TW202216674A - 用於心理疾病或心理強化的有益苯并呋喃組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於治療心理疾病或用於心理強化，包括用於內在接觸療法之醫藥活性苯并呋喃組合物。本發明亦包括苯并呋喃化合物、組合物及用於通常調節中樞神經系統活性且治療中樞神經系統病症之方法。

Description

用於心理疾病或心理強化的有益苯并呋喃組合物

本發明屬於用於治療心理疾病或用於心理強化，包括用於內在接觸療法之醫藥活性苯并呋喃組合物之領域。本發明亦包括苯并呋喃化合物、組合物及用於通常調節中樞神經系統活性且治療中樞神經系統病症之方法。

心理疾病，包括創傷後壓力症候群(PTSD)在社會中比大多數認識到的更常見，因為其可為沈默或隱藏的。美國國家心理衛生研究所(U.S. National Institute of Mental Health；NIMH)報導70%之全部成年人在其生活中經歷了至少一次創傷性事件，且20%之此等人將獲得PTSD。NIMH估計約3.6%之美國成年人在一年時間內患有PTSD。PTSD可顯著削地弱個人在工作、在家及在社會上起作用之能力。雖然許多人將PTSD與退伍軍人及戰鬥相關聯，但實際上，其在社會之所有態樣中普遍存在。

世界衛生組織報導抑鬱為影響所有年齡之全球至少26400萬人之嚴重醫學病症。當持久且具有甚至中等強度或嚴重強度時，抑鬱可變成嚴重的健康狀況。其為失能之主要原因且若未經治療，則可導致自殺想法及觀念，其可進展為自殺以及成癮。根據WHO，自殺為全球15-29歲中死亡之第二主要原因。

可極大影響個人在社會中通常起作用之能力的其他心理疾病尤其包括焦慮症(諸如廣泛性焦慮)、恐懼症、恐慌症、分離焦慮症、壓力相關病症、調節障礙、分離型障礙(dissociative disorder)、飲食障礙(例如貪食症、厭食症等)、注意力不足症、睡眠失調、破壞性病症、神經認知障礙、強迫症及人格障礙等。

雖然藥物治療可用或用於一系列心理疾病之臨床測試中，但此等病症保持全球較大疾病負荷且未經充分治療。此外，許多藥物治療具有數週或更長之長緩升時間，在此期間需要療法之一些患者由於急躁或認為其不起作用而停止藥物治療。

許多心理疾病由改變之神經傳遞素含量所引起、受其影響及/或可藉由其進行治療，該等神經傳遞素為將信號自一神經元跨越突觸傳輸至另一神經元。腦神經傳遞素系統包括血清素系統、去甲腎上腺素(noradrenaline/norepinephrine)系統、多巴胺系統及膽鹼激導性系統。將多巴胺、血清素及去甲腎上腺素分類為苯乙胺，且去甲腎上腺素亦為兒茶酚胺。防止神經傳遞素與其受體結合之藥物稱為受體拮抗劑。結合至受體且模擬正常神經傳遞素之藥物為受體促效劑。其他藥物在神經傳遞素已釋放之後干擾其失活，此延長其作用。此可藉由阻斷傳遞素(再吸收抑制劑)之再吸收或藉由抑制降解傳遞素之酶來達成。直接促效劑直接結合至其相關受體部位。間接促效劑藉由刺激神經傳遞素之釋放或防止神經傳遞素之再吸收來增加神經傳遞素在目標受體處之結合。

多巴胺受體參與許多神經過程，諸如激動、快樂、認知、記憶、學習及精細運動控制。其為參與獎賞路徑之主要神經傳遞素。增加多巴胺之藥物可產生欣快症。一些廣泛使用之藥物(諸如甲基安非他命(methamphetamine))改變負責自神經突觸移除多巴胺之多巴胺轉運體(dopamine transporter；DAT)之功能。

去甲腎上腺素(Norepinephrine) (亦稱為去甲腎上腺素(noradrenaline))移動身體以供活動，且在壓力或危險期間處於高水準。其集中注意力且增加覺醒及警覺性。

血清素(5-羥基色胺或「5-HT」)受體影響各種神經功能，諸如攻擊、焦慮、食慾、認知、學習、記憶、情緒及睡眠。5-HT受體為FDA批准之藥物及未經批准之藥物的目標，包括抗抑鬱劑、抗精神病劑、迷幻藥(致幻劑)及放心藥(entactogen/empathogen)。存在七個5-HT受體家族且各自具有亞型，產生高度複雜之信號傳導系統。舉例而言，當促效5-HT _2A時，其通常誘導迷幻作用，而當長期促效5-HT _2B(其相比於在大腦中更主要在外周中)時，可引起諸如瓣膜病之毒性。相比之下，5-HT _1B在促效時調節血清素激導性神經元且可能有助於放心藥之社會效應。

針對一系列心理疾病之當前治療通常涉及使用選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如西它普蘭(citalopram) (西酞普蘭(Celexa))、草酸依西普蘭(Escitalopram) (依地普侖(Lexapro))、氟西汀(Fluoxetine) (百憂解(Prozac))、帕羅西汀(Paroxetine/Paxil)及舍曲林(Sertraline) (左洛複(Zoloft))。SSRI阻斷血清素再吸收(亦即，再吸收(reuptake))至神經元中，藉此增加腦中血清素之含量。然而，SSRI通常較慢以達成臨床上有意義的益處，需要數週以產生治療作用。此外，許多患者為無反應者且根本不展示益處(Masand等人, Harv. Rev. Psychiatry, 1999, 4: 69-84；Rosen等人, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 67-85)。

相比之下，安非他酮(Bupropion/Wellbutrin)係作為去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑之抗抑鬱劑，其提供更多刺激作用，包括體重減輕。

用於治療CNS心理疾病之另一類藥物為單胺釋放劑。單胺釋放劑誘導腦中之神經元釋放一或多種單胺神經傳遞素(例如，多巴胺、血清素或腎上腺素)。單胺釋放劑快速調節受SSRI影響較慢之腦系統。然而，其刺激及欣快作用頻繁地使其具有較高濫用傾向。因此，雖然基於苯乙胺結構之單胺釋放劑，諸如安非他命(amphetamine) (苯丙胺(Benzedrine)、右旋苯丙胺(Dexedrine))及甲基安非他命(奧博特羅爾(Obetrol)、柏飛丁(Pervitin))在20世紀中期廣泛用作抗抑鬱劑，但此類藥劑現更謹慎地使用，且主要治療注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder；ADHD)。

在探索有缺陷的現有CNS心理疾病療法之替代物時，已研究各種其他類別之化學結構。舉例而言，美國公開案2020/0000747A1揭示用作暴食行為之調節劑的剛性2-胺基茚衍生物。在苯并呋喃環上具有芳基取代基之胺基烷基二氫苯并呋喃在美國專利第7,396,857號中揭示用於治療抑鬱及相關病症，且在美國專利第7,368,477號及美國公開案2008/0200541A1中揭示用於治療精神分裂症及相關病症。亦已在PCT申請案WO1994029290A1中揭示多種二級胺作為可食用動物之抗糖尿病劑及減肥劑。

雖然上述藥物可在某些患者或環境中有幫助，但強烈需要較佳之替代物。普遍使用用於自身藥物治療的未經批准之藥物推動具有更充分治療心理疾病或能夠提供心理強化之額外經批准藥物的解決方案。

放心藥(Entactogen/empathogen)已成為更多關注之焦點以解決此等嚴重健康問題中之一些。其增加真實性及情感開放性之感覺，同時減少社交焦慮(Baggott等人, Journal of Psychopharmacology 2016, 30.4: 378-87)。放心藥通常為似乎藉由釋放血清素而部分地產生其效果之單胺釋放劑，該血清素刺激下丘腦血清素激導性受體，因此觸發激素催產素之釋放，同時亦刺激腦之伏隔核區域中之細胞上之血清素激導性5-HT _1B受體。其可區別於主要為迷幻或致幻之藥物及主要為刺激劑之安非他命。最熟知的放心藥為MDMA (3,4-亞甲基二氧基甲基安非他命)。放心藥之其他實例為MDA、MBDB、MDOH及MDEA，然而，此等藥物確實具有由結合至一系列5-HT受體引起之不同且複雜的效果。

胺基烷基苯并呋喃1-(1-苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺(5-MAPB)及1-(1-苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺(6-MAPB)等經報導與放心藥共有一些效果且經歷了初步藥理學分析(Rickli等人, British Journal of Pharmacology, 2015, 172: 3412-3425；Sahai等人, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2017, 75(1-9)；Fuwa等人, The Journal of Toxicological Sciences, 2016, 41(3), 329-37)。

在實驗室環境中研究之前，此等化合物及諸如1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺(5-MBPB)之少數類似化合物最初在黑色或灰色市場上出售且用於自身藥物治療或其欣快作用(EMCDDA-Europol (2015) Annual Report on the Implementation of Council Decision 2005/387/JHA及European Drug Report, Trends and Developments (2020), European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction)。另外，美國專利第7,045,545號揭示某些胺基烷基苯并呋喃作為血清素5-HT _2C受體之促效劑。

已表明5-MAPB及6-MAPB對多種調節神經傳遞素含量之酶起作用。顯著地，外消旋5-MAPB及6-MAPB抑制血清素轉運體(SERT)、多巴胺轉運體(DAT)及去甲腎上腺素轉運體(NET) (亦即，抑制SERT、DAT及NET處之再吸收) (Eshleman等人, Psychopharmacology, 2019, 236: 939-952；Shimshoni等人, Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24)。其亦已展示影響5-HT _2A、5-HT _2B及5-HT _2C受體處之促效作用，以及與蕈毒鹼(muscarinic)、菸鹼乙醯膽鹼α4β2、去甲腎上腺素(α-1、α-2、β-1、β-2)、GABA及多巴胺(DA ₁、DA _2S、DA ₃、DA ₄)受體之相互作用(Shimshoni等人, Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24)。另外，其已展示為酶MAO-A及在較小程度上兒茶酚-o-甲基轉移酶之受質或抑制劑(Shimshoni等人, Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24)。

藉由與DAT相互作用，5-MAPB增加腦中多巴胺之胞外濃度，此與其具有一些濫用傾向一致(Sahai等人, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2017, 75(1-9))。雖然未研究該機制，但在小鼠紋狀體中亦已展示5-MAPB增加胞外血清素、多巴胺及去甲腎上腺素(Fuwa等人, The Journal of toxicological sciences, 2016, 41(3), 329-37)。外消旋5-MAPB之微量透析研究亦發現其在大鼠伏隔核中增加血清素且減少多巴胺代謝物3,4-二羥基苯乙酸之含量(Kim等人, Forensic Toxicology, 2019, 37(1), 104-12)。同一報導將外消旋5-MAPB鑑別為抑制DAT (IC ₅₀3.1 µM)及SERT (IC ₅₀8.5 µM)處之再吸收。

MDMA目前在美國處於人類臨床試驗(clinicaltrials.gov；NCT03537014)及在歐洲批准用於嚴重PTSD之心理療法階段，且已建議為適用於輔助社會認知(Preller及Vollenweider, Frontiers in Psychiatry, 2019, 10；Hysek等人, Social cognitive and affective neuroscience, 2015, 9.11, 1645-52)。FDA授予了該試驗之突破性療法指定且亦已同意擴展之訪問程序，兩者均指示有前景的結果。(Feduccia等人, Frontiers in Psychiatry, 2019, 10: 650；Sessa等人, Frontiers in Psychiatry, 2019, 10: 138)。雖然MDMA具有顯著之治療潛力，但其具有多個可能使得其對於一些患者為禁忌的特徵。此包括其產生急性欣快症、急性高血壓效應、低鈉血症之風險及氧化脅迫的能力。

對用於心理疾病、心理強化及其他CNS病症之更有效療法之迫切需要為明顯可見的且需要大量新研究及關注。

本發明之目標為提供用於治療心理疾病及心理強化之有益組合物及其用途及製造。額外目標為提供用於臨床環境，諸如諮詢(例如PTSD)及其他病症諮詢或家庭環境中之具有更快速作用之藥物，其使患者敞開以共鳴、同情及接受。另一目標為提供針對一系列CNS病症之有效治療。

本發明提供治療心理疾病及更一般而言中樞神經病症以及用於心理強化之化合物、組合物及方法的多個實施例。本發明之化合物提供作為用於治療心理疾病之治療劑，特定言之作為精神治療劑及神經治療劑高度合乎需要的有益藥理學特性。

本發明之實施例經呈現以滿足以下目標：藉由提供快速起作用且降低減少患者體驗、與療法適得其反或有不期望毒性之特性的更溫和治療劑來輔助需要心理強化或遭受其他CNS病症之患有心理疾病的個人。本發明之一個目標為提供增加自己與其他者之共鳴、同情、開放性及接受之治療組合物，其可在必要時視為治療諮詢階段之一部分，或在必要時偶然地或甚至始終視為由醫療保健提供者開處。

已意外地發現，本發明之組合物及化合物表明指示化合物在人類中快速起作用之滲透性特性。此表示相對於SSRI (針對許多CNS及心理病症之當前照護標準)之顯著改良。作用之緩慢發作為SSRI治療劑之最明顯缺點中之一者。相比之下，在一個實施例中，本發明之化合物充當速效治療，此表示臨床用途之顯著進步。有益的係，在臨床治療環境中使用通常持續一個、兩個或若干小時之速效治療劑。

在第一實施例中，已發現某些化合物之內在接觸特性可藉由以具有一種鏡像異構體相對於另一鏡像異構體之豐度的鏡像異構性增濃組合物，或(對於本文所描述之化合物中之一些)實質上純的鏡像異構體(或非鏡像異構體，在相關之情況下)之組成形式向有需要之宿主(諸如人類)投與有效量來改良。已發現，呈鏡像異構性增濃形式之某些放心藥與外消旋體不同地作用於各種5-HT受體、多巴胺受體、菸鹼乙醯膽鹼受體及去甲腎上腺素受體，從而產生不同效果，且可基於患者之所需結果來選擇彼等效果。鑒於神經傳遞素系統之複雜度，此無法預先預測。

藥物之內在接觸特性可藉由多個公開方法評定，該等方法包括(但不限於)實例28 (神經質減少之動情作用(entactogenic effect)之評估)及實例29 (真實性之動情作用之評估)中所描述的彼等。

因此，在此實施例之一個態樣中，本發明提供包含鏡像異構性增濃或(針對一些適應症)實質上鏡像異構性純的R-5-MAPB、S-5-MAPB、R-6-MAPB或R-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物的醫藥組合物。在某些態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含5-MAPB或6-MAPB之R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物：

在某些實施例中，本發明之化合物之經分離鏡像異構體展示在與針對心理疾病或心理強化之治療目標相關的所需受體及轉運體處之改良結合。

已發現，較佳具有不為外消旋混合物的此等內在接觸化合物之S-鏡像異構性增濃混合物或R-鏡像異構性增濃混合物。已意外地發現，具有更大量之S-鏡像異構體5-MAPB或6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物最大化血清素-受體依賴性治療作用，且具有更大量的5-MAPB或6-MAPB之R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物最大化菸鹼-受體依賴性治療作用。因此，本發明之一個態樣為達成血清素-受體依賴性治療作用與菸鹼-受體依賴性或多巴胺激導性治療作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡混合物或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡混合物。可根據最佳治療作用之需要來調節該作用。

因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時最大化血清素-受體依賴性治療作用且最小化非所要之菸鹼作用或多巴胺激導性作用。

在另一實施例中，R-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或R-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，包括哺乳動物(例如人類)投與時最大化菸鹼-受體依賴性或多巴胺激導性受體依賴性治療作用，同時最小化非所要作用。

已意外地發現，非外消旋之5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物具有相對較大量之一些治療作用(諸如情感開放性)，同時具有與濫用傾向相關之較小作用(諸如可察覺的『良好藥物作用』)。另外，預期任何此類濫用傾向會減弱至物質亦增加胞外血清素之程度(參見例如Wee等人, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005, 313(2), 848-854)。因此，本發明之一個態樣為達成情感治療作用與可察覺情緒作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡非外消旋混合物或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡非外消旋混合物。可根據最佳治療作用之需要來調節該作用。

因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時平衡情感開放性及可察覺情緒作用。

本發明亦提供一種調節CNS活性之方法及/或一種用於治療心理疾病，包括(但不限於)創傷後壓力症候群及適應性障礙或本文所描述之任何其他病症的方法，其包含向諸如人類之患者以有效量投與呈達成所需特性之鏡像異構性增濃形式的5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物：

。

在又其他實施例中，本發明提供一種式A、式B、式C、式D、式E或式F之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽，其藉由向患者(諸如人類)投與有效量的鏡像異構性增濃化合物以達成所需效果而用於本文所描述之用途中之任一者：

其中 R為氫或羥基； R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

；及 Y為鹵素。

可藉由謹慎地選擇鏡像異構體之平衡而最小化之非所要作用的非限制性實例包括迷幻作用、精神活性作用(諸如過度刺激或鎮靜)、生理作用(諸如暫時性高血壓或食慾抑制)、毒性作用(諸如針對腦或肝臟)、促成濫用傾向之作用(諸如欣快症或多巴胺釋放)及/或其他副作用。

本發明包括具有針對神經傳遞素轉運體之有益選擇性概況的化合物。微弱地活化NET (以降低心血管毒性風險)與降低相對於外消旋體之DAT與SERT比率(以增加相對於成癮傾向之治療作用)的平衡為由本發明之化合物及組合物顯示之內在接觸療法之所需特徵。

鏡像異構性增濃混合物為含有之一種鏡像異構體的量大於另一鏡像異構體之混合物。S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之S-鏡像異構體，且通常含有至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%之S-鏡像異構體。R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之R-鏡像異構體，且通常含有至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%之R-鏡像異構體。S或R鏡像異構體之特定比率可根據健康照護專家對患者之需要而選擇以平衡所需作用。

如本文所使用之術語鏡像異構性增濃混合物不包括外消旋混合物或純或實質上純的鏡像異構體。

本發明亦提供所描述化合物之新醫學用途，包括(但不限於)以有效量向有需要之針對以下之宿主(諸如人類)投藥：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群(body dysmorphic syndrome)、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙(attachment disorder)、自閉症或分離型障礙或本文中(包括先前技術中)所描述之任何其他病症。一種特定治療為調節障礙，其在社會中高度普遍存在且當前無法充分解決。在非限制性態樣中，治療中所使用之化合物包括例如5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB或其組合之鏡像異構性增濃組合物或實質上純的R-鏡像異構體或S-鏡像異構體。

已發現，本發明之若干苯并呋喃衍生物為直接5-HT _1B促效劑。已知極少物質為5-HT1B促效劑以及5-HT釋放劑且此等物質具有顯著毒性。舉例而言，間氯苯基哌𠯤(mCPP)為一個實例但為抗焦慮劑且誘導頭痛，從而限制任何臨床用途。

然而，MDMA本身不直接結合至5-HT _1B(Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019)。5-HT _1B促效作用值得注意，此係因為已假設此等受體之間接刺激(由升高之胞外血清素所致)需要MDMA之親社會效應(Heifets等人2019. Science translational medicine, 11(522))，而放心藥效果之其他態樣已歸因於單胺釋放(例如，Luethi及Liechti. 2020. Archives of toxicology, 94(4), 1085-1133)。因此，由所揭示化合物顯示之5-HT _1B刺激及單胺釋放之獨特比率能夠實現似乎未藉由MDMA或其他已知放心藥達成之不同治療作用概況。

迄今為止，尚未充分理解放心藥鏡像異構體及鏡像異構組合物之一般藥理學。其難以分離，且目前並不容易預測個別鏡像異構體或鏡像異構性增濃組合物之治療作用可能基於個別複合受體結合。此外，個別鏡像異構體之貢獻趨勢通常不轉變為同一類別之化合物的其他成員。舉例而言，MDMA之S-(+)-鏡像異構體比R-(-)-鏡像異構體更具精神活性，但在3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDA，僅因不存在N-甲基而不同於MDMA)中，S-(+)-鏡像異構體之活性小於其對應R-(-)-鏡像異構體(Anderson等人, NIDA Res Monogr, 1978, 22: 8-15; Nichols. J. Psychoactive Drugs, 1986, 18: 305-13)。

在安非他命(非內在接觸刺激劑)之情況下，已觀測到鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物顯示優於外消旋混合物或單獨的任一鏡像異構體之特性(Joyce等人, Psychopharmacology, 2007, 191: 669-677)。藥物阿德拉(Adderall)為安非他命之鏡像異構體之混合物的範式實例。該混合物具有相等份的外消旋安非他命及右旋安非他命混合鹽(硫酸鹽、天冬胺酸鹽及葡糖二酸鹽)，此產生右旋安非他命與左旋安非他命之間的大致3:1比率。兩種鏡像異構體足夠不同以使阿德拉得到不同於外消旋體或d-鏡像異構體之效應概況。然而，迄今為止，尚未報導或可預測本文所描述之內在接觸化合物之鏡像異構體的混合物將產生何種特性或如何在療法中使用混合物。

理解放心藥鏡像異構體之藥理學由於放心藥之治療作用並不等同於可更容易鑑別的精神活性作用之事實而進一步複雜化。此外，不同鏡像異構體可以不同及不可預測方式在效能及活性方面不同。舉例而言，當在人類中比較3,4-亞甲基二氧基-N-乙基安非他命(MDE)之鏡像異構體時，得出結論MDE之治療作用係因S-(+)-鏡像異構體所致，而R-(-)-鏡像異構體主要貢獻於非所要作用及毒性作用(Spitzer等人, Neuropharmacology, 2001, 41.2: 263-271)。相比之下，已表明MDMA之R-(-)-鏡像異構體可維持具有降低之副作用概況的(±)-MDMA之治療作用(Pitts等人, Psychopharmacology, 2018, 235.2: 377-392)。因此，不可能預測何種鏡像異構體將最佳保留或提供治療活性。雖然已至少部分地分離出5-MAPB之鏡像異構體(Kadkhodaei等人, Journal of Separation Science, 2018, 41(6): 1274-1286)，但據本發明者瞭解，在本發明之前尚未存在表徵苯并呋喃放心藥之經分離鏡像異構體之藥理學作用的任何研究。

如非限制性說明性實例9中所描述，在一個實施例中，本發明之化合物為血清素之快速釋放劑。此作用機制與血清素再吸收之抑制並行地起作用。抑制再吸收及增加釋放之組合顯著升高血清素之含量且增強治療作用。

此外，本發明之選擇化合物保持血清素轉運體(SERT)之拮抗作用，咸信其係SSRI之主要作用機制。以此方式，本發明提供以與針對包括心理疾病之許多CNS病症之當前照護標準類似的方式起作用但不存在延遲發作之關鍵缺點的化合物及方法。

最後，本發明之化合物展示對治療用途至關重要之5-HT選擇性模式。5-HT _2A受體之促效作用可造成恐懼感及幻覺感覺，但咸信5-HT _1B之促效作用與放心藥之親社會效應相關。

已意外地發現，本發明之鏡像異構性增濃組合物可選擇為5-HT _2A之不佳促效劑，但展現對5-HT _1B之活性。舉例而言，如非限制性說明性實例6中所描述，大部分化合物並不展現5-HT _2A促效劑活性，但確實展現大致5至0.05 µM或甚至3至0.10 µM之非限制性範圍內之5-HT _1B促效劑活性。重要的係，5-HT _1B促效劑活性作用經由對受體之直接作用而非作為血清素釋放之間接結果而出現。此為未預期之發現，此係因為在放心藥，包括之前的MDMA中尚未觀測到此特性。在一個實施例中，5-HT _1B受體相對於5-HT _2A受體之選擇性使得接受本發明之化合物進行治療之患者具有更放鬆且治療上富有成效的經歷。

在其他實施例中，本發明之化合物或組合物係以有效量提供以治療患有可為神經病狀(通常由神經學家治療之病狀)或精神病狀(通常由精神病學家治療之病狀)的CNS病症之宿主，通常為人類。神經病症通常為影響腦、脊髓或其他神經之結構、生物化學或正常電學功能的彼等病症。精神病狀更通常被視為心理疾病，其主要為造成顯著痛苦或個人功能損傷之想法、感覺或行為異常。

因此，所揭示化合物可以有效量使用以改善有需要之患者之神經或精神功能。神經適應症包括(但不限於)改良之神經可塑性，包括中風、腦創傷、癡呆及神經退化性疾病之治療。MDMA具有用於促進神經突生成之7.41 nM的EC ₅₀及具有快速作用之精神益處的大致為氯胺酮(ketamine)兩倍之Emax，認為該等精神益處由其促進神經可塑性，包括樹突棘之生長、突觸蛋白質之合成增加及加強突觸反應的能力介導(Ly等人Cell reports 23, 第11期(2018): 3170-3182；圖S3)。本發明之化合物可類似地視為精神成形素(psychoplastogen)，亦即，能夠誘導快速神經可塑性之小分子(Olson, 2018, Journal of experimental neuroscience, 12, 1179069518800508. https://doi.org/10.1177%2F1179069518800508)。舉例而言，在某些實施例中，所揭示之化合物及組合物可用於改善口吃(stuttering)及其他運用障礙(dyspraxia)或治療帕金森氏病(Parkinson's disease)或精神分裂症。

術語「改善精神功能」意欲包括傳統上未由神經學家治療，但有時由精神病學家治療且亦可由心理治療師、生活教練、個人健身訓練者、思考教師、諮詢師及其類似者治療的心理健康及生活狀況。舉例而言，經考慮，所揭示化合物將允許個體有效地考慮將通常擾亂或甚至壓倒之實際或可能的經歷。此包括規劃其最後時日及其財產之處置之患有致命疾病的個體。此亦包括論述其關係中之困難及如何解決該等困難之情侶。此亦包括希望更有效地規劃其職業之個體。

在其他實施例中，本發明之組合物及化合物可以有效量使用以治療宿主(通常為人類)，從而調節免疫或發炎反應。本文所揭示之化合物改變已知改變免疫功能之胞外血清素。MDMA產生免疫反應之急性時間依賴性增加及減少。

在其他實施例中，本發明提供式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X之用於本文所描述之用途中之任一者的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或組合物。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX及式X之化合物為：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。

在某些實施例中，式I至X之化合物如本文中所描述以鏡像異構性增濃形式使用以達成本發明之目標。在其他實施例中，化合物係以外消旋體或純，包括實質上純的鏡像異構體形式使用。

本發明另外包括用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX及式X之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽治療如本文中進一步描述之神經或精神中樞神經系統病症(包括心理疾病)，或提供心理強化的方法。

在其他實施例中，本發明包括用式XI、式XII及式XIII之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽治療如本文中進一步描述之神經或精神中樞神經系統病症的方法：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；及 R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃。

在此等實施例之某些態樣中，一或多種所選化合物可藉由以鏡像異構性增濃組合物或實質上純的鏡像異構體(或非鏡像異構體，在相關之情況下)，或其混合物之組成形式向有需要之宿主(諸如人類)投與有效量來改良或「調整」，該鏡像異構性增濃組合物具有一種鏡像異構體相對於另一鏡像異構體之豐度。如上文所描述，鏡像異構體彼此不同地作用於各種5-HT受體、多巴胺受體、菸鹼乙醯膽鹼受體及去甲腎上腺素受體，從而產生不同效果，且可基於患者之所需結果來選擇彼等效果。

在某些實施例中，本發明之所選化合物或混合物中之任一者係以有效量結合心理療法、認知強化或生活輔導(藥物療法)，或作為常規醫學療法之一部分投與人類患者。

化合物，包括鏡像異構性增濃化合物中之任一者可以醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物的形式使用。非限制性實例包括其中醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等鹽：HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。

本發明因此至少包括以下態樣： (i)        5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII，或式A、式B、式C、式D、式E或式F之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物、同位素衍生物或前藥，或相關之非鏡像異構性增濃形式； (ii)      式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物、同位素衍生物或前藥； (iii)     式XI、式XII或式XIII之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物、同位素衍生物或前藥； (iv)     醫藥組合物，其包含有效患者治療量的(i)、(ii)或(iii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物、同位素衍生物或前藥，視情況具有醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑； (v)       呈固體或液體、全身性、經口、局部或非經腸劑型的(iv)之醫藥學上可接受之組合物； (vi)     用於治療患有如本文所描述之任何神經或心理CNS病症之患者的方法，其包括向有需要之患者，諸如人類投與有效量之(i)、(ii)或(iii)之化合物， (vii)   用於治療以下之方法：PTSD、抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其包含向有需要之患者，通常人類投與有效量的如本文中所描述之(i)、(ii)或(iii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素衍生物或前藥； (viii)  (i)、(ii)或(iii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鹽混合物、同位素衍生物或前藥，其用於以如本文中進一步描述之有效量治療如本文所描述之任何病症； (ix)     (i)、(ii)或(iii)之化合物，其用於製造用於治療本文所描述之病症中之任一者的藥劑； (x)       (i)、(ii)或(iii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鹽混合物、同位素衍生物或前藥的用途，其用於以如本文中進一步描述之有效量治療如本文所描述之任何病症； (xi)     用於製備治療產物之製程，該等治療產物含有有效量的如本文所描述之5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物(包括呈鏡像異構性增濃形式)，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2020年6月8日申請之美國臨時申請案第63/036,382號；2020年6月30日申請之美國臨時申請案第63/046,496號；2020年7月6日申請之美國臨時申請案第63/048,616號；2020年7月23日申請之美國臨時申請案第63/055,897號；2020年8月6日申請之美國臨時申請案第63/062,434號；2021年2月13日申請之美國臨時申請案第63/149,223號；及2021年3月24日申請之美國臨時申請案第63/165,731號的權益。此等申請案之全部內容出於所有目的特此以引用之方式併入本文中。

本發明提供治療心理疾病及更一般而言中樞神經病症以及用於心理強化之化合物、組合物及方法的多個實施例。本發明之化合物提供作為用於治療心理疾病之治療劑，特定言之作為精神治療劑及神經治療劑高度合乎需要的有益藥理學特性。

