式XIV的对映异构体富集混合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物或组合物。式XIV的对映异构体富集混合物是：

其中：

Z⁵选自

R^1N和R^2N独立地选自-H、-X、-OH、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^3N和R^4N独立地选自-H、-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基；

R^5N选自-H和-CH₃；

R⁸和R⁹合起来是-SCH₂CH₂-、-CH₂CH₂S-、-SCH＝CH-或-CH＝CHS-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

在某些实施方式中，式A-D或式I-XVI化合物如本文所描述以R-或S-对映异构体的对映异构体富集形式使用以实现本发明的目的。在其他实施方式中，化合物以外消旋体或纯对映异构体形式使用。

本发明另外包括通过式A、式B、式C、式D、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物治疗如本文进一步所描述的神经或精神中枢神经系统障碍(包括精神障碍)，或提供精神增强的方法。

在其他实施方式中，本发明包括一种用于治疗有需要的宿主的本文所描述的任何障碍(例如中枢神经系统障碍)的方法，其包括施用有效量的式XV化合物或其盐或盐混合物(任选地以药学上可接受的组合物形式)，所述化合物选自：

在其他实施方式中，本发明包括一种用于治疗有需要的宿主的本文所描述的任何障碍(例如中枢神经系统障碍)的方法，其包括施用有效量的式XVI化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物(任选地以药学上可接受的组合物形式)，所述组合物是：

在某些实施方式中，本发明的任何所选化合物或混合物是以有效量结合心理治疗、认知增强或生活指导(药物治疗)或作为常规医学疗法的一部分施用于人患者。

包括对映异构体富集化合物在内的任何化合物可以药学上可接受的盐或盐混合物的形式使用。非限制性实例包括其中药学上可接受的盐是选自以下的那些：盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

因此，本发明至少包括以下方面：

(i)6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-6-MBPBT、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药；

(ii)5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-6-MBPBT、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的对映异构体富集或纯化合物，或其药学上可接受的盐、或盐混合物、同位素衍生物、或前药，或相关非对映异构体富集形式；

(iii)式XIV、XV或XVI、式A、式B、式C、式D或图2中所示的化合物的对映异构体富集混合物，或其药学上可接受的盐、或盐混合物、同位素衍生物、或前药，或相关非对映异构体富集形式；

(iv)药物组合物，其包含患者治疗有效量的(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药，任选地具有药学上可接受的载体或稀释剂；或本文所描述的任何用途；

(v)呈固体或液体、全身、口服、局部或肠胃外剂型的(iv)的药学上可接受的组合物；

(vi)一种用于治疗患有如本文所描述的任何神经或精神CNS障碍的患者的方法，其包括向有需要的患者(例如人)施用有效量的(i)、(ii)或(iii)的化合物；

(vii)一种用于治疗任何神经或精神CNS障碍的方法，其包括向有需要的患者(通常是人)施用有效量的如本文所描述的(i)、(ii)或(iii)的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药；

(viii)(i)、(ii)或(iii)的化合物，或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药，其用于以如本文进一步所描述的有效量治疗如本文所描述的任何障碍；

(ix)(i)、(ii)或(iii)的化合物，其用于制备用于治疗本文所描述的任何障碍的药物；

(x)(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药的用途，其用于以如本文进一步所描述的有效量治疗如本文所描述的任何障碍；

(xi)用于制备含有有效量的如本文所描述的(i)、(ii)或(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药的治疗产品的方法。

附图说明

图1提供了本文所提及的几种化合物的结构和名称。

图2提供了本文所提及的选择共情激发化合物的名称和结构。

图3是显示埋珠测定(marble burying assay)的结果的图表，所述测定用以测量由5-MAPBT治疗产生的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠相对于安慰剂的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线指示95％置信区间。在实施例4中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。

图4是显示埋珠测定的结果的图表，所述测定用以测量由6-MAPBT治疗产生的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠相对于安慰剂的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线指示95％置信区间。在实施例4中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。

图5是显示埋珠测定的结果的图表，所述测定用以测量由5-EAPBT治疗产生的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠相对于安慰剂的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线指示95％置信区间。在实施例4中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。

图6是显示埋珠测定的结果的图表，所述测定用以测量由Bk-5-MAPBT治疗产生的焦虑和神经质减少。图表的x轴显示抗焦虑作用，描述为剩余未埋弹珠相对于安慰剂的百分比。y轴给出化合物和剂量。误差线指示95％置信区间。在实施例4中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。

图7为显示人单胺转运体(hMAT)释放测定结果的图。图中显示了[³H]标记的血清素或多巴胺释放作为5-MAPBT浓度的函数。x轴是以摩尔计所测量的log[剂量]浓度和y轴为以与对照相比的最大释放百分比测量的[³H]标记的血清素或多巴胺释放。在实施例7中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。这些数据表明5-MAPBT快速诱导胞外多巴胺和血清素释放。

图8为显示人单胺转运体(hMAT)释放测定结果的图。图中显示了[³H]标记的血清素或多巴胺释放作为5-EAPBT浓度的函数。x轴为以摩尔计所测量的log[剂量]浓度和y轴为以与对照相比的最大释放百分比测量的[³H]标记的血清素或多巴胺释放。在实施例7中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。这些数据表明5-EAPBT快速诱导胞外多巴胺和血清素释放。

图9为显示人单胺转运体(hMAT)释放测定结果的图。图中显示了[³H]标记的血清素或多巴胺释放作为6-MAPBT浓度的函数。x轴为以摩尔计所测量的log[剂量]浓度和y轴为以与对照相比的最大释放百分比测量的[³H]标记的血清素或多巴胺释放。在实施例7中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。这些数据表明6-MAPBT快速诱导胞外多巴胺和血清素释放。

图10为显示人单胺转运体(hMAT)释放测定结果的图。图中显示了[³H]标记的血清素或多巴胺释放作为Bk-5-MAPBT浓度的函数。x轴为以摩尔计所测量的log[剂量]浓度和y轴为以与对照相比的最大释放百分比测量的[³H]标记的血清素或多巴胺释放。在实施例7中描述了针对该测定的详细信息和程序信息。这些数据表明Bk-5-MAPBT快速诱导胞外多巴胺和血清素释放。

图11提供了本文所提及的5-MAPBT和6-MAPBT的名称和结构。

具体实施方式

本发明提供了所描述的苯并噻吩化合物、组合物以及治疗精神障碍和更一般性地治疗中枢神经障碍以及用于精神增强的方法的多个实施方式。本发明的苯并噻吩化合物提供了作为用于治疗精神障碍的治疗剂，特别是作为心理治疗剂和神经治疗剂高度合乎需要的有益药理学特性。

提供本发明的实施方式是为了通过提供更温和的治疗剂来满足帮助患有精神障碍(这些人希望精神增强)或患有其他CNS障碍的人的目标，这些治疗剂起效迅速并且减少了降低患者体验、对疗法起反作用或有不希望的毒性的性质。本发明的一个目标是提供增加对自己和他人的同理心、同情心、开放性和接受度的治疗组合物，如果需要，可以将其作为治疗咨询阶段的一部分服用，或者在必要时，按医疗保健提供者的处方偶尔服用，甚至持续地服用。

令人惊讶地发现，本发明的苯并噻吩组合物表明指示化合物将快速起效的特性。这表示相对于SSRI(针对许多CNS和精神障碍的当前护理标准)的显著改善。起效慢是SSRI治疗剂的最明显缺点之一。相比之下，在一个实施方式中，本发明的化合物用作速效治疗，这代表了临床用途的显著进步。在临床治疗环境中使用通常持续一个或两个小时的速效治疗剂是有利的。

I.定义

当介绍本发明的元件或其优选实施方案时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”意在表示存在一个或多个(一种或多种)要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在包含而非排他(即，除了所列举的要素之外可能还有其他要素)。因此，本文所用的术语“包括有”、“可包括”和“包括”是指短语“包括但不限于”，并可与短语“包括但不限于”互换使用。

在提供值范围的情况下，应理解，范围的上限和下限以及上限和下限之间的每个中间值涵盖在实施方式内。

除非另有定义，否则本文所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。除非另有说明，否则在本文中术语存在多个定义的情况下，以此部分中的定义为准。当在本文中使用那些术语时，可辅助读者理解所公开的实施方式的其他定义如下，并且此类定义可用于解释所定义的术语。然而，定义中给出的实例通常为非穷尽的，并且不得解释为限制本发明。还应理解，取代基应遵守化学键合规则和与其所连接的特定分子有关的空间相容性限制。

“化合物”是指由本文所公开的结构式(例如，式A或式I)涵盖的化合物，并且包括其结构在本文公开的这些式中的任何特定化合物。尽管有时使用不同术语，并且有时可与“结构”互换使用，但化合物应理解为包括本发明的缀合物、复合药物(codrug)和前药。本发明化合物可通过其化学结构和/或化学名称来鉴别。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本发明化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所描述的化学结构涵盖示例性化合物的所有可能对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体和立体异构体混合物。对映异构体和立体异构体混合物可使用本领域技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术分离为其组分对映异构体或立体异构体。此外，应理解，当说明本发明的化合物的部分结构时，括号和短划线指示部分结构与分子其余部分的连接点。

“本发明组合物”是指至少一种本发明化合物和药学上可接受的媒剂，该化合物是与该媒剂一起施用于患者。当向患者施用时，本发明的化合物是以经分离形式施用，这表示自合成有机反应混合物中分离。

对映异构体富集混合物为含有一种对映异构体的量大于另一种对映异构体的混合物。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，并且通常含有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，并且通常含有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的R-对映异构体。S或R对映异构体的特定比率可由健康护理专家根据患者的需要而选择以平衡所需的作用。

本申请中使用的术语对映异构体富集混合物不包括外消旋混合物且不包括纯异构体。尽管如此，应理解，呈对映异构体富集形式的本文所描述的任何化合物均可作为纯异构体使用，只要其实现在此描述的具体逐条列出的治疗方法中的任一种的目的，所述方法包括但不限于5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、5-Bk-5-MAPBT、6-Bk-MAPBT、Bk-5-MBPBT、Bk-6-MBPBT，或图2中所示的化合物。

如本文所使用的术语“CNS障碍”是指神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)。神经障碍通常是那些影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或正常电功能的障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，主要是思想、感觉或行为异常，会导致严重的痛苦或个人功能受损。因此，所披露的化合物可以有效量使用以改善有此需要的患者的神经功能或精神功能。神经适应症包括但不限于改善神经可塑性，包括治疗中风、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病。本发明的化合物可以被认为是致幻剂，即能够诱导快速神经可塑性的小分子。例如，在某些实施方案中，所披露的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运动障碍或治疗帕金森病或精神分裂症。

术语“神经传递功能不足”与对正常健康的神经传递产生不利影响的CNS障碍同义使用。

本发明还包括化合物，包括对映异构体富集化合物及其用途，例如5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、式A、式B、式C、式D、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI和图2中所示的化合物，其具有至少一个所期望的原子同位素取代，数量高于同位素的自然丰度，即同位素富集。同位素是具有相同原子序数但不同质量数的原子，即相同质子数但不同中子数的原子。

可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁶Cl。在一个非限制性实例方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F标记的化合物可能是PET或SPECT研究特别希望的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过下文描述的反应方案或实例和制备中公开的程序来制备。

作为一般示例而非限制，氢的同位素，例如氘(²H)和氚(³H)可以用于所描述的结构中的任何地方，以实现期望的结果。可替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如¹³C和¹⁴C。

同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何目的位置处的同位素方面至少富集60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一个非限制性实施方案中，氘在所期望位置富集90％、95％或99％。

在一个非限制性实施方式中，氘原子对氢原子的取代可提供在本文所描述的化合物或组合物中。在一个非限制性实施方式中，用于氘原子的氢原子的取代发生在选自Q¹、Q²、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵、R^A、R^B、R^C、R^D、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R⁹中的任一个的基团内。例如，当基团中的任一个通过取代而为或含有例如甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可经氘代(在非限制性实施方式中，是CDH₂、CD₂H、CD₃、CH₂CD₃、CD₂CD₃、CHDCH₂D、CH₂CD₃、CHDCHD₂、OCDH₂、OCD₂H或OCD₃等)。本发明的化合物还包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与常规地发现于自然界中的原子质量不同的原子质量。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

例如，5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT和Bk-6-MAPBT的氮上的甲基经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一些实施方式中，制备5-MAPBT或6-MAPBT，其中氘替代N-甲基上的三个氢中的一些或全部。在一个实施方式中，制备5-MBPBT或6-MBPBT，其中氘替代N-甲基上的三个氢中的一些或全部。在一个实施方式中，制备Bk-5-MAPBT或Bk-6-MAPBT，其中氘替代N-甲基上的三个氢中的一些或全部。这产生用于键裂解的较高活化能和较慢形成甲基代谢物。类似地，噻吩环上的两个氢可经一个或两个氘替代，以减少噻吩环的代谢开环和经羟基取代的代谢物的形成。

类似地，本发明的式A、式B、式C或式D的氮上的甲基或乙基经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方式中，制备式A或式B，其中氘替代N-甲基或N-乙基上的三个、四个或五个氢中的一些或全部。在一个实施方式中，制备式C或式D，其中氘替代N-甲基或N-乙基上的三个、四个或五个氢中的一些或全部。本发明的式A、式B、式C和式D的伯胺保留治疗作用，同时呈现不同的药理作用谱。因此，适用时，本公开还包括式A、式B、式C和式D的伯胺变体。

本发明的图2中所示的化合物的氮上的甲基或乙基经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方式中，制备图2中的化合物，其中氘替代N-甲基或N-乙基上的三个、四个或五个氢的一些或全部。本发明的图2中所示的化合物的伯胺保留治疗作用，同时呈现出不同的药理作用谱。因此，在适用时，本公开内容还包括图2中所示的化合物的伯胺变体。

式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII和式XIV的氮上的甲基或乙基(在适用时)也经代谢去除，产生具有药理活性的代谢物。在一个实施方式中，通过氘替代N-乙基或N-甲基上的三个、四个或五个氢的一些或全部来制备式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI。本发明的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII和式XIV的伯胺保留治疗作用，同时呈现不同的药理作用谱。

术语“同位素标记的”类似物是指如下类似物：“氘化类似物”、“¹³C-标记的类似物”或“氘化/¹³C-标记的类似物”。术语“氘化类似物”是指本文所述的化合物，其中H同位素，即氢/氕(¹H)被氢同位素，例如氘(²H)取代。氘取代可以是部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何目的位置处的同位素方面至少富集60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一些实施方案中，氘在所期望位置富集90％、95％或99％。除非另有说明，所选位置的氘化至少为80％。核苷的氘化可以发生在任何可提供所期望结果的可替换氢处。

“烃基”是指通过自母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基。典型烃基包括甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基、环丙基-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及类似物。烃基应理解为包括环状烃基，例如环丙基、环丁基和环戊基。

“烃基”包括具有任何饱和程度或水平的基团，即，排他性地具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键和三键的混合的基团。当意旨特定饱和度时，使用表述“烷基”、“烯基”和“炔基”。在某些实施方式中，烃基包含1至26个碳原子，通常1至10个碳原子。

“卤素”或“卤基”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。对于含有两个或更多个卤素的基团，例如-CHY₂或-CY₃，并且例如“其中Y是卤素”，应理解Y各自独立地选自卤素。

“羟基”意指基团-OH。

“氧代”意指二价基团═O。

“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物的组分及其组合。立体异构体可如本文所描述或通过使用其他方法来制备或分离。

“异构体”包括立体异构体和几何异构体，以及非对映异构体。几何异构体的实例包括跨越双键的顺式异构体或反式异构体。其他异构体涵盖在本发明的化合物中。异构体可以纯形式或与本文所描述的化合物的其他异构体混合使用。

“激动作用”是指通过调节剂或激动剂活化受体或酶以产生生物反应。

“激动剂”是指结合至受体或酶且活化受体以产生生物反应的调节剂。作为非限制性实例，“5HT_1B激动剂”可用于指针对5HT_1B活性表现出不超过约10、25或甚至50μΜ的EC₅₀的化合物。在一些实施方式中，“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。“完全激动剂”是指具有激动剂可在受体处引发的最大反应的结合且活化受体的调节剂。“部分激动剂”是指结合且活化给定受体，但相对于完全激动剂对受体具有部分功效(即，小于最大反应)的调节剂。

“拮抗作用”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或酶失活。例如，受体的拮抗作用是在分子与受体结合时发生，且不允许活性出现。

“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指结合至受体或酶且阻断生物反应的调节剂。在不存在激动剂或反向激动剂的情况下，拮抗剂不具有活性，但可以阻断激动剂或反向激动剂的活性使得不会引起生物反应的变化。

“DAT与SERT比率”是指物质(例如，化合物或药物)相对于增加胞外5-HT浓度而增加胞外多巴胺的倾向。该比率的较高数值指示多巴胺相比于血清素的增加更多，而较低数值指示5-HT增加大于多巴胺。确切数值取决于所使用的测定。比率在本文中计算为(DATEC₅₀)^-1/(SERT EC₅₀)^-1。一些出版物使用用于抑制摄取的IC₅₀而非用于引起释放的EC₅₀来计算该比率，这对于单胺释放剂的物质通常产生极不同的结果。因此，鉴于所使用的测定和测量审查数值是重要的。

“IC₅₀”是指对于生物过程的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC₅₀是指在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。类似地，EC₅₀是指引起基线活性和最大反应之间的一半的反应的物质的浓度。在一些情况下，在体外测定系统中确定IC₅₀或EC₅₀。在如本文所使用的一些实施方式中，IC₅₀(或EC₅₀)是指受体(例如，5HT_1B)的50％抑制(或激发)所需的调节剂的浓度。

“以调节”或“进行调节”或“调节”是指特定活性、功能或分子的量、质量或作用的增加或减少。为了说明而非限制，G蛋白偶联受体(例如，5-HT_1B)的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂(例如，正向变构调节剂)为受体的调节剂。

“神经可塑性”是指脑在整个受试者的生命过程中改变其结构和/或功能的能力。脑的变化的实例包括但不限于适应或回应内部和/或外部刺激(例如因损伤所致)的能力，以及产生新神经突、树突棘和突触的能力。

如上下文中所使用，疾病的“进行治疗”或“治疗”包括(i)抑制疾病，即遏制或降低疾病或其临床症状的发展或进展；或(ii)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状消退。例如，抑制疾病将包括预防。因此，本领域技术人员将理解，实现本发明的目的的治疗所必需的治疗量将例如为提供具有临床上可诊断症状的患者的改善的客观指标的量。普通技术人员将理解其他此类测量、益处和替代物或临床终点(无论单独的或组合的)。

“治疗作用”意指判断为所期望和有益的在治疗之后哺乳动物中的反应。因此，根据待治疗的CNS障碍或寻求的CNS功能的改善，这些反应可不同，但普通技术人员容易理解。

术语“致幻”或“致幻作用”包括但不限于知觉扭曲、妄想、人格解体、现实解体和/或情绪不稳定。这些作用可包括从可控焦虑到不可控恐慌的各种强度的烦躁不安。

II.本发明的化合物

Smith Kline&French Laboratories在1960年公开了伯胺苯并噻吩作为CNS药剂(GB855115A)。Brandt及同事最近回顾了几乎很少已知的伯(2-氨基丙基)苯并噻吩的药理学，并且提出其可作为刺激剂(Brandt等人，Drug testing and analysis,2020 12(8):1109-25)。据报道，化合物1-(1-苯并噻吩-3-基)丙-2-胺(3-APBT，SKF 6678)抑制MAO-A(IC50＝16.2±0.4μM)，但不抑制MAO-B(Vallejos等人，Bioorganic&medicinalchemistry.2005 13(14):4450-7)并有降低食欲的作用(Poos,Annual Reports inMedicinal Chemistry 1967 2:44-47.)。据本发明人所知，本文所公开的苯并噻吩尚未被提出作为共情激发剂，并且大多此前未考虑或合成。

在本申请中通常提及的手性碳为苯乙胺模体(即，苯并噻吩基乙胺模体)中的胺的α碳。当然，化合物可具有产生非对映异构体的额外手性中心。尽管如此，在本申请中，术语“对映异构体富集”中所提及的一级手性碳为所提供结构中的胺的α碳。

在一个方面中，本发明提供了化合物6-MAPBT、R-6-MAPBT或R-6-MAPBT的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，或其药学上可接受的盐或盐混合物。在某些方面中，提供了一种药物组合物，其包含6-MAPBT或其纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物：

在该实施方式的一个方面中，本发明提供了包含对映异构体富集的或对映异构体纯的R-5-MAPBT、S-5-MAPBT，或其药学上可接受的盐或盐混合物的药物组合物，其中外消旋化合物登记为CAS#2613382-32-2，但没有提及任何用途或合成。在某些方面中，提供了一种药物组合物，其包含5-MAPBT的纯R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物：

在某些实施方式中，本发明的化合物的经分离对映异构体显示在与针对精神障碍或精神增强的治疗目的相关的所需受体和转运体处的经改善的结合。

本申请中使用的术语对映异构体富集混合物不包括外消旋混合物且不包括纯异构体。尽管如此，应理解，呈对映异构体富集形式的本文所描述的任何化合物均可作为纯异构体(或外消旋形式)使用，只要其实现在此描述的具体逐条列出的治疗方法中的任一种的目的，所述方法包括但不限于5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、5-Bk-5-MAPBT、6-Bk-MAPBT、Bk-5-MBPBT、Bk-6-MBPBT或图2中所示的化合物。

已发现，有用的是具有不为外消旋混合物的这些共情激发化合物的S-或R-对映异构体富集混合物。具有5-MAPBT或6-MAPBT中的一种对映异构体的较高量的对映异构体富集混合物潜在地使血清素受体依赖性治疗作用最大化，而5-MAPBT或6-MAPBT的对映异构体富集相反对映异构体(enantiomerically enriched opposite enantiomer)潜在地使烟碱受体依赖性治疗作用最大化。因此，本发明的一个方面为实现血清素受体依赖性治疗作用与烟碱受体依赖性或多巴胺能治疗作用的预定组合的S-5-MAPBT和R-5-MAPBT的平衡混合物或S-6-MAPBT和R-6-MAPBT的平衡混合物。可根据最佳治疗作用的需要来调节该作用。

可通过谨慎地选择对映异构体的平衡而最小化非所需的作用的非限制性实例包括致幻作用(例如，知觉扭曲、妄想、人格解体、现实解体和情绪不稳定)、精神活性作用(包括过度刺激或镇静)、生理影响(包括暂时性高血压或食欲抑制)、毒性作用(包括针对脑或肝的)、促成滥用倾向的作用(包括欣快感或多巴胺释放)和/或其他副作用。

因此，在一个实施方式中，S-5-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或S-6-MAPBT的S-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体在向有需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)施用时平衡治疗作用(例如情感开放和可感知情绪作用)同时具有较小的与滥用倾向相关的作用(例如可察觉的“良好药物作用”或期望更多药物，这可导致滥用；Pool等人，2016.Neuroscience&Biobehavioral Reviews,63,pp.124-142)。对映异构体富集混合物或纯对映异构体实现情感治疗作用和可感知情绪作用的预定组合。可根据最佳治疗作用的需要来调节该作用。

因此，在另一个实施方式中，R-5-MAPBT的R-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体或R-6-MAPBT的R-对映异构体的对映异构体富集混合物或纯对映异构体在向有需要的宿主(例如哺乳动物，包括人)施用时平衡治疗作用(例如情感开放和可感知情绪作用)同时具有较小的与滥用倾向相关的作用(例如可察觉的“良好药物作用”或期望更多药物，这可导致滥用；Pool等人，2016.Neuroscience&Biobehavioral Reviews,63,pp.124-142)。对映异构体富集混合物或纯对映异构体实现情感治疗作用和可感知情绪作用的预定组合。可根据最佳治疗作用的需要来调节该作用。

在又其他实施方式中，本发明包括选自以下的外消旋结构的R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物：

在又其他实施方式中，本发明包括选自以下的化合物：

在又其他实施方式中，本发明提供了式C化合物的R-及S-对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物，其通过向患者(例如人)施用实现所需作用的有效量的对映异构体富集化合物而用于本文所描述的任何用途：

其中：

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q²选自：

Y是卤素。

在又其他实施方式中，本发明提供了式A、式B或式D化合物的R-或S-对映异构体纯或对映异构体富集混合物，或其药学上可接受的盐或盐混合物，其通过向患者(例如人)施用实现所需作用的有效量的对映异构体富集化合物而用于本文所描述的任何用途：

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

Q²选自：

Y是卤素。

本发明还提供了式I-XVI、式A-D、5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、5-Bk-5-MAPBT、6-Bk-MAPBT、Bk-5-MBPBT、Bk-6-MBPBT或图2中所示的化合物，纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物的新医学用途，通过向患者(例如人)施用有效量来治疗CNS障碍，所述障碍包括但不限于：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍或本文(包括背景技术)中所描述的任何其他障碍。

已发现，本发明的苯并噻吩衍生物中的几种为直接5-HT_1B激动剂。已知极少物质为5-HT_1B激动剂并且也是5-HT释放剂，并且在那些物质中，一些显示显著毒性。例如，间氯苯基哌嗪(mCPP)为一个实例，但它会致焦虑且诱导头痛，从而限制了任何临床用途。MDMA本身并不与5-HT_1B结合(Ray.2010.PloS one,5(2),e9019)。5-HT_1B激动作用值得注意，因为已假设这些受体的间接刺激(继发于升高的胞外血清素)是MDMA的亲社会效应所需的(Heifets等人，2019.Science translational medicine,11(522))，而共情激发剂作用的其他方面已归因于单胺释放(例如，Luethi&Liechti.2020.Archives of Toxicology,94(4),1085-1133)。对于本文所公开的分子中的至少三种，刺激5-HT_1B的效力类似于(或低于)其释放5-HT的效力。具体地，5-MAPBT释放5-HT具有23nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有38nM的EC₅₀，而6-MAPBT释放5-HT具有57nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有24nM的EC₅₀，且BK-5-MAPBT释放5-HT具有101nM的EC₅₀且刺激5-HT_1B具有59nM的EC₅₀。因此，所公开的化合物显示的5-HT_1B刺激和单胺释放的独特比率能够实现无法通过MDMA或其他已知共情激发剂实现的不同治疗作用谱。

本发明的化合物显示对治疗用途重要的5-HT选择性模式。5-HT受体的各种亚型可对患者诱导不同的感觉经历。5-HT_2A受体的激动作用可引起恐惧感(从轻度焦虑到恐慌)和幻觉，但据信5-HT_1B的激动作用与共情激发剂的亲社会效应相关。5-HT受体的各种亚型还可对患者造成不同毒性风险。MDMA和其他血清素能药物的施用与低钠血症的急性风险升高相关。已知，5-HT₂受体的刺激为释放抗利尿激素的重要触发因素(Iovino等人，Currentpharmaceutical design 18,no.30(2012):4714-4724)。

已令人惊讶地发现，本发明的化合物可为5-HT_2A的不佳激动剂，但表现出针对5-HT_1B的活性。例如，如非限制性说明性实施例5中所描述的，所有测试的化合物显示针对5-HT_1B激动剂活性优于5-HT_2A激动剂活性的极佳选择性。对于一些测试的化合物，5-HT_2A激动剂活性太弱而不能检测30μM以下的EC₅₀。重要的是，5-HT_1B激动剂活性作用通过对受体的直接作用而非作为血清素释放的间接结果而出现。这是一个出乎意料的发现，因为以前没有在包括MDMA在内的共情激发剂中观察到过这种特性。在一个实施方式中，5-HT_1B受体优于5-HT_2A受体的选择性使得接受本发明化合物治疗的患者具有更放松和治疗上富有成效的经历。

由所选择的公开的化合物显示的5-HT_1B刺激和5-HT释放的独特比率能够实现无法通过MDMA或其他已知共情激发剂实现的不同治疗作用和副作用谱。释放5-HT的不期望作用可为低钠血症或食欲不振。通过与SERT相互作用释放5-HT，并且由此增加所有血清素受体的激动作用的药物，例如d-氟苯丙胺，已用作减食欲药(anorectic)。类似地，已知MDMA急性抑制食欲(参见，例如，Vollenweider等人，Neuropsychopharmacology 19,no.4(1998):241-251.)。

因此，如非限制性说明性实施例7中所描述的，本发明的化合物具有释放5-HT的能力，其效力(EC₅₀)低于1μM且低至0.0023μM。因此，在另一个实施方式中，相对于SERT介导的5-HT释放对5-HT_1B受体的选择性允许接受本发明化合物治疗的患者具有治疗上富有成效的经历，该化合物相较于血清素释放具有更少其他副作用，例如食欲不振或低钠血症的风险。