本發明之實施例經呈現以滿足以下目標：藉由提供快速起作用且降低減少患者體驗、與療法適得其反或有不期望毒性之特性的更溫和治療劑來輔助需要心理強化或遭受其他CNS病症之患有心理疾病的個人。本發明之一個目標為提供增加自己與其他者之共鳴、同情、開放性及接受之治療組合物，其可在必要時視為治療諮詢階段之一部分，或在必要時偶然地或甚至始終視為由醫療保健提供者開處。

已意外地發現，本發明之組合物及化合物表明指示化合物將在人類中快速起作用之滲透性特性。此表示相對於SSRI (針對許多CNS及心理病症之當前照護標準)之顯著改良。作用之緩慢發作為SSRI治療劑之最明顯缺點中之一者。相比之下，在一個實施例中，本發明之化合物充當速效治療，此表示臨床用途之顯著進步。有益的係，在臨床治療環境中使用通常持續一個或兩個小時之速效治療劑。

1. 在某些實施例中，提供一種5-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 2. 在某些實施例中，提供一種6-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 3. 在某些實施例中，提供一種5-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 4. 在某些實施例中，提供一種6-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 5. 在某些實施例中，提供一種6-Bk-5-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 6. 在某些實施例中，提供一種6-Bk-6-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 7. 在某些實施例中，提供一種6-Bk-5-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 8. 在某些實施例中，提供一種6-Bk-6-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 9. 如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該混合物在人類中具有比對應外消旋混合物更多之動情作用。 10.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之菸鹼-受體依賴性治療作用。 11.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之血清素-受體依賴性治療作用。 12.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。 13.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少迷幻作用之平衡之鏡像異構體。 14.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少非所要精神活性作用之平衡之鏡像異構體。 15.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少生理作用之平衡之鏡像異構體。 16.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少毒性作用之平衡之鏡像異構體。 17.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少濫用可能性之平衡之鏡像異構體。 18.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% S-鏡像異構體。 19.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% S-鏡像異構體。 20.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% S-鏡像異構體。 21.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% S-鏡像異構體。 22.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% R-鏡像異構體。 23.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% R-鏡像異構體。 24.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% R-鏡像異構體。 25.      如實施例1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% R-鏡像異構體。 26.      如實施例1至25中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其展示比對應外消旋混合物更大量的情感開放性之治療作用。 27.      如實施例1至26中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。 28.      如實施例1至27中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。 29.      如實施例28之鏡像異構性增濃混合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。 30.      如實施例1至29中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。 31.      在某些實施例中，提供一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或同位素衍生物， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。 32.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式I：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 33.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式II：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 34.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式III：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 35.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式IV：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 36.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式V：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 37.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式VI：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 38.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式VII：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 39.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式VIII：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 40.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式IX：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 41.      如實施例31之化合物，其中該化合物具有式X：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 42.      如實施例31或32之化合物，其中該化合物係選自：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 43.      如實施例31或33之化合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 44.      如實施例31或37之化合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 45.      如實施例31或38之化合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 46.      如實施例31或40之化合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 47.      如實施例42之化合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 48.      如實施例43之化合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 49.      如實施例44之化合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 50.      如實施例45之化合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 51.      如實施例46之化合物，其中該化合物係選自：

， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 52.      如實施例31或37之化合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 53.      如實施例31、37或52中任一項之化合物，其中該化合物具有結構

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 54.      如實施例31、37或52中任一項之化合物，其中該化合物具有結構

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 55.      在某些實施例中，提供一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。 56.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式I：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 57.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式II：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 58.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式III：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 59.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式IV：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 60.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式V：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 61.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VI：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 62.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VII：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 63.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VIII：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 64.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式IX：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 65.      如實施例55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式X：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 66.      如實施例55或56之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 67.      如實施例55或57之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 68.      如實施例55或61之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 69.      如實施例55或62之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 70.      如實施例55或64之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

， 或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 71.      如實施例55或66之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 72.      如實施例55或67之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 73.      如實施例55或68之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 74.      如實施例55或69之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 75.      如實施例55或70之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

。 76.      如實施例55或61之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 77.      一種式XI、式XII或式XIII之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。 78.      如實施例77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XI

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 79.      如實施例77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XII

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 80.      如實施例77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XIII

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 81.      在某些實施例中，提供一種式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R為氫或羥基； R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

；及 Y為鹵素。 82.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式A

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 83.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式B

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 84.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式C

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 85.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式D

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 86.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式E

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 87.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式F

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 88.      如實施例81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 89.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 90.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 91.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 92.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 93.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 94.      如實施例81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 95.      如實施例31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有動情作用。 96.      如實施例31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有菸鹼-受體依賴性治療作用。 97.      如實施例31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有血清素-受體依賴性治療作用。 98.      如實施例31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。 99.      如實施例31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少迷幻作用之鏡像異構性增濃形式。 100.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少非所要精神活性作用之鏡像異構性增濃形式。 101.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少生理作用之鏡像異構性增濃形式。 102.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少毒性作用之鏡像異構性增濃形式。 103.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少濫用可能性之鏡像異構性增濃形式。 104.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約60% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 105.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約70% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 106.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約80% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 107.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約90% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 108.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約60% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 109.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約70% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 110.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約80% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 111.    如實施例31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約90% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。 112.    如實施例31至54或95至111中任一項之化合物，其展示情感開放性之治療作用。 113.    如實施例31至54或95至112中任一項之化合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。 114.    如實施例31至54或95至113中任一項之化合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。 115.    如實施例114之化合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。 116.    如實施例31至54或95至115中任一項之化合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。 117.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該混合物在人類中具有比對應外消旋混合物更多之動情作用。 118.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之菸鹼-受體依賴性治療作用。 119.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之血清素-受體依賴性治療作用。 120.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。 121.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少迷幻作用之平衡之鏡像異構體。 122.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少非所要精神活性作用之平衡之鏡像異構體。 123.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少生理作用之平衡之鏡像異構體。 124.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少毒性作用之平衡之鏡像異構體。 125.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少濫用可能性之平衡之鏡像異構體。 126.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% S-鏡像異構體。 127.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% S-鏡像異構體。 128.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% S-鏡像異構體。 129.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% S-鏡像異構體。 130.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% R-鏡像異構體。 131.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% R-鏡像異構體。 132.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% R-鏡像異構體。 133.    如實施例55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% R-鏡像異構體。 134.    如實施例55至94或117至133中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其展示比對應外消旋混合物更大量的情感開放性之治療作用。 135.    如實施例55至94或117至134中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。 136.    如實施例55至94或117至135中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。 137.    如實施例136之鏡像異構性增濃混合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。 138.    如實施例55至94或117至137之鏡像異構性增濃混合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。 139.    在某些實施例中，提供一種用於治療中樞神經系統病症之方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的如實施例1至138中任一項之鏡像異構性增濃混合物。 140.    在某些實施例中，提供一種用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的方法，其包含投與有效量的式XI、式XII或式XIII之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。 141.    在某些實施例中，提供一種用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的方法，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症及分離型障礙，該方法包含投與有效量的鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。 142.    如實施例139至141中任一項之方法，其中該宿主為人類。 143.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為廣泛性焦慮。 144.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為社交焦慮。 145.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。 146.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為成癮。 147.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。 148.    如實施例147之方法，其中該飲食障礙為貪食症。 149.    如實施例147之方法，其中該飲食障礙為暴食症。 150.    如實施例147之方法，其中該飲食障礙為厭食症。 151.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為依附障礙。 152.    如實施例139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為精神分裂症。 153.    如實施例139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在臨床環境中投與。 154.    如實施例139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在家庭環境或其他非臨床環境中投與。 155.    如實施例139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在心理療法階段期間投與。 156.    如實施例139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在諮詢階段期間投與。 157.    在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含有效患者治療量的如實施例31至54中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 158.    在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含有效患者治療量的如實施例1至138中任一項之鏡像異構性增濃混合物或化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 159.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係全身性投與。 160.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經口投與。 161.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物投與至黏膜組織。 162.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經直腸投與。 163.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係局部投與。 164.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經皮下投與。 165.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係靜脈內投與。 166.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係肌肉內投與。 167.    如實施例157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經由吸入投與。 168.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以錠劑形式投與。 169.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以膠囊錠形式投與。 170.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以膠囊形式投與。 171.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以水性乳液形式投與。 172.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以水溶液形式投與。 173.    如實施例157之醫藥組合物，其中該組合物係以丸劑形式投與。 174.    如實施例158之醫藥組合物，其中該組合物係以口頰錠劑形式投與。 175.    如實施例158之醫藥組合物，其中該組合物係以舌下錠劑形式投與。 176.    如實施例158之醫藥組合物，其中該組合物係以舌下含片形式投與。 177.    如實施例163之醫藥組合物，其中該組合物係以乳膏形式投與。 178.    如實施例163之醫藥組合物，其中該組合物係以局部溶液形式投與。 179.    如實施例160之醫藥組合物，其中該組合物係以水溶液形式投與。 180.    如實施例160之醫藥組合物，其中該組合物係以散劑形式投與。 181.    如實施例160之醫藥組合物，其中該組合物係以噴霧劑形式投與。 182.    在某些實施例中，提供一種如實施例1至138中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療宿主之中樞神經系統病症。 183.    在某些實施例中，提供一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物，其用於治療宿主之中樞神經系統病症：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。 184.    在某些實施例中，提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。 185.    如實施例182至184中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該宿主為人類。 186.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為焦慮症。 187.    如實施例186之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該焦慮症為廣泛性焦慮。 188.    如實施例186之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該焦慮症為社交焦慮。 189.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。 190.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為創傷後壓力症候群。 191.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為成癮。 192.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。 193.    如實施例192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為貪食症。 194.    如實施例192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為暴食症。 195.    如實施例192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為厭食症。 196.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為依附障礙。 197.    如實施例182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為精神分裂症。 198.    如實施例182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在臨床環境中投與。 199.    如實施例182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在家庭環境中投與。 200.    如實施例182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在心理療法階段期間投與。 201.    如實施例182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在諮詢階段期間投與。 202.    在某些實施例中，提供一種如實施例55至138中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療宿主之中樞神經系統病症。 203.    在某些實施例中，提供一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療宿主之中樞神經系統病症：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。 204.    在某些實施例中，提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。 205.    在某些實施例中，提供一種如實施例55至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療宿主之中樞神經系統病症的藥劑。 206.    在某些實施例中，提供一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療宿主之中樞神經系統病症的藥劑：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M獨立地選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。 207.    在某些實施例中，提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的藥劑，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。 208.    如實施例202至207中任一項之用途，其中該宿主為人類。 209.    如實施例202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為焦慮症。 210.    如實施例209之用途，其中該焦慮症為廣泛性焦慮。 211.    如實施例209之用途，其中該焦慮症為社交焦慮。 212.    如實施例202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。 213.    如實施例202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為創傷後壓力症候群。 214.    如實施例202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為成癮。 215.    如實施例202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。

I. 定義在引入本發明之元素或其較佳實施例時，冠詞「一(a/an)」、「該(the/said)」欲意謂存在該等元素中之一或多者。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包含性而非排他性的(亦即，可存在除所敍述元素以外之其他元素)。因此，如本文所使用之術語「包括(including)」、「可包括」及「包括(include)」可與片語「包括(但不限於)」互換使用。

在提供值範圍之情況下，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。

除非另外定義，否則本文中之所有技術及科學術語具有如本發明所屬之一般熟習此項技術者通常所理解的含義。除非另外陳述，否則在本文中一術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為凖。當在本文中使用彼等術語時，可輔助讀者理解所揭示實施例之其他定義如下，且此類定義可用於解譯所界定之術語。然而，定義中給出之實例通常為非詳盡的且不必解釋為限制本發明。亦應理解，取代基應遵守化學鍵結法則及與其所連接之特定分子有關的空間相容性限制。

如本文所使用之術語「CNS病症」係指神經病狀(通常由神經學家治療之病狀)或精神病狀(通常由精神病學家治療之病狀)。神經病症通常為影響腦、脊髓或其他神經之結構、生物化學或正常電學功能的彼等病症。精神病狀更通常被視為心理疾病，其主要為造成顯著痛苦或個人功能損傷之想法、感覺或行為異常。因此，所揭示化合物可以有效量使用以改善有需要之患者之神經或精神功能。神經適應症包括(但不限於)改良之神經可塑性，包括中風、腦創傷、癡呆及神經退化性疾病之治療。本發明之化合物可視為精神成形素，亦即，能夠誘導快速神經可塑性之小分子。舉例而言，在某些實施例中，所揭示之化合物及組合物可用於改善口吃及其他運用障礙或治療帕金森氏病或精神分裂症。

術語「改善精神功能」意欲包括傳統上未由神經學家治療，但有時由精神病學家治療且亦可由心理治療師、生活教練、個人健身訓練者、思考教師、諮詢師及其類似者治療的心理健康及生活狀況。舉例而言，經考慮，所揭示化合物將允許個體有效地考慮將通常擾亂或甚至壓倒之實際或可能的經歷。此包括規劃其最後時日及其財產之處置的患有致命疾病之個體。此亦包括論述其關係中之困難及如何解決該等困難之情侶。此亦包括希望更有效地規劃其職業之個體。

術語「神經傳遞功能不足(inadequate functioning of neurotransmission)」與不利影響正常健康神經傳遞之CNS病症同義使用。

本發明亦包括化合物，包括鏡像異構性增濃化合物及其用途，諸如5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XII、式A、式B、式C、式D、式E及式F，其中原子之至少一個所需同位素的量高於同位素之天然豐度，亦即同位素增濃。同位素為具有相同原子數，但具有不同質量數，亦即，質子數目相同但中子數目不同的原子。

可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。在一個非限制性實施例中，經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用 ¹⁴C)；反應動力學研究(使用例如 ²H或 ³H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析，或用於患者之放射性治療。特定言之，經 ¹⁸F標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需要。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行下文所描述之流程中或實例及製備中所揭示的程序，藉由用容易得到之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。

藉助於通用實例且不受其限制，可在達成所需結果之所描述結構中的任何位置使用氫同位素，例如氘( ²H)及氚( ³H)。替代地或另外，可使用碳同位素，例如 ¹³C及 ¹⁴C。

同位素取代(例如氘取代)可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素增濃至少60%、70%、80%、90%、95%或99%或更多。在一個非限制性實施例中，在所需位置處氘增濃90%、95%或99%。

在一個非限制性實施例中，氘原子對氫原子之取代可提供於本文所描述之化合物或組合物中。在一個非限制性實施例中，氘原子取代氫原子發生在選自以下中之任一者之基團內：Q、Z、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵或R ⁶。舉例而言，當基團中之任一者經由取代而為或含有例如甲基、乙基或甲氧基時，烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中，CDH ₂、CD ₂H、CD ₃、CH ₂CD ₃、CD ₂CD ₃、CHDCH ₂D、CH ₂CD ₃、CHDCHD ₂、OCDH ₂、OCD ₂H或OCD ₃等)。本發明化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子具有與習知地見於自然界中之原子質量不同的原子質量。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。

舉例而言，5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB及Bk-6-MAPB之氮上之甲基經受代謝移除，此產生藥理學活性代謝物。在一些實施例中，藉由氘置換N-甲基上之三個氫中之一些或全部來製備5-MAPB或6-MAPB。在一個實施例中，藉由氘置換N-甲基上之三個氫中之一些或全部來製備5-MBPB或6-MBPB。在一個實施例中，藉由氘置換N-甲基上之三個氫中之一些或全部來製備Bk-5-MAPB或Bk-6-MAPB。此產生用於鍵裂解之較高活化能及較慢形成甲基代謝物。類似地，呋喃環上之兩個氫可經一個或兩個氘置換以減少呋喃環之代謝開放及經羥基取代之代謝物的形成。

類似地，本發明之式A、式B、式C及式D之氮上的甲基經受代謝移除，此產生藥理學活性代謝物。在一個實施例中，藉由氘置換N-甲基上之三個氫中之一些或全部來製備式A或式B。在一個實施例中，藉由氘置換N-甲基上之三個氫中之一些或全部來製備式C或式D。本發明之式C及式D之一級胺保留治療作用，同時呈現不同的藥理作用概況。因此，適用時，本發明亦包括式C及式D之一級胺變異體。

式E及式F之氮上之乙基亦經受代謝移除，此產生藥理學活性代謝物。在一個實施例中，藉由氘置換N-乙基上之三個氫中之一些或全部來製備式E或式F。本發明之式E及式F之一級胺保留治療作用，同時呈現不同的藥理作用概況。因此，適用時，本發明亦包括式E及式F之一級胺變異體。

氮上之甲基或乙基在適用於5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XII時亦經受代謝移除，此產生藥理學活性代謝物。在一個實施例中，藉由氘置換N-乙基或N-甲基上之三個氫中的一些或全部來製備式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XII。本發明之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII及式XII之一級胺保留治療作用，同時呈現不同的藥理作用概況。

術語「經同位素標記之」類似物係指為「氘化類似物」、「經 ¹³C標記之類似物」或「氘化/經 ¹³C標記之類似物」的類似物。術語「氘化類似物」意謂本文所描述之化合物，藉此H同位素(亦即，氫/氕( ¹H))經H同位素(亦即，氘( ²H))取代。氘取代可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經至少一個氘取代。在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素增濃至少60%、70%、80%、90%、95%或99%或更多。在一些實施例中，氘在所需位置增濃90%、95%或99%。除非有相反指示，否則氘化在所選擇之位置處為至少80%。核苷之氘化可發生在提供所需結果之任何可置換氫處。

「烷基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子而衍生之飽和或不飽和的分支鏈、直鏈或環狀單價烴基。典型烷基包括甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基、環丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基、環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基、但-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似者。烷基應理解為包括環狀烷基，諸如環丙基、環丁基及環戊基。

「烷基」包括具有任何飽和程度或位準之基團，亦即，排他性地具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團及具有碳-碳單鍵、雙鍵及參鍵之混合物之基團。當意欲指特定飽和位準時，使用表述「烷烴基」、「烯基」及「炔基」。較佳地，烷基包含1至26個碳原子，更佳1至10個碳原子。

「鹵素」或「鹵基」意謂氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)或碘基(I)。對於含有兩個或更多個鹵素之基團(諸如-CHX ₂或-CX ₃)，且例如「在X為鹵素之情況下」，應理解各Y獨立地將選自鹵素之群。

「羥基」意謂基團-OH。

「側氧基」意謂二價基團═O。

「立體異構體」包括鏡像異構體、非鏡像異構體、外消旋混合物之組分及其組合。立體異構體可如本文所描述或藉由使用其他方法來製備或分離。

「異構體」包括立體異構體及幾何異構體，以及非鏡像異構體。幾何異構體之實例包括跨越雙鍵之順式異構體或反式異構體。其他異構體涵蓋於本發明之化合物中。異構體可以純形式或與本文所描述之化合物之其他異構體混合使用。

「促效作用」係指藉由調節劑或促效劑活化受體或酶以產生生物反應。

「促效劑」係指結合至受體或酶且活化受體以產生生物反應之調節劑。作為一非限制性實例，「5HT _1B促效劑」可用於指對於5HT _1B活性展現不超過約10、25或甚至50 μM之EC ₅₀的化合物。在一些實施例中，「促效劑」包括完全促效劑或部分促效劑。「完全促效劑」係指具有促效劑可在受體處引發之最大反應的結合至且活化受體之調節劑。「部分促效劑」係指結合至且活化給定受體，但相對於完全促效劑對受體具有部分功效(亦即，小於最大反應)之調節劑。

「拮抗作用」係指藉由調節劑或拮抗劑使受體或酶滅活。舉例而言，受體之拮抗作用係在分子與受體結合時進行，且不允許活性出現。

「拮抗劑」或「中性拮抗劑」係指結合至受體或酶且阻斷生物反應之調節劑。在不存在促效劑或反向促效劑之情況下，拮抗劑不具有活性，但可阻斷任一者的活性，從而不引起生物反應之變化。

「DAT與SERT比率」係指物質(例如，化合物或藥物)相對於增加胞外5-HT濃度而增加胞外多巴胺之傾向。此比率之較高數值指示多巴胺相比於血清素之增加更多，而較低數值指示增加5-HT大於多巴胺。確切數值視所使用之分析而定。比率在本文中計算為(DAT EC50) ^-1/(SERT EC50) ^-1。一些公開案使用用於抑制吸收之IC50而非用於引起釋放之EC50來計算此比率，此對於單胺釋放劑之物質通常產生極不同的結果。因此，重要的係鑒於所使用之分析及量測審查數值。

「IC50」係指對於生物製程之50%抑制所需的物質(例如，化合物或藥物)之濃度。舉例而言，IC50係指如適合分析中測定的物質之半最大(50%)抑制濃度(IC)。類似地，EC50係指引起基線活性與最大反應之間的一半之反應的物質之濃度。在一些情況下，在活體外分析系統中測定IC50或EC50。在如本文所使用之一些實施例中，IC50 (或EC50)係指對於受體(例如，5HT _1B)之50%抑制(或激發)所需的調節劑之濃度。

「調節(modulate/modulating/modulation)」係指特定活性、功能或分子之量、品質或效果的增加或減少。藉助於說明而非限制，G蛋白偶聯受體(例如，5-HT _1B)之促效劑、部分促效劑、拮抗劑及立體異位調節劑(例如，正向立體異位調節劑)為受體之調節劑。

「神經可塑性」係指腦在整個受試者之生活中改變其結構及/或功能之能力。腦之變化之實例包括(但不限於)適應或回應於內部及/或外部刺激(諸如因損傷所致)之能力及產生新神經突、樹突棘及突觸之能力。

如上下文中所使用，疾病之「治療(Treating/treatment)」包括(i)抑制疾病，亦即遏制或降低疾病或其臨床症狀之發展或進展；或(ii)緩解疾病，亦即使得疾病或其臨床症狀消退。舉例而言，抑制疾病將包括預防。因此，熟習此項技術者應理解，實現本發明之目的之治療所必需的治療量將例如為提供具有臨床上可診斷症狀之患者的改善之客觀標誌的量。其他此類量測、益處及替代物或臨床終點(不論單獨的或組合的)將為一般技術者所理解。

II. 本發明之化合物鏡像異構性增濃混合物為含有之一種鏡像異構體的量大於另一鏡像異構體之混合物。S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之S-鏡像異構體，且通常含有至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或更多之S-鏡像異構體。R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之R-鏡像異構體，且通常含有至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之R-鏡像異構體。S或R鏡像異構體之特定比率可根據健康照護專家對患者之需要而選擇以平衡所需作用。

如本申請案中所使用之術語鏡像異構性增濃混合物不包括外消旋混合物且不包括純異構體或實質上純的異構體。雖然如此，應理解，若呈鏡像異構性增濃形式的本文所描述之化合物達成本文所描述之治療的特定詳細列舉方法中之任一者的目標，則其可用作實質上純的異構體，包括(但不限於) 5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。

在本申請案中通常提及之對掌性碳為苯乙胺模體中之胺的α碳。當然，化合物可具有產生非鏡像異構體之額外對掌性中心。雖然如此，在本申請案中，術語「鏡像異構性增濃」中所提及之一級對掌性碳為所提供結構中之胺的α碳。

在本發明之一個態樣中，提供包含鏡像異構性增濃或鏡像異構性實質上純的R-5-MAPB、S-5-MAPB、R-6-MAPB或R-6-MAPB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含5-MAPB或6-MAPB之R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物：

在某些實施例中，本發明之化合物之經分離鏡像異構體展示在與針對心理疾病或心理強化之治療目標相關的所需受體及轉運體處之改良結合。

已發現，適用的係具有不為外消旋混合物之此等內在接觸化合物之S-鏡像異構性增濃混合物或R-鏡像異構性增濃混合物。已意外地發現，具有更大量之S-鏡像異構體5-MAPB或6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物最大化血清素-受體依賴性治療作用，而5-MAPB或6-MAPB之鏡像異構性增濃R-鏡像異構體最大化菸鹼-受體依賴性治療作用。因此，本發明之一個態樣為達成血清素-受體依賴性治療作用與菸鹼-受體依賴性或多巴胺激導性治療作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡混合物或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡混合物。可根據最佳治療作用之需要來調節該作用。

因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時最大化血清素-受體依賴性治療作用且最小化非所要之菸鹼作用或多巴胺激導性作用。

在另一實施例中，R-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或R-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，包括哺乳動物(例如人類)投與時最大化菸鹼-受體依賴性或多巴胺激導性受體依賴性治療作用，同時最小化非所要作用。

可藉由謹慎地選擇鏡像異構體之平衡而最小化之非所要作用的非限制性實例包括迷幻作用、精神活性作用(諸如過度刺激或鎮靜)、生理作用(諸如暫時性高血壓或食慾抑制)、毒性作用(諸如針對腦或肝臟)、促成濫用傾向之作用(諸如欣快症或多巴胺釋放)及/或其他副作用。

已意外地發現，非外消旋之5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物具有相對更大量之一些治療作用(諸如情感開放性)，同時具有與濫用傾向相關之較小作用(諸如可導致相對於開放性之濫用之可察覺的『良好藥物作用』，其導致更平靜及和平)。因此，本發明之一個態樣為達成情感治療作用與可察覺情緒作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡混合物或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡混合物。可根據最佳治療作用之需要來調節該作用。

因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時平衡情感開放性及可察覺情緒作用。

在某些實施例中，較佳具有S-鏡像異構性增濃混合物或R-鏡像異構性增濃混合物。已意外地發現，具有更大量的5-MAPB或6-MAPB之R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物最大化菸鹼-受體依賴性治療作用，且具有更大量的S-鏡像異構體5-MAPB或6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物最大化血清素-受體依賴性治療作用。因此，本發明之一個態樣為達成血清素-受體依賴性治療作用與菸鹼-受體依賴性治療作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡混合物或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡混合物。

因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時最大化血清素-受體依賴性治療作用且最小化非所要之菸鹼作用。

在另一實施例中，R-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或R-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，包括哺乳動物(例如人類)投與時最大化菸鹼-受體依賴性治療作用，同時最小化非所要作用。

本發明亦提供式I至X之化合物及5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、5-Bk-5-MAPB、6-Bk-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB之鏡像異構性增濃組合物或式A至F之化合物的新醫學用途，其藉由向諸如人類之患者投與有效量以治療CNS病症，包括(但不限於)治療抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙或本文中(包括先前技術中)所描述之任何其他病症。

已發現，本發明之若干苯并呋喃衍生物為直接5-HT _1B促效劑。已知極少物質為5-HT1B促效劑以及5-HT釋放劑且在彼等物質中，一些展示顯著毒性。舉例而言，間氯苯基哌𠯤(mCPP)為一個實例但為抗焦慮劑且誘導頭痛，從而限制任何臨床用途。MDMA本身不結合至5-HT _1B(Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019)。5-HT _1B促效作用值得注意，此係因為已假設此等受體之間接刺激(由升高之胞外血清素所致)需要MDMA之親社會效應(Heifets等人2019. Science translational medicine, 11(522))，而放心藥效果之其他態樣已歸因於單胺釋放(例如，Luethi及Liechti. 2020. Archives of Toxicology, 94(4), 1085-1133)。因此，由所揭示化合物顯示之5-HT _1B刺激及單胺釋放之獨特比率能夠實現無法藉由MDMA或其他已知放心藥達成之不同治療作用概況。

本發明之化合物展示對治療用途至關重要之5-HT選擇性模式。5-HT受體之各種亞型可對患者誘導不同的感覺經歷。5-HT _2A受體之促效作用可造成恐懼感及幻覺感覺，但咸信5-HT _1B之促效作用與放心藥之親社會效應相關。5-HT受體之各種亞型亦可對患者造成不同毒性風險。MDMA及其他血清素激導性藥物之投藥與低鈉血症之急性風險升高相關。眾所周知，刺激5-HT ₂受體為釋放抗利尿激素之重要觸發劑(Iovino等人Current pharmaceutical design 18, 第30期(2012): 4714-4724)。

已意外地發現，本發明之鏡像異構組合物可選擇為5-HT _2A之不佳促效劑，但展現對5-HT _1B之活性。舉例而言，如非限制性說明性實例6中所描述，大部分化合物並不展現5-HT _2A促效劑活性，但確實展現約5至0.05 µM或3至0.10 µM之範圍內之5-HT _1B促效劑活性。重要的係，5-HT _1B促效劑活性作用係經由對受體之直接作用而發生，而非血清素釋放之間接結果。此為未預期之發現，因為過去未曾在放心藥(包括MDMA)中觀測到此特性。在一個實施例中，相對於5-HT _2A受體對5-HT _1B受體之選擇性使得接受本發明之化合物進行治療之患者具有更放鬆且治療上富有成效的經歷。

由所揭示化合物顯示之5-HT _1B刺激及5-HT釋放之獨特比率能夠實現無法由MDMA或其他已知放心藥達成之治療作用及副作用的不同概況。釋放5-HT之非所要作用可為低鈉血症或食慾不振。藉由與SERT相互作用釋放5-HT且藉此增加所有血清素受體之促效作用的藥物，諸如d-氟苯丙胺(d-fenfluramine)已用作減食慾劑。類似地，已知MDMA可急性抑制食慾(參見例如Vollenweider等人Neuropsychopharmacology 19, 第4期(1998): 241-251.)。

因此，如非限制性說明性實例9中所描述，本發明之鏡像異構組合物能夠釋放5-HT，其效力(EC50)在約5至0.001 µM或1.3至0.003 µM之範圍內。因此，在另一實施例中，相對於SERT介導之5-HT釋放而傾向對5-HT _1B受體的選擇性可以讓接受本發明化合物治療之患者具有治療上富有成效之經歷，該化合物相較於血清素釋放具有更少其他副作用，諸如食慾不振或低鈉血症之風險。

本發明亦包括具有針對神經傳遞質轉運體之有益選擇性概況的化合物。微弱地活化NET (以降低心血管毒性風險)與具有相對低的DAT與SERT比率(以增加相對於成癮傾向之治療作用)的平衡為由本發明之化合物及組合物顯示之內在接觸療法之所需特徵。

在其他實施例中，本發明提供一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X之活性化合物：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。

式I至X之化合物可視需要用作外消旋混合物、鏡像異構性或非鏡像異構性增濃或實質上純的或純異構體以達成療法目標。

在其他實施例中，本發明包括式XI、式XII及式XIII之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽：

其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；及 R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃。

在其他實施例中，本發明提供一種式A、式B、式C、式D、式E或式F之鏡像異構性增濃化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽，其藉由向患者(諸如人類)投與有效量的鏡像異構性增濃化合物以達成所需效果而用於本文所描述之用途中之任一者：

其中 R為氫或羥基； R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

；及 Y為鹵素。

在此等實施例之某些態樣中，一或多種式I至XIII或式A至F之所選化合物可藉由以實質上純的鏡像異構體(或非鏡像異構體，在相關之情況下)，或替代地鏡像異構性增濃組合物之組成形式向有需要之宿主(諸如人類)投與有效量來改良或「調整」，該鏡像異構性增濃組合物具有一種鏡像異構體相對於另一鏡像異構體之豐度。以此方式，如上文所描述，鏡像異構形式彼此不同地作用於各種5-HT受體、多巴胺受體、菸鹼乙醯膽鹼受體及去甲腎上腺素受體，從而產生不同效果，且可基於患者之所需結果來選擇彼等效果。

在某些實施例中，本發明之所選化合物或混合物中之任一者係以有效量結合心理療法、認知強化或生活輔導(藥物療法)，或作為常規醫學療法之一部分投與患者。

在一個實施例中，式A及式B之化合物係例如藉由使一或多個鹵素替代α碳處連接之乙基上之一或多個氫而鹵化。

本發明亦提供在某些實施例中可用於調節CNS活性之方法及/或用於治療CNS病症，包括(但不限於)創傷後壓力症候群及適應性障礙之方法中的化合物，其包含投與式C或式D或其醫藥學上可接受之鹽：

其中R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

；及 Y為鹵素。

在一個實施例中，式C及式D之化合物係例如藉由使一或多個鹵素替代例如如位置R ^A處所定義的α碳處連接之烷基上之一或多個氫而鹵化(例如，鹵化α-乙基或α-甲基化合物)。

本發明亦提供可在用於調節CNS活性之方法及/或用於治療CNS病症，包括(但不限於)創傷後壓力症候群及適應性障礙之方法中所使用的化合物，其包含投與式E或式F或其醫藥學上可接受之鹽：

其中R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

；及 Y為鹵素。

在一個實施例中，式E及式F之化合物係例如藉由使一或多個鹵素替代例如如位置R ^A處所定義的α碳處連接之烷基上之一或多個氫而鹵化(例如，鹵化α-乙基或α-甲基化合物)。

本發明亦提供鏡像異構性增濃化合物Bk-5-MAPB及Bk-6-MAPB，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽：

。

化合物可以鏡像異構性增濃之組合物形式提供，諸如鏡像異構體之混合物，其中一種鏡像異構體係以過量存在，特定言之其過量程度為60%或更高、70%或更高、75%或更高、80%或更高、90%或更高、95%或更高或98%或更高，包括100%。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

在某些實施例中，本發明之化合物係選自：

。

本發明之某些化合物亦可以若干互變異構形式存在，該等形式包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中所描繪之化學結構涵蓋所說明化合物之所有可能的互變異構形式。舉例而言，酮-烯醇互變異構為氫自與羰基相鄰之α碳之可逆轉移，隨後雙鍵轉移。在溶液中，化合物將自發地經歷自一種互變異構體至另一互變異構體的動力學轉化直至達到平衡為止，通常很大程度上有利於酮互變異構體優於烯醇互變異構體，但視諸如溶劑、pH及溫度之因素而定。酮及烯醇互變異構體可具有可辨別之物理化學特性；然而，由於其將在溶液中互換，因此除非上下文另外明確指示，否則提及呈其酮形式之化合物(例如，其中Q為

)應理解為指代且包括呈其烯醇形式之化合物(例如，其中Q為

)。如下文所論述，化合物亦可以環鏈互變異構體之形式存在。

鏡像異構化合物之製備在此項技術中已知用於製備光學活性形式及測定活性之各種方法。此類方法包括本文所描述之標準製程及此項技術中熟知之其他類似分析。可用於獲得根據本發明之化合物之光學異構體的方法之實例包括(但不限於)以下： a)    晶體之物理分離，藉此人工分離個別鏡像異構體之宏觀晶體。若個別鏡像異構體之晶體存在(亦即，物質為聚結物)且晶體在視覺上明顯，則可使用此技術； b)   同時結晶，藉此個別鏡像異構體分別自外消旋體之溶液結晶，僅在外消旋體為固態聚結物時才可能； c)    酶解析，藉此藉助於鏡像異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋體； d)   酶學不對稱合成，合成之至少一個步驟藉以使用酶反應以獲得所需鏡像異構體之鏡像異構性純或增濃的合成前驅體之合成技術； e)    化學不對稱合成，藉此所需鏡像異構體係在於產物中產生不對稱性(亦即，對掌性)之條件下由非對掌性前驅體合成，其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成； f)    非鏡像異構體分離，藉此使外消旋化合物與將個別鏡像異構體轉化為非鏡像異構體之鏡像異構純試劑(對掌性助劑)反應。接著藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異來分離所得非鏡像異構體且隨後移除對掌性助劑以獲得所需鏡像異構體； g)   第一級及第二級不對稱轉化，藉此來自外消旋體之非鏡像異構體平衡而優先溶解來自所需鏡像異構體之非鏡像異構體，或其中優先結晶來自所需鏡像異構體之非鏡像異構體干擾平衡以使得最終大體上所有物質均轉化為來自所需鏡像異構體之結晶非鏡像異構體。接著自非鏡像異構體釋放所需鏡像異構體； h)   動力學解析，其包含藉助於鏡像異構體與對掌性鏡像異構性增濃試劑或催化劑在動力學條件下不相等之反應速率部分或完全解析外消旋體(或部分解析化合物之進一步解析)； i)    自鏡像異構性增濃前驅體進行鏡像異構特異性合成，藉此自非對掌性起始物質獲得所需鏡像異構體且其中立體化學完整性在合成過程中不會或僅最低限度地受損； j)    對掌性液相層析，藉此外消旋體之鏡像異構體係在液體移動相中藉助於其與固定相之不同相互作用而分離。固定相可由對掌性物質製得或移動相可含有另一對掌性物質以引起不同相互作用； k)   對掌性氣相層析，藉此揮發外消旋體且鏡像異構體藉助於其在氣體移動相中與含有固定鏡像異構性增濃對掌性吸附劑相之管柱的不同相互作用進行分離； l)    用對掌性溶劑萃取，藉此藉助於將一種鏡像異構體優先溶解至特定對掌性溶劑中來分離鏡像異構體；及 m)  跨越對掌性膜轉運，藉此使外消旋體與薄膜障壁接觸。障壁通常分離兩種可互溶流體，一種含有外消旋體，且驅動力(諸如濃度或壓力差)引起跨越膜障壁之優先轉運。分離由於膜之鏡像異構性增濃對掌性性質而發生，該性質使得外消旋體中僅一種鏡像異構體穿過。

在非鏡像異構存在之情況下，化合物可以向任何非鏡像異構形式或患者提供適當治療作用之形式的混合物使用，如本文中所教示。因此，在一個實施例中，本發明之化合物可以外消旋混合物形式、以R-鏡像異構體形式、以S-鏡像異構體形式或以鏡像異構性增濃混合物形式或非鏡像異構體形式投與。

以下化合物指示當指定R基團不為氫時，在何處存在一級立體中心。在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5A不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5B不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5C不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5D不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5E不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5F不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5G不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^4H不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5J不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5K不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5L不為氫。

在某些實施例中，本發明之鏡像異構體包括：

其中R ^5M不為氫。

鏡像異構性增濃醫藥組合物可藉由對掌性層析由外消旋或鏡像異構性增濃游離胺製備本發明之對掌性化合物。可由來自外消旋或鏡像異構性增濃游離胺及對掌性酸之鹽的分步結晶來製備對掌性化合物之醫藥學上可接受之鹽。替代地，游離胺可與對掌性助劑反應，且藉由層析分離鏡像異構體，隨後移除對掌性助劑以再生游離胺。此外，可在本發明化合物之合成中之任何適宜點進行鏡像異構體之分離。亦可使用對掌性合成製備本發明之化合物。

鏡像異構性增濃混合物為含有之一種鏡像異構體的量大於另一鏡像異構體之混合物。S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之S-鏡像異構體，且更典型地含有至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%之S-鏡像異構體。R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物含有至少55%之R-鏡像異構體，更典型地至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%之R-鏡像異構體。

在一個實施例中，具有較大量之R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物最大化菸鹼受體依賴性治療作用。在一個實施例中，具有更大量之S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物最大化血清素-受體依賴性治療作用。因此，在一個實施例中，S-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或S-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，例如哺乳動物(包括人類)投與時最大化血清素-受體依賴性治療作用且最小化非所要之菸鹼作用。在另一實施例中，R-5-MAPB之鏡像異構性增濃混合物或R-6-MAPB之鏡像異構性增濃混合物在向有需要之宿主，包括哺乳動物(例如人類)投與時最大化菸鹼-受體依賴性治療作用，同時最小化非所要作用。

可最小化之非所要作用之非限制性實例包括精神活性作用(諸如過度刺激或鎮靜)、生理作用(諸如暫時性高血壓或食慾抑制)、毒性作用(諸如針對腦或肝臟)、促成濫用傾向之作用(諸如欣快症或多巴胺釋放)及其他副作用。

本發明之一個態樣為達成血清素-受體依賴性治療作用與菸鹼-受體依賴性治療作用之預定組合的S-5-MAPB及R-5-MAPB之平衡混合物(非外消旋體)或S-6-MAPB及R-6-MAPB之平衡混合物(非外消旋體)。

在某些實施例中，提供5-MAPB或6-MAPB之鏡像異構性增濃製劑的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物富含S-5-MAPB。在一個實施例中，醫藥組合物富含R-5-MAPB。在一個實施例中，醫藥組合物富含S-6-MAPB。在一個實施例中，醫藥組合物富含R-6-MAPB。

下文實例1提供用於製備5-MAPB之某些鏡像異構性增濃製劑(亦即，包含S-5-MAPB及R-5-MAPB)的非限制性實例。可使用外消旋6-MAPB HCl類似地產生6-MAPB之鏡像異構性增濃製劑(亦即，S-6-MAPB、R-6-MAPB)。

本發明之醫藥組合物，包括鏡像異構性增濃醫藥組合物之特定實施例包括： a)        S-5-MAPB； b)        R-5-MAPB； c)        S-6-MAPB； d)        R-6-MAPB； e)        其中化合物為游離鹼之實施例(a)至(d)； f)         其中化合物為鹽之實施例(a)至(d)； g)        其中化合物為鹽酸鹽之實施例(f)； h)        S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； i)         S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； j)         S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； k)        S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； l)         S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； m)       S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且大於65%為S-鏡像異構體，而小於35%為R-鏡像異構體； n)        S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且大於90%為S-鏡像異構體，而小於10%為R-鏡像異構體； o)        S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體； p)        S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且小於35%為S-鏡像異構體，而大於65%為R-鏡像異構體； q)        S-5-MAPB、R-5-MAPB之混合物且小於10%為S-鏡像異構體，而大於90%為R-鏡像異構體； r)         S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； s)         S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且大於65%為S-鏡像異構體，而小於35%為R-鏡像異構體； t)         S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且大於90%為S-鏡像異構體，而小於10%為R-鏡像異構體； u)        S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且35%或更少為S-鏡像異構體，而65%或更多為R-鏡像異構體； v)        S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體； w)       S-6-MAPB、R-6-MAPB之混合物且小於10%為S-鏡像異構體，而大於90%為R-鏡像異構體。 x)        S-5-MBPB； y)        R-5- MBPB； z)        S-6- MBPB； aa)      R-6- MBPB； bb)     其中化合物為游離鹼之實施例(x)至(aa)； cc)      其中化合物為鹽之實施例(x)至(aa)； dd)     其中化合物為鹽酸鹽之實施例(cc)； ee)      S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； ff)       S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； gg)     S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； hh)     S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； ii)       S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； jj)       S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； kk)     S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； ll)       S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體； mm)   S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且小於約35%為S-鏡像異構體，而大於約65%為R-鏡像異構體； nn)     S-5-MBPB、R-5-MBPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體； oo)     S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； pp)      S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； qq)      S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； rr)        S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且約35%或更少為S-鏡像異構體，而約65%或更多為R-鏡像異構體； ss)       S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體；及 tt)        S-6-MBPB、R-6-MBPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體。 uu)      S-Bk-5-MAPB； vv)      R-Bk-5- MAPB； ww)    S-Bk-6- MAPB； xx)      R-Bk-6- MAPB； yy)      其中化合物為游離鹼之實施例(uu)至(xx)； zz)       其中化合物為鹽之實施例(uu)至(xx)； aaa)    其中化合物為鹽酸鹽之實施例(zz)； bbb)   S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； ccc)    S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； ddd)   S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； eee)    S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； fff)      S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； ggg)   S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； hhh)   S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； iii)      S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體； jjj)      S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且小於約35%為S-鏡像異構體，而大於約65%為R-鏡像異構體； kkk)   S-Bk-5-MAPB、R-Bk-5-MAPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體； lll)      S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； mmm)       S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； nnn)   S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； ooo)   S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且約35%或更少為S-鏡像異構體，而約65%或更多為R-鏡像異構體； ppp)   S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體；及 qqq)   S-Bk-6-MAPB、R-Bk-6-MAPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體。 rrr)      S-Bk-5-MBPB； sss)     R-Bk-5- MBPB； ttt)      S-Bk-6- MBPB； uuu)   R-Bk-6- MBPB； vvv)   其中化合物為游離鹼之實施例(rrr)至(uuu)； www)  其中化合物為鹽之實施例(rrr)至(uuu)； xxx)   其中化合物為鹽酸鹽之實施例(www)； yyy)   S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； zzz)    S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； aaaa)  S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且S-鏡像異構體多於R-鏡像異構體； bbbb) S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且S-鏡像異構體少於R-鏡像異構體； cccc)  S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； dddd) S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； eeee)  S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； ffff)    S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體； gggg) S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且小於約35%為S-鏡像異構體，而大於約65%為R-鏡像異構體； hhhh) S-Bk-5-MBPB、R-Bk-5-MBPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體； iiii)     S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且約65%為S-鏡像異構體，而約35%為R-鏡像異構體； jjjj)     S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且大於約65%為S-鏡像異構體，而小於約35%為R-鏡像異構體； kkkk) S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且大於約90%為S-鏡像異構體，而小於約10%為R-鏡像異構體； llll)     S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且約35%或更少為S-鏡像異構體，而約65%或更多為R-鏡像異構體； mmmm)   S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且約35%為S-鏡像異構體，而約65%為R-鏡像異構體；及 nnnn) S-Bk-6-MBPB、R-Bk-6-MBPB之混合物且小於約10%為S-鏡像異構體，而大於約90%為R-鏡像異構體。

應理解，上述實施例及實施例之類別可經組合以形成額外較佳實施例。

III. 治療包括心理疾病之 CNS 病症及用於心理強化的方法本發明提供用於治療CNS病症，包括(但不限於)如本文所描述之心理疾病，包括創傷後壓力症候群及適應性障礙的方法及用途，其包含投與如本文所描述之苯并呋喃化合物或組合物，或其醫藥學上可接受之鹽或鹽混合物。已意外地發現，此等化合物顯示有益於其作為治療劑之用途且表示相對於現有治療劑之改良的許多藥理學特性。

本發明亦提供例如用於治療包括(但不限於)以下之病症的方法：抑鬱症、輕鬱症、焦慮症及恐懼症(包括廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、創傷後壓力症候群及適應性障礙)、進食及飲食障礙(包括暴食症、貪食症及神經性厭食症)、其他暴食行為、身體畸形症候群、酒精中毒、菸草濫用(tobacco abuse)、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙(包括反社會型、回避型、邊緣型、戲劇型、自戀型、強迫型、偏執型、類分裂性及分裂型人格障礙)、依附障礙、自閉症及分離型障礙。

除治療各種疾病及病症以外，調節血清素激導性系統之活性的所採用方法尤其可用於改良非疾病狀態下之CNS功能，諸如減少神經質及心理防禦性、增加對經歷之開放性、增加創造性及輔助決策制定。

在其他實施例中，本發明之化合物或組合物係以有效量提供以治療患有可為神經病狀(通常由神經學家治療之病狀)或精神病狀(通常由精神病學家治療之病狀)的CNS病症之宿主，通常為人類。神經病症通常為影響腦、脊髓或其他神經之結構、生物化學或病因電學異常的彼等病症。精神病狀更通常被視為心理疾病，其主要為造成顯著痛苦或個人功能損傷之想法、感覺或行為異常。

因此，所揭示化合物可以有效量使用以改善有需要之患者之神經或精神功能。神經適應症包括(但不限於)改良之神經可塑性，包括中風、腦創傷、癡呆及神經退化性疾病之治療。已報導MDMA具有用於促進神經突生成之7.41 nM的EC50及具有快速作用之精神益處的大致為氯胺酮兩倍之Emax，認為該等精神益處由其促進神經可塑性，包括樹突棘之生長、突觸蛋白質之合成增加及加強突觸反應的能力介導。Ly等人之圖S3 (Cell reports 23, 第11期(2018): 3170-3182, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.022)。本發明之化合物可類似地視為精神成形素，亦即，能夠誘導快速神經可塑性之小分子(Olson, 2018, Journal of experimental neuroscience, 12, 1179069518800508. https://doi.org/10.1177%2F1179069518800508)。舉例而言，在某些實施例中，所揭示之化合物及組合物可用於改善口吃及其他運用障礙或治療帕金森氏病或精神分裂症。

術語「改善精神功能」意欲包括傳統上未由神經學家治療，但有時由精神病學家治療且亦可由心理治療師、生活教練、個人健身訓練者、思考教師、諮詢師及其類似者治療的心理健康及生活狀況。舉例而言，經考慮，所揭示化合物將允許個體有效地考慮將通常擾亂或甚至壓倒之實際或可能的經歷。此包括規劃其最後時日及其財產之處置的患有致命疾病之個體。此亦包括論述其關係中之困難及如何解決該等困難之情侶。此亦包括希望更有效地規劃其職業之個體。

在其他實施例中，本發明之組合物及化合物可以有效量使用以治療宿主(通常為人類)，從而調節免疫或發炎反應。本文所揭示之化合物改變已知改變免疫功能之胞外血清素。MDMA產生免疫反應之急性時間依賴性增加及減少。

以下非限制性實例與本文所描述之病症、適應症、使用方法或給藥方案中之任一者相關。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約99%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約99%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約99%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中R鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約99%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約95%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約90%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約85%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約80%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約75%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約70%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約65%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約60%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%。

在某些實施例中，宿主(例如人類)用有效量的5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB之鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、混合鹽、同位素衍生物或前藥治療，其中S鏡像異構體之百分比大於約55%或60%。

本發明亦提供用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之本發明化合物，包括S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB及/或R-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。

在一些實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之式A及/或式B或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之式C及/或式D或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之式E及/或式F或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種用於調節有需要之哺乳動物(包括人類)之CNS的方法，其係藉由投與醫藥學上有效量之式XI、式XII及/或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與5-MBPB及6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與5-MBPB及6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與Bk-5-MAPB及Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與Bk-5-MBPB及Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與式A及式B或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與式C及式D或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與式E及式F或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種治療與CNS中之神經傳遞功能不足有關的疾病或病症之方法，其包含在有需要之宿主中投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦提供使用S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB及/或R-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB及/或R-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB及/或R-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供向宿主(通常為人類)投與有效量的5-MBPB及/或6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物，以治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與5-MBPB及/或6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，5-MBPB及/或6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供使用有效量的式A或式B或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與式A或式B或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，式A或式B或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供使用式C或式D或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與式C或式D或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，式C或式D或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供使用式E及/或式F或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與式E及/或式F或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，式E及/或式F或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供使用Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

本發明亦提供使用Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物治療對所感知之心理威脅的不適應反應。在一個實施例中，在心理療法之情形下投與Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一個實施例中，Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或醫藥學上可接受之鹽或組合物係作為單獨治療投與。

藥物治療使用之非限制性實例利用用作佐劑(在下文，「藥物療法」)之如本文所描述的化合物或醫藥學上可接受之鹽進行的心理療法、認知強化或生活輔導通常係在每階段投與放心藥一次、兩次或很少三次或更多次之廣泛間隔階段內進行。此等階段可與每週一樣頻繁，但更通常為大致每月一次或甚至更不頻繁。在大多數情況下，患者需要少數藥物療法階段(約一個至三個)以經歷顯著臨床進展，如例如藉由心理痛苦之病徵及症狀減少、藉由一些生命域中之功能改善、藉由達到針對一些問題之令人滿意的解決方案或藉由親近及理解一些其他人的感覺增加所指示。在一些實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB及/或R-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽進行。在一些實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽進行。替代地，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽進行。在一個實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃式A及/或式B或其醫藥學上可接受之鹽進行。在一個實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃式C及/或式D或其醫藥學上可接受之鹽進行。在一個實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的鏡像異構性增濃式E及/或式F或其醫藥學上可接受之鹽進行。

在一個實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII及/或式XIII或其醫藥學上可接受之鹽進行。

在一個實施例中，心理療法、認知強化或生活輔導係使用有效量的式XI、式XII及/或式XIII或其醫藥學上可接受之鹽進行。

以下部分提供藥物療法之詳細實例。雖然描述共同程序，但此等程序意欲為說明性、非限制性實例。預期開處方醫師及療法小組可希望基於其關於患者之需要的臨床判斷指定與本文所描述之彼等不同的程序。

治療之實例方法亦可以極少變化修改以一次性治療多個患者，包括情侶或家庭。因此，「患者」應理解為意謂一或多個個體。

本發明之化合物或組合物結合習知心理療法或輔導的使用在一個實施例中，使用本發明之化合物或組合物作為藥物療法係整合至患者之持續心理療法或輔導(在下文縮寫為「心理療法」)中。若需要藥物療法之患者不處於持續心理療法中，則可開始心理療法且稍後在開處方醫師及治療心理治療師、醫師、教練、教士成員或其他類似專業人員或在此類專業人員之監督下起作用的某人(在下文，「治療師」)同意指示藥物療法且在患者與治療師之間已存在足夠會議來建立有效的聯合治療之後添加藥物療法。

若患者未經歷藥物療法，則通常會發生交談，其中療法小組之治療師或其他成員解決患者關於醫藥之問題及擔憂且使患者熟悉藥物療法輔助階段之後勤工作。治療師描述可在藥物療法階段期間預期之經歷種類。視情況，此交談之部分採用書面、錄音或交互式數位解釋，如可能在臨床試驗中之知情同意書過程中使用。治療師可另外做出承諾以支援參與者之醫療保健及健康過程。繼而，可要求患者做出其自身之承諾(諸如不傷害本身或其他人且在藥物療法之前及之後避免禁忌醫藥或藥物持續適當時期)。

本發明之化合物及組合物(或替代地，在本文中為了方便起見，「醫藥」)係在排定之心理療法階段之前或期間不久投與，其中視情況選擇時序以使得治療作用在心理療法階段開始時開始。在投與醫藥之前或在其之後不久，治療師通常在該階段期間提供其共同承諾及預期事件之一些提醒。

心理療法階段由治療師進行，該治療師視情況可遠離患者且使用適用於遠距健康或遠距醫療之通信構件(諸如電話、視訊或其他遠端雙向通訊方法)與患者通訊。視情況，使用對患者之反應或行為之視訊或其他監測來記錄或量測該階段。治療師使用其臨床判斷及可用的資料來調整患者需要之階段。許多治療師將其職責視為促進而非指導患者之經歷。此有時可涉及沈默的同理心傾聽，而其在其他時間可包括更積極的支援以幫助患者達到對其生活之新視角。

預期醫藥之治療作用將允許患者比將通常可能之治療進展更快。此等作用包括減少之神經質及增加之真實感。患者通常能夠冷靜地考慮將通常擾亂或甚至壓倒之實際或可能的經歷。除心理健康以外，此可促進決策制定及創造性。

視情況，開處方醫師可允許第二次或甚至第三次投與醫藥或另一心理治療劑以便延長治療作用。視情況，採用具有修飾釋放之醫藥製劑以使得此為不必要的。

由於排定之心理療法階段之持續時間可短於醫藥之治療作用，因此治療師可以向患者建議在心理療法階段已結束之後支援進一步心理療法進展的活動。替代地，治療師可繼續與患者一起工作，直至醫藥之治療作用在臨床上變為最小為止。

在後續非藥理學心理療法階段中，治療師及患者將通常論述患者因藥物療法階段所產生之經歷，且治療師將通常輔助患者回顧治療作用且幫助其將該等經歷併入至其日常生活中。

基於治療醫師及療法小組關於患者之需要的判斷，可視需要重複藥物療法階段。

在習知心理療法外之本發明之化合物或組合物的使用在一個實施例中，本發明之化合物或組合物係在習知心理療法外投與。此實例方法為藥物療法之更廣泛、更靈活的方法，其不以治療師之監督為中心。此等藥物療法階段可在許多不同的安靜且安全環境，包括患者之家中進行。該環境通常選擇為提供具有最少中斷之安靜環境，其中患者感覺心理安全及情緒放鬆。該環境可為患者之家，但可替代地為診所、退休中心(retreat center)或旅館房間。

在一個替代實施例中，患者定期服用醫藥以維持血液中活性化合物之治療濃度。在另一替代實施例中，視需要服用用於限定之心理療法階段的醫藥。

視情況，可遵循檢核表以製備即時環境以最小化干擾且最大化治療或決策制定益處。此檢核表可包括諸如靜默電話及其他通訊器件之物品、清潔及整理之環境、預備燈光更新、適當音樂之預備播放表及在患者不在家進行藥物療法的情況下預安排之會話結束傳輸。

在藥物療法階段之前，可存在對將為該階段之焦點之治療目標或其他生命相關目標(例如，決策制定、增加創造性或對生命之簡單理解)的初始判定。可視情況在來自治療師之支援的情況下預先判定此等目標。

視情況，治療師可幫助患者選擇刺激(諸如像片、視訊、擴增或虛擬實境場景)或小物件(諸如個人擁有物)，其將幫助使患者之注意力集中於會話之目標上或患者之更廣泛生命行程上。作為意欲為說明性而非限制性之實例，此等刺激可包括患者自其年輕時之像片，其可增加自我同情；或可包括與患者所經歷之創傷性事件或恐懼症有關之刺激，其可幫助患者再評估且改變其對此類刺激之反應。視情況，患者在無幫助之情況下(例如，在無治療師參與之情況下)選擇此等刺激，或不採用任何刺激。視情況，藉由治療師或基於會話事件即時選擇刺激，從而使對患者之益處最大化。

若患者未經歷藥物療法，則發生交談，其中治療師解決患者關於醫藥之問題及擔憂且使患者熟悉藥物療法輔助階段之後勤工作。治療師描述可在藥物療法輔助階段期間預期之經歷種類。視情況，此交談之部分採用書面、錄音或交互式數位解釋，如可能在臨床試驗中之知情同意書過程中使用。治療師可另外做出承諾以支援參與者之醫療保健及健康過程。繼而，可要求患者做出其自身之承諾(諸如不傷害本身或其他人且在藥物療法之前及之後避免禁忌醫藥或藥物持續適當時期)。

在投與醫藥之前立即審查所選會話目標及關於患者與療法小組之間進行的任何承諾或其他協定。視醫藥製劑及投藥途徑而定，醫藥之治療作用通常在一小時內開始。典型的治療作用包括減少之神經質及增加之真實感。患者通常能夠冷靜地考慮將通常擾亂或甚至壓倒之經歷或可能的經歷。除心理健康以外，此可促進決策制定及創造性。

視情況，可使用睡眠遮蔽物及具有音樂或舒緩雜訊之耳機以減少來自環境之干擾。視情況，可使用虛擬實境或沈浸式實境系統以提供支援治療過程之刺激。視情況，預選擇此等刺激；視情況，藉由個人或基於會話中之事件即時選擇刺激，從而使對患者之益處最大化。視情況，在患者希望交談之情況下，在附近或經由電話、視訊或其他通訊方法存在或可獲得患者熟知之治療師或其他個人，然而，患者可視情況在無治療師幫助之情況下經歷會話。視情況，患者可寫入或產生與所選會話目標有關之圖像。視情況，患者可練習拉伸或其他有益的身體運動，諸如瑜伽(「運動活動」)。

視情況，在其他實施例中，患者可練習包括更劇烈的身體運動之運動活動，諸如跳舞或其他有氧活動。運動活動亦可利用運動設備，諸如跑步機或腳踏車。

在一些額外實施例中，可向患者呈現音樂、視訊、聽覺訊息或其他感知刺激。視情況，可基於患者之運動或其他可量測態樣來調整此等刺激。此類調整可藉由治療師在具有或不具有電腦輔助的情況下或藉由單獨回應於該等患者態樣之電腦(包括藉由演算法或人工智慧)來進行，且「電腦」廣泛地意謂適用於此類目的之任何電子工具，不論穿戴或附接至患者(例如，手錶、健身追蹤器、「可穿戴物」及其他個人器件；生物感測器或醫學感測器；醫學器件)、不論直接耦接或連線至患者或無線連接(及包括桌上型、膝上型及筆記型電腦；平板電腦、智慧型電話及其他行動器件；及其類似者)及不論在療法室內或遠端(例如，基於雲端之系統)。