在某些实施方式中，本发明的化合物和组合物相比于其他共情激发剂提供降低的副作用和毒性谱。本发明的化合物、纯R-或S-对映异构体和对映异构体富集混合物的化学结构相比于其他共情激发剂较不易于由例如CYP酶代谢分解。该特性减少在从体内消除活性药剂过程中产生的有毒或非预期化合物的数目。

本发明还包括具有用于神经递质转运体的有益选择性谱的化合物。微弱地活化NET(以降低心血管毒性风险)与具有相对较低的DAT与SERT比率(以提高相对于成瘾倾向的治疗作用)的平衡是本发明的化合物和组合物显示的共情激发疗法的所希望的特征。每个所测试化合物呈现小于1的DAT与SERT比率，指示各化合物对SERT(治疗作用)的选择性大于DAT(成瘾倾向)，如非限制性说明性实施例7中所描述的。

在其他实施方式中，本发明提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的活性化合物：

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^3E和R^4E独立地选自-CH₂OH、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂X、-CH₂CHX₂、-CH₂CX₃、C₃-C₄环烷基和C₁-C₄烷基，其中当R^3E和R^4E均为C₁烷基时，R^1E不能是-OH或-F；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

式I-IX的化合物可视需要用作外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体富集或纯异构体以实现治疗目的。

在进一步的实施方式中，本发明包括式VIII、式X、式XI、式XII和式XIII的纯R-或S-对映异构体和对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物：

其中：

Z¹选自

Z³选自

Z⁴选自

R^5H、R^5L和R^5M独立地选自-H和-CH₃；

R^5J选自-H和-CH₃，其中如果R^5J是-H，Z³是

R^5K选自-H和-CH₃，其中如果R^5K是-H，则R^4K不能是C₂烷基；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

在进一步的实施方式中，本发明包括式XIV的化合物的对映异构体富集混合物：

其中：

Z⁵选自

R^5N选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

在这些实施方式的某些方面中，式I-XVI或式A-D的一种或多种所选化合物可通过以纯对映异构体(或非对映异构体，在相关情况下)组合物、或替代地对映异构体富集组合物(其中一种对映异构体的丰度超过另一种对映异构体)形式向有需要的宿主(例如人)施用有效量来改善或“调整”。以该方式，如上文所描述，对映异构形式彼此不同地作用于不同5-HT受体、多巴胺受体、烟碱乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素受体，从而产生不同作用，并且可基于患者希望的结局来选择那些作用。

在某些实施方式中，本发明的任何所选化合物或混合物是以有效量结合心理治疗、认知增强或生活指导(药物治疗)或作为常规医学疗法的一部分向患者施用。

本发明还提供了在某些实施方式中可用于调节CNS活性的方法和/或用于治疗CNS障碍(包括但不限于创伤后应激障碍和适应障碍)的方法中的化合物，所述方法包括施用式A、式B、式C或式D的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

Q²选自：

Y是卤素。

化合物可以对映异构体富集组合物形式提供，例如对映异构体的混合物，其中一种对映异构体是以过量存在，特别是其过量程度为60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高或97％或更高，或替代地，作为纯异构体提供。

式C和式D的示例性、但非穷尽的实施方式提供于下表1中。

在其他实施方式中，本发明包括一种用于治疗有需要的宿主的本文所描述的任何障碍(例如中枢神经系统障碍)的方法，其包括施用有效量的选自以下的式XV化合物或其盐或盐混合物(任选地在药学上可接受的组合物中)：

在其他实施方式中，本发明包括一种用于治疗有需要的宿主的本文所描述的任何障碍(例如中枢神经系统障碍)的方法，其包括施用有效量的式XVI化合物或其药学上可接受的盐或盐混合物(任选地在药学上可接受的组合物中)，其是：

表1：式C和式D的示例性实施方式

当存在非对映异构体时，化合物可以以为患者提供适当的治疗作用的任何非对映异构体形式或多种形式的混合物使用，如本文教导的那样。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以外消旋混合物、R-对映异构体、S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或非对映异构体形式施用。

以下化合物示例指示当指定R基团不是氢时，主要立体中心存在的位置。在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式I的化合物：

例如，其中R^1A是氢(未显示)和R^2A不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式II的化合物：

其中R^3B不是氢，且其他变量如上文所定义。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式III的化合物：

其中R^3C不是氢，且其他变量如上文所描述。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式IV的化合物：

例如，其中R^1D是氢(未显示)和R^2D不是氢，或

其中R^3D是氢(未显示)和R^4D不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式V的化合物：

例如，其中R^1E不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式VI的化合物：

例如，其中R^3F是氢(未显示)和R^4F不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式VII的化合物：

例如，其中R^3G是氢(未显示)和R^4G不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式VIII的化合物：

例如，其中R^3H是氢(未显示)和R^4H不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式IX的化合物：

例如，其中R^3I是氢(未显示)和R^4I不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式X的化合物：

例如，其中R^3J是氢(未显示)和R^4J不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式XI的化合物：

例如，其中R^4K不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式XII的化合物：

例如，其中R^3L是氢(未显示)和R^4L不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式XIII的化合物：

例如，其中R^3M是氢(未显示)和R^4M不是氢。

在某些实施方式中，本发明的对映异构体包括式XIV的化合物：

例如，其中R^3N是氢(未显示)和R^4N不是氢。

在某些实施方式中，本发明为选自以下的外消旋化合物的对映异构体富集混合物：

在某些实施方式中，本发明为选自以下的化合物的对映异构体富集混合物或纯对映异构体：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

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在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

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在某些实施方式中，本发明化合物选自：

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在某些实施方式中，本发明化合物选自：

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在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

在某些实施方式中，本发明化合物选自：

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本发明的某些化合物还可以几种互变异构形式存在，其包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中所描述的化学结构涵盖所示的化合物的所有可能的互变异构形式。例如，酮-烯醇互变异构是氢自与羰基相邻的α碳的可逆转移，然后双键转移。在溶液中，化合物将自发地经历自一种互变异构体至另一种互变异构体的动力学转化直至达到平衡为止，通常很大程度上有利于酮互变异构体优于烯醇互变异构体，但取决于例如溶剂、pH和温度的因素。酮和烯醇互变异构体可具有可辨别的物理化学性质；然而，由于其将在溶液中互换，因此除非上下文另有明确指示，否则提及呈其酮形式的化合物(例如，其中Q²是

)应理解为指代且包括呈其烯醇形式的化合物(例如，其中Q²是

)。如下文所讨论的，化合物也可以环链互变异构体的形式存在。

对映异构化合物的制备

本领域已知用于制备光学活性形式和测定活性的各种方法。此类方法包括本文所描述的标准方法和本领域已知的其他类似测定。可用于获得根据本公开的化合物的光学异构体的方法的实例包括但不限于以下：

a)晶体的物理分离，其中单个对映异构体的宏观晶体是手动分离的。如果存在单独对映异构体的晶体(即，物质为聚结物)且晶体在视觉上不同，则可尤其使用该技术；

b)同时结晶，其中单个对映异构体分别自外消旋体的溶液中结晶，仅在外消旋体为固态聚结物时才可能使用；

c)酶拆分，其中借助于对映异构体与酶的反应速率不同而部分或完全分离外消旋体；

d)酶不对称合成，合成的至少一个步骤使用酶反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体的合成技术；

e)化学不对称合成，其中所需对映异构体是在产物中产生不对称性(即，手性)的条件下由非手性前体合成，其可使用手性催化剂或手性助剂实现；

f)非对映异构体分离，其中使外消旋化合物与将单个对映异构体转化为非对映异构体的对映异构纯试剂(手性助剂)反应。然后所得非对映异构体通过色谱法或结晶借助于其现在更明显的结构差异分离且然后去除手性助剂，以获得所需对映异构体；

g)第一级和第二级不对称转化，其中来自外消旋体的非对映异构体达到平衡以在溶液中产生自所需对映异构体到非对映异构体的优势，或其中来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶扰乱了平衡，以使得最终原则上所有物质均由所需对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后自非对映异构体释放所需对映异构体；

h)动力学拆分，其包含借助于对映异构体与手性、对映异构体富集试剂或催化剂在动力学条件下不相等的的反应速率部分或完全拆分外消旋体(或部分拆分化合物的进一步拆分)；

i)自对映异构体富集前体进行对映异构特异性合成，其中自非手性起始物质获得所需对映异构体，并且其中立体化学完整性在合成过程中不会受损或仅最低限度地受损；

j)手性液相色谱法，其中外消旋体的对映异构体是在液体流动相中借助于其与固定相的不同相互作用而分离。固定相可由手性物质制成或流动相可含有其他手性物质以引起不同相互作用；

k)手性气相色谱法，其中挥发外消旋体，并且对映异构体借助于其在气相流动相中与含有固定对映异构体富集手性吸附剂相的柱的不同相互作用进行分离；

l)用手性溶剂萃取，其中借助于将一种对映异构体优先溶解到特定手性溶剂中来分离对映异构体；和

m)跨手性膜转运，其中使外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常分离两种可混溶流体，一种含有外消旋体，并且驱动力(例如浓度或压力差)引起跨越膜屏障的优先转运。分离由于膜的对映异构体富集手性性质而发生，该性质使得外消旋体中仅一种对映异构体穿过。

对映异构体富集药物组合物

本发明的手性化合物可通过手性色谱法由外消旋或对映异构体富集游离胺制备。手性化合物的药学上可接受的盐可由来自外消旋或对映异构体富集游离胺和手性酸的盐的分级结晶来制备。替代地，游离胺可与手性助剂反应，并且通过色谱法分离对映异构体，然后去除手性助剂以再生游离胺。此外，可在本发明化合物的合成中的任何适合点进行对映异构体的分离。本发明的化合物也可使用手性合成制备。

对映异构体富集混合物为含有一种对映异构体的量大于另一种对映异构体的混合物。S-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的S-对映异构体，并且更通常含有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的S-对映异构体。R-对映异构体的对映异构体富集混合物含有至少55％的R-对映异构体，更通常含有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％的R-对映异构体。

在一个实施方式中，产生了具有更大量的烟碱受体依赖性治疗作用的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，产生了具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用的对映异构体富集混合物。

在一个实施方式中，产生了具有更大量的多巴胺能作用的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，产生了具有更大量的血清素受体依赖性治疗作用的对映异构体富集混合物。

可最小化的非所需作用的非限制性实例包括精神活性作用(例如过度刺激或镇静)、生理影响(例如暂时性高血压或食欲抑制)、毒性作用(例如针对脑或肝)、促成滥用倾向的作用(例如欣快感或多巴胺释放)和其他副作用。

本发明的一个方面为实现了血清素受体依赖性治疗作用和烟碱受体依赖性治疗作用的预定组合的S-5-MAPBT和R-5-MAPBT(非外消旋体)的平衡混合物或S-6-MAPBT和R-6-MAPBT(可能包括外消旋体)的平衡混合物。

本发明的一个方面为实现了血清素受体依赖性治疗作用和多巴胺能作用的预定组合的S-5-MAPBT和R-5-MAPBT(非外消旋体)的平衡混合物或S-6-MAPBT和R-6-MAPBT(可能包括外消旋体)的平衡混合物。

在某些实施方式中，提供了5-MAPBT或6-MAPBT的对映异构体富集制剂的药物组合物。在一个实施方式中，药物组合物富集有S-5-MAPBT。在一个实施方式中，药物组合物富集有R-5-MAPBT。在一个实施方式中，药物组合物富集有S-6-MAPBT。在一个实施方式中，药物组合物富集有R-6-MAPBT。

实施例2提供了制备5-MAPBT(即，包含S-5-MAPBT和R-5-MAPBT)的某些对映异构体富集制剂的非限制性实例。6-MAPBT(即，S-6-MAPBT、R-6-MAPBT)的对映异构体富集制剂可使用外消旋6-MAPBT HCl类似地产生。

本发明的药物组合物，包括对映异构体富集药物组合物的特定实施方式包括：

a)S-5-MAPBT；

b)R-5-MAPBT；

c)S-6-MAPBT；

d)R-6-MAPBT；

e)实施方式(a)-(d)，其中化合物是游离碱；

f)实施方式(a)-(d)，其中化合物是盐；

g)实施方式(f)，其中化合物是盐酸盐；

h)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

i)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

j)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

k)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

l)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

m)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且大于65％是S-对映异构体，而少于35％是R-对映异构体；

n)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且大于90％是S-对映异构体，而少于10％是R-对映异构体；

o)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且至少约35％是S-对映异构体，而不超过65％是R-对映异构体；

p)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且少于35％是S-对映异构体，而大于65％是R-对映异构体；

q)S-5-MAPBT、R-5-MAPBT的混合物，并且少于10％是S-对映异构体，而大于90％是R-对映异构体；

r)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

s)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

t)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且至少约90％是S-对映异构体，而不超过10％是R-对映异构体；

u)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且35％或更少是S-对映异构体，而65％或更多是R-对映异构体；

v)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且至少约35％是S-对映异构体，而不超过65％是R-对映异构体；和

w)S-6-MAPBT、R-6-MAPBT的混合物，并且少于10％是S-对映异构体，而大于90％是R-对映异构体。

x)S-5-MBPBT；

y)R-5-MBPBT；

z)S-6-MBPBT；

aa)R-6-MBPBT；

bb)实施方式(x)-(aa)，其中化合物是游离碱；

cc)实施方式(x)-(aa)，其中化合物是盐；

dd)实施方式(cc)，其中化合物是盐酸盐；

ee)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

ff)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

gg)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

hh)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

ii)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

jj)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于约35％是R-对映异构体；

kk)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

ll)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且至少约35％是S-对映异构体，而不超过65％是R-对映异构体；

mm)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且少于约35％是S-对映异构体，而大于约65％是R-对映异构体；

nn)S-5-MBPBT、R-5-MBPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体；

oo)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

pp)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于35％是R-对映异构体；

qq)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

rr)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且至少约35％(或更低)是S-对映异构体，而不超过65％(或更高)是R-对映异构体；

ss)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且约35％是S-对映异构体，而约65％是R-对映异构体；和

tt)S-6-MBPBT、R-6-MBPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体。

uu)S-Bk-5-MAPBT；

vv)R-Bk-5-MAPBT；

ww)S-Bk-6-MAPBT；

xx)R-Bk-6-MAPBT；

yy)实施方式(uu)-(xx)，其中化合物是游离碱；

zz)实施方式(uu)-(xx)，其中化合物是盐；

aaa)实施方式(zz)，其中化合物是盐酸盐；

bbb)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

ccc)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

ddd)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

eee)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

fff)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

ggg)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于约35％是R-对映异构体；

hhh)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

iii)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且约35％是S-对映异构体，而约65％是R-对映异构体；

jjj)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且少于约35％是S-对映异构体，而大于约65％是R-对映异构体；

kkk)S-Bk-5-MAPBT、R-Bk-5-MAPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体；

lll)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

mmm)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于约35％是R-对映异构体；

nnn)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

ooo)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且至少约35％(或更低)是S-对映异构体，而不超过65％(或更高)是R-对映异构体；

ppp)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且至少约35％是S-对映异构体，而不超过65％是R-对映异构体；和

qqq)S-Bk-6-MAPBT、R-Bk-6-MAPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体。

rrr)S-Bk-5-MBPBT；

sss)R-Bk-5-MBPBT；

ttt)S-Bk-6-MBPBT；

uuu)R-Bk-6-MBPBT；

vvv)实施方式(rrr)-(uuu)，其中化合物是游离碱；

www)实施方式(rrr)-(uuu)，其中化合物是盐；

xxx)实施方式(www)，其中化合物是盐酸盐；

yyy)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

zzz)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

aaaa)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更多的S-对映异构体；

bbbb)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且存在比R-对映异构体更少的S-对映异构体；

cccc)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

dddd)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于约35％是R-对映异构体；

eeee)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

ffff)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且约35％是S-对映异构体，而约65％是R-对映异构体；

gggg)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且少于约35％是S-对映异构体，而大于约65％是R-对映异构体；

hhhh)S-Bk-5-MBPBT、R-Bk-5-MBPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体；

iiii)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且至少约65％是S-对映异构体，而不超过35％是R-对映异构体；

jjjj)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且大于约65％是S-对映异构体，而少于约35％是R-对映异构体；

kkkk)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且大于约90％是S-对映异构体，而少于约10％是R-对映异构体；

llll)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且约35％(或更低)是S-对映异构体，而约65％(或更高)是R-对映异构体；

mmmm)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且至少约35％是S-对映异构体，而不超过65％是R-对映异构体；和

nnnn)S-Bk-6-MBPBT、R-Bk-6-MBPBT的混合物，并且少于约10％是S-对映异构体，而大于约90％是R-对映异构体。

应理解，上述实施方式和实施方式的类别可经组合以形成其他实施方式。

根据以下实施方式描述本发明：

1.一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

2.根据实施方式1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

3.根据实施方式1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

4.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

5.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

6.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

7.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

8.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

9.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

10.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

11.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

12.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

13.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

14.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

15.根据实施方式1或2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

16.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

17.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

18.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

19.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

20.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

21.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

22.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

23.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

24.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

25.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

26.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

27.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

28.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

29.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

30.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

31.根据实施方式1或3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

32.一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

33.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

34.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式II:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

35.根据实施方式36所述的化合物，其中所述化合物具有式III:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

36.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式IV:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

37.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式V:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

38.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式VI:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

39.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式VII:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

40.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

41.根据实施方式32所述的化合物，其中所述化合物具有式IX:

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

42.根据实施方式32或34所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

43.根据实施方式32或35所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

44.根据实施方式32或40所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

45.根据实施方式32或41所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

46.根据实施方式32或41所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

47.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有共情激发特性。

48.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性特性。

49.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性特性。

50.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性特性。

51.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中与MDMA相比，所述化合物增强血清素受体依赖性治疗特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

52.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比致幻作用减少。

53.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比不希望的精神活性作用减少。

54.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比生理影响减少。

55.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比至少一种毒性作用减少。

56.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比滥用可能性降低。

57.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

58.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

59.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

60.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

61.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

62.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

63.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

64.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

65.根据实施方式1-64中任一项所述的化合物，其显示情感开放的治疗作用。

66.根据实施方式1-65中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

67.根据实施方式1-66中任一项所述的化合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

68.根据实施方式67所述的化合物，其还是血清素再摄取抑制剂。

69.根据实施方式1-68中任一项所述的化合物，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

70.一种化合物的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

71.根据实施方式70所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

72.根据实施方式70所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

73.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

74.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

75.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

76.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

77.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

78.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

79.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

80.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

81.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

82.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

83.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

84.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

85.根据实施方式70或71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

86.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

87.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

88.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

89.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

90.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

91.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

92.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

93.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

94.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

95.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

96.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

97.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

98.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

99.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

100.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

101.根据实施方式70或72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

102.一种式VIII、式X、式XI、式XII或式XIII的对映异构体富集混合物或纯对映异构体：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z³选自

Z⁴选自

R^5H、R^5L和R^5M独立地选自-H和-CH₃；

R^5J选自-H和-CH₃，其中如果R^5J是-H，Z³是

R^5K选自-H和-CH₃，其中如果R^5K是-H，则R^4K不能是C₂烷基；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

103.根据实施方式102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

104.根据实施方式102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式X：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

105.根据实施方式102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XI：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

106.根据实施方式102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

107.根据实施方式102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XIII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

108.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有共情激发特性。

109.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性特性。

110.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有血清素受体依赖性特性。

111.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性特性。

112.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中与外消旋体相比所述化合物增强血清素受体依赖性特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

113.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低致幻作用的对映异构体富集形式。

114.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低非所需的精神活性作用的对映异构体富集形式。

115.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低生理影响的对映异构体富集形式。

116.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低至少一种毒性作用的对映异构体富集形式。

117.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

118.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

119.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

120.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

121.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

122.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

123.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

124.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

125.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

126.根据实施方式102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其显示情感开放的治疗作用。

127.根据实施方式102-126中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

128.根据实施方式102-127中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

129.根据实施方式128所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其还是血清素再摄取抑制剂。

130.根据实施方式102-129中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

131.一种化合物的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

132.根据实施方式131所述的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

133.根据实施方式131所述的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

134.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

135.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

136.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

137.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

138.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

139.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

140.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

141.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

142.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

143.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

144.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

145.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

146.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

147.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

148.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

149.根据实施方式131或132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

150.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

151.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

152.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

153.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

154.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

155.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

156.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

157.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

158.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

159.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

160.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

161.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

162.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

163.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

164.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

165.根据实施方式131或133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

166.一种式A、式B、式C或式D的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

Q²选自：

Y是卤素。

167.根据实施方式166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式A：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

168.根据实施方式166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式B：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

169.根据实施方式166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式C：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

170.根据实施方式166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式D：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

171.根据实施方式166、167或169中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

172.根据实施方式166、167或169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

173.根据实施方式166、168或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

174.根据实施方式166、168或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

175.根据实施方式166或169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

176.根据实施方式166或169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

177.根据实施方式166或169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

178.根据实施方式166或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

179.根据实施方式166或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

180.根据实施方式166或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

181.一种式XIV的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z⁵选自

R^5N选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

182.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有共情激发特性。

183.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性治疗性质。

184.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性治疗性质。

185.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性治疗性质。

186.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中与外消旋体相比所述化合物增强血清素受体依赖性特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

187.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低致幻作用的对映异构体富集形式。

188.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低不希望的精神活性作用的对映异构体富集形式。

189.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低生理影响的对映异构体富集形式。

190.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低至少一种毒性作用的对映异构体富集形式。

191.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

192.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

193.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

194.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

195.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

196.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

197.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

198.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

199.根据实施方式131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

200.根据实施方式131-199中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示情感开放的治疗作用。

201.根据实施方式131-199中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

202.根据实施方式131-201中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

203.根据实施方式202所述的对映异构体富集混合物，其还是血清素再摄取抑制剂。

204.根据实施方式131-203中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

205.一种用于治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的实施方式1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物。

206.根据实施方式205所述的方法，其中所施用的化合物是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

207.根据实施方式205所述的方法，其中所施用的化合物是式XIV的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z⁵选自

R^5N选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

208.根据实施方式205所述的方法，其中所施用的化合物是式A或式B的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

209.根据实施方式205所述的方法，其中所施用的化合物是式C或式D的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q²选自：

Y是卤素。

210.根据实施方式205-209中任一项所述的方法，其中所施用的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

211.一种用于治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的选自以下的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物：

212.一种用于治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的具有以下结构的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物：

213.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

214.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。

215.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

216.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

217.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是广泛性焦虑。

218.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是社交焦虑。

219.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

220.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

221.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

222.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

223.根据实施方式205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

224.根据实施方式223所述的方法，其中所述进食障碍是贪食症。

225.根据实施方式223所述的方法，其中所述进食障碍是暴食症。

226.根据实施方式223所述的方法，其中所述进食障碍是厌食症。

227.根据实施方式205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

228.根据实施方式205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在居家环境中施用。

229.根据实施方式205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

230.根据实施方式205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

231.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的实施方式1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

232.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物是选自以下的化合物：

233.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物是化合物：

234.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是全身性施用的。

235.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是口服施用的。

236.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是施用至粘膜组织的。

237.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是直肠施用的。

238.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是局部施用的。

239.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是皮下施用的。

240.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经静脉内施用的。

241.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经肌肉内施用的。

242.根据实施方式231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经由吸入施用的。

243.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以片剂形式施用的。

244.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以囊形片形式施用的。

245.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以胶囊形式施用的。

246.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以水性乳剂形式施用的。

247.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以水溶液形式施用的。

248.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以丸剂形式施用的。

249.根据实施方式235所述的药物组合物，其中所述组合物是以口含片形式施用的。

250.根据实施方式236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下片剂形式施用的。

251.根据实施方式236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下条剂形式施用的。

252.根据实施方式236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下液体形式施用的。

253.根据实施方式236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下喷雾形式施用的。

254.根据实施方式236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下凝胶形式施用的。

255.根据实施方式238所述的药物组合物，其中所述组合物是以乳膏形式施用的。

256.根据实施方式238所述的药物组合物，其中所述组合物是以局部溶液形式施用的。

257.根据实施方式240所述的药物组合物，其中所述组合物是以水溶液形式施用的。

258.根据实施方式242所述的药物组合物，其中所述组合物是以粉末形式施用的。

259.根据实施方式242所述的药物组合物，其中所述组合物是以气雾剂形式施用的。

260.根据实施方式1-204或231-256中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

261.一种化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐，选自：

用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

262.一种化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐，具有结构：

用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

263.根据实施方式260-262中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、对映异构体富集混合物、药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

264.根据实施方式260-263中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述宿主是人。

265.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑症。

266.根据实施方式265所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑症是广泛性焦虑。

267.根据实施方式265所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑症是社交焦虑。

268.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

269.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

270.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

271.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

272.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

273.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

274.根据实施方式260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

275.根据实施方式274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是贪食症。

276.根据实施方式274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是暴食症。

277.根据实施方式274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是厌食症。

278.根据实施方式260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

279.根据实施方式260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在居家环境中施用。

280.根据实施方式260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

281.根据实施方式260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

282.根据实施方式1-204或231-259中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途。

283.根据实施方式282所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

284.根据实施方式1-204或231-259中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途。

285.选自以下的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途：

286.具有以下结构的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途：

287.根据实施方式284-286中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

288.根据实施方式284-287中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。

289.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑症。

290.根据实施方式289所述的用途，其中所述焦虑症是广泛性焦虑。

291.根据实施方式289所述的用途，其中所述焦虑症是社交焦虑。

292.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

293.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

294.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

295.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

296.根据实施方式284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

297.根据实施方式1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性和多巴胺受体依赖性活性两者。

III.包括精神障碍在内的CNS障碍治疗和精神增强的方法

本发明提供了用于治疗CNS障碍的方法和用途，所述CNS障碍包括但不限于如本文所描述的精神障碍(包括创伤后应激障碍和适应障碍)和本文背景技术、发明内容或说明书中所描述的其他障碍，所述方法和用途包括施用如本文所描述的苯并噻吩化合物或组合物或其药学上可接受的盐或盐混合物。已发现，这些化合物显示出许多有利于它们用作治疗剂的药理学特性，并且代表了对现有治疗剂的改进。

本发明提供了例如用于治疗包括但不限于以下障碍的方法：抑郁症、心境恶劣、焦虑和恐惧障碍(包括广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍和适应障碍)、喂食和进食障碍(包括暴食症、贪食症和神经性厌食症)、其他暴食症、身体畸形综合征、酗酒、烟草滥用、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍(包括反社会型、回避型、边缘型、表演型、自恋型、强迫型、偏执型、分裂样和分裂型人格障碍)、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

除了治疗各种疾病和障碍以外，所采用的调节血清素能系统的活性的方法尤其可用于改善非疾病状态下的CNS功能，例如减少神经质和精神防御性、增加经历的开放性、增加创造力和辅助做决策。

在其他实施方式中，本发明的化合物或组合物是以有效量提供以治疗患有可为神经病症(通常由神经科医生治疗的病症)或精神病症(通常由精神科医生治疗的病症)的CNS障碍的宿主(通常为人)。神经障碍通常为影响脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或引起其电异常的那些障碍。精神病症更通常被认为是精神障碍，其主要为引起严重的痛苦或个人功能损伤的想法、感觉或行为异常。

因此，所公开的化合物可以有效量使用以改善有需要的患者的神经或精神功能。神经适应症包括但不限于改善神经可塑性，包括中风、脑创伤、痴呆和神经退行性疾病的治疗。据报道，MDMA促进神经发生的EC₅₀为7.41nM，E_max约为氯胺酮的两倍，氯胺酮具有被认为由其促进神经可塑性的能力介导的快速作用的精神病学益处，所述神经可塑性包括树突棘的生长、突触蛋白的合成增加和突触反应的增强(Ly等，Cell reports 23,no.11(2018):3170-3182；图S3)。本发明的化合物可以类似地被认为是精神可塑剂，即能够诱导快速神经可塑性的小分子(Olson,2018,Journal of experimental neuroscience,12,1179069518800508)。例如，在某些实施方式中，所公开的化合物和组合物可用于改善口吃和其他运用障碍(dyspraxias)或治疗帕金森氏病或精神分裂症。