舉例而言，來自此等工具之患者的可量測態樣(例如，面部表情、眼球運動、呼吸速率、脈搏率、膚色改變、患者話音品質或內容、患者對問題之反應)可藉由減去基準值且接著乘以常數而單獨地轉換成標準化標度上之得分，且此等得分可進一步乘以常數且加在一起以產生總體得分，其可視情況藉由與連結函數(諸如分數對數函數(logit function))相乘進行轉換以產生總體得分。此得分可用於選擇或調整刺激，諸如選擇具有較高或較低之每分鐘節拍或具有較快或較慢音符的音樂；選擇具有不同情緒或自傳含義之影像、音訊或視訊；或選擇患者參與之活動(諸如特定運動、日誌登載提示或冥想語音(meditation mantra))。

應容易瞭解，患者可參與多種治療學上有益之活動，其中此類參與遵循或結合投與本發明之化合物或組合物，包括寫入關於預選之主題、參加瑜伽或其他運動活動、冥想、創造藝術、觀看像片或視訊或情緒喚起之物件、使用虛擬實境或擴增實境系統、與人交談及考慮預選之問題或主題，且應理解，此類參與可發生在具有或不具有治療師之參與或指導之情況下。

視情況，開處方醫師可允許第二次或甚至第三次投與醫藥或另一心理治療劑以便延長治療作用。視情況，採用具有修飾釋放之醫藥製劑以使得此為不必要的。

患者通常在即時環境中保持直至醫藥之急性治療作用在臨床上最小，通常在八小時內。在此點之後，該階段被視為結束。

治療計劃將通常包括與治療師之隨訪階段。在藥物療法階段已結束之後，通常在第二天，但有時在若干天後出現此隨訪階段。在此階段中，患者與治療師論述其因藥物療法階段所產生之經歷，該治療師可幫助其回顧治療作用且幫助其將該等經歷併入至其日常生活中。

基於治療醫師及療法小組關於患者之需要的判斷，可視需要重複藥物療法階段。

IV. 醫藥組合物及鹽本文所描述之化合物及組合物可以有效量作為純化學品投與，但更典型地作為針對需要此類治療之宿主(通常人類)的醫藥組合物以有效量投與以供本文所描述之病症中之任一者。本文所揭示之化合物或組合物可經口、局部、全身性、非經腸、藉由吸入、吹入或噴塗、經黏膜(例如，口頰、舌下)、經舌下、經皮、經直腸、靜脈內、主動脈內、顱內、真皮下、腹膜內、肌肉內、吸入、鼻內、皮下、經鼻或藉由其他手段，以含有習知醫藥學上可接受之載劑的劑量單位調配物形式投與。此等組合物係以醫藥技術中熟知之方式製備且包含至少一種活性化合物。(參見例如Remington, 2005, Remington: The science and practice of pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins。)

醫藥組合物可調配為任何醫藥學上適用之形式，例如呈氣溶膠、乳膏、凝膠、丸劑、注射或輸注溶液、膠囊、錠劑、糖漿、經皮貼片、皮下貼片、乾粉、吸入調配物、栓劑、口頰或舌下調配物、非經腸調配物、眼用溶液形式，或於醫學器件中。一些劑型(諸如錠劑及膠囊)細分成含有適當數量之活性組分(例如達成所需目的之有效量)的適當尺寸化單位劑量。

因此，「醫藥學上可接受之組合物」係指呈治療可為患者之宿主(通常為人類)之有效量的至少一種本發明之化合物(其可為如本文中所充分描述之鏡像異構體或非鏡像異構體之混合物)及醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑、稀釋劑或其他載劑。

在某些非限制性實施例中，醫藥組合物為在單位劑型中含有約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg的活性化合物及視情況存在之約0.1 mg至約1500 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg之額外活性劑的劑型。實例為具有至少0.1、1、5、10、20、25、40、50、100、125、150、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽或混合鹽的劑型。

本文所描述之醫藥組合物可調配成任何適合的劑型，包括錠劑、膠囊、膠囊錠、水性口服分散液、水性口服懸浮液、包括口服固體劑型之固體劑型、氣溶膠、控制釋放調配物、速熔調配物、泡騰調配物、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、凍乾調配物、丸劑、散劑、延遲釋放調配物、立即釋放調配物、修飾釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物以及混合之立即釋放及控制釋放調配物。一般言之，應以有效量投與組合物以投與一定量之本發明活性劑達成與發現在活體內有效持續在無濫用傾向的情況下有效引發所需治療作用之時段的濃度相稱之血漿含量。

在製備本發明中所採用之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑(包括經口崩解、可吞咽、舌下、口頰及咀嚼錠劑)、丸劑、散劑、口含錠、糖衣錠、口服膜、薄片、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、漿料、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物的軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、用於吸入之乾粉、用於氣化及吸入之液體製劑、局部製劑、經皮貼片、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑。組合物可調配為立即釋放、控制釋放、持續(延長)釋放或修飾釋放調配物。

本發明之組合物可藉由多個途徑投與，該等途徑在不同患者中可根據其偏好、共生病症(co-morbidities)、副作用概況及其他因素(IV、PO、經皮等)而不同。在一個實施例中，醫藥組合物包括存在熟習此項技術者已知的具有活性藥物之其他物質，諸如填充劑、載劑、凝膠、皮膚貼片、口含錠或有助於經由各種途徑(諸如(但不限於)胃腸道、經皮等)吸收及/或延長藥物作用及/或獲得較高或較穩定的血清含量或增強組合之活性藥物之治療作用的製劑之其他修飾。

在製備調配物時，可能有必要在與其他成分組合之前，碾磨活性化合物以提供適當粒度。若活性化合物為實質上不溶的，則通常將其碾磨至小於200目之粒度。若活性化合物為實質上水溶的，則通常藉由碾磨調整粒度以在調配物中提供實質上均勻的分佈，例如約40目。

適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括(但不限於)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。

組合物較佳以單位劑型形式調配，各劑量含有至少約0.05至約350 mg或更少、更佳至少約5.0至約180 mg或更少之活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類受試者及其他哺乳動物的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。

活性化合物在寬劑量範圍內有效。舉例而言，所需劑量通常屬於至少約0.01至約4 mg/kg或更低之範圍內。在治療成年人時，在單次劑量中至少約0.2至約3 mg/kg或更低之範圍為尤其較佳的。

應理解，實際上投與之化合物之量將由醫師根據相關情況來判定，該等情況包括待治療之病狀、所選之投藥途徑、所投與之一或多種實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重程度，且因此上述劑量範圍不意欲以任何方式限制本發明之範疇。

在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為例如可首先將此類較大劑量劃分成若干較小劑量以供投與。

一般而言，本發明之醫藥組合物可根據良好醫學實踐，考慮投與之方法及安排、先前及伴隨藥物治療及醫療補充劑、個別患者之臨床病狀及潛在疾病之嚴重程度、患者之年齡、性別、體重及與醫療從業者有關之其他此類因素以及所使用之特定化合物之知識來投與及給藥。因此，起始及維持劑量水準可對於整個時間內之個別患者及對於不同醫藥組合物在患者間不同，但應能夠由一般技術判定。

在一個實施例中，包含本文所描述之本發明之活性劑的散劑可經調配以包含一或多種醫藥賦形劑及香料。可例如藉由將本發明之活性劑與視情況選用之醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組合物來製備此類散劑。額外實施例亦包含懸浮劑及/或潤濕劑。此散裝摻合物均勻細分成單位劑量封裝或多劑量封裝單元。術語「均勻」意謂在封裝製程期間實質上維持散裝摻合物之均質性。

口服調配物在某些實施例中，本發明之任何所選化合物係以有效量調配於醫藥學上可接受之口服劑型中。在一個實施例中，化合物為5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為式A及/或式B或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為式C及/或式D或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為式E及/或式F或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。口服劑型可包括(但不限於)口服固體劑型及口服液體劑型。口服固體劑型可包括(但不限於)錠劑、膠囊、囊片、散劑、丸粒、多微粒物、珠粒、球體及/或其任何組合。口服固體劑型可調配為立即釋放、控制釋放、持續(延長)釋放或修飾釋放調配物。

本發明之口服固體劑型亦可含有醫藥學上可接受之賦形劑，諸如填充劑、稀釋劑、潤滑劑、界面活性劑、助滑劑、黏合劑、分散劑、懸浮劑、崩解劑、增黏劑、成膜劑、造粒助劑、調味劑、甜味劑、包衣劑、增溶劑及其組合。

在一些實施例中，本發明之固體劑型可呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或囊片)、丸劑、散劑(包括無菌包裝散劑、可分配散劑或泡騰散劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊兩者，例如由動物衍生之明膠或植物衍生之HPMC製成的膠囊，或「分散型膠囊(sprinkle capsule)」)、固體分散體、固溶體、生物溶蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑型、丸粒、顆粒或氣溶膠。在其他實施例中，醫藥調配物呈粉末形式。在再其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式，包括速熔錠劑。另外，本發明之醫藥調配物可以單個膠囊形式或以多個膠囊劑型投與。在一些實施例中，醫藥調配物係以兩個或三個或四個膠囊或錠劑形式投與。

本文所描述之醫藥固體劑型可包含本文所描述的本發明組合物之活性劑及一或多種醫藥學上可接受之添加劑，諸如相容載劑、黏合劑、複合劑、離子分散調節劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。

替代地，本文所描述之醫藥固體劑型可包含一或多種本發明之活性劑(亦即，「活性劑」；但在本文中為了方便起見，「活性劑(active agent/active agents)」均應意謂除非上下文明確指示意欲為何種或何種將適合，否則「活性劑」為僅一種藥劑或僅兩種或更多種藥劑)及一或多個醫藥學上可接受之添加劑，諸如相容載劑、黏合劑、複合劑、離子分散調節劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。

在再其他態樣中，使用標準塗佈程序，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第20版(2000)中所描述之彼等程序，在本發明調配物之活性劑周圍提供膜包衣。在一個實施例中，塗佈本發明粒子之活性劑中之一些或全部。在另一實施例中，微囊封本發明粒子之活性劑中之一些或全部。在又一實施例中，本發明之活性劑中之一些或全部為塗佈及/或微囊封有惰性賦形劑之非晶形材料。在再一實施例中，本發明粒子之活性劑未經微囊封且未經塗佈。

用於本文所描述之固體劑型的適合載劑包括阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、丙三醇、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯基乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、雙酸甘油酯、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其類似者。

用於本文所描述之固體劑型的適合填充劑包括乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105等)、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、右旋糖、葡聚糖、澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似者。

若需要，則用於本文所描述之固體劑型的適合崩解劑包括天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉(諸如National 1551或Amijel®)或羥基乙酸澱粉鈉(諸如Promogel®或Explotab®)；纖維素，諸如木材產品、微晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®)、Ac-Di-Sol、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®))、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽(諸如海藻酸鈉)；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、加拉亞膠、果膠或黃蓍；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似者。

黏合劑賦予固體口服劑型調配物內聚性：對於粉末填充之膠囊調配物，其輔助可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，且在錠劑調配物中，黏合劑確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均勻性。適用作本文所描述之固體劑型中之黏合劑的材料包括羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)及微晶纖維素(例如Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖)、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍、印度膠(ghatti gum))、艾沙婆樹殼膠漿(mucilage of isapol husks)、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如，Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似者。一般而言，粉末填充之明膠膠囊調配物中使用20-70%之黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用量隨是否使用直接壓縮、濕式造粒、輥壓或其他賦形劑(諸如本身可用作適度黏合劑之填充劑)的使用而變。熟習此項技術之調配者可判定調配物之黏合劑含量，但常見的係錠劑調配物中之黏合劑使用量為至多70%。

用於本文所描述之固體劑型的適合之潤滑劑或助滑劑包括硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉及其類似者。

用於本文所描述之固體劑型的適合稀釋劑包括糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精及其類似者。

非水溶性稀釋劑為通常用於醫藥調配中之化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉及微晶纖維素，以及微纖維素(例如密度為約0.45 g/cm3，例如Avicel®、粉末狀纖維素)及滑石。

用於本文所描述之固體劑型的適合潤濕劑包括油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS及其類似者。潤濕劑包括界面活性劑。

用於本文所描述之固體劑型的適合界面活性劑包括多庫酯及其醫藥學上可接受之鹽、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic® (BASF)及其類似者。

用於本文所描述之固體劑型的適合懸浮劑包括聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約18000之分子量)、乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、海藻酸鈉、膠(諸如(例如)黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠，包括黃原膠)、糖、纖維素(諸如(例如)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮及其類似者。

用於本文所描述之固體劑型的適合抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸鈉、維生素E TPGS、抗壞血酸、山梨酸及生育酚。

可藉由以不同比率組合超崩解劑(諸如交聯羧甲纖維素鈉)及不同級別之微晶纖維素來製備立即釋放調配物。為輔助崩解，將添加羥基乙酸澱粉鈉。

上文所列之添加劑應僅視為實例，而非限制本發明之固體劑型中可包括的添加劑類型。熟習此項技術者可根據所需之特定特性容易地判定此類添加劑之量。

口服液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液及糖漿。此等口服液體劑型可與熟習此項技術者已知用於製備液體劑型之任何醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。舉例而言，水、丙三醇、單糖漿、醇及其組合。

用於經口投與之液體劑型可呈醫藥學上可接受之乳液、糖漿、酏劑、懸浮液及溶液形式，其可含有非活性稀釋劑，諸如水。醫藥調配物及藥劑可使用無菌液體，諸如(但不限於)油、水、醇而製備為液體懸浮液或溶液，且可添加此等醫藥學上適合之界面活性劑、懸浮劑、乳化劑之組合以用於經口或非經腸投與。懸浮液可包括油。此類油包括花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油及丙二醇。諸如聚(乙二醇)之醚、諸如礦物油及石蠟脂之石油烴及水亦可用於懸浮液調配物中。

在一些實施例中，提供包含5-MAPB及/或6-MAPB之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含5-MBPB及/或6-MBPB之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含式A及/或式B之化合物之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含式C及/或式D之化合物之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含式E及/或式F之化合物之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X或其醫藥學上可接受之鹽的粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。在一些實施例中，提供包含式XI、式XII或式XIII或其醫藥學上可接受之鹽的粒子及至少一種分散劑或懸浮劑的調配物，以用於向有需要之受試者經口投與。

調配物可為用於懸浮液之散劑及/或顆粒，且在與水混合後，獲得實質上均勻之懸浮液。如本文中所描述，水性分散液可包含由多種有效粒度組成之非晶形及晶形粒子，使得藥物隨時間推移以受控方式吸收。在某些實施例中，水性分散液或懸浮液為立即釋放調配物。在另一實施例中，包含非晶形粒子之水性分散液經調配以使得本發明粒子之一部分在投與後例如約0.75小時內吸收且其餘粒子在吸收較早粒子之後2至4小時吸收。

在其他實施例中，將複合劑添加至水性分散液中導致粒子之跨度更大以延長活性劑之藥物吸收期，使得在第一小時內吸收50-80%之粒子且經約4小時吸收約90%。用於經口投與之劑型可為選自包括以下之群的水性懸浮液：醫藥學上可接受之水性口服分散液、乳液、溶液及糖漿。參見例如Singh等人, Encyclopedia of Pharm. Tech., 第2版, 754-757 (2002)。除本發明粒子之活性劑以外，液體劑型可包含添加劑，諸如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)潤濕劑；(d)至少一種防腐劑；(e)黏度增強劑；(f)至少一種甜味劑；及(g)至少一種調味劑。

用於水性懸浮液及分散液之崩解劑的實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉(諸如National 1551或Amijel®)或羥基乙酸澱粉鈉(諸如Promogel®或Explotab®)；纖維素，諸如木材產品、微晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®))、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽(諸如海藻酸鈉)；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、加拉亞膠、果膠或黃蓍；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似者。

在一些實施例中，適用於本文所描述之水性懸浮液及分散液的分散劑為此項技術中已知的，且包括親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone®)及基於碳水化合物之分散劑，諸如羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如，HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone®，例如S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68®、F88®及F108®，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamines) (例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908®，其為向乙二胺依序加成環氧丙烷及環氧乙烷衍生之四官能嵌段共聚物(BASF Corp., Parsippany, N.J.))。

在其他實施例中，分散劑係選自不包含以下試劑中之一者的群組：親水性聚合物；電解質；Tween ® 60或80；PEG；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如，HPC、HPC-SL及HPC-L)；羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M及Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu))；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯；非結晶纖維素；矽酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物；泊洛沙姆(例如，Pluronics F68®、F88®及F108®，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908 ^®)。

適用於本文所描述之水性懸浮液及分散液的潤濕劑(包括界面活性劑)為此項技術中已知的，且包括乙醯醇、甘油單硬脂酸酯(glycerol monostearate)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商購的Tweens®，諸如Tween 20®及Tween 80® (ICI Specialty Chemicals))，及聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350®及1450®以及Carbopol 934® (Union Carbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS、牛膽酸鈉、聚二甲矽氧烷、磷脂醯膽鹼及其類似者。

用於本文所描述之水性懸浮液或分散液的適合防腐劑包括山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及其鹽、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其他酯(諸如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(諸如乙醇或苯甲醇)、酚化合物(諸如苯酚)或四級化合物(諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride))。如本文中所使用，防腐劑以足以抑制微生物生長之濃度併入劑型中。

在一個實施例中，水性液體分散液可包含對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸甲酯之濃度相對於水性分散液之重量在至少約0.01重量%至約0.3重量%或更少之範圍內且對羥基苯甲酸丙酯之濃度相對於總水性分散液重量在至少約0.005重量%至約0.03重量%或更少之範圍內。在又一實施例中，水性液體分散液可包含水性分散液的至少約0.05重量%至約0.1重量%或更少之對羥基苯甲酸甲酯及至少約0.01重量%至約0.02重量%或更少之對羥基苯甲酸丙酯。

用於本文所描述之水性懸浮液或分散液的適合黏度增強劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Plasdone® S-630、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及其組合。黏度增強劑之濃度將視所選擇之試劑及所需之黏度而定。

除上文所列之添加劑以外，本發明之液體調配物亦可包含此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑、乳化劑及/或甜味劑。

在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有式A及/或式B或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有式C及/或式D或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。已使用泡騰鹽將醫藥分散於水中以供經口投與。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有式E及/或式F或其醫藥學上可接受之鹽的泡騰粉。在一個實施例中，用於經口遞送之調配物為含有以下之泡騰粉：式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。已使用泡騰鹽將醫藥分散於水中以供經口投與。已使用泡騰鹽將醫藥分散於水中以供經口投與。泡騰鹽為含有藥劑於通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸構成之乾混合物中的顆粒或粗糙散劑。當將本發明之鹽添加至水中時，酸及鹼反應釋放二氧化碳氣體，藉此引起「泡騰」。泡騰鹽之實例包括碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。可使用引起二氧化碳釋放之任何酸-鹼組合替代碳酸氫鈉與檸檬酸及酒石酸之組合，只要該等成分適用於醫藥用途且產生約6.0或較高之pH值即可。

可藉由此項技術中熟知之方法製備本文所描述之本發明錠劑。用於製備立即釋放、修飾釋放、控制釋放及延長釋放劑型(例如，呈基質錠劑、具有一或多個修飾釋放、控制釋放或延長釋放層之錠劑形式等)的各種方法及其中之媒劑為此項技術中熟知的。一般公認的方法藥典包括：Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Alfonso R. Gennaro編者, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA；及Sheth等人(1980), Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms, 第1卷, Lieberman及Lachtman編, Dekker, NY。

在某些實施例中，藉由將本發明粒子之活性劑與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組合物來製備固體劑型，例如錠劑、泡騰錠劑及膠囊。當提及此等散裝摻合組合物為均質的時，意謂本發明粒子之活性劑均勻地分散於整個組合物中，使得組合物可容易細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。個別單位劑量亦可包含膜包衣，其在口服攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。此等本發明調配物之活性劑可藉由習知醫藥技術製造。

用於製備固體劑型之習知醫藥技術包括例如以下方法中之一者或組合：(1)乾式混合、(2)直接壓縮、(3)碾磨、(4)乾式或無水造粒、(5)濕式造粒或(6)融合。參見例如Lachman等人, Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤式塗佈、熔融造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特塗佈(Wurster coating))、切向塗佈、頂部噴塗、製錠、擠壓及其類似者。

壓縮錠劑為藉由壓實散裝摻合物上文所描述之本發明調配物之活性劑而製備的固體劑型。在各種實施例中，經設計以溶解於口中之壓縮錠劑將包含一或多種調味劑。在其他實施例中，壓縮錠劑將包含包圍最終壓縮錠劑之膜。在一些實施例中，膜包衣可提供本發明調配物之活性劑的延遲釋放。在其他實施例中，膜包衣有助於患者順應性(例如，Opadry®包衣或糖衣)。包含Opadry®之膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約3%範圍內。用於延遲釋放之膜包衣通常包含2至6%之錠劑重量或7至15%之噴霧分層珠粒重量。在其他實施例中，壓縮錠劑包含一或多種賦形劑。

可例如藉由將上文所描述之本發明調配物之活性劑的散裝摻合物置放於膠囊內來製備膠囊。在一些實施例中，將本發明之調配物(非水性懸浮液及溶液)置放於軟明膠膠囊中。在其他實施例中，將本發明之調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將本發明之調配物置放於分散型膠囊中，其中膠囊可整體吞咽或在食用之前可打開膠囊且將內含物灑於食物上。在本發明之一些實施例中，治療劑量係分成多個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在一些實施例中，本發明活性劑之全部劑量係以膠囊形式遞送。

在某些實施例中，本發明之成分(包括或不包括活性劑)經濕式造粒。錠劑製備之濕式造粒製程中之個別步驟包括碾磨及篩分成分、乾粉混合、濕式聚集、造粒、乾燥及最終研磨。在各種實施例中，本發明組合物之活性劑在其經濕式造粒之後添加至醫藥調配物之其他賦形劑中。替代地，該等成分可例如經由在重型旋轉式製錠機上將粉末混合物壓縮成粗糙錠劑或「塊(slug)」來進行乾式造粒。隨後藉由研磨操作，通常藉由穿過振盪製粒機使該等塊破碎成粒狀粒子。個別步驟包括混合粉末、壓縮(製塊)及研磨(塊減少或造粒)。在步驟中之任一者中不涉及濕式黏合劑或水分。

在一些實施例中，本發明調配物之活性劑與醫藥調配物中之其他賦形劑一起乾式造粒。在其他實施例中，本發明調配物之活性劑在其經乾式造粒之後添加至醫藥調配物之其他賦形劑中。

在其他實施例中，本文所描述之本發明調配物之調配物為固體分散體。產生此類固態分散體之方法為此項技術中已知的，且包括美國專利第4,343,789號；第5,340,591號；第5,456,923號；第5,700,485號；第5,723,269號；及美國公開案第2004/0013734號。在一些實施例中，本發明之固態分散體包含本發明之非晶形及晶形活性劑兩者且與本發明調配物之習知活性劑相比可具有增強之生物可用性。在再其他實施例中，本文所描述之本發明調配物之活性劑為固溶體。固溶體併有物質以及活性劑及其他賦形劑，使得加熱混合物引起藥物溶解且接著冷卻所得組合物以得到固體摻合物，其可進一步調配或直接添加至膠囊中或壓縮成錠劑。

用於經口遞送之調配物之非限制性實例在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
S-6-MAPB	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
6-MBPB (100% R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式B化合物(100% R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式D化合物(100% R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
Bk-6-MAPB (100% R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，包含以下成分之硬明膠膠囊藉由混合該等成分且以340 mg量填充至硬明膠膠囊中來製備。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式F化合物(100% R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	205.0
α類脂酸	100.0
硬脂酸鎂	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量 ( 毫克/ 錠劑)
R-5-MAPB	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
6-MBPB (70% R-鏡像異構體、30% S-鏡像異構體)	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式B化合物(70% R-鏡像異構體、30% S-鏡像異構體)	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式D化合物(70% R-鏡像異構體、30% S-鏡像異構體)	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
Bk-6-MAPB (70% R-鏡像異構體、30% S-鏡像異構體)	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下成分之錠劑調配物。摻合且壓縮該等組分以形成各自稱重240 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式F化合物(70% R-鏡像異構體、30% S-鏡像異構體)	25.0
微晶纖維素	200.0
膠態二氧化矽	10.0
硬脂酸	5.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-6-MAPB及S-6-MAPB)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
R-6-MAPB	20.0
S-6-MAPB	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-5-MBPB及6-MBPB)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
5-MBPB (R-鏡像異構體)	20.0
6-MBPB (外消旋)	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括式A化合物之R-鏡像異構體及外消旋的式B化合物)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式A化合物(R-鏡像異構體)	20.0
式B化合物(外消旋)	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括式C化合物之R-鏡像異構體及外消旋的式D化合物)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式C化合物(R-鏡像異構體)	20.0
式D化合物(外消旋)	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-Bk-5-MAPB及Bk-6-MAPB)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	20.0
Bk-6-MAPB (外消旋)	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括式E化合物之R-鏡像異構體及外消旋的式F化合物)之錠劑。使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。將因此產生之顆粒在50-60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。接著將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將該等顆粒在壓錠機上壓縮，得到各自稱重120 mg之錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式E化合物(R-鏡像異構體)	20.0
式F化合物(外消旋)	10.0
澱粉	45.0
微晶纖維素	35.0
聚乙烯吡咯啶酮(呈10%水溶液形式)	4.0
羧甲基澱粉鈉	4.5
硬脂酸鎂	0.5
滑石	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-5-MAPB及S-5-MAPB)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
S-5-MAPB	10.0
R-5-MAPB	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-6-MBPB及5-MBPB)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
5-MBPB (外消旋)	10.0
6-MBPB (R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括外消旋的式A化合物及式B化合物之R-鏡像異構體)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式A化合物(外消旋)	10.0
式B化合物(R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括外消旋的式C化合物及式D化合物之R-鏡像異構體)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式C化合物(外消旋)	10.0
式D化合物(R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括R-Bk-6-MAPB及Bk-5-MAPB)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
Bk-5-MAPB (外消旋)	10.0
Bk-6-MAPB (R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分(包括外消旋的式E化合物及式F化合物之R-鏡像異構體)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以150 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式E化合物(外消旋)	10.0
式F化合物(R-鏡像異構體)	30.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含15 mg之S-5-MAPB之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以425 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
S-5-MAPB	15.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含100 mg之R-5-MBPB之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以510 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
5-MBPB (R-鏡像異構體)	100.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含100 mg的式A化合物之R-鏡像異構體之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以510 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式A化合物(R-鏡像異構體)	100.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含100 mg的式C化合物之R-鏡像異構體之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以510 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式C化合物(R-鏡像異構體)	100.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含100 mg之R-Bk-5-MAPB之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以510 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	100.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含100 mg的式E化合物之R-鏡像異構體之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以510 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式E化合物(R-鏡像異構體)	100.0
澱粉	407.0
硬脂酸鎂	3.0

延長釋放調配物視所需釋放特徵而定，醫藥調配物(例如口服固體劑型)可含有適合量之控制釋放劑、延長釋放劑及/或修飾釋放劑(例如延遲釋放劑)。包含本文所描述之本發明活性劑的醫藥固體口服劑型可進一步調配以提供本發明之活性劑的修飾釋放或控制釋放。在一些實施例中，本文所描述之固體劑型可調配為延遲釋放劑型，諸如包覆腸溶包衣之延遲釋放口服劑型，亦即調配為利用腸溶包衣影響胃腸道之小腸中之釋放的如本文所描述之醫藥組合物之口服劑型。包覆腸溶包衣劑型可為壓縮或模製或擠出之錠劑/模製片(mold) (包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣之活性成分及/或其他組成組分之顆粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子。包覆腸溶包衣之口服劑型亦可為含有本身包覆包衣或未包覆包衣之固體載劑或組合物之丸粒、珠粒或顆粒的膠囊(包覆包衣或未包覆包衣)。腸溶包衣亦可用於製備其他控制釋放劑型，包括延長釋放及脈衝釋放劑型。

在其他實施例中，使用脈衝式劑型遞送本文所描述之調配物之活性劑。可使用此項技術中已知之各種調配物投與包含本文所描述之本發明活性劑之脈衝式劑型。舉例而言，此類調配物包括美國專利第5,011,692號；第5,017,381號；第5,229,135號；及第5,840,329號中所描述之彼等調配物。適合於與本發明之活性劑一起使用之其他劑型描述於例如美國專利第4,871,549號；第5,260,068號；第5,260,069號；第5,508,040號；第5,567,441號；及第5,837,284號中。

在一個實施例中，控制釋放劑型為脈衝釋放固體口服劑型，其包含至少兩組粒子，各自含有如本文所描述之本發明活性劑。第一組粒子在受試者攝取時提供實質上即時劑量之本發明活性劑。第一組粒子可未包覆包衣或包含包衣及/或密封劑。第二組粒子包含包覆包衣之粒子，按該調配物中之本發明活性劑與一或多種黏合劑混合之總劑量的重量計，該等粒子可包含至少約2%至約75%或更低、較佳至少約2.5%至約70%或更低或至少約40%至約70%或更低。

在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至5-MAPB及/或6-MAPB或含有5-MAPB及/或6-MAPB之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至5-MBPB及/或6-MBPB或含有5-MBPB及/或6-MBPB之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至式A及/或式B或含有式A及/或式B之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至式C及/或式D或含有式C及/或式D之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至式E及/或式F或含有式E及/或式F之核心。在一個實施例中，將用於提供控制釋放、延遲釋放或延長釋放之包衣施加至式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII，或施加至含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之核心。

包衣可包含醫藥學上可接受之成分，其量足以例如在攝取之後在釋放活性劑之前提供例如約1小時至約7小時之延長釋放。適合包衣包括一或多種可差異降解之包衣，諸如(僅舉例而言) pH敏感性包衣(腸溶包衣)，諸如單獨或與纖維素衍生物(例如乙基纖維素)摻合之丙烯酸樹脂(例如，Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5及Eudragit® NE30D、Eudragit® NE 40D®)，或具有不同厚度以提供本發明調配物之活性劑之差異釋放的非腸溶包衣。