术语“改善精神功能”旨在包括传统上不由神经科医生治疗，但有时由精神科医生治疗且也可由心理治疗师、生活教练、私人健身教练、冥想老师、咨询师等治疗的心理健康和生活状况。例如，预期所公开的化合物将允许个体有效地考虑将通常扰乱或甚至难以承受的实际或可能的经历。这包括规划其最后时日及其财产的处置的患有致命疾病的个体。这还包括讨论其关系中的困难和如何解决这些困难的夫妻。这还包括希望更有效地规划其职业的个体。

在其他实施方式中，本发明的苯并噻吩化合物和组合物可以有效量使用以治疗宿主，通常为人，从而调节免疫或炎症反应。本文所公开的化合物改变已知改变免疫功能的胞外血清素。MDMA产生免疫反应的急性时间依赖性增加和减少。

以下非限制性实例与本文所描述的任何病症、适应症、使用方法或给药方案相关。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式V或式VI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐或盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的式A、式B、式C或式D的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的图2中所示的化合物的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中R对映异构体的百分比大于约55％或60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约95％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约90％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约85％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约80％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约75％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约70％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约65％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约60％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％。

在某些实施方式中，宿主(例如人)用有效量的5-MAPBT、6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT或Bk-6-MBPBT的对映异构体的对映异构体富集混合物或其药学上可接受的盐、盐混合物、同位素衍生物或前药治疗，其中S对映异构体的百分比大于约55％或60％。

本发明还提供了用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的本发明的化合物，包括S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT和/或R-6-MAPBT或其药学上可接受的盐或盐混合物进行。

在一些实施方式中，提供了一种用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，提供了一种用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的式A和/或式B或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，提供了一种用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的式C和/或式D或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，提供了一种用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，提供了一种用于调节有需要的哺乳动物(包括人)的CNS的方法，其通过施用药学上有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐进行。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用5-MAPBT和6-MAPBT或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用5-MBPBT和6-MBPBT或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用Bk-5-MAPBT和Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用Bk-5-MBPBT和Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式A和式B或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式C和式D或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，提供了一种治疗与CNS中的神经传递功能不足相关的疾病或障碍的方法，其包括在有需要的宿主中施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了5-MAPBT或6-MAPBT的用途，其用于制备用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应(maladaptive response)的药物。此外，本发明提供了一种含有5-MAPBT或6-MAPBT的药物制剂，其适合于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。此外，本发明包括一种用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的方法，其包括施用有效量的在心理治疗的情况下或作为单独治疗给予的5-MAPBT或6-MAPBT。

本发明还提供了式A或式B的化合物的用途，其用于制备用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的药物。此外，本发明提供了一种含有式A或式B的化合物的药物制剂，其适合于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。此外，本发明包括一种用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的方法，其包括施用有效量的在心理治疗的情况下或作为单独治疗给予的式A或式B的化合物。

本发明还提供了式C或式D的化合物的用途，其用于制备用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的药物。此外，本发明提供了一种含有式C或式D的化合物的药物制剂，其适合于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。此外，本发明包括一种用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的方法，其包括施用有效量的在心理治疗的情况下或作为单独治疗给予的式C或式D的化合物。

本发明还提供了图2中所示的化合物的用途，其用于制备用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的药物。此外，本发明提供了一种含有图2中所示的化合物的药物制剂，其适合于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。此外，本发明包括一种用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的方法，其包括施用有效量的在心理治疗的情况下或作为单独治疗给予的图2中所示的化合物。

本发明还提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的用途，其用于制备用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的药物。此外，本发明提供了一种含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的药物制剂，其适合于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。此外，本发明包括一种用于治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的方法，其包括施用有效量的在心理治疗的情况下或作为单独治疗给予的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物。

本发明还提供了使用S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT和/或R-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在精神治疗的情况下施用S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT和/或R-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT和/或R-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了向宿主(通常为人)施用有效量的5-MBPBT和/或6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物，以治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用5-MBPBT和/或6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，5-MBPBT和/或6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了使用有效量的式A或式B或药学上可接受的盐或组合物治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用式A或式B或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，式A或式B或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了使用式C或式D或药学上可接受的盐或组合物治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用式C或式D或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，式C或式D或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了使用Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了使用Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物治疗对所感知的精神威胁的不适应反应。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

本发明还提供了图2中所示的化合物或药学上可接受的盐或组合物以治疗对所感知的精神威胁的不适应反应的用途。在一个实施方式中，在心理治疗的情况下施用图2中所示的化合物或药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，图2的化合物或药学上可接受的盐或组合物作为单独治疗施用。

药物治疗咨询用途的非限制性实例

使用如本文所描述的化合物或药学上可接受的盐作为辅助手段进行的心理治疗、认知增强或生活指导(下文称为“药物治疗”或“药物治疗咨询”)通常是在每个阶段施用共情激发剂一次、两次或很少三次或更多次、以广泛间隔阶段进行。这些阶段可以像每周一样频繁，但更通常为大约每月一次或甚至更不频繁。在大多数情况下，患者需要少量药物治疗咨询阶段(约一个至三个)以经历显著临床进展，如例如通过减少精神痛苦的体征和症状，通过改善生活的某个领域中的功能，通过获得对某一问题的令人满意的解决方案或通过增加对其他人的亲密感和理解所指示。在一些实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT和/或R-6-MAPBT或其药学上可接受的盐进行。在一些实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐进行。替代地，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集式A和/或式B或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集式C和/或式D或其药学上可接受的盐进行。在一个实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的对映异构体富集图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐进行。

在一个实施方式中，心理治疗、认知增强或生活指导使用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV和/或式XVI或其药学上可接受的盐进行。

以下部分提供了药物治疗咨询的详细实例。尽管描述了共同程序，但这些程序旨在作为说明性、非限制性实例。预期开处方医师和治疗小组可希望基于其对患者的需要的临床判断，指定与本文所描述的那些不同的程序。

实例治疗方法也可以通过极小变化进行修改以同时治疗多个患者，包括夫妻或家庭。因此，“患者”应理解为意指一个或多个个体。

本发明的化合物或组合物结合常规心理治疗或辅导的用途

在一个实施方式中，将使用本发明所描述的苯并噻吩化合物或组合物作为药物治疗整合至患者正在进行的心理治疗或辅导(下文简称为“心理治疗”)中。如果需要药物治疗咨询的患者没有处于持续的心理治疗，则在处方医师和治疗心理治疗师、医师、教练、神职人员或其他类似的专业人员或在此类专业人员监督下行事的人(在下文称为“治疗师”)可以开始心理治疗，并在同意药物治疗咨询是必要的且患者和治疗师之间已经进行了充分的会面以建立有效的治疗联盟之后，增加药物治疗咨询。

如果患者没有经历过药物治疗，则通常会进行谈话，其中治疗小组的治疗师或其他成员解决患者关于药物的问题和担忧，并使患者熟悉药物治疗辅助阶段的工作流程。治疗师描述在药物治疗咨询阶段期间可以预期的经历种类。任选地，该谈话的部分采用书面、录音或交互式数字解释，如临床试验的知情同意过程中可能使用的那样。治疗师可另外做出承诺以支持参与者的医疗保健和健康过程。继而，可要求患者做出其自身的承诺(例如，不伤害自己或其他人，并且在药物治疗咨询之前和之后适当时期戒除禁忌药物或药品)。

本发明的化合物和组合物(或替代地，在本文中为便利起见称为“药物”)是在安排的心理治疗阶段之前不久或期间施用，任选地选择时间以使得治疗作用在心理治疗阶段开始时开始。应理解，对在心理治疗或其他阶段“期间”施用药物的提及是指对药物的施用定时，使得药物的治疗作用至少部分在时间上与阶段的治疗作用重叠。在施用药物之前或在其之后不久，治疗师通常在该阶段期间提供其共同承诺和预期事件的一些提醒。

心理治疗阶段由治疗师进行，该治疗师任选地可以是远程的，并使用适用于远程健康或远程医疗的通信手段(例如电话、视频或其他远程双向通信方法)与患者通信。任选地，使用对患者的反应或行为的视频或其他监测来记录或测量该阶段。治疗师使用其临床判断和可用的数据来调整患者需要的阶段。许多治疗师将其职责视为促进而非指导患者的经历。这有时可涉及无声的同理心倾听，而其在其他时间可包括更积极的支持以辅助患者实现对其生活的新视角。

预期药物的治疗作用将使患者取得比正常情况下更快的治疗进展。这些作用包括减少神经质和增加真实感。患者通常能够冷静地思考实际或可能的经历，这些经历通常会让其感到不安，甚至难以承受。除了心理健康以外，这可促进决策制定和创造力。

任选地，处方医师可允许第二次或甚至第三次施用药物或另一种心理治疗剂以便延长治疗作用。任选地，使用调释药物制剂来使这成为不必要的。

因为预定的心理治疗阶段的持续时间可能短于药物的治疗作用，因此治疗师可以向患者建议在心理治疗阶段结束之后进行支持进一步心理治疗进展的活动。替代地，治疗师可继续与患者一起工作，直至药物的治疗作用在临床上变为最小为止。

在随后的非药理学心理治疗阶段中，治疗师和患者将通常讨论患者药物治疗咨询阶段的经历，并且治疗师通常会帮助患者回忆治疗作用，并帮助他们将这些经历融入日常生活。

基于治疗医师和治疗小组关于患者的需要的判断，可根据需要重复药物治疗咨询阶段。

本发明的化合物或组合物常规心理治疗之外的用途

在一个实施方式中，本发明的化合物或组合物在常规心理治疗之外施用。该实例方法为药物治疗的更广泛、更灵活的方法，其不以治疗师的监督为中心。这些药物治疗咨询阶段可在许多不同的安静和安全环境，包括患者的家中进行。该环境通常选择为提供具有最少干扰的安静环境，患者于其中感觉心理安全和情绪放松。该环境可为患者的家，可替代地为诊所、疗养中心或酒店房间。

在一个替代实施方式中，患者定期服用药物以维持血液中活性化合物的治疗浓度。在另一个替代实施方式中，根据需要服用用于限定的心理治疗阶段的药物。

任选地，可遵循清单来准备即时环境以最小化干扰并最大化治疗或决策制定益处。该清单可包括以下项目：例如将电话和其他通信设备静音、清洁和整理环境、准备点心和饮料、准备适当音乐的播放列表以及如果患者不在家中接受药物治疗，则预先安排阶段结束时的交通。

在药物治疗咨询阶段之前，可初步确定将为该阶段的焦点的治疗目标或其他生命相关目标(例如，决策制定、提高创造力或简单地欣赏生活)。可任选地在治疗师的支持下预先测定这些目标。

任选地，治疗师可辅助患者选择刺激(例如照片、视频、增强或虚拟的现实场景)或小物件(例如个人物品)，其将帮助患者将注意力集中在阶段目标上或患者的更广泛生命旅程上。作为旨在说明性而非限制性的实例，这些刺激可包括患者年轻时的照片，其可增加自我同情，或可包括与患者所经历的创伤性事件或恐惧障碍相关的刺激，其可辅助患者重新评估和改变其对此类刺激的反应。任选地，患者在没有辅助的情况下(例如，在没有治疗师参与的情况下)选择这些刺激或不采用任何刺激。任选地，由治疗师或算法基于阶段的事件实时选择刺激物，以最大化对患者的益处为目标。

如果患者没有经历过药物治疗，则进行谈话，其中治疗师解决患者关于药物的问题和担忧，并使患者熟悉药物治疗辅助咨询阶段的工作流程。治疗师描述在药物治疗辅助咨询阶段期间可以预期的经历种类。任选地，该谈话的部分采用书面、录音或交互式数字解释，如临床试验的知情同意过程中可能使用的那样。治疗师可另外做出承诺以支持参与者的医疗保健和健康过程。继而，可要求患者做出其自身的承诺(例如，不伤害自己或其他人，并且在药物治疗咨询之前和之后适当时期戒除禁忌药物或药品)。

在施用药物之前立即审查所选的阶段目标以及关于患者和治疗小组之间的任何承诺或其他协定。根据药物制剂和施用途径而定，药物治疗作用通常在一小时内开始。典型治疗作用包括减少神经质和增加真实感。患者通常能够冷静地思考通常会令其感到不安或甚至难以承受的经历或可能的经历。除了心理健康以外，这可促进决策制定和创造力。

任选地，可使用睡眠遮罩和带有音乐或舒缓噪音的耳机以减少来自环境的干扰。任选地，可使用虚拟现实或沉浸式现实系统来提供支持治疗过程的刺激。任选地，预先选择这些刺激；任选地，通过个人或基于交谈中的事件即时选择刺激，从而使对患者的益处最大化。任选地，治疗师或患者熟知的其他人在附近或通过电话、视频或其他通信方法可联系，以备患者希望交谈，然而，患者可任选地在没有治疗师辅助的情况下进行治疗阶段。任选地，患者可以编写或创建与所选治疗阶段目标相关的艺术作品。任选地，患者可以练习伸展运动或其他有益的身体运动，例如瑜伽(“运动活动”)。

任选地，在其他实施方式中，患者可练习包括更剧烈的身体运动的运动活动，例如舞蹈或其他有氧活动。运动活动也可利用运动装置，例如跑步机或自行车。

在一些其他实施方式中，可向患者呈现音乐、视频、听觉信息或其他感知刺激。任选地，可基于患者的运动或其他可测量方面来调整这些刺激。此类调整可通过治疗师在具有或不具有计算机辅助的情况下完成或由计算机响应所述患者方面单独完成(包括通过算法或人工智能)，并且“计算机”广义上指适用于此类目的的任何电子工具，无论穿戴或连接至患者(例如，手表、健身追踪器、“可穿戴装置”和其他个人装置；生物传感器或医疗传感器；医疗装置)，无论直接耦接或有线连接至患者或无线连接(以及包括桌上型、膝上型和笔记本电脑；平板电脑、智能手机及其他移动装置；等)，以及无论在疗法室内或远程(例如，基于云端的系统)。

例如，来自这些工具的患者的可测量方面(例如，面部表情、眼球运动、呼吸速率、脉搏率、肤色改变、患者声音质量或内容、患者对问题的反应)可通过减去典型值，然后乘以常数而单独地转换为标准化标度上的分数，并且这些分数可进一步乘以常数并且相加在一起以产生总体分数，该总体分数可任选地通过与链接函数(例如logit函数)相乘进行转换，以产生总体分数。该分数可用于选择或调整刺激，例如选择具有较高或较低的每分钟节拍的音乐或较快或较慢的音乐，选择具有不同情绪或自传含义的图像、音频或视频，或选择患者参与的活动(例如特定运动、日记提示或冥想语音)。

应容易理解，患者可参与多种治疗学上有益的活动，其中此类参与在施用本发明的化合物或组合物之后或与其结合，包括写下关于预选的主题、参加瑜伽或其他运动活动、冥想、创造艺术、观看照片或视频或情感唤起的物件、使用虚拟现实或增强现实系统、与人交谈及考虑预选的问题或主题，并且应理解，此类参与可发生在具有或不具有治疗师的参与或指导的情况下。

患者通常会留在即时环境中直至药物的急性治疗作用在临床上最小，通常在八小时内。在该点之后，阶段被视为结束。

治疗计划通常包括与治疗师的随访阶段。随访阶段发生在药物治疗阶段结束后，通常是第二天，但有时是几天后。在此阶段中，患者与治疗师讨论他们在药物治疗咨询阶段的经历，治疗师可以帮助他们回忆治疗作用并帮助他们将这些经历融入日常生活。

基于治疗医师和治疗小组关于患者的需求的判断，可根据需要重复药物治疗咨询阶段。

IV.药物组合物和盐

本文所描述的苯并噻吩化合物和组合物可以有效量作为纯化学品施用，但更典型地作为药物组合物以有效量施用给需要此类治疗的宿主(通常人)以治疗本文所描述的任何障碍。本文所公开的化合物或组合物可以口服、局部施用、全身、肠胃外、通过吸入、吹入或喷雾、粘膜(例如，口腔、舌下)、舌下、透皮、直肠、静脉内、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、肌肉内、吸入、鼻内、皮下、经鼻或通过其他手段，以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂形式施用。此类组合物以药学领域中已知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。(参见，例如，Remington,2005,Remington:The science and practice of pharmacy,21st ed.,Lippincott Williams&Wilkins.)

药物组合物可以配制为任何药学上有用的形式，例如，作为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆剂、透皮贴片、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂、滴眼液、或医疗器械。一些剂型(例如片剂和胶囊剂)被细分为含有适量的活性组分(例如实现所需目的的有效量)的适当尺寸的单位剂量。

因此，“药学上可接受的组合物”是指治疗可为患者的宿主(通常为人)的有效量的至少一种本发明的化合物(其可为如本文中所充分描述的对映异构体或非对映异构体的混合物)和药学上可接受的媒剂、赋形剂、稀释剂或其他载体。

在某些非限制性实施方式中，药物组合物为在单位剂型中含有约0.1mg至约1500mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约1500mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的其他活性剂的剂型。实例为具有至少0.1、1、5、10、20、25、40、50、100、125、150、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐或盐混合物的剂型。

本文所描述的药物组合物可配制为任何适合的剂型，包括片剂、胶囊、囊形片、水性口服分散体、水性口服悬浮液、包括口服固体剂型的固体剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、冻干制剂、丸剂、粉末、缓释制剂、速释制剂、调释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及速释和控释混合制剂。通常，应以有效量施用组合物，以使一定量的本发明活性剂达到与在体内发现的有效浓度相称的血浆水平持续有效的时间段，以在没有滥用倾向的情况下引发所期望的治疗作用。

在制备本发明中所采用的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封装在可呈胶囊、小袋、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂(包括口腔崩解剂、可吞咽、舌下、口腔和咀嚼片)、丸剂、粉末、糖锭、锭剂、口腔贴膜、薄片、冲剂、扁形胶囊、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、浆液、糖浆剂、气溶胶(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、吸入用干粉、用于气化和吸入的液体制剂、局部用制剂、透皮贴剂、无菌注射液和无菌包装粉末。组合物可配制为速释、控释、持续释放(延释)或调释制剂。

本发明的组合物可通过多种途径施用，这些途径在不同患者中可根据其偏好、并存症、副作用谱和其他因素(IV、PO、透皮等)而不同。在一个实施方式中，药物组合物包括存在本领域技术人员已知的具有活性药物的其他物质，例如填充剂、载体、凝胶剂、皮肤贴剂、糖锭或有助于通过各种途径(例如但不限于胃肠道、透皮等)吸收和/或延长药物作用，和/或获得更高或更稳定的血清水平或增强组合中活性药物的治疗作用的制剂的其他修饰。

在制备制剂时，可能有必要在与其他成分组合之前，研磨活性化合物以提供适当粒度。如果活性化合物基本上不溶，则通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通常通过研磨调整粒度，以在制剂中提供实质上均匀的分布，例如，约40目。

适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括但不限于润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可经配制以在采用本领域已知的步骤施用给患者之后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。

在某些实施方式中，将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有至少约0.05至约350mg或更低，更通常含有至少约5.0至约180mg或更低的活性成分。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于人受试者和其他哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，其与适合的药物载体、稀释剂或赋形剂结合。

活性化合物在宽剂量范围内有效。例如，所需剂量通常落在至少约0.01至约4mg/kg或更低的范围内。在治疗成人时，单次剂量中至少约0.2至约3mg/kg或更低的范围可为适用的。

应理解，实际上施用的化合物的量将由医师根据相关情况来确定，其包括待治疗的病症、所选的施用途径、所施用的一种或多种实际化合物、单独患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度，并且因此上述剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。

在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已完全足够，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用的情况下仍可采用较大剂量，条件为例如可首先将此类较大剂量划分成若干较小剂量以供施用。

通常，本发明的药物组合物可根据良好医学实践，考虑施用的方法和安排、先前和伴随药物治疗和医疗补充剂、个体患者的临床病症和潜在疾病的严重程度、患者的年龄、性别、体重以及与医疗从业者相关的其他此类因素，以及所使用的特定化合物的知识来施用和给药。因此，起始和维持剂量水平可对于整个时间内的个体患者和对于不同药物组合物在患者间不同，但应能够由普通技术来确定。

在一个实施方式中，包含本文所描述的本发明的活性剂的粉末可经配制以包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，可通过将本发明的活性剂和任选地药物赋形剂混合以形成散装共混组合物来制备此类粉末。其他实施方式还包含助悬剂和/或润湿剂。该散装共混物均匀再分成单位剂量包装或多剂量包装单元。术语“均匀”意指在包装过程期间实质上维持散装共混物的均匀性。

口服制剂

在某些实施方式中，本发明的任何所选化合物是以有效量配制在药学上可接受的口服剂型中。在一个实施方式中，化合物是5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是式A和/或式B或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是式C和/或式D或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，化合物是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐。口服剂型可包括但不限于口服固体剂型和口服液体剂型。口服固体剂型可包括但不限于片剂、胶囊剂、囊片剂、粉剂、丸剂、多颗粒剂、珠剂、球剂和/或其任何组合。口服固体剂型可配制为速释、控释、持续释放(延释)或调释制剂。

本发明的口服固体剂型还可含有药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、结合剂、分散剂、助悬剂、崩解剂、增粘剂、成膜剂、造粒助剂、调味剂、甜味剂、包衣剂、增溶剂及其组合。

在一些实施方式中，本发明的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括悬浮片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片剂)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如，由动物衍生的明胶或植物衍生的HPMC制成的胶囊，或“分散型胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、球丸、颗粒或气溶胶。在其他实施方式中，药物制剂呈粉末形式。在另外其他实施方式中，药物制剂呈片剂形式，包括速溶片剂。此外，本发明的药物制剂可以单个胶囊形式或以多个胶囊剂型形式施用。在一些实施方式中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。

本文所描述的药物固体剂型可包含本文所描述的本发明组合物的活性剂和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容性载体、结合剂、络合剂、离子分散调节剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。

可替代地，本文所描述的药物固体剂型可以包含本发明的一种或多种活性剂(即，“活性剂”；但为方便起见，“一种活性剂”和“多种活性剂”均指“一种或多种活性剂”，除非上下文明确指出预期或适用的是仅一种试剂或仅两种或更多种试剂)和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如作为相容载体、结合剂、络合剂、离子分散调节剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。

在另外其他方面中，使用标准包衣程序，例如在Remington’sPharmaceuticalSciences,20th Edition(2000)中所描述的那些程序，在本发明制剂的活性剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方式中，包衣本发明活性剂颗粒中的一些或全部。在另一个实施方式中，微囊包封本发明活性剂颗粒中的一些或全部。在又另一个实施方式中，本发明的活性剂中的一些或全部为经包衣和/或微囊包封有惰性赋形剂的无定形物质。在另外另一个实施方式中，本发明活性剂颗粒未经微囊包封且未经包衣。

用于本文所描述的固体剂型的适合的载体包括阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰基乳酸钠、角叉莱胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。

用于本文所描述的固体剂型的适合的填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素(例如

PH101、

PH102、

PH105等)、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、右旋糖、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。

如果需要，则用于本文所描述的固体剂型的适合崩解剂包括天然淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(例如National1551或

)或羟基乙酸淀粉钠(例如

或

)、纤维素(例如木制品)、微晶纤维素(例如

PH101、

PH102、

PH105、

P 100、

Ming

和

)、Ac-Di-Sol、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠

)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素、交联淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠)，交联聚合物(例如交联聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(例如海藻酸或海藻酸的盐(例如海藻酸钠))、粘土(例如

HV(硅酸镁铝)、胶(例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶)、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(例如阳离子交换树脂)、柑橘浆、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。

结合剂赋予固体口服剂型制剂内聚性：对于粉末填充胶囊制剂，其有助于形成可填充至软壳或硬壳胶囊中的塞子，并且在片剂制剂中，结合剂确保片剂在压片后保持完整并有助于在压片或填充步骤之前确保混合均匀性。适合于用作本文所描述的固体剂型中的结合剂的物质包括羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如

)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacat-603、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如

)、乙基纤维素(例如

)和微晶纤维素(例如

)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、糊精、糖(例如蔗糖(例如

)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如

)、乳糖)、天然或合成胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶、印度胶)、艾沙婆(isapol)果壳的粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如

CL、

CL、

XL-10和

K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、

聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。通常，粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20％-70％的结合剂水平。片剂制剂中的结合剂使用水平随着是否使用直接压片、湿法制粒、碾压或其他赋形剂(例如本身可用作适度结合剂的填充剂)的使用而变。本领域技术人员的制剂者可确定制剂的结合剂水平，但片剂制剂中的结合剂使用水平高达70％是常见的。

用于本文所描述的固体剂型的适合的润滑剂或助流剂包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰反丁烯二酸钠、碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌，蜡、

硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，例如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、二十二酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。

用于本文所描述的固体剂型的适合的稀释剂包括糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。

非水溶性稀释剂为通常用于药物制剂中的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm³，例如，

粉末状纤维素)和滑石。

用于本文所描述的固体剂型的适合的润湿剂包括油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat

)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三乙酸甘油酯、维生素ETPGS等。润湿剂包括表面活性剂。

用于本文所描述的固体剂型的适合的表面活性剂包括多库酯及其药学上可接受的盐、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，

(BASF)等。

用于本文所描述的固体剂型的适合的助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)，聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约18000的分子量)，乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、海藻酸钠、胶(诸如，例如，黄芪胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原树胶)、糖、纤维素(诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨糖醇酯-80、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。

用于本文所描述的固体剂型的适合的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸钠、维生素E TPGS、抗坏血酸、山梨酸和生育酚。

可通过以不同比率组合超崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和不同级别的微晶纤维素来制备速释制剂。为辅助崩解，将加入羟基乙酸淀粉钠。

上文所列的添加剂应仅作为实例，而非限制本发明的固体剂型中可包括的添加剂类型。本领域技术人员根据所需特定特性容易确定此类添加剂的量。

口服液体剂型包括溶液、乳剂、悬浮液和糖浆。这些口服液体剂型可与本领域技术人员已知用于制备液体剂型的任何药学上可接受的赋形剂一起配制。例如，水、甘油、简单糖浆剂、醇及其组合。

用于口服施用的液体剂型可呈药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浮液和溶液形式，其可含有非活性稀释剂，例如水。药物制剂和药剂可使用无菌液体(例如但不限于油、水、醇)而制备为液体悬浮液或溶液，并且可添加这些药学上适合的表面活性剂、助悬剂、乳化剂的组合用于口服或肠胃外施用。助悬剂可包含油。此类油包括花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包括醇，例如乙醇、异丙醇、十六烷醇、丙三醇和丙二醇。例如聚(乙二醇)的醚，例如矿物油和石蜡脂的石油烃和水也可用于悬浮液制剂中。

在一些实施方式中，提供了包含5-MAPBT和/或6-MAPBT的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含5-MBPBT和/或6-MBPBT的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含式A和/或式B的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含式C和/或式D的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含图2中所示的化合物的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。在一些实施方式中，提供了包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI或其药学上可接受的盐的颗粒以及至少一种分散剂或助悬剂的制剂，以用于向有需要的受试者口服施用。

制剂可为用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得实质上均匀的悬浮液。如本文所描述的，水性分散体可包含由多种有效粒度组成的无定形和非无定形颗粒，使得药物随时间以受控方式吸收。在某些实施方式中，水性分散体或悬浮液为速释制剂。在另一个实施方式中，配制包含无定形颗粒的水性分散体，以使得本发明颗粒的一部分在施用后，例如约0.75小时内吸收，并且其余颗粒在先前颗粒吸收之后2至4小时吸收。

在其他实施方式中，将络合剂添加至水性分散体中导致颗粒的跨度更大以延长活性剂的药物吸收期，使得在第一小时内吸收50-80％的颗粒并且经约4小时吸收约90％。用于口服施用的剂型可为选自包括以下的水性悬浮液：药学上可接受的水性口服分散液、乳剂、溶液和糖浆。参见，例如，Singh等人，Encyclopedia of Pharm.Tech.,2nd Ed.,754-757(2002)。除了本发明活性剂颗粒外，液体剂型可包含添加剂，例如(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增粘剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。

用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括淀粉，例如，天然淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(例如National1551或

)或羟基乙酸淀粉钠(例如

或

)；纤维素(例如木制品)、微晶纤维素(例如，

PH101、

PH102、

PH105、

P 100、

Ming

和

)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠(

))、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素；交联淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐(例如海藻酸钠)；粘土例如

HV(硅酸镁铝)；胶，例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。

在一些实施方式中，适用于本文所描述的水性悬浮液和分散体的分散剂为本领域已知的，并且包括亲水性聚合物、电解质、吐温

60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为

)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(

例如，S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(例如，Pluronics

和

其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如，Tetronic

也称为Poloxamine

其为向乙二胺依序加成环氧丙烷和环氧乙烷衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corp.,Parsippany,N.J.))。