控制釋放/延遲釋放/延長釋放系統之許多其他類型為一般熟習此項技術者所已知且適合於與本文所描述之本發明調配物之活性劑一起使用。此類遞送系統之實例包括基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；纖維素衍生物(例如，乙基纖維素)；多孔基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸甘油酯、雙酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑；及其類似者。參見例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms, 第2版，第1卷，第209-214頁(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2版，第751-753頁(2002)；美國專利第4,327,725號；第4,624,848號；第4,968,509號；第5,461,140號；第5,456,923號；第5,516,527號；第5,622,721號；第5,686,105號；第5,700,410號；第5,977,175號；第6,465,014號；及第6,932,983號。

在某些實施例中，控制釋放系統可包含與藥物一起併入基質中之控制釋放/延遲釋放/延長釋放材料，而在其他調配物中，控制釋放材料可施加至含有藥物之核心。在某些實施例中，一種藥物可併入核心中，而另一藥物併入包衣中。在一些實施例中，材料包括蟲膠、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及其混合物。在其他實施例中，材料包括Eudragit®系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、Aquateric、偏苯三甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及Cotteric。

控制釋放/延遲釋放/延長釋放系統可利用親水性聚合物，包括水可溶脹聚合物(例如，天然或合成膠)。親水性聚合物可為任何醫藥學上可接受之聚合物，其在水之存在下溶脹且擴增以緩慢釋放本發明之活性劑。此等聚合物包括聚氧化乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其類似者。

丙烯酸聚合物之效能(主要為其於生物流體中之溶解度)可基於取代之程度及類型而變化。可用於基質調配物或包衣中之適合丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及氨水甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE (Rohm Pharma)如溶解於有機溶劑、水性分散液或乾燥散劑中而獲得。Eudragit系列RL、NE及RS不溶於胃腸道中，但可滲透且主要用於結腸靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中而在腸中溶解；歐巴代腸溶(Opadry Enteric)亦不溶於胃中而在腸中溶解。

用於基質調配物或包衣之適合纖維素衍生物的實例包括乙基纖維素；纖維素之偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐之反應混合物。效能可基於取代之程度及類型而改變。鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)在pH ＞6下溶解。Aquateric (FMC)為水基系統且為粒子＜1 μm之噴霧乾燥CAP假乳膠(psuedolatex)。Aquateric中之其他組分可包括普朗尼克(pluronic)、Tween及乙醯化單酸甘油酯。其他適合的纖維素衍生物包括偏苯三甲酸乙酸纖維素(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat, Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCS)；及乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(例如AQOAT (Shin Etsu))。效能可基於取代之程度及類型而改變。舉例而言，諸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F級之HPMCP為適合的。效能可基於取代之程度及類型而改變。舉例而言，適合級別之乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯包括AS-LG (LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG (MF)，其在pH 5.5下溶解；及AS-HG (HF)，其在較高pH下溶解。此等聚合物以顆粒或以用於水性分散液之精細粉末形式提供。其他適合的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，包衣可含有塑化劑及此項技術中熟知之可能的其他包衣賦形劑，諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適合之塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、檸檬酸乙醯基三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400 (聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及鄰苯二甲酸二丁酯。特定言之，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常將含有10-25重量%塑化劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋精。採用諸如噴霧或盤式塗佈之習知塗佈技術施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型保持完整直至達到腸道中之所需局部遞送部位。

多層錠劑遞送(例如，諸如GeoMatrix™技術中所使用之多層錠劑遞送)包含含有活性成分之親水性基質核心及一個或兩個不可滲透或半滲透聚合物塗層。此技術在核之一側或兩側上使用膜或經壓縮之聚合障壁塗層。聚合物塗層(例如，諸如GeoMatrix™技術中所使用之聚合物塗層)之存在調節核心之水合/溶脹速率且減少可用於藥物釋放之表面積。此等部分包衣提供藥物溶解特徵之調節：其降低器件之釋放速率且使典型的時間依賴性釋放速率朝向恆定釋放偏移。此技術能夠實現可由單個錠劑達成的控制釋放特定活性劑及/或以不同速率同步釋放兩種不同的活性劑之定製位準。該等層(各自具有不同的溶脹速率、膠凝速率及侵蝕速率)之組合用於體內藥物釋放速率。由於部分包衣而暴露多層錠劑可影響釋放及侵蝕速率，因此將考慮在障壁層脫離之後在所有側面上暴露於胃腸液之多層錠劑的轉變。

含有兩種不同活性劑之立即釋放及修飾釋放/延長釋放之組合或單一劑型中之相同藥物之雙重釋放速率的多層錠劑可藉由使用親水性及疏水性聚合物基質來製備。可製備雙重釋放重複作用多層錠劑，其具有在胃中具有初始劑量之快速崩解基質的外部壓縮層及用不溶於胃介質中但在腸環境中有效釋放之組分調配的核心內層錠劑。

在一個實施例中，劑型為固體口服劑型，其為立即釋放劑型，藉此在投與之後2小時內釋放＞80%之本發明活性劑。在其他實施例中，本發明提供一種(例如固體口服)劑型，其為控制釋放或脈衝釋放劑型。在此類情況下，釋放可以係，例如30重量%至60重量%的本發明粒子之活性劑在投與之後約2小時內自劑型釋放，且約90重量%之本發明活性劑例如在投與之後約4小時內自劑型釋放。在又其他實施例中，劑型包括至少一種呈立即釋放形式之活性劑及至少一種呈延遲釋放形式或持續釋放形式之活性劑。在又其他實施例中，劑型包括至少兩種以如藉由活體外溶解測試或經由經口投與所測定之不同速率釋放的活性劑。

上文所論述之各種釋放劑量調配物及熟習此項技術者已知之其他調配物可藉由其崩解特徵表徵。特徵係藉由所選擇之測試條件表徵。因此，可在預選擇之裝置類型、軸速度、溫度、體積及分散介質之pH下產生崩解特徵。可獲得若干崩解特徵。舉例而言，可在接近胃之pH水準(約pH 1.2)下量測第一崩解特徵；可在接近腸中之一點之pH值水準或接近腸中之多個點之若干pH水準(約6.0至約7.5，更特定言之，約6.5至7.0)下量測第二崩解特徵。可使用蒸餾水量測另一崩解特徵。調配物之釋放亦可藉由其藥物動力學參數，例如Cmax、Tmax及AUC (0-τ)表徵。

在某些實施例中，本發明之固定劑量組合中之活性劑中之一或多者的控制釋放、延遲釋放或延長釋放可呈膠囊形式，該膠囊具有包含速率限制膜之材料(包括先前所論述之包衣材料中之任一者)的外殼，且填充有本發明粒子之活性劑。此組態之特定優勢為膠囊可獨立於本發明粒子之活性劑製備；因此可使用將對藥物產生不利影響之製程條件來製備膠囊。

替代地，調配物可包含具有由多孔或pH敏感性聚合物製成之外殼之膠囊，該多孔或pH敏感性聚合物藉由熱成形製程製得。另一替代方案為呈不對稱膜(亦即，在一個表面上具有薄表層且其厚度之大部分由高度可滲透的多孔材料構成之膜)形式之膠囊外殼。可藉由溶劑交換相轉換製備不對稱膜膠囊，其中藉由將溶劑與可混溶非溶劑交換來誘導塗佈於膠囊成形模具上之聚合物溶液進行相分離。在另一實施例中，本發明粒子之噴霧分層活性劑填充於膠囊中。

用於製造本發明之噴霧分層活性劑之例示性製程為流化床噴塗製程。上文所描述的本發明懸浮液之活性劑或本發明複合懸浮液之活性劑可在50℃至60℃之入口溫度及30℃至50℃之空氣溫度下，利用Wurster管柱插入物噴塗至糖或微晶纖維素(MCC)珠粒(20-35目)上。按懸浮液之固體含量之總重量計，將含有45至80 wt%本發明活性劑、10至25 wt%羥甲基丙基纖維素、0.25至2 wt%之SLS、10至18 wt%之蔗糖、0.01至0.3 wt%聚二甲矽氧烷乳液(30%乳液)及0.3至10% NaCl的15至20 wt%總固體含量懸浮液經由1.2 mm噴嘴以10 mL/min及1.5巴之壓力噴塗(底部噴霧)至珠粒上，直至與初始珠粒重量相比，達成400至700 wt%之分層。按粒子之總重量計，本發明粒子之所得噴霧分層活性劑或本發明複合粒子之活性劑包含約30至70 wt%之本發明活性劑。

在一個實施例中，膠囊為0號軟明膠膠囊。在一個實施例中，膠囊為溶脹栓塞器件。在另一實施例中，溶脹栓塞器件進一步塗佈有鄰苯二甲酸醋酸纖維素或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物。在一些實施例中，膠囊包括至少40 mg (或至少100 mg或至少200 mg)之本發明活性劑且具有小於800 mg (或小於700 mg)之總重量。膠囊可含有複數種本發明之活性劑，其含有珠粒，例如噴霧分層珠粒。在一些實施例中，珠粒為12-25重量%本發明之活性劑。在一些實施例中，含有珠粒之本發明活性劑中之一些或全部塗佈有包含6%至15% (或8%至12%)之總珠粒重量的包衣。最佳化工作通常涉及較低負載量，且珠粒佔成品珠粒重量之30%至60%。膠囊可含有顆粒狀組合物，其中顆粒狀組合物包含本發明之活性劑。

膠囊可提供本發明口服劑型之活性劑之脈衝釋放。在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的5-MBPB及/或6-MBPB；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的5-MBPB及/或6-MBPB。

膠囊可提供本發明口服劑型之活性劑之脈衝釋放。在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的5-MAPB及/或6-MAPB；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的5-MAPB及/或6-MAPB。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的式A及/或式B之化合物；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的式A及/或式B之化合物。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的式C及/或式D之化合物；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的式C及/或式D之化合物。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的式E及/或式F之化合物；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的式E及/或式F之化合物。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB。

在一個實施例中，調配物包含：(a)第一劑量單位，其包含在向患者經口投與該劑型之後實質上立即釋放的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(b)第二劑量單位，其包含在向患者投與該劑型之後大致2至6小時釋放的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

對於含有珠粒之脈衝釋放膠囊，珠粒可塗佈有包含6%至15% (或8%至12%)之總珠粒重量的包衣。在一些實施例中，包衣為在pH 1至2下不溶且在pH大於5.5下可溶之包衣。在其他實施例中，脈衝釋放膠囊含有複數個經調配以用於修飾釋放之珠粒，且本發明之至少一種藥劑例如經噴霧造粒以用於立即釋放。

在一些實施例中，本發明粒子之活性劑之釋放可用修飾釋放包衣，諸如使用鄰苯二甲酸醋酸纖維素之腸溶包衣或包含甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的持續釋放包衣修飾。在一個實施例中，按例如噴霧分層粒子之重量計，腸溶包衣可以約0.5至約15 wt%、更特定言之約8至約12 wt%之量存在。在一個實施例中，塗佈有延遲釋放及/或持續釋放包衣之噴霧分層粒子可填充於修飾釋放膠囊中，其中本發明珠粒之包覆腸溶包衣粒子及立即釋放粒子兩者均填充至軟明膠膠囊中。另外適合的賦形劑亦可填充有膠囊中之包覆包衣之粒子。未包覆包衣之粒子在投與後立即釋放本發明之活性劑，而包覆包衣之粒子不釋放本發明之活性劑直至此等粒子到達腸。藉由控制包覆包衣及未包覆包衣之粒子的比率，亦可獲得合乎需要的脈衝釋放特徵。在一些實施例中，未包覆包衣之粒子與包覆包衣之粒子之間的比率為例如20/80、或30/70、或40/60或50/50 w/w以獲得合乎需要的釋放。

在某些實施例中，本發明之噴霧分層活性劑可與常用醫藥賦形劑一起壓縮成錠劑。用於形成包衣之任何適當裝置可用於製造包覆腸溶包衣之錠劑，例如使用Wurster管柱之流體化床包衣、包衣罐或旋轉包覆機中之粉末分層；利用雙重壓製技術之乾燥包衣；利用膜包衣技術之錠劑包衣；及其類似者。參見例如美國專利第5,322,655號；Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook: 第90章「Coating of Pharmaceutical Dosage Forms」, 1990。

在某些實施例中，上文所描述之本發明之噴霧分層活性劑及一或多種賦形劑經乾式摻混且壓縮成塊狀物(諸如錠劑)，其硬度足以使醫藥組合物在經口投與後小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘實質上崩解，藉此將本發明調配物之活性劑釋放至胃腸液中。在其他實施例中，將具有上文所描述之腸溶包衣的本發明粒子之噴霧分層活性劑或本發明複合粒子之噴霧分層活性劑及一或多種賦形劑乾式摻合且壓縮成塊狀物，諸如錠劑。

在某些實施例中，本發明調配物之活性劑之脈衝釋放包含：第一劑量單位，其包含由含有由噴霧乾燥或噴霧造粒程序製成之顆粒的本發明活性劑製成之調配物或由含有由噴霧乾燥或噴霧造粒程序製成之顆粒的本發明複合物之活性劑製成之調配物，不具有腸溶包衣或持續釋放包衣；第二劑量單位，其包含本發明粒子之噴霧分層活性劑或本發明複合物粒子之噴霧分層活性劑，具有腸溶包衣或持續釋放包衣。在一個實施例中，活性劑經濕式或乾式摻合且壓縮成塊狀物以製造脈衝釋放錠劑。

在某些實施例中，將黏合劑、潤滑劑及崩解劑摻合(濕式或乾式)至本發明之噴霧分層活性劑中以製造可壓縮摻合物。在一個實施例中，含有5-MBPB及/或6-MBPB之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有5-MBPB及/或6-MBPB之第二劑量單位。在又一實施例中，含有5-MBPB及/或6-MBPB之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在某些實施例中，將黏合劑、潤滑劑及崩解劑摻合(濕式或乾式)至本發明之噴霧分層活性劑中以製造可壓縮摻合物。在一個實施例中，含有5-MAPB及/或6-MAPB之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有5-MAPB及/或6-MAPB之第二劑量單位。在又一實施例中，含有5-MAPB及/或6-MAPB之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之第二劑量單位。在又一實施例中，含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之第二劑量單位。在又一實施例中，含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有式A及/或式B之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有式A及/或式B之第二劑量單位。在又一實施例中，含有式A及/或式B之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有式C及/或式D之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有式C及/或式D之第二劑量單位。在又一實施例中，含有式C及/或式D之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有式E及/或式F之劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有式E及/或式F之第二劑量單位。在又一實施例中，含有式E及/或式F之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學藥劑之第二劑量單位。

在一個實施例中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物的劑量單位及含有另一藥理學藥劑之劑量單位經單獨壓縮且接著壓縮在一起以形成雙層錠劑。在又一實施例中，含有另一藥理學試劑之劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物的第二劑量單位。在又一實施例中，含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物的劑量單位呈外塗層之形式且完全覆蓋含有另一藥理學試劑之第二劑量單位。

全身性調配物本發明之調配物可包括用於所揭示適應症中之任一者的本發明之任何所選化合物，其呈適用於肌肉內、皮下或靜脈內注射之形式，可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚及其類似者)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。另外，本發明之活性劑可使用水溶性β環糊精(例如，β-磺丁基-環糊精及2-羥丙基-β-環糊精)以大於約1 mg/ml之濃度溶解。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。

適用於皮下注射之本發明之調配物亦可含有添加劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似者來確保防止微生物生長。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似者。可注射醫藥形式之延長的藥物吸收可藉由使用延遲吸收之試劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠來實現。經設計用於經由皮下或肌肉內注射延長釋放之本發明之調配物可避免首過代謝(first-pass metabolism)且將需要較低劑量之本發明活性劑以維持約50 ng/ml之血漿含量。在此類調配物中，本發明之活性劑之粒度及本發明粒子之活性劑的粒度範圍可用於藉由控制脂肪或肌肉中之溶解速率來控制藥物之釋放。

在一個實施例中，將含有5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有式A及/或式B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有式C及/或式D之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有式E及/或式F之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。在一個實施例中，將含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成適合於非經腸使用之劑型。劑型可選自(但不限於)凍乾粉末、溶液或懸浮液(例如，儲槽式懸浮液)。

在一個實施例中，將含有5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有式A及/或式B或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有式C及/或式D或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有式E及/或式F或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。在一個實施例中，將含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物調配成局部劑型。局部劑型係選自(但不限於)貼片、凝膠、糊劑、乳膏、乳液、搽劑、香膏、洗劑及軟膏。

本發明之方法中採用之另一較佳調配物採用經皮遞送器件(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本發明之化合物以控制量連續或非連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構造及使用為此項技術中熟知的。此類貼片可經構造用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。

通常，將需要或必需直接地或間接地將醫藥組合物引入至腦中。直接技術通常涉及將藥物遞送導管置放至宿主之腦室系統中以繞過血腦障壁。間接技術(其一般為較佳的)通常涉及調配組合物以藉由將親水性藥物轉化成脂質可溶性藥物或前藥而提供藥物潛化(drug latentiation)。潛化通常係經由阻斷存在於藥物上之羥基、羰基、硫酸根及一級胺基以使得藥物更具脂質可溶性且能夠跨越血腦障壁傳輸來達成。替代地，可藉由動脈內輸注可瞬時開放血腦障壁之高張溶液來增強親水性藥物之遞送。

用於全身性遞送之調配物之非限制性實例在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg之S-6-MAPB之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
S-6-MAPB	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg之R-5-MBPB之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
R-5-MBPB	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg式A化合物之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
式A化合物(R-鏡像異構體)	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg式C化合物之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
式C化合物(R-鏡像異構體)	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg之R-Bk-5-MAPB之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
R-Bk-5-MAPB	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，製備包含25 mg式E化合物之栓劑。使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至額定2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。

成分	量(mg)
式E化合物(R-鏡像異構體)	25.0
飽和脂肪酸甘油酯	2000.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg之S-5-MAPB的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
S-5-MAPB	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg之R-5-MBPB的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
5-MBPB (R-鏡像異構體)	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg式A化合物之R-鏡像異構體的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
式A化合物(R-鏡像異構體)	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg式C化合物之R-鏡像異構體的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
式C化合物(R-鏡像異構體)	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg之R-Bk-5-MAPB的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備每5.0 ml劑量包含50 mg式E化合物之R-鏡像異構體的懸浮液。將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，穿過10號目美國篩，且隨後將其與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、香料及顏料用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。

成分	量
式E化合物(R-鏡像異構體)	50.0 mg
黃原膠	4.0 mg
羧甲基纖維素鈉(11%)	50.0 mg
微晶纖維素(89%)	50 mg
蔗糖	1.75 g
苯甲酸鈉	10.0 mg
香料及顏料	適量
純化水	至5.0 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備靜脈內調配物：

成分	量
R-6-MAPB	250.0 mg
等張生理鹽水	1000 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備靜脈內調配物：

成分	量
式B化合物(β-酮之R-鏡像異構體)	250.0 mg
等張生理鹽水	1000 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備靜脈內調配物：

成分	量
式D化合物(β-酮之R-鏡像異構體)	250.0 mg
等張生理鹽水	1000 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備靜脈內調配物：

成分	量
Bk-6-MAPB (R-鏡像異構體)	250.0 mg
等張生理鹽水	1000 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備靜脈內調配物：

成分	量
式F化合物(R-鏡像異構體)	250.0 mg
等張生理鹽水	1000 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
R-5-MAPB	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
6-MBPB (S-鏡像異構體)	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
式B化合物(S-鏡像異構體)	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
式D化合物(S-鏡像異構體)	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
Bk-6-MAPB (S-鏡像異構體)	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備局部調配物。加熱白色軟石蠟直至熔融為止。併入液體石蠟及乳化蠟且攪拌直至溶解。添加活性成分且繼續攪拌直至分散為止。隨後將混合物冷卻直至固體。

成分	量(g)
式F化合物(70% S-鏡像異構體，30% R-鏡像異構體)	10.0
乳化蠟	30.0
液體石蠟	20.0
白色軟石蠟	至100

在一個實施例中，使用以下成分製備包含10 mg之S-5-MAPB的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
S-5-MAPB	10.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個實施例中，使用以下成分製備包含20 mg之R-5-MBPB的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
5-MBPB (R-鏡像異構體)	20.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個實施例中，使用以下成分製備包含20 mg式A化合物之R-鏡像異構體的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式A化合物(R-鏡像異構體)	20.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個實施例中，使用以下成分製備包含20 mg式C化合物之R-鏡像異構體的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式C化合物(R-鏡像異構體)	20.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個實施例中，使用以下成分製備包含20 mg之R-Bk-5-MAPB的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	20.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個實施例中，使用以下成分製備包含20 mg式E化合物之R-鏡像異構體的舌下或口頰錠劑。藉由連續攪拌且使溫度維持在約90℃下而將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮摻合在一起。當聚合物已進入溶液中時，將溶液冷卻至約50-55℃且緩慢摻合藥劑。將均勻混合物傾入至由惰性材料製成之形式中以產生厚度為約2-4 mm之含藥物擴散基質。隨後切割此擴散基質以形成具有適當大小之個別錠劑。

成分	量( 毫克/ 錠劑)
式E化合物(R-鏡像異構體)	20.0
甘油	210.5
水	143.0
檸檬酸鈉	4.5
聚乙烯醇	26.5
聚乙烯吡咯啶酮	15.5

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含R-5-MPBP之汽化用液體調配物。將活性混合物混合且添加至液體汽化器具中。

成分	量( 單位)
5-MPBP (R-鏡像異構體)	500 mg
丙二醇	2 ml
丙三醇	2 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含式A化合物之汽化用液體調配物。將活性混合物混合且添加至液體汽化器具中。

成分	量( 單位)
式A化合物(R-鏡像異構體)	500 mg
丙二醇	2 ml
丙三醇	2 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含式C化合物之汽化用液體調配物。將活性混合物混合且添加至液體汽化器具中。

成分	量( 單位)
式C化合物(R-鏡像異構體)	500 mg
丙二醇	2 ml
丙三醇	2 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含R-Bk-5-MAPB之汽化用液體調配物。將活性混合物混合且添加至液體汽化器具中。

成分	量( 單位)
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	500 mg
丙二醇	2 ml
丙三醇	2 ml

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含式E化合物之汽化用液體調配物。將活性混合物混合且添加至液體汽化器具中。

成分	量( 單位)
式E化合物(R-鏡像異構體)	500 mg
丙二醇	2 ml
丙三醇	2 ml

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
S-5-MAPB	5
乳糖	95

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
5-MAPB (R-鏡像異構體)	5
乳糖	95

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
式A化合物(R-鏡像異構體)	5
乳糖	95

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
式C化合物(R-鏡像異構體)	5
乳糖	95

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體)	5
乳糖	95

在一個非限制性實施例中，製備包含以下組分之吹入用乾粉調配物。將活性混合物與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。

成分	重量%
式E化合物(R-鏡像異構體)	5
乳糖	95

醫藥學上可接受之鹽本文所描述之化合物，包括鏡像異構性增濃混合物可在必要時作為醫藥學上可接受之鹽或混合鹽投與。混合鹽可適用於增加活性物質之溶解度、改變藥物動力學或控制釋放或其他目標。

本發明之化合物為胺且因此為鹼性的，且因此與無機酸及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。在一些實施例中，作為游離胺之本發明化合物為油性的且在室溫下具有降低之穩定性。在此情況下，可能較佳的係將游離胺轉化為其醫藥學上可接受之酸加成鹽以便於處理及投與，此係因為在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽在室溫下為固體。

常用於形成此類鹽之酸為無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸及其類似者；及有機酸，諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸及其類似者。在一個實施例中，本發明之化合物係以草酸鹽形式投與。在本發明之一個實施例中，化合物係以磷酸鹽形式投與。

例示性鹽包括(但不限於) 2-羥基乙磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、胺芪磺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate/camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽(esylate/ethanesulfonate)、finnarate、葡庚糖酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、六氟磷酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate/methanesulfonate)、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘二甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸鹽二磷酸鹽(phosphateldiphosphate)、苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡糖二酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽及戊酸鹽以及其類似者。

替代地，例示性鹽包括2-羥基乙磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、醋茶鹼鹽(acefyllinate)、乙酸鹽、乙醯甘胺酸鹽(aceturate)、己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、銨、胺芪磺酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、鈣、樟腦碳酸鹽(camphocarbonate)、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate/camsylate)、碳酸鹽、膽酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、環戊烷丙酸鹽、環戊丙酸鹽、d-天冬胺酸鹽、d-樟腦磺酸鹽、d-乳酸鹽、癸酸鹽、二氯乙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽(edentate)、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽(esylate/ethanesulfonate)、硫酸乙酯(ethyl sulfate)、finnarate、反丁烯二酸鹽、糠酸鹽(furate)、夫西地酸鹽(fusidate)、半乳糖二酸鹽(galactarate/mucate)、半乳糖醛酸鹽、沒食子酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽(heptanoate/enanthate)、庚酸鹽、六氟磷酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、羥乙磺酸鹽(isethionate)、羥苯醯苯酸鹽(hybenzate)、海卓胺、氫溴酸鹽、氫溴酸鹽/溴化物、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫氧化物、羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isethionate)、羥乙基磺酸鹽、l-天冬胺酸鹽、l-樟腦磺酸鹽、l-乳酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基磺酸鹽、鋰、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、內消旋酒石酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate/methanesulfonate)、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、肉豆蔻酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、萘二磺酸鹽(napadisilate)、萘二甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、磷酸鹽二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、丙酸鹽、焦磷酸鹽、葡糖二酸鹽、水楊酸鹽、柳基硫酸鹽(salicylsulfate)、鈉、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate/sulfosalicylate)、蘇拉酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、對苯二甲酸鹽、硫氰酸鹽、硫代水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、三溴酚鹽(tribrophenate)、三乙基碘、十一烷酸鹽、十一碳烯酸鹽、戊酸鹽、丙戊酸鹽、羥萘甲酸鹽、鋅及其類似者。(參見Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 66:1-19。)較佳的醫藥學上可接受之鹽為採用鹽酸鹽陰離子之彼等鹽。

實施例12至15、17至19、21至24及26提供本發明或用於本發明之方法中之例示性化合物之鹽的非限制性實例。雖然說明了5-MAPB或6-MAPB之鹽，但可取代本文所描述之化合物中之任一者，包括(但不限於) 5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。化合物可用作呈鏡像異構性增濃形式或呈實質上純的鏡像異構形式之鹽或混合鹽。非限制性實例為草酸鹽及磷酸鹽(且其中MAPB僅出於易於繪製之例示性目的而使用，但可取代本文中之其他化合物中之任一者)：

。

在某些說明性非限制性實施例中，5-MAPB或6-MAPB，包括鏡像異構性增濃5-MAPB或6-MAPB的醫藥學上可接受之鹽係選自：

。

在某些說明性非限制性實施例中，5-MAPB或6-MAPB，包括鏡像異構性增濃5-MAPB或6-MAPB的醫藥學上可接受之鹽係選自：

。

在某些說明性非限制性實施例中，5-MAPB或6-MAPB，包括鏡像異構性增濃5-MAPB或6-MAPB的醫藥學上可接受之鹽係選自：

。

在某些說明性非限制性實施例中，5-MAPB或6-MAPB，包括鏡像異構性增濃5-MAPB或6-MAPB的醫藥學上可接受之鹽係選自：

。

在某些說明性非限制性實施例中，5-MAPB或6-MAPB，包括鏡像異構性增濃5-MAPB或6-MAPB的醫藥學上可接受之鹽係選自：

。

前藥在某些態樣中，本發明之化合物係作為前藥投與。前藥為在身體內代謝或以其他方式轉化為所關注之活性藥理學藥劑的化合物。因此，前藥將含有「活性」組分(例如，Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB、5-MBPB、6-MBPB、5-MAPB、6-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MAPB，或式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物及前藥部分)。實例包括向胺中添加胺基酸，其可在體內藉由酯酶或類似酶移除；及在酮基處之反應以形成烯醇醚、烯醇酯及亞胺。前藥通常(但不一定)在藥理學上活性較低或失活直至轉化成母體藥物。此在體內藉由化學或生物反應進行。在一些情況下，由其形成之部分或化學物質亦可具有有益作用，包括增加治療作用、減少非所要副作用或以其他方式改變活性藥物之藥物動力學或藥效學。當由前藥部分形成之化學物質具有有助於投與前藥之總體有益作用的有益作用時，則所形成之化學物質被視為「共藥物」。

涵蓋在本發明之範疇內之前藥的類型包括在身體(例如，肝臟、腎臟、胃腸道(G.I.)、肺、組織)內之各個器官或位置中轉化以釋放活性化合物之化合物。舉例而言，肝臟前藥將包括與聚合物或化學部分結合之活性化合物，該聚合物或化學部分不釋放直至受到肝臟細胞色素酶作用，且CYP代謝包括去烷基化、去氫化、還原、水解、氧化及芳族環之分解。腎臟前藥將包括與L-γ-麩胺醯基或N-乙醯基-L-γ麩胺酸部分結合以使得在其具生物活性之前其由γ-麩胺醯基轉肽酶代謝的活性化合物。替代地，化合物可與烷基糖苷部分結合以產生基於糖基化之前藥。消化道或胃腸道前藥將包括以下彼等前藥：其中活性化合物例如調配成不會降解直至球體經受酸性pH之微球體或奈米球；用將抵抗生物化學降解直至達成結腸pH值的醯胺進行調配；或與將延遲活化直至組合到達結腸中之細菌的直鏈多醣(諸如果膠)結合。除此等例示性前藥形式以外，許多其他形式將為一般技術者所已知。

V. 組合療法在某些實施例中，可將醫藥組合物與有效量的一或多種其他本發明化合物或其他活性化合物(與一或多種其他活性化合物組合在一起)及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑一起提供至宿主，例如可為患者之人類。

在一些態樣中，將本發明之化合物與其他活性化合物一起調配於醫藥製劑中以增加治療功效、減少非所要作用、增加穩定性/儲存期限及/或改變藥物動力學。此類其他活性化合物包括(但不限於)抗氧化劑(諸如呈酸或鹽形式之α-類脂酸鹽、呈酸或鹽形式之抗壞血酸鹽、硒或N-乙醯基半胱胺酸)；H2-受體促效劑或拮抗劑(諸如法莫替丁(famotidine))；刺激劑(諸如右旋安非他命、安非他命、利斯特安非他命(lisdexamphetamine)或甲基安非他命)；放心藥(諸如MDMA)；抗炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen))；基質金屬蛋白酶抑制劑(諸如多西環素(doxycycline))；NOS抑制劑(諸如S-甲基-L-硫瓜胺酸)；質子泵抑制劑(諸如奧美拉唑(omeprazole))；磷酸二酯酶5抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))；具有心血管作用之藥物(β拮抗劑，諸如普萘洛爾(propranolol)；混合型α及β拮抗劑，諸如卡維地洛(carvedilol)；α拮抗劑，諸如哌唑嗪(prazosin)；咪唑啉受體促效劑，諸如利美尼定(rilmenidine)或莫索尼定(moxonidine)；血清素拮抗劑，諸如酮色林(ketanserin)或麥角乙脲(lisuride))；去甲腎上腺素轉運體阻斷劑(諸如瑞波西汀(reboxetine))；乙醯膽鹼菸鹼受體調節劑(諸如安非他酮(bupropion)、羥基安非他酮(hydroxybupropion)、甲基牛扁亭(methyllycaconitine)、美金剛(memantine)或美加明(mecamylamine))；胃腸道酸化劑(諸如抗壞血酸或鹽酸麩胺酸)；鹼化劑(諸如碳酸氫鈉)；NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)；或血清素受體促效劑(諸如5-甲氧基-N-甲基-N-異丙基色胺、脫磷酸素傘蕈鹼(psilocin)或素傘蕈鹼(psilocybin))。成分可呈離子、游離鹼或鹽形式，且可為異構體或前藥。

構成本文所揭示之組合療法的藥理學藥劑可為組合劑型或呈預期用於實質上同時投與之各別劑型。構成組合治療之藥理學藥劑亦可與藉由需要兩步驟投與之方案投與的任一治療化合物依序投與。兩步驟投藥方案可能需要依序投與活性劑或間隔投與各別活性劑。

多個投藥步驟之間的時段可在數分鐘至若干小時之範圍內，視各藥理學藥劑之特性，諸如藥理學藥劑之效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況而定。目標分子濃度之晝夜節律變化亦可判定最佳劑量時間間隔。舉例而言，本發明之化合物可在投與(並行投與)另一藥理學藥劑時投與，或可在投與(依序投與)另一藥理學藥劑之前或之後投與。

在包括於本發明之固定劑量組合中之兩種(或更多種)藥物不相容的情況下，可例如藉由將藥物併入於口服劑型中之不同藥物層中，同時在不同藥物層之間摻雜障壁層來避免交叉污染，其中障壁層包含一或多種惰性/非功能材料。

在某些較佳實施例中，本發明之調配物為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他藥理學藥劑之固定劑量組合。固定劑量組合調配物可含有(但不限於)以下組合：呈單層單片錠劑或多層單片錠劑形式，或呈核心錠劑包錠劑(tablet-in-tablet)或多層多片錠劑或膠囊內珠粒或膠囊內錠劑的形式。

在一個實施例中，固定劑量組合為5-MBPB及/或6-MBPB之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的5-MBPB及/或6-MBPB之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為5-MAPB及/或6-MAPB之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的5-MAPB及/或6-MAPB之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式A及/或式B之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的式A及/或式B之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式C及/或式D之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的式C及/或式D之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式E及/或式F之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為含於單一劑型中的式E及/或式F之延長釋放化合物與延遲釋放及/或延長釋放之其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放調配物與其他藥理學藥劑之治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放調配物與其他藥理學藥劑之治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的延長釋放調配物與其他藥理學藥劑之治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的延長釋放調配物與其他藥理學藥劑之治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，固定劑量組合為5-MAPB及/或6-MAPB之化合物之立即釋放調配物與其他藥理學藥劑的治療有效固定劑量組合。

在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用5-MAPB及/或6-MAPB與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用5-MBPB及/或6-MBPB與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用式A及/或式B與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用式C及/或式D與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用式E及/或式F與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。此類調配物可包含親水性或疏水性聚合物基質內之活性劑中之一或多者。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。在一個實施例中，延長釋放多層基質錠劑係使用5-MAPB及/或6-MAPB與另一藥理學藥劑之固定劑量組合製備。舉例而言，親水性聚合物可包含瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素及黃原膠作為基質形成劑。可藉由濕式造粒方法壓縮經潤滑調配物。

本發明之另一實施例包括如下文進一步概述之組合中各藥物之醫藥劑量的多個變化形式。本發明之另一實施例包括各種製劑形式，包括使用固體、液體、立即釋放或延遲釋放或延長釋放形式。如熟習此項技術者所已知，許多類型之變化形式為可能的。

具有右旋安非他命之醫藥組合在一個實施例中，將5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。5-MBPB及/或6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MBPB及/或6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與5-MBPB及/或6-MBPB (含或不含鹽)之比率為約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。5-MAPB及/或6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MAPB及/或6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與5-MAPB及/或6-MAPB (含或不含鹽)之比率為約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式A及/或式B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。式A及/或式B之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式A及/或B之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與式A及/或式B之化合物(含或不含鹽)之比率為約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式C及/或式D之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。式C及/或式D之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式C及/或D之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與式C及/或式D之化合物(含或不含鹽)之比率為約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB (含或不含鹽)之比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

在一個實施例中，將Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB (含或不含鹽)之比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

在一個實施例中，將式E及/或式F之化合物調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。式E及/或式F之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式E及/或F之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與式E及/或式F之化合物(含或不含鹽)之比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

在一個實施例中，將式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

在一個實施例中，將式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

在一個實施例中，將5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約2 mg、4 mg、5 mg、7 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg之量的右旋安非他命或其醫藥學上可接受之鹽。右旋安非他命之所需量將視患者之需求而變化。5-MAPB及/或6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MAPB及/或6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，右旋安非他命(含或不含鹽)與5-MAPB及/或6-MAPB (含或不含鹽)之比率為至少約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。

具有 MDMA 之 醫藥組合在一個實施例中，將5-MBPB及/或6-MBPB調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。MDMA之所需量將視患者之需求而變化。5-MBPB及/或6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MBPB及/或6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與5-MBPB及/或6-MBPB (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將5-MAPB及/或6-MAPB調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。MDMA之所需量將視患者之需求而變化。5-MAPB及/或6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MAPB及/或6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與5-MAPB及/或6-MAPB (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式A及/或式B調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。式A及/或式B之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式A及/或式B之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與式A及/或式B (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式C及/或式D調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。式C及/或式D之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式C及/或式D之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與式C及/或式D (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式E及/或式F調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。式E及/或式F之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式E及/或式F之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與式E及/或式F (含或不含鹽)之比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽(含或不含鹽)的比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

在一個實施例中，將式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽調配於含有MDMA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物中。在一個實施例中，組合物包含約至少5 mg與約180 mg或更少之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，組合物包含約15至60 mg之間的MDMA或其醫藥學上可接受之鹽。式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，按重量計，MDMA (含或不含鹽)與式XI、式XII或式XIII，或其醫藥學上可接受之鹽(含或不含鹽)的比率為至少約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4或約1:5。

具有素傘蕈鹼之醫藥組合在一個實施例中，將5-MBPB及/或6-MBPB或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。5-MBPB及/或6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MBPB及/或6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將式A及/或式B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。式A及/或式B之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式A及/或B之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將式C及/或式D之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。式C及/或式D之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式C及/或D之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MAPB及/或Bk-6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將式E及/或式F之化合物調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。式E及/或式F之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式E及/或F之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，式X、式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將5-MAPB及/或6-MAPB或其醫藥學上可接受之鹽調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。5-MAPB及/或6-MAPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，5-MAPB及/或6-MAPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

在一個實施例中，將Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物亦含有呈至少約0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg之量的素傘蕈鹼或其醫藥學上可接受之鹽。素傘蕈鹼之所需量將視患者之需求而變化。Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物可為外消旋化合物、R-鏡像異構體或S-鏡像異構體，或R-鏡像異構體或S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃混合物。在一個實施例中，Bk-5-MBPB及/或Bk-6-MBPB之化合物經氘化，其中一個至五個氫已經氘置換。

組合調配物之非限制性實例在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含S-5-MAPB、R-5-MAPB及硫酸安非他命(amphetamine sulfate)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
S-5-MAPB	30.0
R-5-MAPB	10.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含R-5-MBPB、R-6-MBPB及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
5-MBPB (R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	10.0
6-MBPB (R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	30.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含氘化式A化合物、氘化式B化合物及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式A化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	10.0
式B化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	30.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含氘化式C化合物、氘化式D化合物及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式C化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	10.0
式D化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	30.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含氘化R-Bk-5-MAPB、氘化R-Bk-6-MAPB及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
Bk-5-MAPB (R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	10.0
Bk-6-MAPB (R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	30.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含氘化式E化合物、氘化式F化合物及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式E化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	10.0
式F化合物(R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	30.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含氘化R-6-MBPB及硫酸安非他命之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
6-MBPB (R-鏡像異構體，D3-N-氘化)	40.0
硫酸安非他命	5.0
澱粉	109.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含R-6-MAPB、S-6-MAPB及鹽酸素傘蕈鹼(psilocybin hydrochloride)之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
R-6-MAPB	30.0
S-6-MAPB	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含鏡像異構性增濃5-MBPB、鏡像異構性增濃6-MBPB及鹽酸素傘蕈鹼之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
5-MBPB (70% R-鏡像異構體)	30.0
6-MBPB (70% S-鏡像異構體)	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含鏡像異構性增濃式A化合物、鏡像異構性增濃式B化合物及鹽酸素傘蕈鹼之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式A化合物(70% R-鏡像異構體)	30.0
式B化合物(70% S-鏡像異構體)	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含鏡像異構性增濃式C化合物、鏡像異構性增濃式D化合物及鹽酸素傘蕈鹼之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式C化合物(70% R-鏡像異構體)	30.0
式D化合物(70% S-鏡像異構體)	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含鏡像異構性增濃Bk-5-MAPB、鏡像異構性增濃Bk-6-MAPB及鹽酸素傘蕈鹼之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
Bk-5-MAPB (70% R-鏡像異構體)	30.0
Bk-6-MAPB (70% S-鏡像異構體)	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

在一個非限制性實施例中，使用以下成分製備包含鏡像異構性增濃式E化合物、鏡像異構性增濃式F化合物及鹽酸素傘蕈鹼之膠囊。將活性成分、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂摻合，穿過20號目美國篩，且以155 mg量填充至硬明膠膠囊中。

成分	量( 毫克/ 膠囊)
式E化合物(70% R-鏡像異構體)	30.0
式F化合物(70% S-鏡像異構體)	10.0
鹽酸素傘蕈鹼	2.0
α類脂酸	40.0
澱粉	72.0
硬脂酸鎂	1.0

應容易瞭解，上述調配物實例僅為說明性的。因此，應理解，對特定化合物之提及同樣為說明性的，且組合調配物之非限制性實例中之任一者中的化合物可經本發明之其他化合物取代。同樣地，其他活性化合物中之任一者(例如，如上文所描述之硫酸安非他命或鹽酸素傘蕈鹼)可經不同的其他活性化合物取代，亦可經非活性化合物取代。

此外，對於S-5-MAPB、R-5-MAPB、S-6-MAPB、R-6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、式A、式B、式C、式D、式E及式F中之任一者，或對於本發明之任何其他活性化合物，藉由其前藥、游離鹼、鹽或鹽酸鹽取代化合物應理解為僅提供仍在本發明之範疇內之替代實施例。此外，本發明範疇內之組合物應理解為開放性的且可包括額外活性或非活性化合物及成分。

用於投與本發明之方法中所採用之化合物的調配物之類型通常可由所採用之化合物、投藥途徑及化合物所需之藥物動力學概況的類型及患者之狀態指定。

VI. 劑量方案本發明之化合物或醫藥學上可接受之調配物可以視需要或期望在由醫療保健提供者或以其他方式由有需要之宿主(通常人類)使用時達成本發明之目標的任何量(及以任何頻率)投與宿主。

在某些實施例中，如本文所描述之組合物僅提供於受控諮詢階段中，且在重複之諮詢階段中僅投與一次，或可能2次、3次、4次或5次或更多次以解決如本文所描述之心理疾病。

在其他實施例中，如本文所描述之組合物係在受控諮詢階段之外提供，且可能視需要自投與可能2次、3次、4次或5次或更多次以解決如本文所描述之心理疾病。

在其他實施例中，可在用於心理健康或用於內在接觸治療之常規基礎上投與本發明之組合物。

基於患者之指示及需求，本發明之化合物可以各種劑量、投藥途徑及給藥方案投與。治療用途之非限制性實例包括離散心理治療階段、用於治療間歇性病症之任意使用以及用於治療亞慢性及慢性病症之持續使用。

心理治療階段對於一些適應症，醫藥用於離散心理療法或其他有益階段。預期此等階段將通常藉由超過5個醫藥之半衰期間隔開，且用於大部分患者，將通常每年僅出現1至5次。

對於此等階段，將通常期望誘導將促成快速治療進展之明顯可感知的動情作用。產生明顯可感知之動情作用之醫藥之口服劑量的非詳盡性實例包括：約40至約120 mg之非外消旋5-MAPB、約40至約120 mg之非外消旋6-MAPB、約50至約300 mg之5-MBPB、約50至約300 mg之6-MBPB、約75至約500 mg之BK-5-MAPB、約75至約500 mg之BK-6-MAPB、約75至約800 mg之BK-5-MBPB、約75至約800 mg之BK-6-MBPB。

預期醫藥將在單一治療階段中服用一次或更罕見地兩次或三次。在此等情況下，各後續劑量通常為前述劑量之一半或更低。通常出現階段內之多次劑量，此係因為患者對醫藥之敏感性為未知的且採用過低之初始劑量，或此係因為患者正經歷富有成效的階段且需要延長治療作用之持續時間。控制釋放製劑可用於延長醫藥單次投與之治療作用之持續時間。在階段中使用多次投與之情況下，預期個別劑量將較低，使得血漿濃度保持在所需的治療範圍內。

可受益於心理治療階段之適應症的非限制性非詳盡性實例包括抑鬱、輕鬱症、焦慮症及恐懼症、進食障礙、飲食障礙及暴食症、身體畸形症候群、酒精中毒、菸草濫用、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、人格障礙、依附障礙、自閉症及分離型障礙。亦作為其中個體將受益於心理治療階段之例示性情形包括的係來自神經質或心理防禦性降低、對經歷之開放性增加、創造性增加或決策制定能力增加的情形。

用於間歇性病症治療之任意使用對於其中患者需要減輕病症之間歇性出現的一些適應症(諸如社交焦慮)，預期醫藥將視需要服用，但該等使用應藉由超過5個醫藥之半衰期間隔開以避免生物積聚及耐受性形成。

為了治療間歇性病症，明顯可感知之動情作用通常不合乎需要，因為其可削弱功能之一些態樣。產生細微、幾乎不可感知的治療作用之醫藥之口服劑量的非詳盡性實例包括：約10至約60 mg之非外消旋5-MAPB、約10至約60 mg之非外消旋6-MAPB、約10至約100 mg之5-MBPB、約10至約100 mg之6-MBPB、約20至約150 mg之BK-5-MAPB、約20至約150 mg之BK-6-MAPB、約20至約200 mg之BK-5-MBPB及約20至約200 mg之BK-6-MBPB。

可受益於間歇性治療之適應症之非限制性非詳盡實例與前述部分中所列之彼等實例相同，其限制條件為臨床上顯著之病徵及症狀偶然地或在可預測情形下惡化。

用於治療亞慢性及慢性病症之持續使用對於其中患者需要持續治療之一些適應症，諸如物質使用障礙、發炎病狀及神經適應症，包括中風、腦創傷、癡呆及神經退化性疾病之治療，預期將每天、每天兩次或每天三次服用醫藥。對於一些適應症(亞慢性病症)，諸如中風或創傷性腦損傷之治療，預期治療持續時間將為有時間限制的且當患者已恢復時將逐漸減少給藥。一實例劑量遞減方案為劑量每週減少原始劑量之10%，持續九週。對於其他慢性病症(諸如癡呆)，預期只要患者繼續接受臨床上顯著之益處，則將繼續治療。

為了治療亞慢性及慢性病症，明顯可察覺的動情作用通常不合乎需要。在持續給藥之情況下產生細微、幾乎不可感知的治療作用之醫藥之口服劑量的非詳盡性實例包括：約5至約60 mg之非外消旋5-MAPB、約5至約60 mg之非外消旋6-MAPB、約5至約100 mg之5-MBPB、約5至約100 mg之6-MBPB、約10至約150 mg之BK-5-MAPB、約10至約150 mg之BK-6-MAPB、約10至約200 mg之BK-5-MBPB及約10至約200 mg之BK-6-MBPB。

可受益於常規治療之亞慢性及慢性病症之非限制性非詳盡性實例包括偏頭痛、頭痛(例如，叢集性頭痛)、神經退化性病症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷、幻肢症候群(phantom limb syndrome)及需要增加的神經元可塑性之其他病狀。

VII. 實例 實例 1 ： 鏡像異構性增濃製劑之產生

購買外消旋5-MAPB HCl (不低於99.9%純) (Chemical Collective，Netherlands)。使用超臨界流體層析(SFC)進行2g 5-MAPB HCl之鏡像異構性增濃，細節列於以下： 製備型 SFC 方法 管柱 ：2.1×25.0 cm Chiralpak AD-H (Chiral Technologies，West Chester，PA) CO ₂ 共溶劑 ( 溶劑 B) ：異丙醇與0.25%異丙胺 等度方法 ：15%共溶劑，以90 g/min 系統壓力 ：100巴 管柱溫度 ：25℃ 樣品稀釋劑 ：3:2異丙醇/甲醇 分析型 SFC 方法 管柱 ：4.6×250 mm 3µm Chiralpak AD-H，來自Chiral Technologies (West Chester，PA) CO ₂ 共溶劑 ( 溶劑 B) ：異丙醇與0.1%異丙胺 等度方法 ：10%共溶劑，以3 mL/min，系統壓力：125巴 管柱溫度 ：40℃ 樣品稀釋劑 ：異丙醇

因為鏡像異構體之接近滯留時間產生重疊峰，所以不會發生完全的鏡像異構分離。三種分離物之收集使得分離出兩種增濃樣品及一種「谷(valley)」。將所收集的溶離份在40℃下之旋轉式蒸發器中乾燥，用乙腈沖洗，且使用甲醇將其轉移至其最終容器中。分離物一具有30%之鏡像異構體過量\99.1%之化學純度及227 mg呈游離鹼形式之乾重。分離物二具有33.2%之鏡像異構體過量、98.5%之化學純度及250 mg呈游離鹼形式之乾重。

R-5-MAPB及S-5-MAPB之分離

藉由以下方法實現步驟2之對掌性分離： 分離 SFC 方法 管柱：30.0 × 250mm Regis Reflect C-Amylose A, 5µ (Regis Technologies, Morton Grove, IL) 移動相：30% CO ₂+ 70% MeOH 流速：30 g/min 系統壓力：140巴 管柱溫度：35℃ UV ：240 nm 稀釋劑 ：甲醇

藉由1H NMR及LC/MS確認鏡像異構體之身分。使用層析法估計純度。S-5-MAPB具有98.49%之化學純度及99.46之鏡像異構體過量。R-5-MAPB具有88.13%之化學純度及99.46之鏡像異構體過量。

如以下流程中所示，使用6-溴苯并呋喃作為起始物質製備R-6-MAPB及S-6-MAPB：

R-6-MAPB及S-6-MAPB之合成及分離

步驟4中使用之對掌性分離方法與S-5-MAPB及R-5-MAPB相同。此產生化學純度為98.86%且鏡像異構體過量為100之S-6-MAPB樣品，及化學純度為96.34%且鏡像異構體過量為100之R-6-MAPB樣品。

S-5-MAPB 及 R-5-MAPB 之分離

步驟 1 ：在室溫下向粗物質1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺 (5-MAPB)(2.0 g，10.56 mmol，1.0當量)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et ₃N (2.94 ml，21.13 mmol，2.0當量)及Fmoc-osu (5.34 g，15.85 mmol，1.5當量)且在相同溫度下繼續攪拌1h。反應完成後(藉由LCMS監測)，將水(20 mL)添加至反應混合物中，有機部分用DCM (20 ml)萃取，經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發以得到粗物質，藉由管柱層析使用(0-10%) EA/HEX將其純化，得到呈黏稠液體狀之(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯 (Fmoc-5-MAPB)(3.6 g，83%)。

步驟2：在對掌性(SFC)分離後，得到呈黏稠液體狀之 Fmoc-5-MAPB - 鏡像異構體 -I(1.5 g)及 Fmoc-5-MAPB - 鏡像異構體- II(1.7 g)。 Fmoc-5-MAPB - 鏡像異構體 -I1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s ,1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15 (m, , 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.64 (d, J=19.96 Hz, 3H), 1.23-0.76 (m, 3H)，LCMS: (ES) C27H25NO3需要值411，實驗值412.4 [M + H] ⁺。 Fmoc-5-MAPB - 鏡像異構體 -II1H NMR  (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.92-7.83 (m, 2H), 7.60-7.25 (m, 8H), 7.12 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (d, J = 19.36 Hz, 3H) 1.28-1.06 (m, 3H)。LCMS: (ES) C ₂₇H ₂₅NO ₃需要值411，實驗值412.50 [M + H] ⁺。

步驟 3A ：在室溫下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(600 mg，1.46 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺(1.52 mL，14.59 mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌反應物16h。反應完成後，蒸發溶劑，將殘餘物再溶解於DCM (20 mL)中且向其中添加Boc-酸酐(0.67 mL，2.92 mmol，2.0當量)及Et ₃N (0.82 mL，5.839 mmol，4.0當量)並在室溫下攪拌12h。完成後，有機部分用水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發以得到粗物質，該粗物質藉由矽膠(100-200目)用0-5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈黏稠無色液體狀之(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(7-鏡像異構體-I) (400 mg，94%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.40 (s,  1H), 7.11 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)，LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₃NO ₃需要值289，實驗值234 [M -三級丁基] ⁺。

步驟 3B ：在室溫下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(1 g，2.43 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺(2.5 mL，24.30 mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物16h。反應完成後，蒸發溶劑，將殘餘物再溶解於DCM (20 mL)中且向其中添加Boc-酸酐(1.1 mL，4.86 mmol，2.0當量)及Et ₃N (1.4 mL，9.72 mmol，4.0當量)並且在室溫下繼續攪拌12h。完成後，有機部分用水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發以得到粗物質，該粗物質藉由管柱層析法用0-5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈黏稠無色液體狀之純(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，79%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.92 (d, J = 1.68 HZ, 1H), 7.48 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.40 (s,  1H), 7.11 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.25 (s,  3H), 1.11 (s, 9H)，LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₃NO ₃需要值289，實驗值234 [M -三級丁基] ⁺。

步驟 4A ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(7-鏡像異構體-I) (1.8 g，6.228 mmol，1當量)於1,4二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M)HCl之1,4二㗁烷(15 mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。反應完成後(藉由TLC，30% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 30 mL)及戊烷洗滌兩次，最後經真空乾燥，得到呈白色固體狀之1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽(1.1 g，93%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.87-8.82 (bs, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.28Hz, 1H), 6.93 (S,  1H), 3.39 (bs, 1H), 3.26 (q, 1H), 2.77 (q, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₅NO需要值189，實驗值190 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 250 nm)：99.64%。藉由與真實樣品進行比較來確定絕對構形。

步驟 4B ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(7-鏡像異構體-II) (1.7 g，5.87 mmol，1當量)於1,4二㗁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M)HCl之1,4二㗁烷(10 mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。反應完成後(藉由TLC，30% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 30 mL)及戊烷洗滌兩次，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽(化合物-9-鏡像異構體-II) (1 g，99%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆)  δ 8.82 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 2.12 HZ, 1H), 7.55 (t, J = 8.44 HZ, 6.56 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.08 Hz, 8.32 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.44 HZ, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.25-3.21 (q, 1H), 2.77-2.71 (q, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.48 Hz, 12.12 Hz, 3H). LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₅NO需要值189，實驗值190.1 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 210 nm): 99.84%。藉由與真實樣品進行比較來確定絕對構形。

S-6-MAPB 及 R-6-MAPB 之分離

步驟 1 ：向粗物質1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺 (6-MAPB)(2.5 g，13.22 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加Et ₃N (9.27 mL，66.13 mmol)及Fmoc-Osu (5.34公克，15.87 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物17h。完成後，反應混合物用水(10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮有機層以得到粗物質，該粗物質藉由矽膠(100-200目)管柱層析法用10-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈無色黏稠液體狀之(1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(4.5 g，82.6%)

步驟 2 ：藉由SFC進行Int-3之異構體分離。

SFC分離之方法給出如下 管柱       ：REGIS REFLECT C-Amylose A (30.0 × 250mm)，5µ 流速       ：30 g/min 移動相    ：30% CO ₂+ 70% MeOH ABPR     ：140巴 溫度       ：35℃ UV        ：240 nm 稀釋劑    ：MeOH

藉由SFC分離6.0 g粗物質且獲得約2.5 g各溶離份(峰-1及峰-2)。

在4.83 min獲得峰1且在5.63 min獲得峰2。吾等觀測到Fmoc基團在對掌性分離期間經移除且產生雜質以及所需化合物。 峰 -1 (6-MAPB 鏡像異構體 -I) ¹ H NMR (DMSO- d ₆ ): δ 7.91 (m, 2H), 7.60-7.12 (m, 6H), 6.85 (bs, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 17.92 Hz, 1H), 1.14-0.81 (m, 3H)。LCMS: (ES) C27H25NO3需要值411.18，實驗值412.3 [M + H]+。 峰 -2 (6-MAPB 鏡像異構體 -II) ¹ H NMR (DMSO- d ₆ ): δ 7.92-7.83 (m, 2H), 7.58-7.32 (m, 4H), 7.27 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40-4.16 (m, 3H), 2.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 17.18 Hz, 2H), 1.08-0.81 (m, 3H)。LCMS: (ES) C27H25NO3需要值411，實驗值412 [M + H]+。

步驟 3A 及 3B ： 6-MAPB(2.5 g，6 mmol，不完全純)於THF (20 mL)中之各Fmoc保護之鏡像異構體用二乙胺(4.4 mL，60 mmol)處理且在室溫下攪拌4h。完成後，[藉由TLC，移動相10% EtOAc-己烷監測]，蒸發溶劑，將殘餘物再溶解於DCM (30 mL)中且接著向其中添加Boc-酸酐(2.7 mL，11.84 mmol)及Et ₃N (3.3 mL，23.68 mmol)，且在室溫下攪拌17h。完成後，有機部分用水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發以得到粗物質，該粗物質藉由矽膠(100-200目)用0-5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈黏稠無色液體狀之 boc-6-MAPB 鏡像異構體 I 及 II(1.5 g，85%)。 boc-6-MAPB 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.90 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)。LCMS: (ES) C17H23NO3需要值289.17，實驗值290.3 [M + H]+。 boc-6-MAPB 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.33 (bs, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。LCMS: (ES) C17H23NO3需要值289.17，實驗值290.1 [M + H]+。

步驟 4A 及 4B ： boc-6-MAPB 鏡像異構體 I及 II(2.0 g，6.92 mmol，1當量)分別溶解於1,4二㗁烷(5 mL)中且向其中添加含4M HCl之1,4二㗁烷(20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3h。完成後，蒸發溶劑；用己烷濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之所需純胺HCl鹽 6-MAPB 鏡像異構體 I(1.24 g，94%)及 6-MAPB 鏡像異構體 II(1.25 g，95.44%)。 6-MAPB 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 9.05 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.80-2.75 (q, 1H), 2.56 (t, J = 5.16 Hz, 5.24 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.44 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H15NO需要值189.12，實驗值190.38 [M + H]+。HPLC：純度(λ 210 nm): 98.86%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：100%。藉由與真實樣品進行比較來指定絕對立體化學。 6-MAPB 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 9.01 (bs, 2H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 1.48 Hz, J=0.6 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.80-2.75 (q, 1H), 2.57-2.55 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H15NO需要值189.12，實驗值190.29 [M + H]+。HPLC：純度(λ 260 nm)：96.34%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：99.93%。藉由與真實樣品進行比較來指定絕對立體化學。

S-5-MBPB 及 R-5-MBPB 之分離

步驟 1 ：向1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺 (5-MBPB)(3.3 g，17.55mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (7.38 mL，52.66 mmol，3.0當量)。接著在0℃下將Boc酸酐(6.04 mL，26.33 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。完成後[藉由TLC，移動相5% EtOAc-己烷，Rf-0.5監測]，反應混合物用DCM (100 mL)稀釋且用水(20 mL)及最後NaCl溶液洗滌。DCM部分用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色液體狀之(1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-5-MBPB)(4.8 g，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.95 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.23 (s, 3H),  1.10 (s, 6H), 0.91-0.77 (m, 3 H)。

步驟 2 ：藉由SFC進行 Boc-5-MBPB之異構體分離。

SFC分離之方法給出如下 SFC 方法：管柱名稱：Chiralpak AY-H (250 × 21 mm) 5µ 流速：21.0 ml/min 移動相：己烷/EtOH/IPAmine - 80/20/0.1 溶解度：MeOH 波長：246 nm 運行時間：25 min

提交4.8 g粗物質且在分離後，獲得約1.8 g鏡像異構體I及鏡像異構體II。 在-4.13 min獲得鏡像異構體I 在-5.57 min獲得鏡像異構體II Boc-5-MBPB 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J=  8.68 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 9H), 0.85-0.79 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C18H25NO3需要值303，實驗值204 [M-Boc+H] ⁺。 Boc-5-MBPB 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.91 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29-4.08 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 9H), 0.85-0.79 (m, 3H)。LCMS: (ES) C18H25NO3需要值303，實驗值204 [M-Boc+H] ⁺。