在其他实施方式中，分散剂选自不包含以下试剂中之一的组：亲水性聚合物；电解质；吐温

60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M和HPMC K100M和

USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如，Pluronics

和

其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如，Tetronic

或Poloxamine

)。

适用于本文所描述的水性悬浮液和分散体的润湿剂(包括表面活性剂)是本领域已知的，并且包括乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商购的吐温

，诸如，例如，吐温

和吐温

(ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇(例如，Carbowaxs

和

和Carpool

(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、聚二甲硅氧烷、磷脂酰胆碱等。

用于本文所描述的水性悬浮液或分散体的适合的防腐剂包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(例如，对羟基苯甲酸丁酯)、醇(例如，乙醇或苯甲醇)、酚化合物(例如，苯酚)或季铵化合物(例如，苯扎氯铵)。如本文所使用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。

在一个实施方式中，水性液体分散体可包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸甲酯的浓度相对于水性分散体的重量在至少约0.01重量％至约0.3重量％或更少的范围内，并且对羟基苯甲酸丙酯的浓度相对于总水性分散体重量在至少约0.005重量％至约0.03重量％或更少的范围内。在又另一个实施方式中，水性液体分散体可包含水性分散体的至少约0.05重量％至约0.1重量％或更少的对羟基苯甲酸甲酯和至少约0.01重量％至约0.02重量％或更少的对羟基本甲酸丙酯。

用于本文所描述的水性悬浮液或分散体的适合的增粘剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、

S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖及其组合。增粘剂的浓度将取决于所选试剂和所需的黏度。

除了上文所列的添加剂以外，本发明的液体制剂还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂、乳化剂和/或甜味剂。

在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有5-MAPBT和/或6-MAPBT或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。在一个实施方式中，用于口服递送的制剂是含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。已使用泡腾盐将药物分散在水中用于口服施用。泡腾盐为含有药剂在一般由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混合物中的颗粒或粗粉。当将本发明的盐添加到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可使用导致二氧化碳释放的任何酸碱组合代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适于医药用途并产生约6.0或更高的pH即可。

本文所描述的本发明片剂可通过本领域已知的方法制备。用于制备速释、调释、控释和延释剂型(例如，作为基质片剂、具有一个或多个调释、控释或延释层的片剂形式等)的各种方法和其中的媒剂是本领域已知的。一般公认的方法药典包括：Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro,Editor,20th Edition,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA；和Sheth et al.(1980),Compressedtablets,in Pharmaceutical dosage forms,Vol.1,edited by Lieberman andLachtman,Dekker,NY。

在某些实施方式中，通过将本发明活性剂颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装共混物组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些散装共混组合物为均质时，意旨本发明活性剂颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可包含薄膜包衣，其在口服摄取时或在与稀释剂接触时崩解。这些本发明制剂的活性剂可通过常规制药技术制造。

用于制备固体剂型的常规制药技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压片，(3)研磨，(4)干法或无水制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等人，Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括，例如，喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流体化床喷雾干燥或包衣(例如，Wurster包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。

压制片剂为通过压实散装共混物的上文所描述的本发明制剂的活性剂而制备的固体剂型。在各种实施方式中，经设计以溶解在口中的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方式中，压制片剂将包含包围最终压制片剂的薄膜。在一些实施方式中，薄膜包衣可提供本发明制剂的活性剂的缓释。在其他实施方式中，薄膜包衣有助于实现患者依从性(例如，

包衣或糖衣)。包含

的薄膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％范围内。用于缓释的薄膜包衣通常占2-6％的片剂重量或7-15％的喷雾分层珠粒重量。在其他实施方式中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。

可例如通过将上文所描述的本发明制剂的活性剂的散装共混物置放在胶囊内来制备胶囊。在一些实施方式中，将本发明的制剂(非水性悬浮液和溶液)置放在软明胶胶囊中。在其他实施方式中，将本发明的制剂置放在标准明胶胶囊或非明胶胶囊(例如包含HPMC的胶囊)中。在其他实施方式中，将本发明的制剂置放在分散型胶囊中，其中胶囊可整体吞咽或在食用之前可打开胶囊并将内容物洒在食物上。在本发明的一些实施方式中，治疗剂量为分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方式中，本发明活性剂的全部剂量是以胶囊形式递送。

在某些实施方式中，本发明的成分(包括或不包括活性剂)经湿法制粒。片剂制备的湿法制粒过程中的各个步骤包括成分的研磨和筛分、干粉混合、湿法聚集、制粒、干燥和最终研磨。在各种实施方式中，本发明组合物的活性剂在其经湿法制粒后加入到药物制剂的其他赋形剂中。替代地，成分可例如通过在重型旋转式压片机上将粉末混合物压缩成粗片或“块”来进行干法制粒。然后，通过研磨操作(通常通过穿过振荡制粒机)将块破碎成粒状颗粒。各个步骤包括混合粉末、压缩(压制)和研磨(压击或制粒)。在任何步骤中均不涉及湿结合剂或水分。

在一些实施方式中，本发明制剂的活性剂与药物制剂中的其他赋形剂一起干法制粒。在其他实施方式中，将本发明制剂的活性剂在其经干法制粒之后添加到药物制剂的其他赋形剂中。

在其他实施方式中，本文所描述的本发明制剂的制剂是固体分散体。生产此类固体分散体的方法是本领域已知的，并且包括美国专利号4,343,789；5,340,591；5,456,923；5,700,485；5,723,269；和美国公开号2004/0013734中的方法。在一些实施方式中，本发明的固体分散体包含本发明的无定形和非无定形活性剂两者，并且与本发明制剂的常规活性剂相比可具有增强的生物利用度。在另外其他实施方式中，本文所描述的本发明制剂的活性剂是固溶体。固溶体将物质以及活性剂和其他赋形剂结合在一起，使得加热混合物导致药物溶解，并且所得组合物然后冷却，得到固体共混物，该固体共混物可进一步配制或直接添加到胶囊或压制成片剂。

用于口服递送的制剂的非限制性实例

以下实例提供了用于口服递送的制剂的非限制性实施方式，其可用于以对映异构体富集形式、纯形式或甚至外消旋混合物递送本文所描述的任何化合物。因此，虽然限定了以下化合物，但如果可实现所需的治疗目的，则可以使用任何所需的纯度形式或化合物。

在一个非限制性实施方式中，包含以下成分的硬明胶胶囊通过混合所述成分并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中来制备。在一个非限制性实施方式中，包含以下成分的硬明胶胶囊通过混合所述成分并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中来制备。

成分	量(mg/胶囊)
		S-6-MAPBT	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

在一个非限制性实施方式中，包含以下成分的硬明胶胶囊通过混合所述成分并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中来制备。

成分	量(mg/胶囊)
		6-MBPBT(100％R-对映异构体)	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

成分	量(mg/胶囊)
		式B的化合物(100％R-对映异构体)	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-6-MAPBT(100％R-对映异构体)	30.0
淀粉	205.0
		α硫辛酸	100.0
硬脂酸镁	5.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下成分的片剂制剂。

共混并压制所述成分以形成片剂，每片重240mg。

成分	量(mg/片剂)
		R-5-MAPBT	25.0
微晶纤维素	200.0
		胶体二氧化硅	10.0
硬脂酸	5.0

共混并压制所述成分以形成片剂，每片重240mg。

共混并压制所述成分以形成片剂，每片重240mg。

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下成分的片剂制剂。共混并压制所述成分以形成片剂，每片重240mg。

共混并压制所述成分以形成片剂，每片重240mg。

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-6-MAPBT和S-6-MAPBT)的片剂。使活性成分、淀粉和纤维素通过20号筛目的美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16号筛目的美国筛。将因此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16号筛目的美国筛。然后，将预先通过30号筛目的美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-5-MBPBT和6-MBPBT)的片剂。使活性成分、淀粉和纤维素通过20号筛目的美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16号筛目的美国筛。将因此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16号筛目的美国筛。然后，将预先通过30号筛目的美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	量(mg/片剂)
		5-MBPBT(R-对映异构体)	20.0
6-MBPBT(外消旋体)	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(以10％水溶液形式)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含式A化合物的R-对映异构体和式B的外消旋化合物)的片剂。使活性成分、淀粉和纤维素通过20号筛目的美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16号筛目的美国筛。将因此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16号筛目的美国筛。然后，将预先通过30号筛目的美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	量(mg/片剂)
		式A化合物(R-对映异构体)	20.0
式B化合物(外消旋体)	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(以10％水溶液形式)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含式C化合物的R-对映异构体和式D的外消旋化合物)的片剂。使活性成分、淀粉和纤维素通过20号筛目的美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16号筛目的美国筛。将因此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16号筛目的美国筛。然后，将预先通过30号筛目的美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	量(mg/片剂)
		式C化合物(R-对映异构体)	20.0
式D化合物(外消旋体)	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(以10％水溶液形式)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-Bk-5-MAPBT和Bk-6-MAPBT)的片剂。使活性成分、淀粉和纤维素通过20号筛目的美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16号筛目的美国筛。将因此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16号筛目的美国筛。然后，将预先通过30号筛目的美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重120mg的片剂。

成分	量(mg/片剂)
		Bk-5-MAPBT(R-对映异构体)	20.0
Bk-6-MAPBT(外消旋体)	10.0
		淀粉	45.0
微晶纤维素	35.0
		聚乙烯吡咯烷酮(以10％水溶液形式)	4.0
羧甲基淀粉钠	4.5
		硬脂酸镁	0.5
滑石	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-5-MAPBT和S-5-MAPBT)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		S-5-MAPBT	10.0
R-5-MAPBT	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-6-MBPBT和5-MBPBT)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		5-MBPBT(外消旋体)	10.0
6-MBPBT(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含式A的外消旋化合物和式B化合物的R-对映异构体)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式A的化合物(外消旋体)	10.0
式B的化合物(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含式C的外消旋化合物和式D化合物的R-对映异构体)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式C的化合物(外消旋体)	10.0
式D的化合物(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分(包含R-Bk-6-MAPBT和Bk-5-MAPBT)的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPBT(外消旋体)	10.0
Bk-6-MAPBT(R-对映异构体)	30.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含15mg的S-5-MAPBT的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以425mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		S-5-MAPBT	15.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含100mg的R-5-MBPBT的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以510mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		5-MBPBT(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含100mg的式A化合物的R-对映异构体的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以510mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式A的化合物(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含100mg的式C化合物的R-对映异构体的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以510mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式C的化合物(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含100mg R-Bk-5-MAPBT的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以510mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPBT(R-对映异构体)	100.0
淀粉	407.0
		硬脂酸镁	3.0

延释制剂

根据所需要的释放谱，药物制剂(例如，口服固体剂型)可含有适合量的控释剂、延释剂和/或调释剂(例如，缓释剂)。包含本文所描述的本发明活性剂的药物固体口服剂型可进一步配制以提供本发明的活性剂的调释或控释。在一些实施方式中，本文所描述的固体剂型可配制为缓释剂型，例如肠溶包衣的缓释口服剂型，即，配制为使用肠溶包衣来影响胃肠道的小肠中的释放的如本文所描述的药物组合物的口服剂型。肠溶包衣剂型可为含有活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或颗粒的压制或模制或挤出的片剂/模剂(经包衣或未经包衣)，该颗粒、粉末、丸粒、珠粒或颗粒本身经包衣或未经包衣。肠溶包衣的口服剂型还可为含有本身经包衣或未经包衣的固体载体或组合物的丸粒、珠粒或颗粒的胶囊(经包衣或未经包衣)。肠溶包衣还可用于制备其他控释剂型，包括延释和脉冲释放剂型。

在其他实施方式中，本文所描述的制剂的活性剂使用脉冲剂型递送。包含本文所描述的本发明活性剂的脉冲剂型可使用本领域已知的各种制剂施用。例如，此类制剂包括在美国专利号5,011,692；5,017,381；5,229,135；和5,840,329中所描述的那些。适合于与本发明的活性剂一起使用的其他剂型描述在例如美国专利号4,871,549；5,260,068；5,260,069；5,508,040；5,567,441；和5,837,284中。

在一个实施方式中，控释剂型为脉冲释放固体口服剂型，其包含至少两组颗粒，各自含有如本文所描述的本发明活性剂。第一组颗粒在受试者摄取后提供实质上即时剂量的本发明活性剂。第一组颗粒可为未包衣或包含包衣和/或密封剂。第二组颗粒包含与一种或多种结合剂混合的经包衣的颗粒，按该制剂中本发明活性剂总剂量的重量计，经包衣的颗粒可占至少约2％至约75％或更少，通常至少约2.5％至约70％或更少，或至少约40％至约70％或更少。

在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至5-MAPBT和/或6-MAPBT或施加至含有5-MAPBT和/或6-MAPBT的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至5-MBPBT和/或6-MBPBT或施加至含有5-MBPBT和/或6-MBPBT的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或施加至含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或施加至含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至式A和/或式B的化合物或施加至含有式A和/或式B的化合物的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至式C和/或式D的化合物或施加至含有式C和/或式D的化合物的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至图2中所示的化合物或施加至含有图2中所示的化合物的核心。在一个实施方式中，将用于提供控释、缓释或延释的包衣施加至式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或施加至含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的核心。

包衣可包含药学上可接受的成分，其量足以例如在摄取之后在释放活性剂之前提供例如约1小时至约7小时的延释。适合的包衣包括一种或多种可差异降解包衣，例如(仅举例而言)，pH敏感性包衣(肠溶包衣)，例如丙烯酸树脂(例如，

EPO、

L30D-55、

FS 30D

L100-55、

L100、

S100、

RD100、

E100、

L12.5、

S12.5和

NE30D、

NE

)，单独或与纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)或具有可变厚度的非肠溶包衣混合，得到本发明制剂的活性剂的差异释放。

许多其他类型的控释/缓释/延释系统为本领域普通技术人员已知并适用于与本文所描述的本发明制剂的活性剂一起使用。此类递送系统的实例包括基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酸酐和聚己内酯，纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)，多孔性基质，基于非聚合物的系统，其为脂质，包括固醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣，生物溶蚀性剂型，使用常规结合剂的压制片剂等。参见，例如，Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms,2Ed.,Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.751-753(2002)；美国专利号4,327,725；4,624,848；4,968,509；5,461,140；5,456,923,5,516,527；5,622,721,5,686,105；5,700,410；5,977,175；6,465,014和6,932,983。

在某些实施方式中，控释系统可包含与药物一起掺入基质中的控释/缓释/延释物质，而在其他制剂中，可将控释物质施加至含有药物的核心。在某些实施方式中，一种药物可掺入核心，而另一种药物掺入包衣中。在一些实施方式中，物质包括虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及其混合物。在其他实施方式中，物质包括

系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、邻苯二甲酸乙酸纤维素、Aquateric、偏苯三甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和Cotteric。

控释/缓释/延释系统可使用亲水性聚合物，包括水可溶胀聚合物(例如，天然或合成胶)。亲水性聚合物可为在水存在下溶胀和扩展以缓慢释放本发明的活性剂的任何药学上可接受的聚合物。这些聚合物包括聚氧化乙烯、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。

丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可基于取代程度和类型而变化。可用于基质制剂或包衣中的适合的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸氨酯共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可以溶解在有机溶剂、水性分散体或干燥粉末中形式获得。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中是不溶的，但可渗透并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30和S在胃中是不溶的而在肠中溶解；Opadry Enteric也不溶于胃中而在肠中溶解。

用于基质制剂或包衣的适合的纤维素衍生物的实例包括乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可基于取代程度和类型而改变。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH>6下溶解。Aquateric(FMC)是水基系统且为颗粒<1μm的喷雾干燥CAP假乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其他组分可包括普朗尼克(pluronic)、吐温和乙酰化单酸甘油酯。其他适合的纤维素衍生物包括偏苯三甲酸乙酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat,Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCS)；和乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可基于取代程度和类型而改变。举例而言，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级的HPMCP为适合的。性能可基于取代程度和类型而改变。例如，适合级别的乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯包括AS-LG(LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH 5.5下溶解；和AS-HG(HF)，其在较高pH下溶解。这些聚合物以颗粒或以用于水性分散体的精细粉末形式提供。其他适合的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素。

在一些实施方式中，包衣可含有增塑剂和本领域众所周知的可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。适合的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰基三乙基柠檬酸酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将含有10-25重量％的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用例如喷雾或锅包衣的常规包衣技术施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型直至到达肠道中所需的局部递送部位仍保持完整。

多层片剂递送(例如，诸如GeoMatrix^TM技术中所使用的)包含含有活性成分的亲水性基质核心和一种或两种不可渗透或半渗透聚合物包衣。该技术在核心的一侧或两侧上使用薄膜或经压缩聚合物的聚合屏障包衣。聚合物包衣(例如，诸如GeoMatrix^TM技术中所使用的)的存在调节核心的水合/膨胀速率，并减少了可用于药物释放的表面积。这些部分包衣提供了药物溶出谱的调节：其降低了装置的释放速率，并使典型的时间依赖性释放速率朝向恒定释放偏移。该技术能够实现定制水平的特定活性剂的控释和/或可由单个片剂实现以不同速率同步释放两种不同活性剂。针对体内药物释放速率，使用层(各自具有不同的溶胀速率、胶凝速率和溶蚀速率)的组合。部分包衣导致的多层片剂暴露可能会影响释放和溶蚀速率，因此，将考虑在脱离屏障层后所有侧都暴露于胃肠液的多层片剂的转变。

可通过使用亲水性和疏水性聚合物基质制备含有两种不同活性剂的速释和调释/延释的组合或单一剂型中的相同药物的双重释放速率的多层片剂。可制备双重释放重复作用多层片剂，其具有在胃中具有初始剂量的快速崩解基质的外部压片层和用不溶于胃介质中但在肠环境中有效释放的组分配制的核心内层片剂。

在某些实施方式中，剂型是固体口服剂型，其是速释剂型，由此在施用之后2小时内释放>80％的本发明活性剂。在其他实施方式中，本发明提供了一种(例如，固体口服)剂型，其是控释或脉冲释放剂型。在此类情况下，释放可为例如30至60重量％的本发明活性剂颗粒在施用之后约2小时内自剂型释放，并且约90重量％的本发明活性剂例如在施用之后约4小时内自剂型释放。在又其他实施方式中，剂型包括至少一种呈速释形式的活性剂和至少一种呈缓释形式或持续释放形式的活性剂。在又其他实施方式中，剂型包括至少两种以如通过体外溶出测试或通过口服施用所测定的不同速率释放的活性剂。

上文所论述的各种释放剂量剂型和本领域技术人员已知的其他剂型可通过其崩解谱表征。谱是通过由所选择的测试条件表征。因此，可在预选择的装置类型、轴速度、温度、体积和分散介质的pH下产生崩解谱。可获得若干崩解谱。例如，可在接近胃的pH水平(约pH 1.2)下测量第一种崩解谱；可在接近肠中的一个点的pH值水平或接近肠中的多个点的若干pH水平(约6.0至约7.5，更特定而言，约6.5至7.0)下测量第二种崩解谱。可使用蒸馏水测量另一种崩解谱。制剂的释放还可通过其药代动力学参数，例如C_max、T_max和AUC_(0-τ)表征。

在某些实施方式中，本发明的固定剂量组合中的一种或多种活性剂的控释、缓释或延释可呈胶囊形式，该胶囊具有包含速率限制膜的物质(包括先前所论述的任何包衣物质)的外壳，并填充有本发明活性剂颗粒。该构造的特定优势为胶囊可独立于本发明活性剂颗粒制备；因此可使用将对药物产生不利影响的工艺条件来制备胶囊。

替代地，制剂可包含具有由多孔或pH敏感性聚合物制成的外壳的胶囊，该多孔或pH敏感性聚合物通过热成形工艺制得。另一种替代方案为呈不对称膜(即，在一个表面上具有薄表层且其厚度的大部分由高度可渗透的多孔物质构成的膜)形式的胶囊外壳。可通过溶剂交换相转换制备不对称膜胶囊，其中通过用可混溶非溶剂更换溶剂来诱导包衣于胶囊成形模上的聚合物溶液进行相分离。在另一个实施方式中，将本发明的喷雾分层活性剂填充在胶囊中。

用于制备本发明的喷雾分层活性剂的示例性工艺是流化床喷雾工艺。上文所描述的本发明活性剂的悬浮液或本发明活性剂的复合悬浮液可在入口温度为50℃至60℃和空气温度为30℃至50℃下，利用Wurster管柱插入物喷涂至糖或微晶纤维素(MCC)珠粒(20-35筛目)上。按悬浮液的固体含量的总重量计，将含有45至80重量％本发明活性剂、10至25重量％羟甲基丙基纤维素、0.25至2重量％的SLS、10至18重量％蔗糖、0.01至0.3重量％二甲基硅氧烷乳剂(30％乳剂)和0.3至10％NaCl的15至20重量％总固体含量悬浮液通过1.2mm喷嘴以10mL/min和1.5巴的压力喷涂(底部喷涂)到珠粒上，直至与初始珠粒重量相比，实现400至700％重量％的分层。按颗粒的总重量计，本发明的所得喷雾分层活性剂颗粒或本发明活性剂复合颗粒包含约30至70重量％的本发明活性剂。

在一个实施方式中，胶囊为0号软明胶胶囊。在一个实施方式中，胶囊为溶胀塞装置。在另一个实施方式中，溶胀塞装置进一步包衣有邻苯二甲酸乙酸纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些实施方式中，胶囊包括至少40mg(或至少100mg或至少200mg)的本发明活性剂并且具有小于800mg(或小于700mg)的总重量。胶囊可含有多种含有本发明活性剂的珠粒，例如，喷雾分层珠粒。在一些实施方式中，珠粒是12-25重量％本发明的活性剂。在一些实施方式中，含有本发明活性剂中的一些或全部的珠粒包衣有包含6至15％(或8至12％)的总珠粒重量的包衣。优化工作通常涉及较低负载水平，并且珠粒占成品珠粒重量的30至60％。胶囊可含有颗粒状组合物，其中颗粒状组合物包含本发明的活性剂。

胶囊可以提供本发明口服剂型的活性剂的脉冲释放。在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的5-MBPBT和/或6-MBPBT；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的5-MBPBT和/或6-MBPBT。

胶囊可以提供本发明口服剂型的活性剂的脉冲释放。在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的5-MAPBT和/或6-MAPBT；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的5-MAPBT和/或6-MAPBT。

在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的式A和/或式B的化合物；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的式A和/或式B的化合物。

在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的式C和/或式D的化合物；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的式C和/或式D的化合物。

在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT。

在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的图2中所示的化合物；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的图2中所示的化合物。

在一个实施方式中，制剂包含：(a)第一剂量单位，其包含在向患者口服施用该剂型之后实质上速释的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物；(b)第二剂量单位，其包含在向患者施用该剂型之后大致2至6小时释放的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物。

对于含有珠粒的脉冲释放胶囊，珠粒可包覆有包含6至15％(或8至12％)的总珠粒重量的包衣。在一些实施方式中，包衣是在pH1至2下不溶且在pH大于5.5下可溶的包衣。在其他实施方式中，脉冲释放胶囊含有多个经配制以用于调释的珠粒，并且本发明的至少一种药剂例如经喷雾制粒以用于速释。

在一些实施方式中，本发明活性剂颗粒的释放可用调释包衣，例如使用邻苯二甲酸乙酸纤维素的肠溶包衣或包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的持续释放包衣修饰。在一个实施方式中，按例如喷雾分层颗粒的重量计，肠溶包衣可以约0.5至约15重量％，更特别地，约8至约12重量％的量存在。在一个实施方式中，包覆有缓释和/或持续释放包衣的喷雾分层颗粒可填充至调释胶囊中，其中本发明珠粒的肠溶包衣颗粒和速释颗粒两者均填充至软明胶胶囊中。其他适合的赋形剂也可与经包衣的颗粒一起填充到胶囊中。未经包衣的颗粒在施用后速释本发明的活性剂，而经包衣的颗粒不释放本发明的活性剂直至这些颗粒到达肠。通过控制经包衣和未经包衣颗粒的比率，也可获得所需的脉冲释放谱。在一些实施方式中，未经包衣的颗粒与经包衣的颗粒之间的比率为例如20/80、或30/70、或40/60、或50/50w/w以获得所需的释放。

在某些实施方式中，本发明的喷雾分层活性剂可与常用药学赋形剂一起压制成片剂。用于形成包衣的任何适当装置可用于制备肠溶包衣的片剂，例如使用Wurster管柱的流化床包衣、包衣锅或旋转包衣机中的粉末分层；利用双重压制技术的干法包衣；利用薄膜包衣技术的片剂包衣等。参见，例如，美国专利号5,322,655；Remington’sPharmaceuticalSciences Handbook:Chapter 90“Coating of Pharmaceutical Dosage Forms,”1990。

在某些实施方式中，上文所描述的本发明的喷雾分层活性剂和一种或多种赋形剂经干式共混并压制成块状物(例如片剂)，其硬度足以使药物组合物在经口服施用后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟实质上崩解，从而将本发明制剂的活性剂释放至胃肠液中。在其他实施方式中，将本发明喷雾分层活性剂颗粒或具有上文所描述的肠溶包衣的喷雾分层活性剂复合颗粒和一种或多种赋形剂干法共混并压制成块状物，例如片剂。

在某些实施方式中，本发明活性剂的脉冲释放制剂包括第一剂量单位(其包含：由本发明的活性剂制成的包含由喷雾干燥或喷雾造粒过程制成的颗粒的制剂，或者由本发明的活性剂复合物制成的包含由喷雾干燥或喷雾造粒过程制成的颗粒的制剂，没有肠溶或持续释放包衣)以及第二剂量单位(其包含喷雾分层的本发明活性剂颗粒，或喷雾分层的本发明复合物颗粒的活性剂，具有肠溶或持续释放包衣)。在一个实施方式中，活性剂经湿法或干法共混并压制成块状物以制备脉冲释放片剂。

在某些实施方式中，将结合剂、润滑剂和崩解剂共混(湿法或干法)至本发明的喷雾分层活性剂中以制备可压制共混物。在一个实施方式中，将含有5-MBPBT和/或6-MBPBT的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有5-MBPBT和/或6-MBPBT的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有5-MBPBT和/或6-MBPBT的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在某些实施方式中，将结合剂、润滑剂和崩解剂共混(湿法或干法)至本发明的喷雾分层活性剂中以制备可压制共混物。在一个实施方式中，将含有5-MAPBT和/或6-MAPBT的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有5-MAPBT和/或6-MAPBT的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有5-MAPBT和/或6-MAPBT的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有式A和/或式B的化合物的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有式A和/或式B的化合物的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有式A和/或式B的化合物的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有式C和/或式D的化合物的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有式C和/或式D的化合物的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有式C和/或式D的化合物的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有图2中所示的化合物的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有图2中所示的化合物的第二剂量单位。在又另一个实施方式中，含有图2中所示的化合物的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

在一个实施方式中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的剂量单位和含有另一种药理学药剂的剂量单位经单独压制并且然后压制在一起以形成双层片剂。在又另一个实施方式中，含有另一种药理学药剂的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的第二剂量单位。在又一个实施方式中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的剂量单位呈外包衣形式并且完全覆盖含有另一种药理学药剂的第二剂量单位。

全身性制剂

本发明的制剂可包括用于所公开的任何适应症的本发明的任何所选化合物，其呈适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的形式，可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂和用于复原成无菌注射液或分散体的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。此外，本发明的活性剂可使用水溶性β环糊精(例如，β-磺丁基-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精)以大于约1mg/mL的浓度溶解。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。

适用于皮下注射的本发明的制剂还可含有添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保阻止微生物生长。还可需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长的药物吸收可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。经设计用于通过皮下或肌肉内注射延释的本发明的制剂可避免首过代谢，需要较低剂量的本发明活性剂以维持约50ng/ml的血浆水平。在此类制剂中，本发明的活性剂的粒度和本发明活性剂颗粒的粒度范围可用于通过控制脂肪或肌肉中的溶解速率来控制药物的释放。

在一个实施方式中，将含有5-MAPBT和/或6-MAPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。在一个实施方式中，将含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成适合于肠胃外使用的剂型。剂型可选自但不限于冻干粉末、溶液或悬浮液(例如，长效悬浮液(depot suspension))。

在一个实施方式中，将含有5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有5-MAPBT和/或6-MAPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。在一个实施方式中，将含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物配制成局部用剂型。局部用剂型选自但不限于贴剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、乳剂、搽剂、香膏剂、洗剂和软膏剂。