步驟 3A 及 3B ：對掌性分離後，將 Boc-5-MBPB 鏡像異構體 I 及 Boc-5-MBPB 鏡像異構體 II(1.7 g，5.6 mmol，1.0當量)分別溶解於1,4二㗁烷(5 mL)中且向其中添加含4M HCl之1,4二㗁烷(20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3h。完成後，蒸發溶劑；殘餘物用己烷濕磨，得到呈白色固體狀之所需純胺HCl鹽 5-MBPB 鏡像異構體 I(1.3 g，約100%)及 5-MBPB 鏡像異構體 II(1.1 g，96%)。 5-MBPB 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, J=7.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 240 nm)：99.65%。 5-MBPB 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, J= 7.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204.1 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 250 nm)：99.81%。

S-6-MBPB 及 R-6-MBPB 之分離

步驟 1 ：向1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-2-胺 (6-MBPB)(5.0 g，19.70 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (8.29 mL，59.11 mmol，3.0當量)。接著在0℃下將Boc酸酐(6.78 mL，29.55 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌12h。完成後[藉由TLC，移動相5% EtOAc-己烷監測]，反應混合物用DCM (100 mL)稀釋且用水(20 mL)，接著NaCl溶液洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色液體狀之(1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-6-MPBP)(6.7 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, J = 7.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 9H), 0.82-0.76 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C18H25NO3需要值303，實驗值304.14 [M + H]+。HPLC：純度(λ 210 nm)：99.70%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：52.87%及純度(λ 250 nm)：47.13%。

步驟 2 ：藉由SFC進行Int-9之異構體分離。

SFC分離之方法給出如下 管柱名稱：Chiralpak AY-H (250 × 21 mm) 5µ 流速：21.0 ml/min 移動相：己烷/EtOH/IPAmine - 80/20/0.1 溶解度：MeOH 波長：246 nm 運行時間：25 min

藉由SFC分離5.0 g粗物質且獲得約2.2 g各溶離份(鏡像異構體I及鏡像異構體II)。 在-3.78 min獲得鏡像異構體I且在-9.29 min獲得鏡像異構體II。 Boc-6-MPBP 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 9H), 0.82 (d, J=7.32 Hz, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C18H25NO3需要值303，實驗值204.12 [M -Boc H]+。HPLC：純度(λ 220 nm)：95.08%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：100%。 Boc-6-MPBP 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 9H), 0.82-0.75 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C18H25NO3需要值303，實驗值204.12 [M -Boc H]+。HPLC：純度(λ 210 nm)：99.68%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：99.95%。

步驟 3A 及 3B ：對掌性分離後，將 Boc-6-MPBP 鏡像異構體 I 及 Boc-6-MPBP 鏡像異構體 II(2.2 g，7.26 mmol，1當量)分別溶解於1,4二㗁烷(5 mL)中且向其中添加含4M HCl之1,4二㗁烷(20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3h。完成後，蒸發溶劑；用己烷濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之所需純胺HCl鹽 6-MAPB 鏡像異構體 I(2.05 g，95.49%)及 6-MAPB 鏡像異構體 II(2.02 g，94.09%)。 6-MPBP 鏡像異構體 I ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 9.08-8.91 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.903 (t, J = 7.44 Hz, 7.56 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204 [M + H]+。HPLC：純度(λ 210 nm)：97.42%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：100%。 6-MPBP 鏡像異構體 II ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.98-8.83 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 1H),  7.57 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.38-3.16 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.55 (t, J = 3.2 Hz, J = 5.28 Hz, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204 [M + H]+。HPLC：純度(λ 240 nm)：99.59%。對掌性HPLC：純度(λ 250 nm)：100%。

Bk-5-MAPB 之分離： Bk-5-MAPB經Boc保護。接著，使用SFC進行 Boc-Bk-5-MAPB之異構體分離且在對掌性分離後，使 Boc-Bk-5-MAPB之兩種異構體去保護以得到 (-)-Bk-5-MAPB及 (+)-Bk-5-MAPB。各程序描述於下文。

Boc-Bk-5-MAPB 之合成 ：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (16-5)(5.2 g，25.61 mmol，1當量)於無水DCM(50 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(7.39 ml，51.23 mmol，2當量)及Boc酸酐(11.75 ml，51.23 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 100 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MAPB)(3.9 g，50%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 5.80 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₁NO ₄需要值303，實驗值304 [M + H] ⁺。

藉由 SFC 之 異構體分離 ：使用SFC進行中間物 Boc-Bk-5-MAPB之異構體分離且SFC分離之方法給出於下文： 管柱：(R,R) Whelk-01 (4.5mm × 250mm )，5µ 流速：2 g/min 移動相：75% CO2 + 25% (異丙醇) ABPR：100巴 溫度：35℃ UV：220 nm 稀釋劑：IPA

SFC分離之後，分離出1.8 g中間物 Boc-Bk-5-MAPB-異構體-1及1.9 g中間物 Boc-Bk-5-MAPB-異構體-2。中間物 Boc-Bk-5-MAPB-異構體-1及中間物 Boc-Bk-5-MAPB-異構體-2之特徵如下： Boc-Bk-5-MAPB- 異構體 -1: ¹HNMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.33-8.22 (bs, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79- 5.28 (m, 1H), 2.77-2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C17H21NO4需要值303，實驗值304 [M + H]+。對掌性-HPLC：純度(λ 235 nm)：99.12%。 Boc-Bk-5-MAPB- 異構體 -2: ¹HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30-8.22 (bs, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79-5.28 (m, 1H), 2.77-2.60 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體，LCMS: (ES) C17H21NO4需要值303，實驗值304 [M + H]+。對掌性-HPLC：純度(λ 235 nm)：100%。

合成 (-)-Bk-5-MAPB及 (+)-Bk-5-MAPB ：如合成16中所描述，隨後使用含4(M) HCl之1,4二㗁烷使兩種對掌性中間物去保護，得到 Bk-5-MAPB之兩種異構體。 (-)-Bk-5-MAPB-異構體-1及 (+)-Bk-5-MAPB-異構體-2之特徵如下： (-)-Bk-5-MAPB- 異構體 -1 ： 去保護之後，得到呈灰白色固體狀之 Bk-5-MAPB異構體-1 (1.1 g，96%)。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.04Hz , 1H), 5.25 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.04 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO2需要值203，實驗值203.9 [M + H]+。HPLC：純度(λ 230 nm)：99.19%。 (+)-Bk-5-MAPB- 異構體 -1 ：去保護之後，得到呈灰白色固體狀之 Bk-5-MAPB異構體-2 (1.1 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 5.27 (q, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.08 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO2需要值203，實驗值204 [M + H]+。HPLC：純度(λ 240 nm)：99.24%。

Bk-6-MAPB 之分離： Bk-6-MAPB經Boc保護。接著，使用SFC進行 Boc-Bk-6-MAPB之異構體分離且在對掌性分離後，使 Boc-Bk-6-MAPB之兩種異構體去保護以得到 (-)-Bk-6-MAPB及 (+)-Bk-6-MAPB。各程序描述於下文。

Boc-Bk-6-MAPB 之合成 ：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (Bk-6-MAPB)(3 g，14.77 mmol，1當量)於無水DCM(30 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.26 ml，29.55 mmol，2當量)及Boc酸酐(6.78 ml，29.55 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MAPB)(2.5 g，55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.20-8.11 (bs, 1H), 7.93-7.85 (bd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.77-5.31 (m, 1H), 2.76-2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₁NO ₄需要值303，實驗值304 [M + H] ⁺。

藉由 SFC 之 異構體分離 ：使用SFC進行中間物 Boc-Bk-6-MAPB之異構體分離且SFC分離之方法給出於下文： 管柱：(R,R) Whelk-01 (4.5mm × 250mm)，5µ 流速：2 g/min 移動相：75% CO2 + 25% (異丙醇) ABPR：100巴 溫度：35℃ UV：220 nm 稀釋劑：IPA

SFC分離之後，分離出1.5 g Boc-Bk-6-MAPB- 異構體- 1及1.2 g Boc-Bk-6-MAPB- 異構體- 2 。中間物 Boc-Bk-6-MAPB-異構體-1及中間物 Boc-Bk-6-MAPB-異構體-2之特徵如下： Boc-Bk-6-MAPB - 異構體 -1 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.20-8.11 (s, 1H), 7.93-7.84 (dd, J = 8.36 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.78-5.28 (m,1H), 2.77-2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C17H21NO4需要值303，實驗值304 [M + H]+。 Boc-Bk-6-MAPB - 異構體 -2 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.20-8.11  (s, 1H), 7.93-7.83 (dd, J = 8.04 Hz, 30.44 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.77-5.28 (m, 1H), 2.77-2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: MS(ES) C17H21NO4需要值303，實驗值304 [M + H] ⁺。

合成 (-)-Bk-6-MAPB及 (+)-Bk-6-MAPB：如合成17中所描述，隨後使用含4(M) HCl之1,4二㗁烷使兩種對掌性中間物去保護，得到 Bk-6-MAPB之兩種異構體。 (-)-Bk-6-MAPB-異構體-1及 (+)-Bk-6-MAPB異構體-2之特徵如下： (-)-Bk-6-MAPB ： 去保護之後，得到呈白色固體狀之 (-)-Bk-6-MAPB(1.1 g，87%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7Hz, 1H), 5.01 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H), 1.84 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO2需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 300 nm)：99.63%。 (+)-Bk-6-MAPB ： 去保護之後，得到呈白色固體狀之 (+)-Bk-6-MAPB(1.1 g，92%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.57 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 2.96(s, 3H), 1.84 (d, J = 6.76 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO2需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 300 nm)：99.75%。

Bk-5-MBPB 之分離 Bk-5-MBPB經Boc保護。接著，使用SFC進行 Boc-Bk-5-MBPB之異構體分離且在對掌性分離後，使 Boc-Bk-5-MBPB之兩種異構體去保護以得到 (-)-Bk-5-MBPB及 (+)-Bk-5-MBPB。各程序描述於下文。

Boc-Bk-5-MBPB 之合成 ：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-5-MBPB)(2.3 g，10.59 mmol，1當量)於無水DCM(30 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.05 ml，21.19 mmol，2當量)及Boc酸酐(4.86 ml，21.19 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MBPB)(1.7 g，50%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.76 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。

藉由 SFC 之 異構體分離 ：使用SFC進行中間物 Boc-Bk-5-MBPB之異構體分離且SFC分離之方法給出於下文 管柱：(R,R) Whelk-01 (4.5mm × 250mm)，5µ 流速：2 g/min 移動相：75% CO2 + 25% (異丙醇) ABPR：100巴 溫度：35℃ UV：220 nm 稀釋劑：IPA

SFC分離之後，分離出1.6 g Boc-Bk-5-MBPB- 異構體 -1及1.5 g Boc-Bk-5-MBPB- 異構體 -2。兩種異構體之特徵如下： Boc-Bk-5-MBPB - 異構體 -1 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。 Boc-Bk-5-MBPB - 異構體 -2 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.68 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.96 (m, 3H), 1.52(s, 9H), 0.98 (m, 4H)。額外峰存在於脂族區中。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。

合成 (-)-Bk-5-MBPB及 (+)-Bk-5-MBPB ：如合成18中所描述，隨後使用含4(M) HCl之1,4二㗁烷使兩種對掌性中間物去保護，得到 Bk-5-MBPB之兩種異構體。 (-)-Bk-5-MBPB-異構體-1及 (+)-Bk-5-MBPB-異構體-2之特徵如下： (-)-Bk-5-MBPB ： 去保護之後，得到呈白色固體狀之 (-)-Bk-5-MBPB(1.43 g，99%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.32 Hz, 8.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.44 Hz, 7.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：99.33%。 (+)-Bk-5-MBPB ： 去保護之後，得到呈白色固體狀之 (+)-Bk-5-MBPB(1.33 g，92%)。 ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (bs, 2H), 8.48 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS: MS (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：98.15%。

Bk-6-MBPB 之分離： Bk-6-MBPB經Boc保護。接著，使用SFC進行 Boc-Bk-6-MBPB之異構體分離且在對掌性分離後，使 Boc-Bk-6-MBPB之兩種異構體去保護以得到 (-)-Bk-6-MBPB及 (+)-Bk-6-MBPB。各程序描述於下文。

Boc-Bk-6-MBPB 之合成 ：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-6-MBPB)(2.75 g，12.65 mmol，1當量)於無水DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.65 mL，25.31 mmol，2當量)及Boc酸酐(5.8 mL，25.31 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化粗材料，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MBPB)(3.4 g，84%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.63 (bm, 1H), 6.80 (bs, 1H), 5.61 (t, J = 5.64 Hz, 8.88 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。

藉由 SFC 之 異構體分離使用SFC進行中間物 Boc-Bk-6-MBPB之異構體分離且SFC分離之方法給出於下文： 管柱：(R,R) Whelk-01 (4.5mm × 250mm)，5µ 流速：2 g/min 移動相：80% CO2 + 25% (異丙醇) ABPR：100巴 溫度：35℃ UV：220 nm 稀釋劑：IPA

SFC分離之後，分離出1 g Boc-Bk-6-MBPB- 異構體 -1及900 mg Boc-Bk-6-MBPB- 異構體 -2。各異構體之特徵給出於下文： Boc-Bk-6-MBPB - 異構體 -1 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.99 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。 Boc-Bk-6-MBPB - 異構體 -2 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值218 [M -Boc + H] ⁺。

合成 (-)-Bk-6-MBPB及 (+)-Bk-6-MBPB：如合成19中所描述，隨後使用含4(M) HCl之1,4二㗁烷使兩種對掌性中間物去保護，得到 Bk-6-MBPB之兩種異構體。 (-)-Bk-6-MBPB-異構體-1及 (+)-Bk-6-MBPB-異構體-2之特徵如下： (-)-Bk-6-MBPB ： 去保護之後，得到呈白色固體狀之 (-)-Bk-6-MBPB(1.4 g，97%)。 ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 10.69 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：99.14%。 (+)-Bk-6-MBPB ： 去保護之後，得到呈灰白色固體狀之 (+)-Bk-6-MBPB(1.4 g，97%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ 10.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.16  (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.03 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：99.44%。

比旋光度之測定使用Jasco P-2000極化計，589 nm Na燈(路徑長度1 dm，20℃溫度，濃度約1 g/100 mL)判定個別鏡像異構體之特定旋轉。EtOH作為溶劑用於β-酮化合物，同時蒸餾水用於其他化合物。對各化合物進行十次量測。

化合物	比旋光度	標準差
S 5-MAPB	13.4	0.3
R 5-MAPB	-14.3	0.2
S-6-MAPB	14.7	0.1
R-6-MAPB	-14.3	0.2
5-MBPB鏡像異構體1	18.9	0.5
5-MBPB鏡像異構體2	N/A	N/A
6-MBPB鏡像異構體1	19.6	0.9
6-MBPB鏡像異構體2	N/A	N/A
BK-5-MAPB峰1	-53.6	0.1
BK-5-MAPB峰2	56	0.2
BK-6-MAPB峰1	-49	0.2
BK-6-MAPB峰2	47.1	0.2
BK-5-MBPB峰1	-15.6	0.2
BK-5-MBPB峰2	14.1	0.2
BK-6-MBPB峰1	-6.7	0.1
BK-6-MBPB峰2	5.6	0.2

實例2：本發明之所選化合物之合成  用於合成本文所描述之化合物的方法及/或起始物質描述於此項技術中或鑒於此項技術中熟知之一般參考文獻而對於熟習此項技術者而言將顯而易見(參見例如Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」，(Wiley，第2版，1991)；Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1-8卷，(John Wiley and Sons，1971-1996)；「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」，Beilstein Institute of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser等人，「Reagents for Organic Synthesis」，第1-17卷，Wiley Interscience；Trost等人，「Comprehensive Organic Synthesis」，Pergamon Press，1991；「Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry」，第1-45卷，Karger，1991；March，「Advanced Organic Chemistry」，Wiley Interscience，1991；Larock，「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers，1989；Paquette，「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」，John Wiley & Sons，1995)且可用以合成本發明之化合物。

額外參考文獻包括：Taniguchi等人，2010.Journal of mass spectrometry，45(12)，1473-1476；Shulgin及Shulgin，1992，PiHKAL .A chemical love story，Transform Press，Berkeley CA；Glennon等人，1986，J. Med. Chem.，29(2)，194-199；Nichols等人，1991，J. Med. Chem.，34(1)，276-281，Kedrowski等人，2007，Organic Letters，9(17)，3205-3207；Heravi及Zadsirjan，2016，Current Organic Synthesis，13(6)，780-833；Keri等人，2017，European J. Med. Chem.，138，1002-1033，Pérez-Silanes等人，2001，J. Heterocyclic Chem，38(5)，1025-1030；及本文中之參考文獻。

合成1. 5-MBPB：

合成2. 6-MBPB：

此等分子之其他版本可例如遵循López及colleagues之方法(López等人，2012，British Journal of Pharmacology，167(2):407-420)來合成。另外，5-MAPB及6-MAPB可藉由使用本文中針對5-MBPB及6-MBPB之合成，在第三步驟中使用含MeMgBr之THF代替含EtMgBr之THF進行類似處理而製得。

合成 3. Bk-5-MAPB ：

合成 4. Bk-5-MAPB ：

此等分子之其他版本可例如遵循López及colleagues之方法(López等人，2012，British Journal of Pharmacology，167(2):407-420)來合成。另外，Bk-5-MBPB及Bk-66-MBPB可藉由使用本文針對Bk-5-MAPB及Bk-6-MAPB之合成，在第二步驟中使用含丙基溴化鎂之THF代替含EtMgBr之THF來進行類似處理而製得。

合成 5. 合成 Bk-5-MAPB 及 Bk-6-MAPB 之替代方法

合成 6. 合成 Bk-5-MAPB 及 Bk-6-MAPB 之替代方法

合成 7. Bk-5-MAPB 之 衍生化 ：

合成 8. 3-( 苯并呋喃 -6- 基 )-N- 甲基丁 -3- 烯 -2- 胺 ( 化合物 1-4) 之 合成

步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入 1-1、甲醇三丁基錫及氯化鈀(II)。隨後將燒瓶抽成真空且在添加甲苯及乙酸異丙烯酯之前用無水氮再填充三次。隨後在氮氣下在加熱下攪拌反應溶液直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 1-2。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入 1-2、乙酸、吡啶及甲醛。隨後添加甲醇以溶解反應組分且攪拌混合物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 1-3。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 3 ：在圓底燒瓶中，將 1-3、甲胺及異丙醇鈦(IV)溶解於乙醇中且在氮氣下攪拌。如藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定無剩餘 1-3後，將燒瓶短暫地打開，且緩慢添加硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得漿液隔夜。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 1-4。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

可使用本文所描述之方法來分離 1-4之個別鏡像異構體。舉例而言，對掌性SFC條件提供於實例1中。分離純鏡像異構體之後，可再次將其以獲得所需效應所必需之任何比率混合。

合成 9. 2-( 苯并呋喃 -6- 基 )-3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 醇 ( 化合物 2-6) 之 合成

步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入 2-1、甲醇三丁基錫及氯化鈀(II)。隨後將燒瓶抽成真空且在添加甲苯及乙酸異丙烯酯之前用無水氮再填充三次。隨後在氮氣下在加熱下攪拌反應溶液直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 2-2。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入 2-2、乙酸、吡啶及甲醛。隨後添加甲醇以溶解反應組分且攪拌混合物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 2-3。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 3 ：在圓底燒瓶中，將 2-3、甲胺及異丙醇鈦(IV)溶解於乙醇中且在氮氣下攪拌。如藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定無剩餘 2-3後，將燒瓶短暫地打開，且緩慢添加硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得漿液隔夜。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 2-4。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 4 ：向含有溶解於丙酮:H ₂O中之 2-4的圓底燒瓶中添加NMO及催化量之四氧化鋨。在室溫下攪拌所得混合物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 2-5。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 5 ：將含有 2-5及鈀/碳之圓底燒瓶在真空下抽成真空且用氮氣回填三次。隨後將乙醇添加至燒瓶中且在攪拌時用氫氣對所得混合物進行充氣。在藉由氫氣置換氮氣氛圍後，在室溫下攪拌反應物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，且濃縮以收集粗物質 2-6。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

可使用本文所描述之方法來分離 2-6之個別鏡像異構體。舉例而言，對掌性SFC條件提供於實例1中。分離純鏡像異構體之後，可再次將其以獲得所需效應所必需之任何比率混合。

替代地，首先可藉由習知的非對掌性純化技術(諸如矽膠層析或製備型HPLC)分離出非鏡像異構體。兩種純化非鏡像異構體可隨後進一步分離成如所描述之鏡像異構體。

合成 10. 2-( 苯并呋喃 -6- 基 )-1- 環丙基 -N- 乙基乙烷 -1- 胺 ( 化合物 3-5) 之 合成

步驟 1 ：向含有溶解於DCM中之 3-1的圓底燒瓶中添加三苯膦及四溴甲烷。在室溫下攪拌所得混合物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 3-2。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入新活化的鎂金屬，隨後在減壓下抽成真空且用氮氣回填三次。隨後添加無水THF，且將反應溶液冷卻至-78℃，接著緩慢添加 3-2。在反應混合物停止自加熱後，緩慢地添加 3-3之無水溶液。使所得混合物逐漸升溫至室溫隔夜。隨後在氮氣下使用NH ₄Cl飽和水溶液淬滅反應物。所得混合物隨後用EtOAc稀釋，用水洗滌三次，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。隨後濃縮濾液以收集粗物質 3-4。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 3 ：在圓底燒瓶中，將 3-4、乙胺及異丙醇鈦(IV)溶解於乙醇中且在氮氣下攪拌。如藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定無剩餘 3-4後，將燒瓶短暫地打開，且緩慢添加硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得漿液隔夜。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 3-5。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

可使用本文所描述之方法分離出 3-5之個別鏡像異構體。舉例而言，對掌性SFC條件提供於實例1中。分離純鏡像異構體之後，可將其再次以獲得所需效應所必需之任何比率混合。

合成 11. 3-( 苯并呋喃 -6- 基 )-4- 氟 -2-( 甲胺基 ) 丁烷 -1,3- 二醇 ( 化合物 4-8) 之 合成

步驟 1 ：向圓底燒瓶中裝入新活化的鎂金屬，隨後在減壓下抽成真空且用氮氣回填三次。隨後添加無水THF，且將反應溶液冷卻至-78℃，接著緩慢添加 4-1。在反應混合物停止自加熱後，緩慢地添加 4-2之無水溶液。使所得混合物逐漸升溫至室溫隔夜。隨後在氮氣下使用NH ₄Cl飽和水溶液淬滅反應物。所得混合物隨後用EtOAc稀釋，用水洗滌三次，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。隨後濃縮濾液以收集粗物質 4-3。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 2 ：向圓底燒瓶中裝入攪拌棒、無水DMSO及碘化三甲鋶。在具有環境空氣之燒瓶抽空且用乾燥氮氣再填充三次之後，向燒瓶中緩慢地添加NaH。反應溶液停止釋放氫氣後，緩慢地添加 4-3於DMSO中之無水溶液。攪拌反應物隔夜且升溫至室溫。隨後在氮氣下使用NH ₄Cl飽和水溶液淬滅反應物。所得混合物隨後用EtOAc稀釋，用水洗滌三次，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。隨後濃縮濾液以收集粗物質 4-4。此粗材料可不經進一步純化即用於下一步驟或藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 3：向圓底燒瓶中裝入攪拌棒、 4-4及TBAF。隨後將試劑溶解於MeCN/H ₂O之溶液中，加熱至剛好低於回流溫度，且攪拌隔夜。藉由TLC、HPLC或其他分析方法監測反應直至完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 4-5。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 4 ：向圓底燒瓶中裝入攪拌棒、 4-6、四氧化鋨及 4-5 。隨後將試劑溶解於4:1 tBuOH:H ₂O之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且濃縮以收集 4-7之區位及非鏡像異構體之粗混合物。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

步驟 5 ：向火焰乾燥之圓底燒瓶中添加攪拌棒、 4-7及無水THF。在經由注射器緩慢添加LiAlH ₄之前，將所得溶液冷卻至-78℃。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌直至藉由TLC、HPLC或其他分析方法判定反應完成。反應之後，混合物用乙醚稀釋，用NaOH水溶液緩慢淬滅，隨後進一步用水淬滅。所得漿液用EtOAc稀釋且用水洗滌三次。有機層隨後經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以收集粗物質 4-8。此粗材料可藉由此項技術中之標準技術來純化以獲得純化合物。

可使用本文所描述之方法來分離 4-8之個別鏡像異構體。舉例而言，對掌性SFC條件提供於實例1中。分離純鏡像異構體之後，可再次將其以獲得所需效應所必需之任何比率混合。

替代地，首先可藉由習知的非對掌性純化技術(諸如矽膠層析或製備型HPLC)分離出非鏡像異構體。兩種純化非鏡像異構體可隨後進一步分離成如所描述之鏡像異構體。

合成 12. 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (5-MAPB) 之 合成

步驟 1 ：向5-溴苯并呋喃 (5-1)(20 g，101.52 mmol，1當量)於無水甲苯(400 mL)中之攪拌溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(1.84 g，6.09 mmol，0.06當量)、甲醇三丁基錫(48.89 mL，152.28 mmol，1.5當量)及乙酸異丙烯酯(16.99 mL，156.34 mmol，1.54當量)，隨後在氮氣下將所得反應混合物脫氣15分鐘。隨後將氯化鈀(II) (1.26 g，7.10 mmol，0.07當量)添加至反應混合物中且將所得反應混合物加熱至100℃持續16 h。藉由TLC (10% EA/己烷)監測完成後，將反應混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發。隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且經由矽藻土床過濾，用水及飽和氟化鉀溶液，接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色膠狀物之1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮 (5-3)(17 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.52 Hz, 8.44 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₀O ₂需要值174，實驗值175 [M + H] ⁺。

步驟 2 ：在室溫下向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮 (5-3)(16.0 g，91.84 mmol，1.0當量)於AcOH (70 ml)中之攪拌溶液中添加甲胺(2 M於THF中) (230 mL，460 mmol，5當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物1 h。隨後將Na(OAc) ₃BH (29.2 g，137.77 mmol，1.5當量)逐份添加至反應混合物中且在室溫下繼續攪拌16h。反應完成後(TLC及LCMS)，反應混合物用水(100 mL)稀釋，且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑以得到粗物質1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺 (5-MAPB)(16.0 g，92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.88 (s,  1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.08 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H15NO需要值189，實驗值190 [M + H] ⁺。

合成 13. 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (6-MAPB) 之 合成

步驟 1 ：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮 (6-1)(7 g，40.23 mmol)於ACOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加甲胺(100 mL，2M於甲醇中，200 mmol)。攪拌15 min之後，將Na(OAc) ₃BH (12.7g，60.34 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下繼續攪拌17h。完成之後[藉由TLC，移動相10% MeOH-DCM監測]，在減壓下蒸發過量溶劑且藉由碳酸鈉溶液(30 mL)鹼化且用DCM (2 × 50 mL)萃取。所獲得的粗物質1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺 (6-MAPB)(7 g)未經進一步純化即傳遞至下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.90 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.91-0.85 (m, 3H)。LCMS: (ES) C12H15NO需要值189.12，實驗值190.07 [M + H]+。

合成 14. 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-N- 甲基丁 -2- 胺 (5-MBPB) 之 合成

步驟 1 ：向2-(4-羥苯基)乙酸乙酯 (7-1)(40 g，222.22 mmol，1.0當量)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(36.76 mL，244.4 mmol，1.1當量)於DMF (250 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(92 g，666.66 mmol，3.0當量)且加熱至100℃持續17h。完成之後[藉由TLC，移動相10% EtOAc-己烷監測]，混合物用冰冷的水(500 mL)淬滅且用30%乙酸乙酯/己烷(1 L)萃取。隨後有機部分用NaCl飽和溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮以得到粗物質，該粗物質藉由矽膠(100-200目)管柱層析用0-10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈無色液體狀之所需化合物2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯 (7-3)(20 g，30%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.17 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 4.78 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.44 (m, 6H), 1.18-1.08 (m, 9H)。

步驟 2 ：向2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯 (7-3)(20 g，74.62 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加PPA (21.94 g，223.8 mmol，3.0當量)且在氮氣氛圍下加熱至80℃持續3h。完成之後[藉由TLC，移動相10% EtOAc-己烷監測]，反應混合物用冰冷的水(100 mL)淬滅且用30%乙酸乙酯/己烷(300 mL)萃取。隨後有機部分用NaCl飽和溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮以得到粗物質，該粗物質藉由矽膠(100-200目)管柱層析用0-2%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈無色液體狀之所需2-(苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯 (7-4)(4.0 g，26%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.97 (d,  J = 2.08 Hz, 1H), 7.54 (d,  J = 8.44 Hz, 2H), 7.20 (t,  J = 1.36 Hz, J = 8.48 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.17 (t, J=7 Hz, J= 7.2Hz, 3H)。

步驟 3 ：向2-(苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯 (7-4)(4 g，19.6 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH (20 mL)，接著添加含氫氧化鋰(1.4 g，58.82 mmol，3.0當量)之水(20 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。完成之後[藉由TLC，移動相60% EtOAc-己烷監測]，蒸發過量溶劑且在冰冷卻條件下用1(N) HCL酸化且用10% MeOH/DCM萃取。有機部分用NaCl飽和溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(苯并呋喃-5-基)乙酸 (7-5)(3.3 g，95%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.92 (bs, 1H), 3.64 (s, 2H)。

步驟 4 ：向2-(苯并呋喃-5-基)乙酸 (7-5)(3.3 g，18.75 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (9.8 mL，56.25 mmol，3.0當量)、EDCI (3.93 g，20.62 mmol，1.1當量)及HOBT (3.79 g，28.12 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應物5 min，接著添加韋因萊醯胺(weinreb amide) (2 g，20.62 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。完成之後[藉由TLC，移動相30% EtOAc-己烷監測]，反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用冷水洗滌2至3次。有機相用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色黏稠固體狀之2-(苯并呋喃-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (7-6)(4 g，97%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.95 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 1.36 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。