本发明的方法中采用的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供本发明的化合物以控制量连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域技术人员众所周知的。此类贴剂可经构造用于连续、脉冲式或按需递送药剂。

通常，期望或必须将药物组合物直接地或间接地引入脑内。直接技术通常涉及将药物递送导管置入宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。间接技术(其一般为有用的)通常涉及配制组合物以通过将亲水性药物转化为脂质可溶性药物或前药来提供药物潜化(druglatentiation)。潜化通常是通过阻断存在于药物上的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基以使得药物更具有脂质可溶性并且能够跨过血脑屏障传输来实现。替代地，可通过动脉内输注可瞬时打开血脑屏障的高渗溶液来增强亲水性药物的递送。

用于全身性递送的制剂的非限制性实例

以下实例提供了制剂的非限制性实施方式，其可用于以对映异构体富集形式、纯形式或甚至外消旋混合物递送本文所描述的任何化合物。因此，虽然限定了以下化合物，但如果可达到所需的治疗目的，则可以使用任何所需的纯度形式或化合物。

在一个非限制性实施方式中，制备包含25mg的S-6-MAPBT的栓剂。使活性成分通过60号筛目的美国筛，并将其悬浮在预先使用所需最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至额定2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		S-6-MAPBT	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含25mg的R-5-MBPBT的栓剂。使活性成分通过60号筛目的美国筛，并将其悬浮在预先使用所需最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至额定2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		R-5-MBPBT	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含25mg的式A的化合物的栓剂。使活性成分通过60号筛目的美国筛，并将其悬浮在预先使用所需最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至额定2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		式A的化合物(R-对映异构体)	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含25mg的式C的化合物的栓剂。使活性成分通过60号筛目的美国筛，并将其悬浮在预先使用所需最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至额定2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		式C的化合物(R-对映异构体)	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方式中，制备包含25mg的R-Bk-5-MAPBT的栓剂。使活性成分通过60号筛目的美国筛，并将其悬浮在预先使用所需最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至额定2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。

成分	量(mg)
		R-Bk-5-MAPBT	25.0
饱和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含每5.0mL剂量50mg的S-5-MAPBT的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶共混，通过10号筛目的美国筛，然后将其与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的预先制备溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下添加。然后添加足够的水以产生所需体积。

成分	量
		S-5-MAPBT	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		调味剂和色素	适量
纯水	至5.0ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含每5.0mL剂量50mg的R-5-MBPBT的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶共混，通过10号筛目的美国筛，然后将其与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的预先制备溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下添加。然后添加足够的水以产生所需体积。

成分	量
		5-MBPBT(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		调味剂和色素	适量
纯水	至5.0ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含每5.0mL剂量50mg式A化合物的R-对映异构体的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶共混，通过10号筛目的美国筛，然后将其与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的预先制备溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下添加。然后添加足够的水以产生所需体积。

成分	量
		式A的化合物(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		调味剂和色素	适量
纯水	至5.0ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含每5.0mL剂量50mg式C化合物的R-对映异构体的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶共混，通过10号筛目的美国筛，然后将其与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的预先制备溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下添加。然后添加足够的水以产生所需体积。

成分	量
		式C的化合物(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		调味剂和色素	适量
纯水	至5.0ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含每5.0mL剂量50mg的R-Bk-5-MAPBT的悬浮液。将活性成分、蔗糖和黄原胶共混，通过10号筛目的美国筛，然后将其与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的预先制备溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下添加。然后添加足够的水以产生所需体积。

成分	量
		Bk-5-MAPBT(R-对映异构体)	50.0mg
黄原胶	4.0mg
		羧甲基纤维素钠(11％)	50.0mg
微晶纤维素(89％)	50mg
		蔗糖	1.75g
苯甲酸钠	10.0mg
		调味剂和色素	适量
纯水	至5.0ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备静脉内制剂：

成分	量
		R-6-MAPBT	250.0mg
等渗生理盐水	1000ml

成分	量
		式B的化合物(β-酮的R-对映异构体)	250.0mg
等渗生理盐水	1000ml

成分	量
		式D的化合物(β-酮的R-对映异构体)	250.0mg
等渗生理盐水	1000ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备局部用制剂。加热白色软石蜡直至熔融为止。掺入液体石蜡和乳化蜡，并搅拌直至溶解。添加活性成分并继续搅拌直至分散为止。然后冷却混合物直至固体。

成分	量(g)
		R-5-MAPBT	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

成分	量(g)
		6-MBPBT(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备局部用制剂。加热白色软石蜡直至熔融为止。掺入液体石蜡和乳化蜡，并搅拌直至溶解。添加活性成分并继续搅拌直至分散。然后冷却混合物直至固体。

成分	量(g)
		式B的化合物(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备局部用制剂。加热白色软石蜡直至熔融为止。掺入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。添加活性成分并继续搅拌直至分散。然后冷却混合物直至固体。

成分	量(g)
		式D的化合物(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

成分	量(g)
		Bk-6-MAPBT(S-对映异构体)	10.0
乳化蜡	30.0
		液体石蜡	20.0
白色软石蜡	至100

在一个实施方式中，使用以下成分制备包含10mg的S-5-MAPBT的舌下或口含片。通过连续搅拌，并将温度保持在约90℃下，而将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物已进入溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，并缓慢混合药物。将均匀混合物倾入至由惰性物质制成的形式中以产生厚度为约2-4mm的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有合适尺寸的单个片剂。

在一个实施方式中，使用以下成分制备包含20mg的R-5-MBPBT的舌下或口含片。通过连续搅拌，并将温度保持在约90℃下，而将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物已进入溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，并缓慢混合药物。将均匀混合物倾入至由惰性物质制成的形式中以产生厚度为约2-4mm的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有合适尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片)
		5-MBPBT(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个实施方式中，使用以下成分制备包含20mg式A化合物的R-对映异构体的舌下或口含片。通过连续搅拌，并将温度保持在约90℃下，而将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物已进入溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，并缓慢混合药物。将均匀混合物倾入至由惰性物质制成的形式中以产生厚度为约2-4mm的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有合适尺寸的单个片剂。

在一个实施方式中，使用以下成分制备包含20mg式C化合物的R-对映异构体的舌下或口含片。通过连续搅拌，并将温度保持在约90℃下，而将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物已进入溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，并缓慢混合药物。将均匀混合物倾入至由惰性物质制成的形式中以产生厚度为约2-4mm的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有合适尺寸的单个片剂。

成分	量(mg/片)
		式C的化合物(R-对映异构体)	20.0
甘油	210.5
		水	143.0
柠檬酸钠	4.5
		聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯烷酮	15.5

在一个实施方式中，使用以下成分制备包含20mg的R-Bk-5-MAPBT的舌下或口含片。通过连续搅拌，并将温度保持在约90℃下，而将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物已进入溶液中时，将溶液冷却至约50-55℃，并缓慢混合药物。将均匀混合物倾入至由惰性物质制成的形式中以产生厚度为约2-4mm的含药物扩散基质。然后切割该扩散基质以形成具有合适尺寸的单个片剂。

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含R-5-MPBP的汽化(vaporization)用液体制剂。将活性混合物混合并添加至液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		5-MPBP(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含式A的化合物的汽化用液体制剂。将活性混合物混合并添加至液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		式A的化合物(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含式C的化合物的汽化用液体制剂。将活性混合物混合并添加至液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		式C的化合物(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含R-Bk-5-MAPBT的汽化用液体制剂。将活性混合物混合并添加至液体汽化器具中。

成分	量(单位)
		Bk-5-MAPBT(R-对映异构体)	500mg
丙二醇	2ml
		甘油	2ml

在一个非限制性实施方式中，制备包含以下组分的吹入用干粉制剂。将活性混合物与乳糖混合并将混合物添加到干粉吸入器具中。

成分	重量％
		S-5-MAPBT	5
乳糖	95

成分	重量％
		5-MAPBT(R-对映异构体)	5
乳糖	95

成分	重量％
		式A的化合物(R-对映异构体)	5
乳糖	95

成分	重量％
		式C的化合物(R-对映异构体)	5
乳糖	95

药学上可接受的盐

本文所描述的化合物，包括对映异构体富集混合物，可在需要时作为药学上可接受的盐或盐混合物施用。盐混合物可适用于增加活性物质的溶解度、改变药代动力学或控释或其他目的。盐混合物可包含2、3、4、5、6种或更多种药学上可接受的盐一起形成单一组合物。

本发明的化合物是胺，因此是碱性的，并且因此与无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的酸加成盐。在一些实施方式中，作为游离胺的本发明的化合物是油性的，并且在室温下具有降低的稳定性。在此情况下，将游离胺转化为其药学上可接受的酸加成盐以便于处理和施用可为有益的，这是因为在一些实施方式中，药学上可接受的盐在室温下是固体。

常用于形成此类盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。在一个实施方式中，本发明的化合物以草酸盐形式施用。在本发明的一个实施方式中，化合物以磷酸盐形式施用。

示例性盐包括但不限于2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯丙酸盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、砷酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、芬那酸盐(finnarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基对苯二甲酸盐、羟胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、酰基磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘二甲酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、磷酰二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、十一酸盐和戊酸盐等。

替代地，示例性盐包括2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯丙酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、茶碱乙酸盐(acefyllinate)、乙酸盐、乙酰甘氨酸盐(aceturate)、己二酸盐、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、铵、砷酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、钙、樟脑碳酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、胆酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、环戊丙酸盐、d-天冬氨酸盐、d-右旋樟脑磺酸盐、d-乳酸盐、癸酸盐、二氯乙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐(edentate)、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、乙基硫酸盐、芬那酸盐(finnarate)、富马酸盐、糠酸盐(furate)、梭链孢酸盐(fusidate)、半乳糖二酸盐(galactarate)(粘液酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(庚酸的阴离子型)、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基对苯二甲酸盐、塞提奥纳(sethiona)、羟苯酰苯酸盐(hybenzate)、羟胺盐、氢溴酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐、氢碘化物、氢氧化物、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、酰基磺酸盐(sethionate)、l-天冬氨酸盐、l-右旋樟脑磺酸盐、l-乳酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、锂、镁、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、内消旋-酒石酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、豆蔻酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、萘二磺酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、磷酰二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、丙酸盐、焦磷酸盐、蔗糖酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、钠、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、磺基水杨酸盐(sulfosalicylate)、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、对苯二甲酸盐、硫氰酸盐、硫代水杨酸盐、甲苯磺酸盐、三溴苯酚盐、三乙基碘、十一酸盐、十一烯酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、锌等。(参见，Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.66:1-19.)。药学上可接受的盐包括采用盐酸盐阴离子的那些。

尽管示例了5-MAPBT或6-MAPBT的盐，但本文所描述的任何化合物可经替代，包括但不限于5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MBPBT、Bk-6-MBPBT或图2中所示的任何化合物。化合物可以呈对映异构体富集形式或呈纯对映异构体形式的盐或盐混合物使用。非限制性实例是草酸盐和磷酸盐(并且其中MAPBT仅出于易于起草的示例性目的而使用，但可由本文中的任何其他化合物取代)：

在某些说明性非限制性实施方式中，5-MAPBT或6-MAPBT的药学上可接受的盐，包括对映异构体富集5-MAPBT或6-MAPBT，选自：

在某些说明性非限制性实施方式中，5-MAPBT或6-MAPBT的药学上可接受的盐，包括对映异构体富集5-MAPBT或6-MAPB，选自：

前药

在某些方面中，本发明的化合物作为前药施用。前药是在体内代谢或以其他方式转化为所关注的活性药理学药剂的化合物。因此，前药将含有“活性”组分(例如，Bk-5-MBPBT、Bk-6-MBPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、5-MAPBT、6-MAPBT、Bk-6-MAPBT、Bk-5-MAPBT、或式A、式B、式C或式D的化合物、或图2中所示的化合物和前药部分)。实例包括N-α-酰氧基烷氧羰基衍生物或添加氨基酸至胺中，其可在体内通过酯酶或类似酶去除，以及在酮基处的反应，形成烯醇醚、烯醇酯和亚胺。前药通常(但不必然)在药理学上活性较低或无活性直至转化成母体药物。这在体内通过化学或生物反应进行。在一些情况下，由其形成的部分或化学物质也可具有有益作用，包括增加治疗作用、减少不希望的副作用或以其他方式改变活性药物的药代动力学或药效学。当由前药部分形成的化学物质具有有助于施用前药的总体有益作用的有益作用时，则所形成的化学物质被认为是“共药”。

涵盖在本发明的范围内的前药的类型包括在身体的各个器官或部位(例如，肝、肾脏、胃肠道(G.I.)、肺、组织)中转化以释放活性化合物的化合物。例如，肝脏前药将包括与聚合物或化学部分结合的活性化合物，该聚合物或化学部分不释放直至受到肝脏细胞色素酶作用，并且CYP代谢包括去烷基化、去氢化、还原、水解、氧化和芳环的分解。肾脏前药将包括与L-γ-谷氨酰基或N-乙酰基-L-γ谷氨酸部分结合以使得其在具有生物活性之前由γ-谷氨酰基转肽酶代谢的活性化合物。替代地，化合物可与烷基糖苷部分结合以产生基于糖基化的前药。消化道或胃肠道前药将包括以下那些前药：其中活性化合物例如配制成不会降解直至球体经受酸性pH的微球或纳米球；用将抵抗生物化学降解直至达到结肠pH值的酰胺进行配制；或与将延迟活化直至组合到达结肠中的细菌的直链多糖(例如果胶)结合。除了这些示例性前药形式以外，许多其他形式将是本领域普通技术人员已知的。

在化合物的衍生物中包括其“生理学上有功能的衍生物”，这是指具有相同生理功能的化合物的生理学耐受化学衍生物，其例如通过在身体中可变换，及在向例如人的哺乳动物施用后能够(直接或间接)形成化合物或其活性代谢物(因此起作用，例如前药)，或尽管存在一个或多个结构差异，但具有相同生理功能。根据本发明，生理学上有功能的衍生物的实例包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲和杂环。

V.组合疗法

在某些实施方式中，本发明的组合物不限于仅单一化合物和单一载体、稀释剂或赋形剂的组合，还包括多种此类化合物和/或多种载体、稀释剂和赋形剂的组合。在某些实施方式中，可以向宿主，例如可以是患者的人提供药物组合物与有效量的一种或多种本发明的其他化合物或其他活性化合物(与一种或多种其他活性化合物组合在一起)以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

在一些方面中，将本发明的化合物与其他活性化合物一起配制在药物制剂中以增加治疗功效、减少不希望的作用、增加稳定性/储存期限和/或改变药代动力学。此类其他活性化合物包括但不限于抗氧化剂(如呈酸或盐形式的α-硫辛酸盐、呈酸或盐形式的抗坏血酸盐、硒或N-乙酰半胱氨酸)；H2-受体激动剂或拮抗剂(例如法莫替丁)；刺激剂(例如右旋苯丙胺、苯丙胺、利斯特苯丙胺(lisdexamphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)或甲基苯丙胺)；共情激发剂(例如MDMA)；抗炎剂(例如布洛芬或酮洛芬)；基质金属蛋白酶抑制剂(例如多西环素)；NOS抑制剂(例如S-甲基-L-硫代瓜氨酸)；质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；磷酸二酯酶5抑制剂(例如西地那非)；具有心血管作用的药物(β拮抗剂，例如普萘洛尔，混合α和β拮抗剂，例如卡维地洛，α拮抗剂例如哌唑嗪，咪唑啉受体激动剂例如利美尼定或莫索尼定；血清素拮抗剂例如酮色林或麦角乙脲)；去甲肾上腺素转运体阻断剂(例如瑞波西汀)；乙酰胆碱烟碱受体调节剂(例如安非他酮、羟基安非他酮、甲基牛扁碱、美金刚或美加明)；胃肠酸化剂(例如抗坏血酸或盐酸谷氨酸)；碱化剂(例如碳酸氢钠)、NMDA受体拮抗剂(例如氯胺酮)；TrkB激动剂(例如7,8-二羟基黄酮、7,8,3’-三羟基黄酮或N-乙酰基羟色胺)或血清素受体激动剂(例如5-甲氧基-N-甲基-N-异丙基色胺、N,N-二甲基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙-1-胺、盖菇素(psilocin)或裸盖菇素(psilocybin))。成分可呈离子、游离碱或盐形式，并且可为异构体或前药。

构成本文所公开的组合疗法的药理学药剂可为组合剂型或呈预期用于实质上同时施用的单独剂型。构成组合疗法的药理学药剂也可与通过需要两步骤施用方案施用的任一治疗化合物依序施用。两步骤施用方案可能需要依序施用活性剂或间隔施用单独活性剂。

多个施用步骤之间的时段可在数分钟至若干小时的范围内，视各药理学药剂的特性，例如药理学药剂的性能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学谱而定。靶标分子浓度的昼夜变化也可以确定最佳剂量间隔。例如，本发明的化合物可在施用其他药理学药剂时施用(同时施用)，或可在施用其他药理学药剂之前或之后施用(依序施用)。

在包括在本发明的固定剂量组合中的两种(或更多种)药物不相容的情况下，可例如通过将药物掺入在口服剂型中的不同药物层中，同时在不同药物层之间引入(一个或多个)屏蔽层来避免交叉污染，其中一个或多个屏蔽层包含一种或多种惰性/非功能物质。

在某些实施方式中，本发明的制剂是本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他药理学药剂的固定剂量组合。固定剂量组合制剂可含有但不限于以下组合：呈单层单片片剂或多层单片片剂形式，或呈核心片剂包片剂(core tablet-in-tablet)或多层多片片剂(multi-layered multi-disk tablet)或胶囊内珠粒或胶囊内片剂的形式。

在一个实施方式中，固定剂量组合是5-MBPBT和/或6-MBPBT的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的5-MBPBT和/或6-MBPBT的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是5-MAPBT和/或6-MAPBT的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的5-MAPBT和/或6-MAPBT的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是式A和/或式B化合物的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的式A和/或式B化合物的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是式C和/或式D化合物的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的式C和/或式D化合物的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是图2中所示的化合物的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在在单一剂型中的图2中所示的化合物的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是包含在单一剂型中的Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的延释制剂和缓释和/或延释的其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的速释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在一个实施方式中，固定剂量组合是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的延释制剂和其他药理学药剂的治疗有效固定剂量组合。

在某些实施方式中，本发明包括化合物或组合物的药学上可接受的复合物衍生物，包括5-MAPBT或6-MAPBT的溶剂化物、盐、酯、对映异构体、异构体(立体异构体和/组分异构体，包括以氘取代氢的异构体)、衍生物或前药。

在某些实施方式中，本发明包括化合物或组合物的药学上可接受的复合物衍生物，包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的溶剂化物、盐、酯、对映异构体、异构体(立体异构体和/组分异构体，包括以氘取代氢的异构体)、衍生物或前药。

在某些实施方式中，本发明包括化合物或组合物的药学上可接受的复合物衍生物，包括式A或式B的化合物的溶剂化物、盐、酯、对映异构体、异构体(立体异构体和/组分异构体，包括以氘取代氢的异构体)、衍生物或前药。

在某些实施方式中，本发明包括化合物或组合物的药学上可接受的复合物衍生物，包括式C或式D的化合物的溶剂化物、盐、酯、对映异构体、异构体(立体异构体和/组分异构体，包括以氘取代氢的异构体)、衍生物或前药。

在某些实施方式中，本发明包括化合物或组合物的药学上可接受的复合物衍生物，包括图2中所示的化合物的溶剂化物、盐、酯、对映异构体、异构体(立体异构体和/组分异构体，包括以氘取代氢的异构体)、衍生物或前药。

在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用5-MAPBT和/或6-MAPBT与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用5-MBPBT和/或6-MBPBT与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用式A和/或式B的化合物与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用式C和/或式D的化合物与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用图2中所示的化合物与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。此类制剂可以包含在亲水性或疏水性聚合物基质内的一种或多种活性剂。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。在一个实施方式中，延释多层基质片剂是使用5-MAPBT和/或6-MAPBT与另一种药理学药剂的固定剂量组合制备的。例如，亲水性聚合物可包含瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素和黄原胶作为基质形成剂。可通过湿法制粒法压制经润滑的制剂。

本发明的另一个实施方式包括如下文进一步概述的组合中各药物的药物剂量的多个变化形式。本发明的另一个实施方式包括各种制剂形式，包括使用固体、液体、速释或缓释或延释形式。如本领域技术人员已知的，许多类型的变化形式是可能的。

与右旋苯丙胺的药物组合

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的5-MAPBT或6-MAPBT(对映异构体或对映异构体的混合物)配制在药物组合物中，所述药物组合物含有2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺的药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的5-MAPBT或6-MAPBT的化合物配制在含有右旋苯丙胺的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中右旋苯丙胺与式A或式B化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式A或式B化合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺的药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在另一个实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式A或式B化合物配制在含有右旋苯丙胺的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中右旋苯丙胺与式A或式B化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式C或式D化合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺的药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式C或式D化合物配制在含有右旋苯丙胺的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中右旋苯丙胺与式C或式D化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的图2中所示的化合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺的药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的图2中所示的化合物配制在含有右旋苯丙胺的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中右旋苯丙胺与式C或式D化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺的药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在又其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物配制在含有右旋苯丙胺的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中右旋苯丙胺与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。

在某些其他实施方式中，将5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MBPBT和/或6-MBPBT(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将5-MAPBT和/或6-MAPBT或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MAPBT和/或6-MAPBT(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式A和/或式B的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式A和/或式B的化合物(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式C和/或式D的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式C和/或式D的化合物(含或不含盐)的比率为约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将图2中所示的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。图2中所示的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，图2中所示的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，右旋苯丙胺(含或不含盐)与图2中所示的化合物(含或不含盐)的比率为按重量计约1:2、约1:3、约1:4或约1:5，按重量计约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一个实施方式中，将Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一个实施方式中，将Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一个实施方式中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约2mg、4mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量的右旋苯丙胺或其药学上可接受的盐。右旋苯丙胺的所需量将根据患者的需要而变化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一个实施方式中，按重量计，右旋苯丙胺(含或不含盐)与5-MAPBT和/或6-MAPBT(含或不含盐)的比率为至少约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

与MDMA的药物组合

在一个实施方式中，将5-MBPBT和/或6-MBPBT配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与5-MBPBT和/或6-MBPBT(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将5-MAPBT和/或6-MAPBT配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与5-MAPBT和/或6-MAPBT(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将式A和/或式B的化合物配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式A和/或式B的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与式A和/或式B的化合物(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将式C和/或式D的化合物配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式C和/或式D的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与式C和/或式D的化合物(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将图2中所示的化合物配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。图2中所示的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，图2中所示的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与图2中所示的化合物(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方式中，将Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5mg至约180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的5-MAPBT或6-MAPBT(对映异构体或对映异构体的混合物)配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在又另一个实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的5-MAPBT或6-MAPBT(对映异构体或对映异构体的混合物)配制在药物组合物中，所述药物组合物含有MDMA的药学上可接受的盐，其中MDMA与5-MAPBT或6-MAPBT的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在再另一个实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式A或式B的化合物以对映异构体的混合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在一些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式A或式B的化合物以对映异构体的混合物配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与式A或式B化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在又其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式C或式D的化合物以对映异构体的混合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在某些其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式C或式D的化合物以对映异构体的混合物配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与式C或式D化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在其他方面中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的图2中所示的化合物以对映异构体的混合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在其他实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的图2中所示的化合物以对映异构体的混合物配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与图2中所示的化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在又另外实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物以外消旋体、对映异构体或对映异构体的混合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在另外实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物以外消旋体、对映异构体或对映异构体的混合物配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在其他方面中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式VIII、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物(对映异构体或对映异构体的混合物)配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在又更多方面中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式VIII、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物(对映异构体或对映异构体的混合物)配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在一些实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式XIV的化合物以对映异构体的混合物配制在药物组合物中，所述药物组合物含有5至180mg，通常15-60mg之间的量的MDMA的药学上可接受的盐。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在另一个实施方式中，将其中用氘取代零至五或零至七个氢的式XIV的化合物以对映异构体的混合物配制在含有MDMA的药学上可接受的盐的药物组合物中，其中MDMA与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物的重量比为1:2、1:3、1:4或1:5。MDMA的所需量将根据患者的需求而变化。

在一个实施方式中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐配制在含有MDMA或其药学上可接受的盐的药物组合物中。在一个实施方式中，组合物包含约至少5至180mg或更少的MDMA或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，组合物包含约15-60mg之间的MDMA或其药学上可接受的盐。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐经氘代，其中一个至五个氢已经氘替代。

在一个实施方式中，按重量计，MDMA(含或不含盐)与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐(含或不含盐)的比率为至少约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

与裸盖菇素的药物组合

在一个实施方式中，将5-MBPBT和/或6-MBPBT或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MBPBT和/或6-MBPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将式A和/或式B的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。式A和/或式B的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式A和/或式B的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将式C和/或式D的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。式C和/或式D的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式C和/或式D的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将图2所示的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。图2所示的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，图2所示的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MAPBT和/或Bk-6-MAPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或式XVI的化合物或其药学上可接受的盐经氘代，其中一个至五个氢已经氘替代。

在一个实施方式中，将5-MAPBT和/或6-MAPBT或其药学上可接受的盐配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需要而变化。5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，5-MAPBT和/或6-MAPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

在一个实施方式中，将Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT配制在药物组合物中，所述药物组合物还含有至少约0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的量的裸盖菇素或其药学上可接受的盐。裸盖菇素的所需量将根据患者的需求而变化。Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的化合物可以是外消旋化合物、R-或S-对映异构体或R-或S-对映异构体的对映异构体富集混合物。在一个实施方式中，Bk-5-MBPBT和/或Bk-6-MBPBT的化合物经氘代，其中一个至五个氢已经氘取代。

组合制剂的非限制性实例

以下实例提供了组合制剂的非限制性实施方式，其可用于以对映异构体富集形式、纯形式或甚至外消旋混合物递送本文所描述的任何化合物。因此，虽然限定了以下化合物，但如果可达到所需的治疗目的，则可以使用任何所需的纯度形式或化合物。

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含S-5-MAPBT、R-5-MAPBT和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		S-5-MAPBT	30.0
R-5-MAPBT	10.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含R-5-MBPBT、R-6-MBPBT和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		5-MBPBT(R-对映异构体，D3-N-氘代)	10.0
6-MBPBT(R-对映异构体，D3-N-氘代)	30.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含氘代的式A化合物、氘代的式B化合物和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式A化合物(R-对映异构体，D3-N-氘代)	10.0
式B化合物(R-对映异构体，D3-N-氘代)	30.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含氘代的式C化合物、氘代的式D化合物和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式C化合物(R-对映异构体，D3-N-氘代)	10.0
式D化合物(R-对映异构体，D3-N-氘代)	30.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含氘代的R-Bk-5-MAPBT、氘代的R-Bk-6-MAPBT和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPBT(R-对映异构体，D3-N-氘代)	10.0
Bk-6-MAPBT(R-对映异构体，D3-N-氘代)	30.0
		硫酸苯丙胺	5.0
淀粉	109.0
		硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含氘代的R-6-MBPBT和硫酸苯丙胺的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		6-MBPBT(R-对映异构体，D3-N-氘代)	40.0
硫酸苯丙胺	5.0
		淀粉	109.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含R-6-MAPBT、S-6-MAPBT和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		R-6-MAPBT	30.0
S-6-MAPBT	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含对映异构体富集5-MBPBT、对映异构体富集6-MBPBT和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含非外消旋式A化合物、非外消旋式B化合物和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式A化合物(70％R-对映异构体)	30.0
式B化合物(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含对映异构体富集式C化合物、对映异构体富集式D化合物和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		式C化合物(70％R-对映异构体)	30.0
式D化合物(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

在一个非限制性实施方式中，使用以下成分制备包含对映异构体富集Bk-5-MAPBT、对映异构体富集Bk-6-MAPBT和盐酸裸盖菇素的胶囊。将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，通过20号筛目的美国筛，并以155mg的量填充到硬明胶胶囊中。

成分	量(mg/胶囊)
		Bk-5-MAPBT(70％R-对映异构体)	30.0
Bk-6-MAPBT(70％S-对映异构体)	10.0
		盐酸裸盖菇素	2.0
α硫辛酸	40.0
		淀粉	72.0
硬脂酸镁	1.0

应容易理解，上述制剂的实例仅是说明性的。因此，应理解，对特定化合物的提及同样是说明性的，并且组合制剂的任何非限制性实例中的化合物可经本发明的其他化合物取代。同样地，任何其他活性化合物(例如，如上文所描述的硫酸苯丙胺或盐酸裸盖菇素)可经其他不同活性化合物取代，也可经无活性化合物取代。

此外，对于S-5-MAPBT、R-5-MAPBT、S-6-MAPBT、R-6-MAPBT、5-MBPBT、6-MBPBT、Bk-5-MAPBT、Bk-6-MAPBT、式I-XVI、式A、式B、式C和式D中的任一者，或对于本发明的任何其他活性化合物，通过其前药、游离碱、盐或盐酸盐取代化合物应理解为仅得到仍属于本发明范围内的取代实施方式。此外，本发明范围内的组合物应理解为开放式的，并且可包括另外的活性或无活性化合物和成分。

用于施用本发明方法中所采用的化合物的制剂的类型通常可由所采用的化合物、施用途径和化合物的所需药代动力学谱的类型和患者状态决定。

VI.剂量方案

本发明的化合物或药学上可接受的制剂可以根据需要或期望在由医疗保健提供者或以其他方式由有需要的宿主(通常人)使用时实现本发明的目的的任何量(和以任何频率)施用于宿主。

在某些实施方式中，如本文所描述的组合物仅在受控咨询阶段中提供，并在重复的咨询阶段中仅施用一次，或可能2次、3次、4次或5次或更多次以解决如本文所描述的精神障碍。

在其他实施方式中，如本文所描述的组合物是在受控咨询阶段之外提供，并且可能根据需要自行施用2次、3次、4次或5次或更多次以解决如本文所描述的精神障碍。

在其他实施方式中，可在用于心理健康或用于共情激发治疗的常规基础上施用本发明的组合物。

基于患者的适应症和需求，本发明的化合物可以多种剂量、施用途径和施用方案施用。治疗用途的非限制性实例包括不连续的心理治疗阶段、用于治疗偶发性障碍的自由使用以及用于治疗亚慢性和慢性障碍的持续使用。

心理治疗阶段

对于一些适应症，药物用于不连续的心理治疗或其他有益阶段。预计这些阶段通常会间隔超过5个药物半衰期，并且对于大多数患者而言，通常每年只会出现1至5次。

对于这些阶段，将通常期望诱导将促成快速治疗进展的明显可感知的共情激发作用。产生明显可感知的共情激发作用的药物的口服剂量的非穷尽性实例包括(仅出于说明性目的使用化合物)：约40至约120mg的非外消旋5-MAPBT、约40至约120mg的非外消旋6-MAPBT、约50至约300mg的5-MBPBT、约50至约300mg的6-MBPBT、约75至约500mg的BK-5-MAPBT、约75至约500mg的BK-6-MAPBT、约75至约800mg的BK-5-MBPBT、约75至约800mg的BK-6-MBPBT。

预期药物将在单一治疗阶段中服用一次或更罕见地两次或三次。在这些情况下，各后续剂量通常是前述剂量的一半或更低。一个阶段内的多次施用通常是因为患者对药物的敏感性未知并且使用的初始剂量太低，或因为患者正经历富有成效的阶段并且需要延长治疗作用的持续时间。控释制剂可用于延长药物单次施用的治疗作用持续时间。在阶段中使用多次施用的情况下，预期单个剂量将降低，使得血浆浓度保持在所需的治疗范围内。

可受益于心理治疗阶段的适应症的非限制性非穷尽性实例包括创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑和恐惧障碍、喂食和进食障碍和暴食症、身体畸形综合征、酗酒、烟草滥用、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。还作为其中个体将受益于心理治疗阶段的示例性情况包括减少神经质或精神防御性、增加经历的开放性、增加创造力和增加决策能力的情况。

用于偶发性障碍治疗的自由使用

对于其中患者需要减轻障碍的偶发性出现的一些适应症(例如社交焦虑)，预期药物将根据需要服用，但使用间隔应超过药物的5个半衰期，以避免生物累积和耐受性形成。

对于治疗偶发性障碍，明显可察觉的共情激发作用通常是不期望的，因为它们会损害某些方面的功能。产生细微、几乎不可感知的治疗作用的本文所描述的任何化合物的药物口服剂量的非穷尽性实例包括(仅出于说明目的使用化合物)：约10至约60mg的非外消旋5-MAPBT、约10至约60mg的非外消旋6-MAPBT、约10至约100mg的5-MBPBT、约10至约100mg的6-MBPBT、约20至约150mg的BK-5-MAPBT、约20至约150mg的BK-6-MAPBT、约20至约200mg的BK-5-MBPBT以及约20至约200mg的BK-6-MBPBT。

可受益于偶发性治疗的适应症的非限制性非穷尽性实例包括创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑和恐惧障碍、喂食和进食障碍和暴食症、身体畸形综合征、酗酒、烟草滥用、药物滥用或依赖障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍，其条件为临床上显著的体征和症状偶发恶化或在可预测的情况下恶化。

用于治疗亚慢性和慢性障碍的持续使用

对于其中患者需要持续治疗的一些适应症，例如物质使用障碍、炎症病症和神经适应症，包括中风、脑创伤、痴呆和神经退行性疾病的治疗，预期将每天一次、每天两次或每天三次服用药物。对于一些适应症(亚慢性障碍)，例如中风或创伤性脑损伤的治疗，预期治疗持续时间将是有时间限制的，并且当患者康复后剂量将逐渐减少。剂量递减方案的实例是剂量每周减少初始剂量的10％，持续九周。对于其他慢性障碍(例如痴呆)，预期只要患者继续获得临床上显著的益处，则将继续治疗。

对于治疗亚慢性和慢性障碍，明显可感知的共情激发作用通常是不期望的。产生细微、几乎不可感知的治疗作用的本文所描述的任何化合物的药物口服剂量的非穷尽性实例包括(仅出于说明目的使用化合物)：约5至约60mg的非外消旋5-MAPBT、约5至约60mg的非外消旋6-MAPBT、约5至约100mg的5-MBPBT、约5至约100mg的6-MBPBT、约10至约150mg的BK-5-MAPBT、约10至约150mg的BK-6-MAPBT、约10至约200mg的BK-5-MBPBT和约10至约200mg的BK-6-MBPBT。

可受益于常规治疗的亚慢性和慢性障碍的非限制性非穷尽性实例包括偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、神经退化性障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤、幻肢综合征和需要增加神经元可塑性的其他病症。

VII.实施例

实施例1：本发明的选择化合物的合成

用于合成本文所描述的化合物和/或起始物质的方法描述于本领域中，或鉴于本领域已知的一般参考文献而对于本领域技术人员而言将是显而易见的(参见，例如，Green等人，“Protective Groups in Organic Chemistry,”(Wiley,2nd ed.1991)；Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods,”Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)；“Beilstein Handbook of Organic Chemistry,”Beilstein Institute ofOrganic Chemistry,Frankfurt,Germany；Feiser等人，“Reagents for OrganicSynthesis,”Volumes 1-17,Wiley Interscience；Trost等人，“Comprehensive OrganicSynthesis,”Pergamon Press,1991；“Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry,”Volumes 1-45,Karger,1991；March,“Advanced Organic Chemistry,”WileyInterscience,1991；Larock“Comprehensive Organic Transformations,”VCHPublishers,1989；Paquette,“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”John Wiley&Sons,1995)并且可用以合成本发明的化合物。

通常，使用用于类似化合物的方法(Shulgin&Shulgin.1992.PiHKAL.A chemicallove story,Transform Press,Berkeley CA；Glennon等人，1986.Journal of medicinalchemistry,29(2),194-199；Nichols等人，1991.Journal of medicinal chemistry,34(1),276-281；Kedrowski等人，2007.Organic Letters,9(17),3205-3207；Heravi&Zadsirjan.2016.Current Organic Synthesis,13(6),780-833；Keri等人，2017.Europeanjournal of medicinal chemistry,138,1002-1033；Pérez-Silanes等人，2001.Journalof Heterocyclic Chemistry,38(5),1025-1030；和其中的参考文献)，此类修改为本领域普通技术人员所已知和理解的。

以下两种方案概述了用于产生5-MAPBT和6-MAPBT的合成方法。这些方法是说明性的，因为存在大量可采用的潜在合成方法。合成1：6-MAPBT的合成

合成2：5-MAPBT的合成

合成3：5-MBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入3-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和3-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质3-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将3-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中，并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余3-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-MBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离5-MBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成4：5-EBPDBT的合成

步骤1：向圆底烧瓶中装入4-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和4-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质4-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将4-3、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中，并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余4-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-EBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离5-EBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成5：Bk-5-EAPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入5-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和5-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入5-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入5-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-EAPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-EAPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成6：Bk-5-MBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入6-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和6-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入6-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入6-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-MBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-MBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成7：Bk-5-EBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入7-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和7-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质7-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入7-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质7-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入7-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-EBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-EBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成8：5-MAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入8-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(8-2)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质8-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将8-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余8-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-MAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离5-MAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成9：5-EAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入9-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(9-2)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质9-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将9-3、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余9-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-EAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离5-EAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成10：5-MBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入10-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和10-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质10-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将10-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余10-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-MBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

合成11：5-EBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入11-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和11-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质11-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将11-3、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余11-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质5-EBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离5-EBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成12：Bk-5-MAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入12-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和12-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质12-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入12-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质12-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入12-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-MAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-MAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成13：Bk-5-EAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入13-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和13-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质13-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入13-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质13-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入13-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-EAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-EAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成14：Bk-5-MBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入14-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和14-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质14-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入14-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质14-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入14-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-MBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-MBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成15：Bk-5-EBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入15-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和15-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质15-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入15-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质15-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入15-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-EBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-5-EBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成16：6-EAPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入16-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(16-2)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质16-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将16-3、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余16-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-EAPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-EAPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成17：6-MBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入17-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和17-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质17-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将17-3、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余17-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-MBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-MBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成18：6-EBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入18-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和18-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质18-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：在圆底烧瓶中，将1-3、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余18-3后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-EBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-EBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成19：Bk-6-MAPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入19-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和19-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质19-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入19-3和无水THF，然后冷却至0℃并搅拌。将氢溴酸(在水中48％)和溴逐滴添加至经冷却并经搅拌的溶液中。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃和NaHCO₃的水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质19-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入19-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-MAPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-MAPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成20：Bk-6-EAPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入20-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和20-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质20-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入20-3和无水THF，然后冷却至0℃并搅拌。将氢溴酸(在水中48％)和溴逐滴添加至经冷却并经搅拌的溶液中。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃和NaHCO₃的水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质20-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入20-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-EAPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-EAPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成21：Bk-6-MBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入21-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和21-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质21-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入21-3和无水THF，然后冷却至0℃并搅拌。将氢溴酸(在水中48％)和溴逐滴添加至经冷却并经搅拌的溶液中。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃和NaHCO₃的水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质21-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入21-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-MBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-MBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成22：Bk-6-EBPBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入22-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和22-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质22-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入22-3和无水THF，然后冷却至0℃并搅拌。将氢溴酸(在水中48％)和溴逐滴添加至经冷却并经搅拌的溶液中。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃和NaHCO₃的水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质22-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入22-4、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-EBPBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-EBPBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成23：6-MAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入23-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入23-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质23-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入23-3、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(23-4)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质23-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：在圆底烧瓶中，将23-5、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余23-5后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-MAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-MAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成24：6-EAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入24-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质24-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入24-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质24-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入24-3、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(24-4)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质24-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：在圆底烧瓶中，将24-5、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余24-5后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-EAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-EAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成25：6-MBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入25-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质25-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入25-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质25-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入25-3、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和25-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质25-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：在圆底烧瓶中，将25-5、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余25-5后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-MBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-MBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成26：6-EBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入26-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质26-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入26-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质26-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入26-3、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和26-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质26-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：在圆底烧瓶中，将26-5、乙胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余26-5后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质6-EBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离6-EBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成27：Bk-6-MAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入27-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质27-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入27-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质27-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入27-3、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和27-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质27-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入27-5。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质27-6。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入27-6、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-MAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-MAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成28：Bk-6-EAPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入28-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质28-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入28-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质28-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入28-3、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和28-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质28-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入28-5。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质28-6。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入28-6、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-EAPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-EAPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成29：Bk-6-MBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入29-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质7-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入29-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质29-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入29-3、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和29-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质29-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入29-5。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质29-6。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入29-6、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-MBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-MBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成30：Bk-6-EBPDBT的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入30-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质30-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入30-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质30-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入30-3、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和30-4。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质30-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入30-5。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质30-6。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入30-6、碳酸钾、无水DMF和2M乙胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-6-EBPDBT。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离Bk-6-EBPDBT的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成31：1-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-氯-N-甲基丙-2-胺(化合物31)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-5-MAPBT、二碳酸二叔丁酯、DMAP和乙腈。然后在室温下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质31-1。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入31-1和甲醇。然后在室温下搅拌反应溶液并缓慢添加硼氢化钠。搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质31-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入31-2和DCM。然后将反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加氧氯化磷。在0℃下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物31。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物31的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

替代地，首先可通过常规的非手性纯化技术(例如硅胶色谱法或制备型HPLC)分离出非对映异构体。两种纯化非对映异构体可然后进一步分离成如所描述的对映异构体。

合成32：2-(苯并[b]噻吩-5-基)-1,1,1-三氟-3-(甲氨基)丁-2-醇(化合物32)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-5-MAPBT、TMSCF₃和THF。在室温下搅拌所得混合物并添加TBAF。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余Bk-5-MAPBT后，添加1M HCl水溶液，且反应物再次在室温下搅拌或根据需要加热以提供向化合物32的完全转化。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物32。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物32的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成33：1-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-氟-N-甲基丙-2-胺(化合物33)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-5-MAPBT、二碳酸二叔丁酯、DMAP和乙腈。然后在室温下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质33-1。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入33-1和甲醇。然后在室温下搅拌反应溶液并缓慢添加硼氢化钠。搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质33-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入33-2和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加DAST。在0℃下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质10-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入33-3和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物33。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物33的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成34：3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,4-三氟-N-甲基丁-2-胺(化合物34)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-5-MAPDBT、二碳酸二叔丁酯、DMAP和乙腈。然后在室温下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质34-1。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入34-1、[三(二甲氨基)膦基]二氟乙酸酯以及甲苯和DMA的3:1混合物。将所得溶液加热至100℃，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定34-1耗尽。然后添加TBAF在THF中的溶液并在100℃下进一步搅拌反应物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质34-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入34-2和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物34。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物34的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成35：1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-2-(甲氨基)丙-1-醇(化合物35)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入35-1。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水碘甲烷溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质35-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入35-2和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质35-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入35-3和甲醇。然后在室温下搅拌反应溶液并缓慢添加硼氢化钠。搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物35。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物35的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成36：1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1,1-二氟-N-甲基丙-2-胺(化合物36)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入36-1、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加乙二醇、三乙胺和36-2。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质36-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入36-3。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加新制二异丙氨基锂的无水溶液。添加所有二异丙氨基锂溶液后，逐滴添加无水溴溶液。然后在氮气下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质36-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入36-4、碳酸钾、无水DMF和2M甲胺在THF中的溶液。然后密封烧瓶并在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质Bk-5-MAPDBT。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入Bk-5-MAPDBT、二碳酸二叔丁酯、DMAP和乙腈。然后在室温下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质36-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入36-5和DCM。然后将反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加DAST。在0℃下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质36-6。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤6：向圆底烧瓶中装入36-6和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物36。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物36的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成37：2-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-(甲氨基)丁-2-醇(化合物37)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-6-MAPBT、二碳酸二叔丁酯、DMAP和乙腈。然后在室温下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质37-1。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入37-1。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加甲基溴化镁的无水溶液。添加所有甲基溴化镁溶液后，然后在氮气下搅拌反应物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用二乙醚稀释，用NH₄Cl水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质37-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入37-2和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物37。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物37的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成38：3-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-甲基丁-3-烯-2-胺(化合物38)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入38-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(38-2)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质38-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入38-3、乙酸、哌啶和甲醛。然后添加甲醇以溶解反应组分并搅拌混合物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质15-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：在圆底烧瓶中，将38-4、甲胺和氰基硼氢化钠溶解在甲醇中并在氮气下搅拌。如通过TLC、HPLC或其他分析方法测定不存在剩余38-4后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物38。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物38的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成39：2-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-(甲氨基)丁-1-醇(化合物39)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入39-1、三丁基锡甲醇盐和氯化钯(II)。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加甲苯和乙酸异丙烯酯(39-2)。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质39-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入39-3、乙酸、哌啶和甲醛。然后添加甲醇以溶解反应组分并搅拌混合物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质16-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：在圆底烧瓶中，将39-4、甲胺和氰基硼氢化钠溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。如通过TLC、HPLC或其他分析方法测定不存在剩余39-4后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物38。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向含有溶解在丙酮：H₂O中的化合物38的圆底烧瓶中添加NMO和催化量的四氧化锇。在室温下搅拌所得混合物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质39-5。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：将含有39-5和钯/碳的圆底烧瓶在真空下抽成真空并用氮气回填三次。然后将乙醇添加至烧瓶中并在搅拌时用氢气对所得混合物进行充气。氮气氛围经氢气置换后，则在室温下搅拌反应物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩以收集粗化合物39。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物39的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成40：1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-2-(甲氨基)丙-1-醇(化合物40)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入Bk-6-MAPDBT和甲醇。然后在室温下搅拌反应溶液并缓慢添加硼氢化钠。搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物40。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物40的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成41：1-环丙基-2-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-N-甲基乙-1-胺(化合物41)的合成：

步骤1：向圆底烧瓶中装入41-1和丙酮，然后冷却至0℃并搅拌。然后将硫氢化钠添加至溶液并使反应物缓慢升温至室温。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-2。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤2：向圆底烧瓶中装入41-2、氢氧化钾、肼和乙二醇。然后搅拌所得溶液并加热至回流，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-3。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤3：向圆底烧瓶中装入41-3、乙酸钯(II)和DavePhos。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后通过注射器添加甲苯、双(三甲基硅基)氨基锂(在甲苯中1M)和乙酸叔丁酯。然后在氮气下在加热下搅拌反应溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-4。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤4：向圆底烧瓶中装入41-4和DCM。然后使反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加三氟乙酸。搅拌溶液并使其缓慢升温至室温，直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-5。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤5：向圆底烧瓶中装入41-5、EDCI、N,O-二甲基羟胺、三乙胺和DCM。在室温下搅拌溶液直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用NH₄Cl水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-6。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤6：向圆底烧瓶中装入41-6。然后将烧瓶抽成真空并用无水氮气再填充三次，然后添加无水THF并冷却至-78℃。然后搅拌溶液并缓慢添加环丙基溴化镁的无水溶液。添加所有环丙基溴化镁溶液后，然后在氮气下搅拌反应物直至通过TLC、HPLC或其他分析方法测定反应完成。在反应之后，将混合物升温至室温，用二乙醚稀释，用NH₄Cl水溶液淬灭，并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗物质41-7。该粗物质可不经进一步纯化即用于下一步骤或通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

步骤7：在圆底烧瓶中，将41-7、甲胺和异丙醇钛(IV)溶解在乙醇中并在氮气下搅拌。通过TLC、HPLC或其他分析方法测定无剩余41-7后，将烧瓶短暂地打开，并缓慢添加硼氢化钠。在室温下搅拌所得浆液过夜。反应之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机层然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩以收集粗化合物41。该粗物质可通过本领域的标准技术来纯化以获得纯化合物。

可使用本文所描述的方法或本领域已知的其他方法分离化合物41的单独对映异构体。分离纯对映异构体之后，可将其再次以获得所需效应所必需的任何比率混合。

合成42：1-(苯并噻吩-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(5-MAPBT)的合成

步骤1：向5-溴苯并噻吩(42-1)(5g,23.46mmol,1当量)在无水甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加三(邻甲苯基)膦(0.43g,1.40mmol,0.06当量)、三丁基锡甲醇盐(10.27ml,35.19mmol,1.5当量)和乙酸异丙烯酯(42-2,3.92mL,36.13mmol,1.54当量)并在氮气下将所得反应混合物脱气15分钟。然后将氯化钯(II)(0.29g,1.64mmol,0.07当量)添加至反应混合物中并在100℃下持续搅拌所得反应混合物16h。完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)所监测)，反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发。然后将残留物溶解在乙酸乙酯中并通过硅藻土床过滤，用水、氟化钾饱和溶液和盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下去除溶剂，并且粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-酮(42-3)(3.3g,74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.24Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J＝5.40Hz,1H),7.29(d,J＝5.44Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),3.80(s,2H),2.16(s,3H)。LCMS：Rt 3.24min。MS(ES)C₁₁H₁₀OS要求值190，实验值191[M+H]⁺。

步骤2：向1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-酮(42-3)(3.5g,18.39mmol,1当量)在无水MeOH(35mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(0.31ml,5.51mmol,0.3当量)和含甲胺的THF 2(M)(18.5ml,36.79mmol,2当量)(在密封的圆底烧瓶中)，并使所得反应混合物在室温下搅拌1h。然后在0℃下将NaCNBH₃(2.3g,36.79mmol,2当量)添加至反应混合物中并使其在室温下搅拌12h。在完成后(如通过TLC(含20％EA的己烷)所监测)，在真空下去除挥发物，粗物质用乙酸乙酯(2X100ml)稀释，并且有机层用水然后用盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂，得到呈黄色黏性胶状的粗物质1-(苯并噻吩-5-基)-N-甲基丙-2-胺(42-4)(3.1g,82％)。粗物质¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝8.28Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝5.44Hz,1H),7.29(d,J＝5.40Hz,1H),7.18(d,J＝8.32Hz,1H),2.93(m,2H),2.80(m,1H),2.43(s,3H),1.12(d,J＝6.04Hz,3H)。LCMS：Rt 2.56min。MS(ES)C₁₂H₁₅NS要求值205，实验值206[M+H]⁺。

步骤3：向粗物质1-(苯并噻吩-5-基)-N-甲基丙-2-胺(42-4)(3.1g,15.09mmol,1当量)在无水DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(4.2mL,30.19mmol,2eq)和Boc酸酐(6.9mL,30.19mmol,2当量)，然后在室温下搅拌所得反应混合物4h。完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)监测)，将反应混合物蒸发至干，用DCM(2X100mL)稀释，并用水然后用盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色黏性胶状的(1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(42-5)(3g,65％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(d,J＝7.96Hz,1H),7.70(d,J＝5.40Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝5.32Hz,1H),7.18(d,J＝8.16Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),2.80(d,J＝5.84Hz,2H),2.64(s,3H),1.24(S,3H),1.10(s,9H)。观测到旋转异构体。LCMS：Rt 3.35min。MS(ES)C₁₇H₂₃NO₂S要求值305，实验值306[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下，向(1-(苯并噻吩基-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(42-5)(3g,9.82mmol,1当量)在无水DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加含4(M)HCl的1,4二噁烷(30mL)，并使所得反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)监测)，蒸发溶剂并用二乙醚两次(2X50ml)和戊烷(1X50ml)洗涤粗物质并在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(苯并噻吩-5-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(5-MAPBT)(2.1g,88％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,2H),7.98(d,J＝8.28Hz,1H),7.77(t,J＝3.28Hz,1.76Hz,2H),7.43(d,J＝5.40Hz,1H),7.28(d,J＝8.28Hz,1H),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.81(q,1H),2.57(s,3H),1.13(d,J＝6.52Hz,3H)。LCMS：Rt 1.79min。MS(ES)C₁₂H₁₅NS要求值205，实验值206[M+H]⁺。HPLC：Rt 6.05min。纯度(λ230nm)：99.26％。

合成43：1-(苯并噻吩-6-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(6-MAPBT)的合成

步骤1：向6-溴苯并噻吩(43-1)(10g,46.94mmol,1当量)在无水甲苯(200mL)中的搅拌溶液中添加三(邻甲苯基)膦(1.85g,6.10mmol,0.13当量)、三丁基锡甲醇盐(34.25mL,117.37mmol,2.5当量)和乙酸异丙烯酯(43-2,15.30mL,140.84mmol,3当量)并在氮气下将所得反应混合物脱气15分钟。然后向反应混合物中添加氯化钯(II)(0.83g,4.69mmol,0.1当量)，并在100℃下继续搅拌16h。完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)所监测)，反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发。然后将残留物溶解在乙酸乙酯中，并通过硅藻土床过滤，并用水、氟化钾饱和溶液和盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下去除溶剂，并且粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(苯并噻吩-6-基)丙-2-酮(43-3)(6g,67％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.82(d,J＝7.72Hz,2H),7.71(d,J＝5.40Hz,1H),7.42(d,J＝5.44Hz,1H),7.20(d,J＝8.28Hz,1H),3.88(s,2H),2.15(s,3H)。存在脂肪族区杂质峰。LCMS：Rt 3.24min。MS(ES)C₁₁H₁₀OS要求值190，实验值191[M+H]⁺。

步骤2：向1-(苯并噻吩-6-基)丙-2-酮(43-3)(6g,31.57mmol,1当量)在无水MeOH(60mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(0.54mL,9.47mmol,0.3当量)和含甲胺的THF 2(M)(31.7mL,63.15mmol,2当量)(在密封的圆底烧瓶中)，并使所得反应混合物在室温下搅拌1h。然后在0℃下将NaCNBH₃(3.96g,63.15mmol,2当量)添加至反应混合物中，并使其在室温下搅拌12h。在完成后(如通过TLC(含20％EA的己烷)所监测)，在真空下去除挥发物，并将粗物质用乙酸乙酯(2X100mL)稀释，并用水然后用盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂，得到呈黄色黏性胶状的粗1-(苯并噻吩-6-基)-N-甲基丙-2-胺(43-4)(5g,77％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝7.92Hz,2H),7.67(d,J＝5.40Hz,1H),7.40(d,J＝5.40Hz,1H),7.23(d,J＝9.32Hz,1H),2.92(m,2H),2.60(q,1H),2.34(s,3H),0.95(d,J＝6.12Hz,3H)。在脂肪族区中存在额外杂质峰。LCMS：Rt 1.95min。MS(ES)C₁₂H₁₅NS要求值205，实验值206[M+H]⁺。

步骤3：向粗物质1-(苯并噻吩-6-基)-N-甲基丙-2-胺(43-4)(5g,24.39mmol,1当量)在无水DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(7.03mL,48.78mmol,2当量)和Boc酸酐(11.19mL,48.78mmol,2当量)，并使所得反应混合物在室温下搅拌4h。在完成后(如通过TLC所监测，含10％EA的己烷)，将反应混合物蒸发至干，用DCM(2X100mL)稀释，并用水然后用盐水溶液洗涤。合并的有机溶剂经无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色黏性胶状的(1-(苯并噻吩-6-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43-5)(3g,40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(d,J＝7.96Hz,2H),7.70(d,J＝5.40Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝5.32Hz,1H),7.18(d,J＝8.16Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),2.80(s,2H),2.64(s,3H),1.24(s,3H),1.10(S,9H)。观察到旋转异构体。LCMS：Rt 3.93min。MS(ES)C₁₇H₂₃NO₂S要求值305，实验值306[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下，向(1-(苯并噻吩-6-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43-5)(3g,9.83mmol,1当量)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加含4(M)HCl的1,4二噁烷(20mL)，并使所得反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)所监测)，蒸发溶剂并用两次二乙醚(2X50ml)和戊烷(1X50ml)洗涤粗物质，并在真空下干燥，得到呈浅蓝色固体状的1-(苯并噻吩-6-基)-N-甲基丙-2-胺盐酸盐(6-MAPBT)(2.27g,95％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17(bs,2H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝8.12Hz,1H),7.73(d,J＝5.36Hz,1H),7.43(d,J＝5.32Hz,1H),7.29(d,J＝7.60Hz 1H),3.42(bs,1H),3.30(bs,1H),2.82(q,1H),2.56(s,3H),1.13(d,J＝6.40Hz,3H)。LCMS：Rt 1.95min。MS(ES)C₁₂H₁₅NS要求值205，实验值206[M+H]⁺。HPLC：Rt 4.75min。纯度(λ220nm)：99.52％。

合成44：1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-(甲氨基)丙-1-酮盐酸盐(Bk-5-MAPBT)的合成

步骤1：在室温下在氮气氛围下向苯并噻吩-5-甲酸(44-1)(1g,5.61mmol,1当量)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.93mL,16.84mmol,3当量)，然后添加EDC·HCl(1.18g,6.17mmol,1.1当量)和HOBT(1.13g,8.42mmol,1.5当量)，并将所得反应混合物持续搅拌15min。然后，向所得反应混合物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.60g,6.17mmol,1.1当量)，并使其在室温下继续搅拌16h。完成后(如通过TLC(含20％EA的己烷)所监测)，反应混合物用DCM(500mL)稀释，并用水然后用盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下去除溶剂，并且粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(20:80v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色黏性胶状的N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(44-2)(1.18g,95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.89(d,J＝8.36Hz,1H),7.67(d,J＝8.32Hz,1H),7.49(d,J＝5.36Hz,1H),7.38(d,J＝5.32Hz,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H)。

步骤2：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并噻吩-5-甲酰胺(44-2)(7.5g,33.93mmol,1当量)的搅拌溶液中添加反应混合物中添加无水THF(100mL)和2(M)EtMgBr在二乙醚中的溶液(23ml,67.87mmol,2当量)，并使其在室温下搅拌4h。完成后，(通过TLC(含20％EA的己烷)监测)，反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次(2X150ml)，然后用水接着用盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂，得到呈黄色固体状的粗物质1-(苯并噻吩-5-基)丙-1-酮(44-3)(6g,93％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),7.94-7.91(bs,2H),7.52(d,J＝5.24Hz,1H),7.43(d,J＝5.24Hz,1H),3.11-3.06(m,2H),1.28(t,J＝7.28Hz,7.24Hz,3H)。

步骤3：在0℃下向1-(苯并噻吩-5-基)丙-1-酮(44-3)(3.1g,16.27mmol,1当量)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氢溴酸(在水中48％)(28.2mL,520.73mmol,32当量)和溴(0.91mL,17.9mmol,1.1当量)，并在室温下搅拌反应混合物16h。完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷监测))，反应混合物用饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(2X100ml)萃取，并用水和盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂并且粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色黏性胶状的1-(苯并噻吩-5-基)-2-溴丙-1-酮(44-4)(3g,68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝12.1Hz,1H),8.06-7.92(m,2H),7.54(d,J＝4.04Hz,2H),7.45(d,J＝5.28Hz,1H),5.43-5.36(m,1H),1.96(t,J＝6.40Hz,3H)。

步骤4：在密封的圆底烧瓶中向1-(苯并噻吩-5-基)-2-溴丙-1-酮(44-4)(4g,14.92mmol,1当量)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3g,22.39mmol,1.5当量)和含甲胺2(M)的THF(45mL,89.56mmol,6当量)，并使所得反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过TLC(含10％EA的己烷)监测)，蒸发挥发物，并且将粗物质用乙酸乙酯(2X100ml)稀释，并用水(2X50ml)接着用盐水溶液洗涤。合并的有机溶剂经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂，得到呈黄色黏性胶状的粗1-(苯并噻吩-5-基)-2-(甲氨基)丙-1-酮(44-5)(2.9g,89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝14.96Hz,1H),8.02(d,J＝8.40Hz,1H),7.95(s,1H),7.53(d,J＝3.64Hz,1H),7.45(d,J＝5.48Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),2.41(d,J＝6.92Hz,3H),1.35(t,J＝5.40Hz,6.72Hz,3H)。

步骤5：向1-(苯并噻吩-5-基)-2-(甲氨基)丙-1-酮(44-5)(2.9g,13.42mmol,1当量)在无水DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.73mL,26.84mmol,2eq)和Boc酸酐(6.1mL,26.84mmol,2当量)，并且使所得反应混合物在室温下搅拌4h。完成后，(如通过TLC(含10％EA的己烷)监测)，反应混合物在减压下蒸发，用DCM(200mL)稀释，并用水接着用盐水溶液洗涤。合并的有机溶剂经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂，并将粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90v/v)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色黏性胶状的(1-(苯并噻吩-5-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(44-6)(2.5g,58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(bs,1H),7.91-7.87(m,2H),7.49(m,1H),7.40(d,J＝5.36Hz,1H),5.83-5.79(q,1H),2.60(s,3H),1.55(s,3H),1.44(s,9H)。NMR中存在杂质峰。

步骤6：在0℃下向(1-(苯并噻吩-5-基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(44-6)(2.1g,6.58mmol,1当量)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加含4(M)HCl的1,4二噁烷(20mL)，并且使所得反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)监测)，蒸发溶剂，并且粗物质用二乙醚(2X30mL)和戊烷(2X15mL)洗涤两次，并在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(苯并噻吩-5-基)-2-(甲氨基)丙-1-酮盐酸盐(Bk-5-MAPBT)(1.15g,79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ9.37-9.15(bs,2H),8.66(s,1H),8.26(d,J＝8.52Hz,1H),7.97(d,J＝5.84Hz,2H),7.65(d,J＝5.48Hz,1H),5.28-5.23(q,1H),2.63(s,3H),1.51(d,J＝7.16Hz,3H)。LCMS：Rt 1.50min。MS(ES)C₁₂H₁₃NOS要求值219，实验值220[M+H]⁺。HPLC：Rt 6.13min。纯度(λ250nm)：98.56％。

合成45：1-(苯并噻吩-5-基)-N-乙基丙-2-胺盐酸盐(5-EAPBT)的合成

步骤1：向5-溴苯并噻吩(45-1,10g,47.17mmol,1.0当量)在甲苯(200mL)的搅拌溶液中添加三(邻甲苯基)膦(0.86g,2.83mmol,0.06当量)、三丁基锡甲醇盐(22.71mL,70.75mmol,1.5当量)和乙酸异丙烯酯(45-2,7.9mL,72.64mmol,1.54当量)，并且反应混合物用氮气吹扫15分钟。然后添加氯化钯(II)(0.58g,3.30mmol,0.07当量)，并在100℃下继续搅拌反应混合物16小时。完成后(如通过TLC(含10％EA的己烷)所监测的)，反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。通过硅藻土床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(2X400ml)溶解残留物。有机层然后用水、饱和氟化钾溶液和盐水溶液洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下去除溶剂，并且粗物质通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10％EtOAc/己烷)作为洗脱剂纯化，得到呈无色黏性胶状的1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-酮(45-3)(7.5g,84％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.94(d,J＝8.28Hz,1H),7.75(d,J＝5.40Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝5.44Hz,1H),7.19(dd,J＝8.20Hz,1.28Hz,1H),3.87(s,2H),2.14(s,3H)。LCMS：Rt 1.81min。MS(ES)C₁₁H₁₀OS要求值190，实验值191[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下，在搅拌1h之后向1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-酮(45-3)(3.0g,15.78mmol,1.0当量)和乙胺(在THF中2M)(2.1mL,31.57mmol,2.0当量)在甲醇(30.0mL)中的搅拌溶液中分批添加NaCNBH₃(1.98g,31.57mmol,2.0当量)。然后，所得反应混合物继续在室温下搅拌16h。完成后(如通过TLC(含20％EA的己烷)所监测的)，反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。收集有机层并在硫酸钠下干燥，并且在真空下去除溶剂，得到呈淡黄色黏性胶状的粗物质1-(苯并噻吩-5-基)-N-乙基丙-2-胺(45-4)(3.5g)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS：Rt 1.50min。MS(ES)C₁₃H₁₇NS要求值219，实验值220[M+H]⁺。

步骤3：在室温下，向1-(苯并噻吩-5-基)-N-乙基丙-2-胺(45-4)(3.5g,15.98mmol,1.0当量)在DCM(60.0mL)中的搅拌溶液中添加Boc酸酐(11.0mL,47.94mmol,3.0当量)和Et₃N(5.57mL,39.95mmol,2.5当量)。在室温下搅拌所得反应混合物30min。完成后(如通过TLC(含30％EA的己烷)所监测)，反应混合物用水(30mL)洗涤并用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发，并且粗残留物通过柱色谱法使用含15％-20％乙酸乙酯的己烷纯化，得到呈无色黏性胶状的(1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(45-5)(3.6g,70％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(d,J＝7.92,1H),7.70(d,J＝5.24Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝5.16Hz,1H),7.18(d,J＝7.52Hz,1H),4.18-4.15(bm,1H),3.04(bs,2H),2.88(m,2H),1.36-1.19(m,12H),0.97(t,J＝6.52Hz,6.36Hz,3H)。LCMS：Rt 2.23min。MS(ES)C₁₈H₂₅NO₂S要求值319，实验值320[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下向溶解在1,4二噁烷(30.0mL)中的(1-(苯并噻吩-5-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(45-5)(3.3g,10.97mmol,1.0当量)的搅拌溶液中添加4M HCl/1,4二噁烷(15.0mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。完成后(如通过TLC(含30％EA的己烷)监测)，蒸发溶剂。然后将残留物溶解在甲醇中，添加醚，并观测到所需产物的白色沉淀并过滤，得到呈白色固体状的纯1-(苯并噻吩-5-基)-N-乙基丙-2-胺盐酸盐(5-EAPBT)(2.4g,99％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17(bs,2H),7.97(d,J＝8.24,1H),7.77-7.75(m,2H),7.43(d,J＝5.44Hz,1H),7.28-7.26(d,J＝9.16Hz,1H),3.43-3.36(m,2H),3.01-2.99(m,2H),2.80-2.74(q,1H),1.27(t,J＝7.16Hz,7.24Hz,3H),1.13(d,J＝6.44Hz,3H)。LCMS：Rt 1.51min。MS(ES)C₁₃H₁₇NS要求值219，实验值220[M+H]⁺。HPLC：Rt 5.63min。纯度(λ220nm)：99.39％。

实施例2：生产对映异构体富集制剂

使用本文所描述的方法或本领域技术人员已知的其他方法将本发明的外消旋化合物分离成纯对映异构体。示例性合成转化和超临界流体手性色谱法条件在此作为说明性实例给出。尽管本发明的化合物的化学性质存在差异，但本领域技术人员可常规确定在各情况下实现分离所必需的精确条件。

制备型SFC方法

柱：2.1x25.0cm Chiralpak AD-H(Chiral Technologies,West Chester,PA)

CO₂共溶剂(溶剂B)：含0.25％异丙胺的异丙醇

等度方法：15％共溶剂，90g/min

系统压力：100巴

柱温：25℃

样品稀释剂：3:2异丙醇/甲醇

分析型SFC方法

柱：4.6x250mm 3μm Chiralpak AD-H，来自Chiral Technologies(West Chester,PA)

CO₂共溶剂(溶剂B)：含0.1％异丙胺的异丙醇

等度方法：10％共溶剂，3mL/min

系统压力：125巴

柱温：40℃

样品稀释剂：异丙醇

分离R-5-MAPBT和S-5-MAPBT

此外，某些化合物可更易于以官能化衍生物形式分离。因此，如下文所示，以Fmoc衍生物分离外消旋化合物的对映异构体可为有益的。

用以下方法完成步骤2的手性分离：

分离SFC方法

柱：30.0x250mm Regis Reflect C-Amylose A,5μm(Regis Technologies,MortonGrove,IL)

流动相：30％CO₂+70％MeOH

流速：30g/min

系统压力：140巴

柱温：35℃

UV：240nm

稀释剂：甲醇

分离R-6-MAPBT和S-6-MAPBT

在以下条件下进行步骤2中所使用的手性分离方法：

分离SFC方法

流动相：30％CO₂+70％MeOH

流速：30g/min

系统压力：140巴

柱温：35℃

UV：240nm

稀释剂：甲醇

分离Bk-5-MAPBT：

通过SFC进行的异构分离：

使用SFC进行中间体Boc-Bk-5-MAPBT的异构分离并且下文给出了SFC分离的方法：

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x250mm),5μm

流速：2g/min

流动相：75％CO₂+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：异丙醇

分离Bk-6-MAPBT：

通过SFC进行的异构分离：

使用SFC进行Boc-Bk-6-MAPBT的异构分离并且下文给出了SFC分离的方法：

柱：(R,R)Whelk-01(4.5mm x250mm),5μm

流速：2g/min

流动相：75％CO₂+25％(异丙醇)

ABPR：100巴

温度：35℃

UV：220nm

稀释剂：异丙醇

比旋光度的测定

使用Jasco P-2000旋光仪，589nm钠灯(路径长度1dm，20℃温度，浓度约1g/100mL)测定单个对映异构体的比旋光度。EtOH用作β-酮化合物的溶剂，而蒸馏水用于其他化合物。对各化合物进行10次测量。

实施例3：血清素转运体(SERT,SLC6A4)释放测定

测量化合物与血清素转运体的相互作用的替代性、侵入性方法可根据Rothman和Baumann(Partilla等人，2016.In:

S,Sitte HH(eds.)NeurotransmitterTransporters Springer；New York,pp.41-52)的方法进行。在该测定中，通过CO₂麻醉使雄性Sprague-Dawley大鼠安乐死；对脑(不包括纹状体和小脑)进行处理以获得突触体。

突触体用Krebs-磷酸盐缓冲液中的[³H]5-HT预负载(至稳定状态)。通过将预负载突触体添加至在含有BSA的Krebs磷酸盐缓冲液中制备的测试化合物中来开始释放测定。非特异性结合在酪胺存在下测定，并且总结合在媒剂存在下测定。测定通过快速真空过滤/洗涤终止，并且残留的放射活性通过PerkinElmer

或类似装置定量。

SERT测定的选择性通过包括未标记的阻断剂以阻止竞争转运体(例如，用以阻断NET的诺米芬辛(nomifensine)和用以阻断DAT的GBR12935)对[³H]5-HT的摄取而针对SERT进行优化。通过检测在再吸收抑制剂存在下测试化合物的释放效应的显著逆转来确认释放剂的底物活性。释放测定可在已知再摄取抑制剂(例如西酞普兰)存在和不存在下测试，该已知再吸收抑制剂为用于SERT底物逆转测定的已知阻断剂。

实施例4：焦虑和神经质减少的埋珠测量

埋珠测定是恐新症、焦虑症和强迫性行为的模型，已被提出对新型抗抑郁药和抗焦虑药的筛选具有预测有效性。啮齿动物使用垫褥材料来掩埋有毒和无害的物体。已充分确定了对SSRI以及氟苯丙胺和MDMA等血清素释放剂的作用的敏感性(De Brouwer等人，Cognitive,Affective,and Behavioral Neuroscience,2019,19(1),1-39)。该测定涉及将标准化数目的弹珠轻轻地置放在测试场所内的垫褥材料层的表面上。然后将小鼠引入该场所中持续标准化时间量，并允许其探索环境。测试的结果量度是根据自动评分软件或盲法观察员评分的弹珠覆盖数量。减弱焦虑、神经质或强迫性行为的化合物会减少埋珠。通过该测定评估了外消旋5-MAPBT、6-MAPBT、5-EAPBT和BK-5-MAPBT，并且每一种测试化合物均呈现剂量依赖性的抗焦虑作用。结果显示在图3、图4、图5和图6中。

埋珠实验方法

埋珠实验通过经训练和授权的人员来进行，并遵从用实验室动物进行实验的适用指南。小心地进行对动物的操纵以将应激降至最低。实验条件始终包括至少10只动物/组。

动物护理

测试动物是瑞士CD1小鼠，5-6周龄，之前没有进行过实验。

围养条件

实验场所

在八个装填有5cm锯屑的Plexiglas透明开口箱(42cm长,42cm宽,40cm高)中进行实验。将二十五个干净的玻璃弹珠(直径15mm)以5cm的间距均匀分布在锯屑上。

测试程序

在黑暗阶段期间，在标准化条件下(T°＝22.0±1.5℃)下，在人造光(装置中水平为20Lux)和低环境噪声(大部分来自通风系统和实验装置)下进行测试。

在将动物单独地置放在实验装置中持续30分钟作业阶段之前30分钟，腹膜内施用测试化合物或安慰剂媒剂。

在作业阶段结束时，计数至少2/3埋入的弹珠数目作为主要结果量度。结果通常用逆向评分(尚未埋入的弹珠比率)显示，并表示为与安慰剂的量值差异，其中误差线指示95％的置信区间。

实施例5：体外活性研究

测试本发明的所选化合物在47个靶位点处在十个浓度下的活性，浓度至高为10μM(5-MAPBT和6-MAPBT)或30μM(5-EAPBT和BK-5-MAPBT)，其中尽可能地测定EC₅₀或IC₅₀。在下文表2中，EC₅₀值是针对充当激动剂或开放剂的测试化合物，而IC₅₀值是针对充当拮抗剂、阻断剂或抑制剂的测试化合物。

表2：体外活性结果

体外测定方法

测试化合物的浓度为0.00152416、0.0045724、0.0137174、0.041152、0.123456、0.37038、1.11112、3.3334、10和30μM(针对5-EAPBT和BK-5-MAPBT)，或0.00050806、0.00152416、0.0045724、0.0137174、0.041152、0.123456、0.37038、1.11112、3.3334和10μM(针对5-MAPBT和6-MAPBT)，CAMP第二信使测定

CAMP第二信使测定使用稳定表达非标记GPCR的细胞系。

CAMP测定使用与β-半乳糖苷酶(β-gal)的酶片段互补(EFC)作为功能性终点、以均匀非成像测定形式监测GPCR通过Gi和Gs第二信使信号传导的活化。对于测定系统，与cAMP(ED cAMP)融合的外源引入的酶供体(ED)与内源性产生的cAMP竞争结合抗cAMP特异性抗体。通过外源性酶受体(EA)与任何非结合ED-cAMP的互补，形成活性β-gal。然后使活性酶转化化学发光底物，产生在标准微孔板读取器上检测的输出信号。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

钙通量第二信使测定

使用Calcium No Wash^PLUS测定通过活细胞非成像测定形式中的Gq第二信使信号传导来监测GPCR活性。使用负载到细胞中的钙敏感性染料监测稳定表达Gq-偶联GPCR的

细胞系或其他细胞系中的钙调动。通过化合物进行的GPCR活化引起钙自胞内储存释放，并即时测量染料荧光的增加。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

核激素受体分析

NHR蛋白质相互作用(NHR Pro)和核转位(NHR NT)测定使用酶片段互补(EFC)以均质、非成像测定形式监测特定核激素受体的活化。NHR Pro测定为基于检测活化全长NHR蛋白与含有类固醇受体共活化肽(SRCP)结构域与一种或多种典型LXXLL相互作用模体的核融合蛋白之间的蛋白质相互作用。

NHR用DiscoverX EFC测定系统的ProLink^TM(PK)组分标记，并且SRCP结构域融合至核中表达的酶受体组分(EA)。当与配体结合时，NHR迁移到核，并募集SRCP结构域，由此发生互补，从而产生活性β-半乳糖苷酶(β-gal)单位，并在添加PathHunter检测试剂时产生化学发光信号。

NHR NT测定监测了细胞质和核隔室之间的NHR移动。受体用EFC测定系统的ProLabel^TM(PL)组分标记，并且EA融合至将EA的表达限制在细胞核的核定位序列。使NHR迁移至核，导致与EA的互补，产生活性B-gal单位，并在添加Path Hunter检测试剂时产生化学发光信号。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

测定

使用KINOMEscan筛选平台来测量激酶活性，该筛选平台采用定点竞争结合测定以定量地测量测试化合物和激酶之间的相互作用。结合激酶活性位点并直接(空间上)或间接(变构地)阻止激酶结合至固定的配体的化合物将减少固体载体上所捕获的激酶的量(A和B)。相反，不结合激酶的测试分子对固体载体上所捕获的激酶的量没有影响(C)。筛选“命中”为通过使用检测相关DNA标记的定量、精确和超敏qPCR方法测量测试样品对比对照样品中所捕获的激酶的量来鉴别(D)。以类似的方式，通过测量随测试化合物浓度而变的固体载体上所捕获的激酶的量来计算测试化合物-激酶相互作用的解离常数(Kd)。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

单胺转运体摄取测定

将来自Molecular Devices的神经递质转运体摄取测定试剂盒用作用于检测表达这些转运体的细胞中多巴胺、去甲肾上腺素或血清素转运体活性的均质荧光类分析。试剂盒采用模拟通过这些特异性转运体被摄取到细胞中的生物胺神经递质的荧光底物，使得胞内荧光强度增加。

应注意，用于检测多巴胺、去甲肾上腺素或血清素转运体活性的荧光类测定对于作为这些单胺转运体的底物的化合物具有较差敏感性。因此，我们使用两种另外类型的测定分别测量这些转运体的相互作用：CHO细胞中表达的人5-HT转运体(hSERT)的抑制的拮抗剂放射性配体测定(Tatsumi,M.等人，(1999),Eur.J.Pharmacol.,368:277-283)和测量[³H]血清素或[³H]多巴胺分别自稳定表达SERT或DAT的细胞释放的测定。虽然前者对典型的再摄取抑制敏感，但后者可检测底物的效应，其也诱导释放。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

钾测定

来自Molecular Devices的FLIPR钾测定试剂盒用于离子通道测定。该方法采用铊离子(Tl+)通过电压和配体门控的钾(K+)通道两者的渗透性。高度敏感的Tl+指示染料在结合至通过钾通道传导的Tl+后产生亮荧光信号。Tl+信号的强度与处于开放状态的钾通道的数目成比例，因此提供了钾通道活性的功能性指示。此外，为了改善信号/噪音比，包括遮蔽染料以降低背景荧光。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

膜电位测定

使用

膜电位测定试剂盒，其采用荧光指示染料和淬灭剂的组合以反映与离子通道活化和离子转运体蛋白相关的即时膜电位变化。不同于例如DiBAC的传统染料，FLIPR膜电位测定试剂盒检测双向离子通量，因此可在单一实验中监测可变和对照条件两者。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

钙测定

使用DiscoveRx Calcium NWPLUS测定试剂盒检测胞内钙变化。将通过钙传导信号的表达感兴趣受体的细胞预负载有钙敏感性染料，然后用化合物处理。在刺激后，受体信号传导胞内钙的释放，其导致染料荧光增加。在配备有能够在化合物刺激时检测荧光的快速变化的流体处理的荧光板读取器上测量信号。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

酶测定

酶测定通过测量随时间推移底物的消耗或产物的产生来测定酶活性。各酶测定中使用不同检测方法以测量底物和产物的浓度，包括分光光度法、荧光法和发光读取。

下文给出了各测定类型的特定测定步骤和参考化合物。

测定设计：GPCR cAMP调节

细胞处理

1.cAMP Hunter细胞系由冷冻储备液，根据标准程序进行扩增。

2.将细胞以总体积20μL接种于白壁384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当时间。

3.使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+测定法测量cAMP调节。

Gs激动剂形式

1.对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育以诱导反应。

2.自细胞抽吸培养基，并用15μL 2:1HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+Ab试剂置换。

3.在测定缓冲液中进行样品储备液的中间体稀释以产生4X样品。

4.将5μL的4X样品添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育30或60分钟。

Gi激动剂形式

1.对于激动剂测定，在EC₈₀毛喉素(forskolin)存在下将细胞与样品一起孵育以诱导反应。

3.在含有4X EC₈₀毛喉素的测定缓冲液中进行样品储备液的中间体稀释，以产生4X样品。

拮抗剂形式

1.对于拮抗剂测定，将细胞与样品一起预孵育，然后以EC₈₀浓度进行激动剂激发。

2.自细胞抽吸培养基，并用10μL 1:1HBSS/Hepes:cAMP XS+Ab试剂置换。

3.将5μL的4X化合物添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育30分钟。

4.将5μL的4X EC₈₀激动剂添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育30或60分钟。对于Gi偶联的GPCR，包含EC₈₀毛喉素。

信号检测

1.在适当化合物孵育之后，通过与20μL cAMP XS+ED/CL裂解混合物一起孵育一小时，然后在室温下与20μL cAMP XS+EA试剂一起孵育三小时，产生测定信号。

2.在信号产生之后通过用于化学发光信号检测的PerkinElmer Envision仪器读取微孔板。

数据分析

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。对于Gs激动剂模式测定，使用下式计算活性百分比：活性％＝100％x(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(MAX对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)。

对于Gs拮抗剂模式测定，使用下式计算抑制百分比：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(EC₈₀对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。

对于Gi激动剂模式测定，使用下式计算活性百分比：活性％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-MAX对照的平均RLU)/(媒剂对照的平均RLU-MAX对照的平均RLU))。

对于Gi拮抗剂或阴性变构模式测定，使用下式计算抑制百分比：抑制％＝100％x(测试样品的平均RLU-EC₈₀对照的平均RLU)/(毛喉素阳性对照的平均RLU-EC₈₀对照的平均RLU)。

对于初级筛选，反应百分比端值是0％或100％，其中所计算的反应百分比分别返回负值或大于100的值。

测定设计：钙调动

细胞处理

1.细胞系由冷冻储备液，根据标准程序进行扩增。

2.将细胞(10,000细胞/孔)以总体积50μL(200细胞/μL)接种于黑壁、透明底部的聚D-赖氨酸涂覆的384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当时间。

染料负载

1.在由1X染料(DiscoverX,Calcium No Wash PLUS试剂盒，目录号90-0091)、1X添加剂A和含2.5mM丙磺舒的HBSS/20mM Hepes组成的1X染料负载缓冲液中进行测定。新鲜制备丙磺舒。

2.在测试之前，将细胞用染料负载。自细胞抽吸培养基，并用25μL染料负载缓冲液置换。

3.将细胞在37℃下孵育45分钟，然后在室温下孵育20分钟。

激动剂形式

1.对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育以诱导反应。

2.在染料负载之后，自孵育箱去除细胞，并使用FLIPR Tetra(MDS)添加25μL含2X化合物的HBSS/20mM Hepes。

3.在FLIPR Tetra上测量化合物激动剂活性。以5秒的基线读数监测钙调动2分钟。

拮抗剂形式

2.在染料负载之后，将细胞自孵育箱中去除，并添加25μL 2X样品。将细胞在室温下在暗处孵育30分钟以平衡板温度。

3.在孵育之后，在使用FLIPR添加25μL 1X化合物和3X EC₈₀激动剂的情况下开始拮抗剂测定。

4.化合物拮抗剂活性根据FLIPR Tetra(MDS)测量。以5秒的基线读数监测钙调动2分钟。

数据分析

计算整个两分钟读数的FLIPR读数-曲线下面积。

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。

对于激动剂模式测定，活性百分比计算为：活性％＝100％x(测试样品的平均RFU-媒剂对照的平均RFU)/(平均MAX RFU对照配体-媒剂对照的平均RFU)。

对于拮抗剂模式测定，抑制百分比计算为：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RFU-媒剂对照的平均RFU)/(EC₈₀对照的平均RFU-媒剂对照的平均RFU))。

测定设计：核激素受体

细胞处理

1.PathHunter NHR细胞系由冷冻储备液，根据标准程序进行扩增。

2.将细胞以总体积20μL接种于白壁384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当时间。测定培养基含有经活性炭葡聚糖过滤的血清以降低存在的激素水平。

激动剂形式

1.对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育以诱导反应。

2.在测定缓冲液中进行样品储备液的中间体稀释以产生5X样品。

3.将5μL 5X样品添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育3-16小时。

拮抗剂形式

1.对于拮抗剂测定，将细胞与拮抗剂一起预孵育，然后以EC₈₀浓度进行激动剂激发。

3.将5μL 5X样品添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育60分钟。媒剂浓度为1％。

4.将5μL的含6X EC80激动剂的测定缓冲液添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育3-16小时。

信号检测

1.通过单次添加12.5或15μL(50％v/v)PathHunter检测试剂混合物，然后在室温下孵育一小时，产生测定信号。

数据分析

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。

对于激动剂模式测定，活性百分比计算为：活性％＝100％x(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(平均MAX对照配体-媒剂对照的平均RLU)

对于拮抗剂模式测定，抑制百分比计算为：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(EC₈₀对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。

应注意，对于选择的测定，配体反应导致受体活性(具有组成型活性靶标的反向激动剂)降低。对于那些测定，反向激动剂活性计算为：反向激动剂活性％＝100％x((媒剂对照的平均RLU-测试样品的平均RLU)/(媒剂对照的平均RLU-MAX对照的平均RLU))。

测定设计：KINOMEscan结合测定

蛋白质表达

对于大多数测定，激酶标记的T7噬菌体菌株同时生长在衍生自BL21菌株的大肠杆菌宿主中的24孔方块中。大肠杆菌生长至对数期，并自冷冻储备液用T7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并通过在32℃下振荡孵育直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(6,000x g)并过滤(0.2μM)以去除细胞碎片。在HEK-293细胞中产生剩余激酶，并且然后用DNA标记以供qPCR检测。

捕获配体生产

经链霉亲和素涂覆的磁珠在室温下用经生物素标记的小分子配体处理30分钟，以产生用于激酶测定的亲和树脂。用过量生物素阻断经配位的珠粒，并用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。

结合反应组装

结合反应通过在1X结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17X PBS，0.05％吐温20，6mMDTT)中组合激酶、经配位的亲和珠粒和测试化合物来组装。所有反应均在聚丙烯384孔板中以0.02mL的最终体积进行。将测定板在室温下在振荡下孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1xPBS，0.05％吐温20)洗涤亲和珠粒。然后将珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非经生物素标记的亲和配体)中，并在室温下在振荡下孵育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR来测量。

信号检测

洗脱液中的激酶浓度通过qPCR来测量。qPCR反应是通过将2.5μL激酶洗脱液添加至7.5μL含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的qPCR主混合物中来组装。qPCR方案由以下组成：在95℃下10分钟热启动，然后为95℃持续15秒，60℃持续1分钟，循环35次。

数据分析

使用下式计算反应百分比：

100*(测试化合物信号-阳性对照信号)/(阴性化合物信号-阳性对照信号)

其中：

测试化合物＝由客户提交的化合物

阴性对照＝DMSO(100％对照)

阳性对照＝对照化合物(0％对照)

使用以下转化将对照的百分比转化为反应百分比：

反应百分比＝(100-对照百分比)。

结合常数(Kd)

使用Hill方程式，其中Hill斜率设定为-1，用标准剂量反应曲线计算结合常数(Kd)。曲线通过Levenberg-Marquardt演算法使用非线性最小平方拟合。

测定设计：离子通道测定

细胞处理

1.细胞系由冷冻储备液，根据标准程序进行扩增。

2.将细胞以总体积20μL接种于黑壁、透明底部的聚-D-赖氨酸涂覆的384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当时间。

染料负载

1.在由1X染料和2.5mM丙磺舒组成的1X染料负载缓冲液中进行测定(适用时)。新鲜制备丙磺舒。

2.在测试之前，将细胞用染料负载。

3.细胞在37℃下孵育30-60分钟。

激动剂/开放剂形式

1.对于激动剂测定，将细胞与样品一起孵育以诱导反应。

2.在测定缓冲液中进行样品储备液的中间体稀释以产生2-5X样品。

3.将10-25μL的2-5X样品添加至细胞中，并在37℃或室温下孵育30分钟。

拮抗剂/阻断剂形式

1.对于拮抗剂测定，将细胞与样品一起预孵育。

2.在测定缓冲液中进行样品储备液的中间物稀释以产生2-5X样品。

3.在染料负载之后，将细胞自孵育箱中去除，并在适当时在存在EC₈₀激动剂的情况下将10-25μL 2-5X样品添加至细胞中。将细胞在室温下在暗处孵育30分钟以平衡板温度。

信号检测

化合物活性根据FLIPR Tetra(MDS)测量。

数据分析

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。对于激动剂模式测定，使用下式计算活性百分比：活性％＝100％x(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(平均MAX对照配体-媒剂对照的平均RLU)。

对于拮抗剂，使用下式计算抑制百分比：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(EC₈₀对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。

测定设计：转运体测定

细胞处理

1.细胞系由冷冻储备液，根据标准程序进行扩增。

2.将细胞以总体积25μL接种于黑壁、透明底部、聚-D-赖氨酸涂覆的384孔微孔板中，并在测试之前在37℃下孵育适当时间。

阻断剂/拮抗剂形式

1.在细胞接种和孵育之后，去除培养基并添加25μL含1X化合物的1X HBSS/0.1％BSA。

2.化合物与细胞一起在37℃下孵育30分钟。

染料负载

1.在由1X染料、1X HBSS/20mM Hepes组成的1X染料负载缓冲液中进行测定。

2.在化合物孵育之后，将25μL 1X染料添加至孔中。

3.细胞在37℃下孵育30-60分钟。

信号检测

在染料孵育之后，将微孔板转移到PerkinElmer Envision仪器，用于荧光信号检测。

数据分析

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。

对于阻断剂模式测定，使用下式计算抑制百分比：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(阳性对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))。

测定设计：酶测定

酶制剂

酶制剂来源于不同供应商：AChE(R&D Systems)、COX1和COX2(BPS Bioscience)、MAOA(Sigma)、PDE3A和PDE4D2(Signal Chem)。

酶活性测定

1.酶测定通过测量随时间推移底物的消耗或产物的产生来测定酶活性。在各酶测定中使用不同检测方法分别测量底物和产物大于100的值的浓度。

2.ACHE：在添加底物之前，在室温下预孵育酶和测试化合物15分钟。添加硫代乙酰胆碱和DTNB，并在室温下孵育30分钟。通过测量405nm处的吸光度来检测信号。

3.COX1&COX2：在测定缓冲液(40mM Tris-HCl，1X PBS，0.5mM酚，0.01％吐温-20+100nM高铁血红素)中稀释酶储备液，并使其在室温下用化合物平衡30分钟(结合孵育)。制备花生四烯酸(1.7μM)和Ampliflu红(2.5μM)并分配到反应板中。在590nm的发射检测和544nm的激发波长下，立即在荧光仪上读取板。

4.MAOA：酶和测试化合物在37℃下预孵育15分钟，然后添加底物。通过添加犬尿胺(kynuramine)开始反应，并在37℃下孵育30分钟。通过添加NaOH终止反应。通过在380nm的发射检测和310nm的激发波长下的荧光光谱读数来测定所形成的4-氢化喹啉的量。

5.PDE3A&PDE4D2：在添加底物之前，在室温下预孵育酶和测试化合物15分钟。添加cAMP底物(浓度等于EC₈₀)，并在室温下孵育30分钟。通过添加9mM IBMX终止酶反应。使用

cAMP检测试剂盒检测信号。

信号检测

对于各测定，将微孔板转移到PerkinElmer Envision仪器，并如所描述的进行读数。

数据分析

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。对于酶活性测定，使用下式计算抑制百分比：抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(阳性对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)。

表3：测定中的靶标名称和参考化合物活性(阳性对照)

实施例6：人血清素转运体(SERT，SLC6A4)功能性拮抗剂摄取测定

使用拮抗剂放射性配体测定(Tatsumi,M.等人，(1999),Eur.J.Pharmacol.,368:277-283)评估苯并噻吩衍生物对如CHO细胞中表达的人5-HT转运体(hSERT)的抑制。使用闪烁法将化合物结合计算为2nM[³H]丙咪嗪的结合抑制百分比，并使用Cheng Prusoff方程计算抑制常数(Ki)。在三个试验中在300、94.868、30、9.4868、0.3和0.94868μM下测定测试化合物。

所有测试化合物在所测试浓度范围内显示hSERT的抑制。当化合物为单胺转运体的底物而非仅抑制剂时，已知IC₅₀值低估了其与这些转运体的相互作用的效力(Ilic,M.等人，(2020),Frontiers in Pharmacology 11:673)。

表4：人血清素转运体功能性拮抗剂摄取测定

实施例7：人单胺转运体(hMAT)释放

为了评估苯并噻吩衍生物对胞外多巴胺和血清素浓度的影响，使用稳定表达人单胺转运体、多巴胺(hDAT)和血清素(hSERT)转运体的中国仓鼠卵巢细胞进行血清素和多巴胺释放的体外测量。右旋苯丙胺和去乙氟苯丙胺(norfenfluramine)分别用作多巴胺和血清素的参考释放剂。

测定结果表明，苯并噻吩衍生物与DA相比在释放5-HT方面更有效，其中DAT与SERT比率表明MDMA样作用，并表明与苯丙胺和具有较高DAT与SERT比率的其他物质相比滥用倾向降低。此外，5-EAPBT似乎为部分DAT底物，其中与参考释放剂苯丙胺相比，高浓度产生有限多巴胺释放。这表明5-EAPBT将呈现超过自其DAT与SERT比率可预期的滥用倾向的进一步降低。

图7为5-MAPBT对单胺释放的影响的图。图8为5-EAPBT对单胺释放的影响的图。图9为6-MAPBT对单胺释放的影响的图。图10为Bk-5-MAPBT对单胺释放的影响的图。

表5：5-MAPB对DAT和SERT的影响

*DAT/SERT比率在本文以(DAT EC₅₀)^-1/(SERT EC₅₀)^-1计算，其中较大数字指示更高的DAT选择性。

hSERT释放测量方法

将表达人SERT的中国仓鼠卵巢细胞在实验前一天以单一密度(5000个细胞/测定)接种在具有标准培养基的Cytostar^TM(PerkinElmer)平板中。将细胞在37℃下在5％CO₂下孵育过夜。实验当天，将培养基置换为具有150nM的单一浓度[³H]血清素的孵育缓冲液(140mMNaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO₄、0.1mM KH₂PO₄、10mM HEPES，pH 7.4)。比较不含放射性配体的孵育缓冲液与含有[³H]血清素的孵育缓冲液中的释放的实验确定，后者提供了更好的信号稳定性。因此，将其用于实验。

在对照孔中，通过添加参考对照丙咪嗪(100μM)验证hSERT摄取的特异性。

使用两种对照条件：(1)仅缓冲液(具有1％DMSO浓度以匹配测试化合物条件)以验证释放的背景水平；和(2)一种参考SERT底物化合物(100μM的去乙氟苯丙胺)，使得能够计算相对E_max。DMSO浓度自0.1％变化至3％的先期研究指示，信号在较高DMSO浓度下降低，但1％DMSO下保留良好特性。

将细胞在室温下以不同孵育时间孵育并计数放射活性。在1e-10、1e-09、1e-08、1e-07、1e-06、1e-05和1e-04M的浓度测量测试化合物。各实验重复两次(n＝2)进行，并且在两个抑制时间(60和90)计算结果。

hDAT释放测量方法

将表达人DAT的中国仓鼠卵巢细胞在实验前一天以一种单一密度(2500个细胞/测定)接种在具有标准培养基的Cytostar^TM平板中。将细胞在37℃下在5％CO₂下孵育过夜。实验当天，培养基更换为具有300nM单一浓度的[³H]多巴胺的孵育缓冲液(TrisHCl 5mM、120mM NaCl、5.4mM KCl、1.2mM MgSO₄、1.2mM CaCl₂、葡萄糖5mM、7.5mM HEPES，pH 7.4)。比较不含放射性配体的孵育缓冲液与含有[³H]多巴胺的孵育缓冲液中的释放的实验确定，后者提供了更好的信号稳定性。因此，将其用于实验。

在对照孔中，通过添加参考对照GBR 12909(10μM)验证DAT摄取的特异性。

对于所有测定，采用三种参考条件：(1)仅含放射性配体的缓冲液，以验证释放的对照水平，(2)具有1％DMSO(用以溶解测试化合物的溶剂)的缓冲液，(3)100μM苯丙胺(在1％DMSO中)，以使得能够计算相对E_max。

统计分析

使用R程序包drm(以拟合回归模型)和LL.4(以限定对数逻辑回归模型的结构)来计算EC/IC₅₀。将值与以下函式拟合：

f(x)＝c+(d-c)/(1+exp(b(log(x)-log(e)))

其中b＝Hill系数，c＝最小值，d＝最大值，和e＝EC₅₀/IC₅₀。

在两个稳定抑制时间(60和90分钟)计算两次实验重复的值，得到各化合物和转运体的EC₅₀和其他参数的四个估值。对这些四个值求平均以产生各化合物和转运体的最终估值。

实施例8：神经质减少的共情激发作用的评估

神经质减少的共情激发作用可使用对负面评价的短暂恐惧修订版(BFNE)测量为社会焦虑减少(Carleton等人，2006,Depression and Anxiety,23(5),297-303；Leary,1983,Personality and Social Psychology bulletin,9(3),371-375)。此包含12个项目的Likert量表调查问卷测量了因担心被他人贬低或敌视而产生的忧虑和痛苦。评级使用五分Likert量表，其中最低、中间和最高值标记有“远低于正常”、“正常值”和“远高于正常”。可在治疗药物作用之前和期间重复应用BFNE。指示参与者回答其在过去一小时的感觉，或在药物作用期间的其他感觉。减去基线的反应通常用于统计模型中。

实施例9：共情激发作用真实感的评估

共情激发作用真实感可以使用由Baggott等人(Journal of Psychopharmacology2016,30.4:378-87)修改的真实感清单(Kernis&Goldman.2006.Advances inexperimental social psychology,38,283-357)来衡量。该工具的管理和评分与BFNE几乎相同。真实感清单由以下项目组成，每个项目都按1-5的等级进行评分，部分项目按照Kernis&Goldman的规定进行反向评分：

·我对自己的感受感到困惑。

·我觉得我会假装享受某事，而实际上我并没有享受。

·不管是好是坏，我都知道我到底是谁。

·我明白为什么我相信我对自己所做的事情

·我希望与我亲近的人了解我的长处。

·我积极地了解我的哪些自我方面可以组合在一起形成我的核心或真实自我。

·客观地考虑到我的局限和不足，我感到极其不适。

·我觉得我会用我的沉默或点头来表示同意别人的陈述或立场，即使我真的不同意。

·我非常清楚我为什么做我所做的事情。

·如果回报足够，我愿意为别人改变自己。

·我发现假装自己不是真实的自己很容易。

·我希望与我亲近的人了解我的弱点。

·我发现难以批判性地评估自己。(未改变)

·我没有接触到我最深的想法和感受。

·我觉得我会向那些与我亲近的人表达我对他们的真正关心。

·我很难接受我个人的错误，所以我试着用更积极的方式来表达它们。

·我觉得我把身边的人理想化了，而不是客观地看待他们真实的样子。

·如果被问到，我亲近的人可以准确地描述我是什么样的人。

·我宁愿忽略我最黑暗的想法和感受

·我知道我不是真正的自己的时候。

·我能够区分对我的核心或真实自我重要的自我方面和不重要的自我方面。

·如果我身边的人发现了我内心深处的东西，他们会感到震惊或惊讶。

·了解与我关系密切的人的需求和愿望对我来说很重要。

·我希望身边的人了解真实的我，而不仅仅是我的公众形象或“印象”。

·我可以以符合我个人价值观的方式行事，即使其他人批评我或拒绝我这样做。

·如果一个亲密的人和我有分歧，我宁愿忽略这个问题，也不愿建设性地解决这个问题。

·我觉得我会做一些我不想做的事情，只是为了避免让别人失望。

·我的行为表达了我的价值观。

·我积极尝试尽可能地了解自己。

·我觉得我宁愿自我感觉良好，也不愿客观地评估我个人的局限和缺点。

·我的行为表达了我个人的需要和愿望。

·我有一张“假面孔”给别人看。

·我觉得我会花很多精力去追求那些对别人来说很重要的目标，尽管这些目标对我来说并不重要。

·我没有接触对我来说重要的事情。

·我试图阻止我对自己的任何不愉快的感觉。

·我怀疑我是否真的知道我一生想要完成什么。

·我对自己过于挑剔。

·我了解自己的动机和愿望。

·我觉得我会否认我收到的任何赞美的有效性。

·我非常重视与我亲近的人了解我到底是谁。

·我发现很难接受我已经完成的事情并对其感觉良好。

·如果有人指出或关注我的缺点之一，我会迅速将其从脑海中抹去并忘记。

·无论我们身处何种环境，与我亲近的人都可以相信我就是我自己。

·我在亲密关系中的开放和诚实对我来说极其重要。我愿意通过表达我对事物的真实信念来承受负面后果。

实施例10：共情激发剂的副作用的评价

共情激发剂的不良作用包括形成对共情激发剂的耐受性、头痛、难以专注、缺乏食欲、缺乏精力和情绪下降。为了测量这些不良作用，可要求患者完成自我报告症状调查表，例如主观药物作用调查表(SDEQ)或主诉清单。SDEQ为测量由包括致幻剂例如LSD的药物引起的感知、情绪和躯体变化的272项自我报告工具(Katz等人，1968.J Abnorm Psychology73:1–14)。其也用于测量MDMA的治疗和不良作用(Harris等人，2002.Psychopharmacology,162(4),396-405)。主诉清单为测量身体和全身不适和对共情激发剂相关的主诉敏感的66-项调查表(例如，Vizeli&Liechti.2017.Journal of Psychopharmacology,31(5),576-588)。

除了这些轻度毒性之外，MDMA还与许多更严重的毒性有关，包括但不限于急性和慢性心血管变化、肝毒性、高热综合征、低钠血症和神经毒性(参见the MDMAInvestigator's Brochure,13th Edition:March 22,2021，以及其中的参考文献，可从MAPS.org上的MDMA临床试验申办方获得)。

可替代地，可自SDEQ或主诉清单提取个体项目以便创建更集中的调查表，并减少参与者填写耗时纸张工作的负担。为测量耐受性形成，可使用治疗作用的强度的全局测量，例如问题“0至100的标度上，其中0为没有‘良好药物作用’和100为你曾感觉到的最‘良好药物作用’，你如何评价该药物的经历？”

在一些实施方式中，调查表将在患者服用MDMA或另一种共情激发剂之后大约7小时应用(指示回答自服用共情激发剂开始的时间)，并且接着在服用共情激发剂之后每日应用(指示回答针对前24小时)，持续服用共情激发剂之后至多96小时。与MDMA相比，化合物的不良作用的减少可通过比较出现的作用的强度(针对耐受性问题)或发生率(针对其他症状问题)来显示。不良作用的发生率，包括对共情激发剂产生耐受性、头痛、难以专注、缺乏食欲、缺乏精力和情绪下降可减少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％或100％。

虽然本发明就特定实施方式和应用方面进行了描述，但这些描述并不旨在以任何方式将其范围限制于任何此类实施方式和应用，并且应理解，本领域技术人员可以对本文中所说明的本发明所描述的实施方式、应用和详细信息中的许多进行修改、替换、改变和变化，而不脱离本发明的精神或如随附权利要求中所描述的本发明的范围。

Claims

1.一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

16.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

17.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

18.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

19.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

20.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

21.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

22.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

23.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

24.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

25.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

26.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

27.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

28.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

29.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

30.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

31.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

34.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

35.根据权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有式III：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

36.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

37.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式V：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

38.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

39.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式VII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

40.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

41.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式IX：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

42.根据权利要求32或权利要求34所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

43.根据权利要求32或权利要求35所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

44.根据权利要求32或权利要求40所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

45.根据权利要求32或权利要求41所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

46.根据权利要求32或权利要求41所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有共情激发特性。

48.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性特性。

49.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性特性。

50.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性特性。

51.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中与MDMA相比，所述化合物增强血清素受体依赖性治疗特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

52.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比致幻作用降低。

53.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比不希望的精神活性作用减少。

54.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比生理影响减少。

55.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比至少一种毒性作用降低。

56.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其与MDMA相比滥用可能性降低。

57.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

58.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

59.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

60.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

61.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

62.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

63.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

64.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物，其显示情感开放的治疗作用。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

68.根据权利要求67所述的化合物，其还是血清素再摄取抑制剂。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

71.根据权利要求70所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

72.根据权利要求70所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

73.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

74.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

75.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

76.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

77.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

78.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

79.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

80.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

81.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

82.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

83.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

84.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

85.根据权利要求70或权利要求71所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

86.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

87.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

88.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

89.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

90.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

91.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

92.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

93.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

94.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

95.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

96.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

97.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

98.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

99.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

100.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

101.根据权利要求70或权利要求72所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z³选自

Z⁴选自

R^5H、R^5L和R^5M独立地选自-H和-CH₃；

R^5J选自-H和-CH₃，其中如果R^5J是-H，Z³是

R^5K选自-H和-CH₃，其中如果R^5K是-H，则R^4K不能是C₂烷基；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

103.根据权利要求102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

104.根据权利要求102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式X：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

105.根据权利要求102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XI：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

106.根据权利要求102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

107.根据权利要求102所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述纯对映异构体或对映异构体富集混合物具有式XIII：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

108.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有共情激发特性。

109.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性特性。

110.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有血清素受体依赖性特性。

111.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性特性。

112.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中与外消旋体相比所述化合物增强血清素受体依赖性特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

113.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低致幻作用的对映异构体富集形式。

114.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低不希望的精神活性作用的对映异构体富集形式。

115.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低生理影响的对映异构体富集形式。

116.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低至少一种毒性作用的对映异构体富集形式。

117.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈与外消旋体相比降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

118.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

119.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

120.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

121.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

122.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

123.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

124.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

125.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

126.根据权利要求102-107中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其显示情感开放的治疗作用。

127.根据权利要求102-126中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

128.根据权利要求102-127中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

129.根据权利要求128所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其还是血清素再摄取抑制剂。

130.根据权利要求102-129中任一项所述的对映异构体富集混合物或纯对映异构体，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

131.一种化合物的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

132.根据权利要求131所述的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

133.根据权利要求131所述的对映异构体富集混合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

134.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

135.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

136.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

137.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

138.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

139.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

140.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

141.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

142.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

143.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

144.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

145.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

146.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

147.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

148.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

149.根据权利要求131或权利要求132所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

150.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

151.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

152.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

153.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

154.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

155.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

156.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

157.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

158.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

159.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

160.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

161.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

162.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

163.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

164.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

165.根据权利要求131或权利要求133所述的对映异构体富集混合物，其具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

166.一种式A、式B、式C或式D的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

Q²选自：

和

Y是卤素。

167.根据权利要求166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式A：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

168.根据权利要求166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式B：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

169.根据权利要求166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式C：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

170.根据权利要求166所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有式D：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

171.根据权利要求166、167或169中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

172.根据权利要求166、167或169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

173.根据权利要求166、168或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

174.根据权利要求166、168或170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

175.根据权利要求166或权利要求169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

176.根据权利要求166或权利要求169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

177.根据权利要求166或权利要求169所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

178.根据权利要求166或权利要求170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

179.根据权利要求166或权利要求170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

180.根据权利要求166或权利要求170所述的对映异构体富集混合物，其中所述混合物具有结构：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

181.一种式XIV的对映异构体富集混合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z⁵选自

R^5N选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

182.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有共情激发特性。

183.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有烟碱受体依赖性治疗性质。

184.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性治疗性质。

185.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有多巴胺受体依赖性治疗性质。

186.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中与外消旋体相比所述化合物增强血清素受体依赖性特性，并且降低烟碱特性或多巴胺能特性。

187.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低致幻作用的对映异构体富集形式。

188.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低不希望的精神活性作用的对映异构体富集形式。

189.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低生理影响的对映异构体富集形式。

190.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低至少一种毒性作用的对映异构体富集形式。

191.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈与外消旋体相比降低滥用可能性的对映异构体富集形式。

192.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约60％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

193.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约70％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

194.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约80％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

195.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约90％的S-对映异构体的对映异构体富集形式。

196.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约60％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

197.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约70％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

198.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约80％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

199.根据权利要求131-181中任一项所述的对映异构体富集混合物，其呈具有至少约90％的R-对映异构体的对映异构体富集形式。

200.根据权利要求131-199中任一项所述的对映异构体富集混合物，其显示情感开放的治疗作用。

201.根据权利要求131-199中任一项所述的对映异构体富集混合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、天冬氨酸盐、蔗糖酸盐、磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、氨基酸阴离子、葡糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐或酒石酸盐或其混合物。

202.根据权利要求131-201中任一项所述的对映异构体富集混合物，其既是直接5-HT_1B激动剂又是血清素释放剂。

203.根据权利要求202所述的对映异构体富集混合物，其还是血清素再摄取抑制剂。

204.根据权利要求131-203中任一项所述的对映异构体富集混合物，其具有最小或不具有5-HT_2A的直接激动作用。

205.一种用于治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的权利要求1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物。

206.根据权利要求205所述的方法，其中所施用的化合物是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z¹选自

Z²选自

R^1F和R^1G独立地选自CH₂和O；

R^5A、R^5D、R^5E和R^5H独立地选自-H或-CH₃；

R⁶和R⁷合起来是-SCH₂CH₂-或-CH₂CH₂S-；和

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

207.根据权利要求205所述的方法，其中所施用的化合物是式XIV的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

Z⁵选自

R^5N选自-H和-CH₃；

X独立地选自-F、-Cl和-Br。

208.根据权利要求205所述的方法，其中所施用的化合物是式A或式B的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^A和R^B独立地选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q¹选自

209.根据权利要求205所述的方法，其中所施用的化合物是式C或式D的化合物：

或其药学上可接受的盐或盐混合物，

其中：

R^D选自-CH₃和-CH₂CH₃；

Q²选自：

和

Y是卤素。

210.根据权利要求205-209中任一项所述的方法，其中所施用的化合物选自：

或其药学上可接受的盐或盐混合物。

213.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

214.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。

215.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

216.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

217.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是广泛性焦虑。

218.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是社交焦虑。

219.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

220.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

221.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

222.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

223.根据权利要求205-212中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

224.根据权利要求223所述的方法，其中所述进食障碍是贪食症。

225.根据权利要求223所述的方法，其中所述进食障碍是暴食症。

226.根据权利要求223所述的方法，其中所述进食障碍是厌食症。

227.根据权利要求205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

228.根据权利要求205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在居家环境中施用。

229.根据权利要求205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

230.根据权利要求205-226中任一项所述的方法，其中所述化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

231.一种药物组合物，其包含患者治疗有效量的权利要求1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

234.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是全身性施用的。

235.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是口服施用的。

236.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是施用至粘膜组织的。

237.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是直肠施用的。

238.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是局部施用的。

239.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是皮下施用的。

240.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经静脉内施用的。

241.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经肌肉内施用的。

242.根据权利要求231-233中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是经由吸入施用的。

243.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以片剂形式施用的。

244.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以囊形片形式施用的。

245.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以胶囊形式施用的。

246.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以水性乳剂形式施用的。

247.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以水溶液形式施用的。

248.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以丸剂形式施用的。

249.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以口含片形式施用的。

250.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下片剂形式施用的。

251.根据权利要求235所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下条剂形式施用的。

252.根据权利要求236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下液体形式施用的。

253.根据权利要求236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下喷雾形式施用的。

254.根据权利要求236所述的药物组合物，其中所述组合物是以舌下凝胶形式施用的。

255.根据权利要求238所述的药物组合物，其中所述组合物是以乳膏形式施用的。

256.根据权利要求238所述的药物组合物，其中所述组合物是以局部溶液形式施用的。

257.根据权利要求240所述的药物组合物，其中所述组合物是以水溶液形式施用的。

258.根据权利要求242所述的药物组合物，其中所述组合物是以粉末形式施用的。

259.根据权利要求242所述的药物组合物，其中所述组合物是以气雾剂形式施用的。

260.根据权利要求1-204或231-256中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物，用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

用于治疗宿主的中枢神经系统障碍。

263.根据权利要求260-262中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、对映异构体富集混合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗有需要的宿主的选自以下的中枢神经系统障碍：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

264.根据权利要求260-263中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述宿主是人。

265.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑症。

266.根据权利要求265所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑症是广泛性焦虑。

267.根据权利要求265所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述焦虑症是社交焦虑。

268.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

269.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

270.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

271.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

272.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是依恋障碍。

273.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症。

274.根据权利要求260-264中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

275.根据权利要求274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是贪食症。

276.根据权利要求274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是暴食症。

277.根据权利要求274所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述进食障碍是厌食症。

278.根据权利要求260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在临床环境中施用。

279.根据权利要求260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在居家环境中施用。

280.根据权利要求260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在心理治疗阶段期间施用。

281.根据权利要求260-277中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物或对映异构体富集混合物在咨询阶段期间施用。

282.根据权利要求1-204或231-259中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的用途。

283.根据权利要求282所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

284.根据权利要求1-204或231-259中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体、或对映异构体富集混合物或其药物组合物在制备用于治疗宿主的中枢神经系统障碍的药物中的用途。

287.根据权利要求284-286中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自：创伤后应激障碍、抑郁症、心境恶劣、焦虑、广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、适应障碍、喂食和进食障碍、暴食症、身体畸形综合征、成瘾、药物滥用或依赖障碍、物质使用障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、游戏障碍、赌博障碍、失忆、老年痴呆症、注意缺陷多动障碍、人格障碍、依恋障碍、自闭症和解离障碍。

288.根据权利要求284-287中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。

289.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑症。

290.根据权利要求289所述的用途，其中所述焦虑症是广泛性焦虑。

291.根据权利要求289所述的用途，其中所述焦虑症是社交焦虑。

292.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是抑郁症。

293.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是创伤后应激障碍。

294.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是适应障碍。

295.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是成瘾。

296.根据权利要求284-288中任一项所述的用途，其中所述中枢神经系统障碍是进食障碍。

297.根据权利要求1-204中任一项所述的化合物、纯R-或S-对映异构体或对映异构体富集混合物，其中所述化合物具有血清素受体依赖性和多巴胺受体依赖性活性两者。