步驟 5 ：在0℃下在氮氣氛圍下向2-(苯并呋喃-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (7-6)(4 g，18.26 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙基溴化鎂(1 M，27.39 mL，27.39 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成之後[藉由TLC，移動相10% EtOAc-己烷監測]，其藉由飽和氯化銨(5 mL)溶液淬滅且用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用NaCl溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠(100-200目)管柱層析用10-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈黃色液體狀之所需1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-酮 (7-7)(3.2 g，93%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ):  δ 7.96 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.24 Hz, J= 7.28 Hz, 3H)。

步驟 6 ：向1-(苯并呋喃-5-基)丁-2-酮( 7-7)(3.2 g，17.02 mmol，1.0當量)及甲醇(20 mL)之攪拌溶液中添加甲胺(43 mL，2M於甲醇中，85.1mmol，5.0當量)，接著添加催化量之AcOH (0.5 mL)。攪拌15 min之後，添加NaCNBH3 (3.2 g，51.06 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物17h。完成之後[藉由TLC，移動相5% MeOH-EtOAc，Rf-0.2監測]，在減壓下蒸發過量溶劑且藉由碳酸鈉溶液(30 mL)鹼化且用DCM (2 × 100 mL)萃取。獲得粗物質1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丁-2-胺 (5-MBPB)(3.3 g，95%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 2.82-2.61 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.95-0.75 (m, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。

合成 15. 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-N- 甲基丁 -2- 胺 (6-MBPB) 之 合成

步驟 1 ：丙二酸二乙酯 (8-2)(20.42 mL，134.01 mmol，1.1當量)及K ₃PO ₄(51.65 g，243.65 mmol，2當量)於甲苯(120 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。隨後將P(tBu) ₃(12.45 g，24.36 mmol，0.2當量)添加至反應混合物中，接著添加6-溴苯并呋喃 (8-1)(24 g，121.82 mmol，1.0當量)及Pd ₂(dba) ₃(2.31 g，2.43 mmol，0.02當量)。在室溫下攪拌反應混合物且在100℃下繼續攪拌12h。藉由TLC及LCMS監測反應完成後，將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。隨後，反應混合物用水[500 mL]稀釋且用EtOAc [500 mL×2]萃取。有機層經分離，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。隨後，粗物質藉由矽膠(100-200目)管柱層析用0-10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈無色液體狀之2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸二乙酯 (8-3)(15 g，44%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.01 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.04 Hz, J=7.44 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.96 (bs, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 6H)。LCMS: (ES) C15H16O5需要值276，實驗值277 [M + H]+。

步驟 2 ：向2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸二乙酯 (8-3)(15 g，54.34 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH (50 mL)，接著添加含氫氧化鋰(5.7 g，135.87 mmol，2.5當量)之水(50 mL)。隨後，在室溫下攪拌反應12 h。完成之後[藉由TLC，移動相5% MeOH-DCM監測]，蒸發過量溶劑且在冰冷卻條件下用1(N) HCL酸化且用10% MeOH/DCM萃取。有機部分用NaCl飽和溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸 (8-4)(11.5 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.71 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 14.68 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.84 Hz, 1H)。LCMS: (ES) C11H8O5需要值20，實驗值219 [M - H]+。

步驟 3 ：向2-(苯并呋喃-6-基)丙二酸 (8-4)(11.5 g，52.27 mmol，1.0當量)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中添加LiCl (4.39 g，104.54 mmol，2.0當量)及H2O (5 mL)，加熱至120℃溫度持續12小時。完成後[藉由TLC，移動相100% EtOAc，Rf-0.6監測]，反應混合物用水[250 mL]稀釋且用EtOAc [500 mL×2]萃取。隨後，有機層經萃取且用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，得到呈灰白色固體粗物質之2-(苯并呋喃-6-基)乙酸 (8-5)(9 g，97.73%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H)。

步驟 4 ：向2-(苯并呋喃-6-基)乙酸 (8-5)(9.0 g，51.13 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (26.74 mL，153.40 mmol，3.0當量)、EDCI (10.74 g，56.25 mmol，1.1當量)及HOBT (8.62 g，63.92 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物5 min，接著添加韋因萊醯胺(5.45 g，56.25 mmol，1.1當量)，隨後在室溫下將其攪拌5h。完成之後[藉由TLC，移動相30% EtOAc-己烷監測]，反應混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用冷水洗滌2至3次且用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色黏稠固體狀之2-(苯并呋喃-6-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (8-6)(8.0 g，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.94 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO3需要值219，實驗值220 [M + H] ⁺。

步驟 5 ：在0℃下在氮氣氛圍下向2-(苯并呋喃-6-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (8-6)(8.0 g，36.53 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙基溴化鎂(1 M，54.79 mL，54.79 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。完成之後[藉由TLC，移動相10% EtOAc-己烷監測]，其藉由飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取且用NaCl溶液洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠(100-200目)管柱層析用10-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈黃色液體狀之1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-酮 (8-7)(6.0 g，87%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.94 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J=0.76 Hz, J=1.12 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H12O2需要值188，實驗值189 [M + H]+。

步驟 6 ：向1-(苯并呋喃-6-基)丁-2-酮 (8-7)(6.0 g，31.91 mmol，1.0當量)於甲醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加甲胺(79.78 mL，2M於甲醇中，159.57 mmol，5.0當量)，接著添加催化量之AcOH (1.0 mL)。攪拌15 min之後，向其中添加NaCNBH ₃(56.03 g，95.74 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物17h。完成之後[藉由TLC，移動相10% MeOH-EtOAc監測]，在減壓下蒸發過量溶劑且藉由碳酸鈉溶液(60 mL)鹼化，隨後用DCM (2×200 mL)萃取。隨後用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮以獲得未經純化即轉遞至下一步驟的粗物質1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丁-2-胺 (6-MBPB)(5.0 g，77%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.90 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.36 Hz, J = 7.40 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C13H17NO需要值203，實驗值204.43 [M + H]+。

合成 16. Bk-5-MAPB HCl 之 合成

步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基苯并呋喃 -5- 甲醯胺 (9-2) 之 合成 ：在室溫下在N ₂氛圍下向苯并呋喃-5-甲酸( 9-1)(10 g，61.72 mmol，1當量)於無水DCM (100 ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA (32 ml，185.18 mmol，3當量)，接著添加EDC.HCl (13 g，67.90 mmol，1.1當量)及HOBT (12.5 g，92.59 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物15分鐘。隨後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.62 g，67.90 mmol，1.1當量)添加至所得反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC (20% EA/己烷)監測反應完成。完成後，反應混合物用DCM萃取兩次(2×200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(20:80 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲醯胺 (9-2)(10.6 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₁NO ₃需要值205，實驗值206 [M + H] ⁺。

步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙 -1- 酮 (9-3) 之 合成 ：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲醯胺 (9-2)(14 g，68.22 mmol，1當量)之攪拌溶液中添加無水THF (250 ml)，且向反應混合物中添加EtMgBr於二乙醚中之3(M)溶液(45 ml，136.44 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌4小時。反應完成之後(藉由TLC，20% EA/己烷監測)，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次(2 × 100 ml)，隨後用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之粗化合物1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮 (9-3)(10 g，84%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.25 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.24 (t, J = 7.24 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₀O ₂需要值174，實驗值175 [M + H] ⁺。

步驟 3 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2- 溴丙 -1- 酮 (9-4) 之 合成 ：在0℃下向1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮 (9-3)(9 g，51.66 mmol，1當量)於無水THF (90 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加48%於水中之氫溴酸(133 ml，1653.27 mmol，32當量)及溴(2.91 ml，56.83 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。完成之後，反應混合物(藉由TLC，10% EA/己烷監測)用飽和碳酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取，且用水及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮 (9-4)(9 g，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.32 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.76 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.39 (q, 1H), 1.93 (t, J = 6.6Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₉BrO ₂需要值253，實驗值254 [M + H] ⁺。

步驟 4 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丙 -1- 酮 (9-5) 之 合成 ：在密封圓底燒瓶中向1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮 (9-4)(9 g，35.57 mmol，1當量)於無水DMF (90 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(7.36 g，53.36 mmol，1.5當量)及2(M)於THF中之甲胺(106.5 ml，213.43 mmol，6當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，粗物質用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取，且用水(2 × 100 ml)及鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀之粗物質1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (9-5)(5.4 g，74%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 1.52 Hz, 8.68 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₃NO ₂需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。

步驟 5 ： (1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MAPB) 之 合成 ：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (9-5)(5.2 g，25.61 mmol，1當量)於無水DCM (50 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(7.39 ml，51.23 mmol，2當量)及Boc酸酐(11.75 ml，51.23 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 100 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MAPB)(3.9 g，50%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 5.80 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₁NO ₄需要值303，實驗值304 [M + H] ⁺。

步驟 6 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丙 -1- 酮鹽酸鹽 (Bk-5-MAPB HCl) 之 合成 ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MAPB)(1.8 g，5.94 mmol，1當量)於無水DCM (15ml)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(15ml)，且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發溶劑，粗物質用二乙醚(2 × 50 ml)及戊烷洗滌兩次，且隨後真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮鹽酸鹽( Bk-5-MAPB HCl) (1.3 g，91%)。 ¹HNMR(400MHz, CDCl ₃) δ 10.52 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.58 (bd, J = 9.12 Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 (q, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₃NO ₂需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：98.40%。

合成 17. Bk-6-MAPB HCl 之 合成

步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基苯并呋喃 -6- 甲醯胺 (10-2) 之合成 ：在室溫下在N ₂氛圍下向苯并呋喃-6-甲酸( 10-1) (10 g，61.72 mmol，1當量)於無水DCM (100 ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA (32 ml，185.18 mmol，3當量)，接著添加EDC.HCl (13 g，67.90 mmol，1.1當量)及HOBT (12.5 g，92.59 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物15分鐘。隨後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.62 g，67.90 mmol，1.1當量)添加至所得反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC (20% EA/己烷)監測反應完成。完成後，反應混合物用DCM萃取兩次(2×200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(20:80 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲醯胺 (10-2)(11.4 g，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.88 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.79 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₁NO ₃需要值205，實驗值206 [M + H] ⁺。

步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 ) 丙 -1- 酮 (10-3) 之 合成 ：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲醯胺 (10-2)(10 g，48.73 mmol，1當量)之攪拌溶液中添加無水THF (150ml)，且接著向反應混合物中添加EtMgBr於二乙醚中之3(M)溶液(32.4 ml，97.46 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌4小時。完成之後，反應物(藉由TLC，20% EA/己烷監測)用飽和NH ₄Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次(2 × 100 ml)，且用水及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之粗化合物1-(苯并呋喃-6-基)丙-1-酮 (10-3)(7 g，82%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 0.76 Hz & 0.92 Hz, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.25 (t, J = 7.28 Hz & 7.24 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₀O ₂需要值174，實驗值175 [M + H] ⁺。

步驟 3 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2- 溴丙 -1- 酮 (10-4) 之 合成 ：在0℃下向1-(苯并呋喃-6-基)丙-1-酮 (10-3)(3 g，17.22 mmol，1當量)於無水THF (30 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加48%於水中之氫溴酸(30 ml，551 mmol，32當量)及溴(0.97ml，18.94 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用飽和碳酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取，且用水及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純化合物1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丙-1-酮 (10-4)(1.9 g，43.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.20 (bs, 1H), 7.94 (bd, J = 8.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.68 (bd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (bs, 1H), 5.37 (q, 1H), 1.93 (d, J = 6.68 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₉BrO ₂需要值252，實驗值253 [M + H] ⁺。

步驟 4 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丙 -1- 酮 (Bk-6-MAPB) 之 合成 ：在密封圓底燒瓶中向1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丙-1-酮 (16-4)(3.8 g，15 mmol，1當量)於無水DMF (30 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(3.1 g，22.53 mmol，1.5當量)及2(M)於THF中之甲胺(45 ml，90.11 mmol，6當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，粗物質用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取，且用水(2 × 50 ml)及鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀之粗物質1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (Bk-6-MAPB)(3 g，98%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.96 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₃NO ₂需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。

步驟 5 ： (1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MAPB) 之 合成 ：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮 (Bk-6-MAPB)(3 g，14.77 mmol，1當量)於無水DCM (30 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.26 ml，29.55 mmol，2當量)及Boc酸酐(6.78 ml，29.55 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MAPB)(2.5 g，55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.20-8.11 (bs, 1H), 7.93-7.85 (bd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.77-5.31 (m, 1H), 2.76-2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₇H ₂₁NO ₄需要值303，實驗值304 [M + H] ⁺。

步驟 6 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丙 -1- 酮鹽酸鹽 (Bk-6-MAPB HCl) 之 合成 ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MAPB)(1.5 g，4.95 mmol，1當量)於無水DCM (15ml)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(15ml)，且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 50 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮鹽酸鹽 (HCl Bk-6-MAPB)(1.1 g，92%)。 ¹HNMR (400MHz, CDCl ₃) δ 10.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (bd, J= 6.88 Hz, 1H), 7.72 (bd, J = 8.16 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.08 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H13NO2需要值203，實驗值204 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：99.85%。

合成 18. Bk-5-MBPB HCl 之 合成

步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基苯并呋喃 -5- 甲醯胺 (11-2) 之 合成 ：在室溫下在N ₂氛圍下向苯并呋喃-5-甲酸( 11-1)(10 g，61.72 mmol，1當量)於無水DCM (100 ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA (32 ml，185.18 mmol，3當量)，接著添加EDC.HCl (13 g，67.90 mmol，1.1當量)及HOBT (12.5 g，92.59 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物15分鐘。隨後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.62 g，67.90 mmol，1.1當量)添加至所得反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC (20% EA/己烷)監測完成後，反應混合物用DCM萃取兩次(2 × 200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(20:80 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲醯胺 (11-2)(10.6 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.08 Hz,1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₁NO ₃需要值205，實驗值206 [M + H]+。

步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丁 -1- 酮 (11-3) 之 合成 ：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲醯胺 (11-2)(5 g，24.37 mmol，1當量)之攪拌溶液中添加無水THF (50ml)，且向反應混合物中添加正丙基MgBr於THF中之2(M)溶液(24.4 ml，48.73 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌4小時。完成之後(藉由TLC，20% EA/己烷監測)，反應物用飽和NH ₄Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次(2 × 75 ml)，且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之粗化合物1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮 (11-3)(4.5 g，98%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1,72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.28 Hz, 7.36 Hz, 2H), 1.83 (q, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₂O ₂需要值188，實驗值189 [M + H] ⁺。

步驟 3 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2- 溴丁 -1- 酮 (11-4) 之 合成 ：在0℃下向1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮 (11-3)(3 g，15.95 mmol，1當量)於無水THF (30 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加48%於水中之氫溴酸(41.3 ml，510.63 mmol，32當量)及溴(0.89 ml，17.55 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用飽和碳酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取，且用水及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純化合物1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丁-1-酮 (11- 4)(3.2 g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.32 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.52 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.04 Hz, 7.08 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.64 Hz, 7.28 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₁BrO ₂需要值267，實驗值268 [M + H] ⁺

步驟 4 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丁 -1- 酮 (11-5) 之 合成 ：在密封圓底燒瓶中向1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丁-1-酮 (11-4)(3.2 g，11.98 mmol，1當量)於無水DMF (30 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.48 g，17.97 mmol，1.5當量)及2(M)於THF中之甲胺(36 ml，71.91 mmol，6當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發揮發物且粗物質用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取且用水(2 × 50 ml)及鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀之粗物質1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-5-MBPB)(2.3 g，88%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.26 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.40 Hz, 8.64 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.76 Hz, 5.80 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。

步驟 5 ： (1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MBPB) 之 合成 ：向1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-5-MBPB)(2.3 g，10.59 mmol，1當量)於無水DCM (30 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.05 ml，21.19 mmol，2當量)及Boc酸酐(4.86 ml，21.19 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MBPB)(1.7 g，50%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.76 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。

步驟 6 ： 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丁 -1- 酮 鹽酸鹽 (Bk-5-MBPB HCl) 之 合成 ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-5-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-5-MBPB)(1.5 g，4.73 mmol，1當量)於無水DCM (15 ml)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(15ml)，且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 30 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮鹽酸鹽 (HCl Bk-5-MBPB)(1.15 g，95%)。 ¹H NMR(400MHz, CDCl ₃) δ 10.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.22 (bs, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.03 (t, J = 6.28 Hz, 6.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 220 nm)：96.94%。

合成 19. Bk-6-MBPB HCl 之合成

步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基苯并呋喃 -6- 甲醯胺 (12-2) 之合成 ：在室溫下在N ₂氛圍下向苯并呋喃-6-甲酸( 12-1)(10 g，61.72 mmol，1當量)於無水DCM (100 ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA (32 ml，185.18 mmol，3當量)，接著添加EDC.HCl (13 g，67.90 mmol，1.1當量)及HOBT (12.5 g，92.59 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物15分鐘。隨後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.62 g，67.90 mmol，1.1當量)添加至所得反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。完成後(藉由TLC 20% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM萃取兩次(2 × 200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(20:80 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲醯胺 (12-2)(10.6 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (bs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₁NO ₃需要值205，實驗值206 [M + H] ⁺。

步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 ) 丁 -1- 酮 (12-3) 之 合成 ：在0℃下向N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-6-甲醯胺 ( 12-2)(10 g，48.73 mmol，1當量)之攪拌溶液中添加無水THF (100 mL)及溴化正丙基鎂於THF中之2(M)溶液(48.73 mL，97.46 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應完成之後(藉由TLC，20% EA/己烷監測)，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次(2 × 200 ml)，且隨後用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之粗物質1-(苯并呋喃-6-基)丁-1-酮 (12-3)(9 g，98%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₂O ₂需要值188，實驗值189 [M + H] ⁺。

步驟 3 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2- 溴丁 -1- 酮 (12-4) 之合成 ：在0℃下向1-(苯并呋喃-6-基)丁-1-酮 (12-3)(4.6 g，24.46 mmol，1當量)於無水THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加48%於水中之氫溴酸(42.51 ml，782.97 mmol，32當量)及溴(1.37 mL，26.91 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。完成之後，反應混合物(藉由TLC，10% EA/己烷監測)用飽和碳酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取，且用水及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丁-1-酮 (12-4)(3.8 g，58%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (t, J = 7.12 Hz, 6.72 Hz, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.28 Hz, 7.32 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₁BrO ₂需要值267，實驗值268 [M + H] ⁺。

步驟 4 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丁 -1- 酮 (Bk-6-MBPB) 之 合成 ：在密封圓底燒瓶中向1-(苯并呋喃-6-基)-2-溴丁-1-酮 (12-4)(3.8 g，14.22 mmol，1當量)於無水DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.94 g，21.33 mmol，1.5當量)及2(M)於THF中之甲胺(42.5 mL，85.37 mmol，6當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發揮發物且粗物質用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取，用水(2 × 50 ml)及鹽水溶液洗滌。合併之有機溶劑經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀之粗物質1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-6-MBPB)(2.75 g，89%)。粗物質 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.96 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.36 Hz, 5.48 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.44 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。

步驟 5 ： (1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-1- 側氧基丁 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MBPB) 之 合成 ：向1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮 (Bk-6-MBPB)(2.75 g，12.65 mmol，1當量)於無水DCM (30 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.65 mL，25.31 mmol，2當量)及Boc酸酐(5.8 mL，25.31 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，反應混合物用DCM (2 × 50 ml)萃取且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈黃色黏稠膠狀物之純(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MBPB)(3.4 g，84%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.63 (bm, 1H), 6.80 (bs, 1H), 5.61 (t, J = 5.64 Hz, 8.88 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 (m, 3H)。觀測到旋轉異構體。LCMS: (ES) C ₁₈H ₂₃NO ₄需要值317，實驗值318 [M + H] ⁺。

步驟 6 ： 1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-2-( 甲胺基 ) 丁 -1- 酮 鹽酸鹽 (Bk-6-MBPB HCl) 之 合成 ：在0℃下向(1-(苯并呋喃-6-基)-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯 (Boc-Bk-6-MBPB)(1.5 g，4.73 mmol，1當量)於無水DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(15mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。反應完成後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 50 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(苯并呋喃-6-基)-2-(甲胺基)丁-1-酮鹽酸鹽 (Bk-6-MBPB HCl)(1 g，83%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 4.99 (bs, 1H), 2.86 (bs, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.05 (m, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₃H ₁₅NO ₂需要值217，實驗值218 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 300 nm)：99.68 %。

合成 20. (R)-1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (R-5-MAPB) 之 合成

步驟 1：向5-溴苯并呋喃 (13-1)(20 g，101.52 mmol，1當量)於無水甲苯(400 ml)中之攪拌溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(1.84 g，6.091 mmol，0.06當量)、甲醇三丁基錫(48.89 mL，152.28 mmol，1.5當量)及乙酸異丙烯酯(16.99 mL，156.34 mmol，1.54當量)，且在氮氣下使所得反應混合物脫氣15分鐘。隨後將氯化鈀(II) (1.26 g，7.10 mmol，0.07當量)添加至反應混合物中且將所得反應混合物加熱至100℃持續16小時。藉由TLC (10% EA/己烷)監測完成後，反應混合物經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(2 × 400 ml)萃取，用水、接著飽和氟化鉀溶液及鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(10:90 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色膠狀物之1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮 (13-2)(17 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.96 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.52 Hz, 8.44 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₀O ₂需要值174，實驗值175 [M + H] ⁺。

步驟 2 ：向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮 (13-2)(9 g，51.66 mmol，1當量)於無水THF (150 ml)中之攪拌溶液中添加Ti(OEt) ₄(37.91 ml，180.82 mmol，3.5當量)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.26 g，51.66 mmol，1當量) (溶解於30 ml無水THF中)，且在70℃下攪拌所得反應混合物12小時。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，將反應混合物冷卻至0℃，逐步地冷卻至-48℃且在-48℃下向反應混合物中添加NaBH ₄(7.81 g，206.65 mmol，4當量) (溶解於30 ml無水THF中)，且在-48℃下攪拌所得反應混合物3小時。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，將反應混合物取至室溫且用甲醇及飽和NaCl溶液淬滅(直至觀測到白色沈澱物)。反應混合物隨後經由矽藻土床過濾，用甲醇(2 × 150 ml)及乙酸乙酯(2 × 150 ml)洗滌，在真空下蒸發以移除揮發物。隨後反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀之粗物質(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (13-3)(14 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.04 Hz , 1H), 3.48 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (s, 12H), 1.08 (m, 3H).LCMS: (ES) C ₁₅H ₂₁NO ₂S需要值279，實驗值280 [M + H] ⁺。

步驟 3 ：在0℃下向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (13-3)(15 g，53.57 mmol，1當量)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液中(在密封管中)添加NaH (60%) (4.28 g，107.14 mmol，2當量)，且在0℃下攪拌所得反應混合物30 min。隨後在0℃下添加碘甲烷(6.7 ml，107.14 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物12h。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，反應混合物用冰水淬滅，用乙酸乙酯(2 × 250 ml)萃取，用飽和氯化銨溶液接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(50:50 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色膠狀物之(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (13- 4)(8 g，50.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.4, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.64 Hz,  3H), 1.02 (s, 9H)。LCMS: (ES) C ₁₆H ₂₃NO ₂S需要值293，實驗值294 [M + H] ⁺。

步驟 4 ：在0℃下向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (13-4)(10.5 g，37.58 mmol，1當量)於無水DCM (50 ml)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(100 mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物2h。反應完成後(藉由TLC，30% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 60 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽( R-5-MAPB) (5.8 g，81%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆)  δ 9.00 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s,  1H), 3.38 (bs, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.28 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₅NO需要值189，實驗值190 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 210 nm)：99.26%。

合成 21. (S)-1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (S-5-MAPB) 之 合成

步驟 1 ：向1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-酮 (14 -1)(5 g，28.70 mmol，1當量)於無水THF (100 ml)中之攪拌溶液中添加Ti(OEt) ₄(21.06 ml，100.45 mmol，3.5當量)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.47 g，28.73 mmol，1當量) (溶解於20 ml無水THF中)，且在70℃下攪拌所得反應混合物12小時。完成後(藉由TLC (50% EA/己烷監測)，將反應混合物冷卻至0℃，逐步地冷卻至-48℃且在-48℃下向反應混合物中添加NaBH ₄(4.34 g，114.81 mmol，4當量) (溶解於20 ml無水THF中)，且在-48℃下攪拌所得反應混合物3小時。完成後(藉由TLC，50% EA/己烷監測)，將反應混合物取至室溫且用甲醇及飽和NaCl溶液淬滅(直至觀測到白色沈澱物)。反應混合物隨後經由矽藻土床過濾，用甲醇(2 × 100 ml)及乙酸乙酯(2 ×100 ml)洗滌，在真空下蒸發以移除揮發物。隨後反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀物之粗物質(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (14-2)(6.5 g，81%)。粗物質1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.36 Hz,  1H), 4.97 (d, J = 5.96 Hz , 1H), 3.48 (m, 1H), 3.08 (m,  1H), 2.76 (m,  1H), 1.18 (m, 12H)。LCMS: (ES) C ₁₅H ₂₁NO ₂S需要值279，實驗值280 [M + H] ⁺。

步驟 2 ：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (14-2)(7 g，25 mmol，1當量)於無水THF (50 mL)中之攪拌溶液中(在密封管中)添加NaH (60%) (2 g，50 mmol，2當量)，且在0℃下攪拌所得反應混合物30 min。隨後在0℃下添加碘甲烷(3.11 ml，50 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物12h。完成後(藉由TLC，50% EA/己烷監測)，反應混合物用冰水淬滅，用乙酸乙酯(2 × 200 ml)萃取，用飽和氯化銨溶液接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(50:50 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色膠狀物之(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (14-3)(4 g，54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 9.04 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (m,  3H), 1.07 (S, 9H)。LCMS: (ES) C ₁₆H ₂₃NO ₂S需要值293，實驗值294 [M + H] ⁺。

步驟 3 ：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (14-3)(7 g，23.89 mmol，1當量)於無水DCM (35 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(70 mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物2h。反應完成後(藉由TLC，30% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 60 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽( S-5-MAPB) (5 g，97%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆)  δ 9.06 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.32 Hz,  1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)，LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₅NO需要值189，實驗值190 [M + H] ⁺。HPLC：純度(λ 250 nm)：99.81%。

合成 22. (R)-1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (R-6-MAPB) 之 合成

步驟 1 ：將6-溴苯并呋喃( 15-1) (10 g，50.761 mmol)、三(鄰甲苯基)膦(0.92 g，3.046 mmol)、甲醇三丁基錫(24.4 mL，76.14 mmol)及乙酸異丙烯酯(8.49 mL，78.17 mmol)於甲苯(200 mL)中之混合物在氮氣下脫氣15分鐘。隨後將氯化鈀(II) (0.63 g，3.55 mmol)添加至此反應混合物中且在100℃下繼續攪拌16小時。藉由TLC (10% EA/己烷)監測反應完成。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物經由矽藻土床過濾且用水(100 mL)及DCM (100 mL)洗滌。反應混合物用DCM萃取兩次(2×200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(20:80 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色液體狀之純1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮 (15-2)(7.0 g，79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₁H ₁₀O ₂需要值174，實驗值175 [M + H] ⁺。

步驟 2 ：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮 (15-2)(5.5 g，31.60 mmol)於THF (80 ml)中之攪拌溶液中添加Ti(OEt) ₄(23.20 mL，110 mmol)，接著添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(R) (溶解於5 ml THF中) (3.82 g，31.60)，且在70℃下攪拌反應混合物12h。藉由TLC (50% EA/己烷)監測反應完成。將反應混合物冷卻至0℃且在-45℃下向其中添加NaBH4 (4.8 g，126.4 mmol)，且接著將其在-45℃下攪拌2.5h。在TLC (50% EA/己烷)及粗物質LCMS中觀測到反應完成。將反應混合物取至室溫且接著將其用甲醇及飽和NaCl溶液淬滅(觀測到白色沈澱物)。將其經由矽藻土床過濾，用甲醇及DCM洗滌矽藻土床，隨後在真空下蒸發溶劑以移除揮發物。隨後，反應混合物用EA萃取兩次(2×200 ml)且用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑，得到未經進一步純化即用於下一步驟的粗物質(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (15-3)(8.0 g)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (m, 12H)。LCMS: (ES) C15H21NO2S需要值279，實驗值280 [M + H] ⁺。

步驟 3 ：在0℃下向粗物質(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (15-3)(8.0 g，28.67 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%) (2.2 g，57.34 mmol)，隨後在0℃下攪拌反應混合物30 min，此後向其中添加碘甲烷(3.54 mL，57.34 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。藉由TLC (20% EA/己烷)監測反應完成。完成後，反應混合物用冷水(100 mL)稀釋，用EA萃取兩次(2 × 200 ml)且有機層用NaHCO3溶液(100 mL)接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用15-20%乙酸乙酯己烷來純化，得到呈無色黏稠固體狀之純(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (15-4)(4.0 g，47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.04 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.42 Hz  1H), 2.84 (dd, J = 13.38 Hz  1H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 1.02 (S, 9H)。LCMS: (ES) C16H23NO2S需要值293，實驗值294 [M + H] ⁺。

步驟 4 ：在0℃下向(R)-N-((R)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (15-4)(9.4 g，32.03 mmol)於1,4二㗁烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(30.0 mL)且在室溫下攪拌所得反應混合物5h。反應完成之後(藉由TLC，10% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於甲醇中且向其中添加二乙醚以進行沈澱，最後過濾，得到呈白色固體狀之純(R)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽 (R-6-MAPB)(6.1 g，84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (bs, 2H),  7.96 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.52 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 3.41 (bs, 1H), 3.30 (dd, J = 13.28 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C12H16ClNO需要值189，實驗值190 [M + H]+。HPLC：純度(λ 250 nm)：99.58%。

合成 23. (S)-1-( 苯并呋喃 -6- 基 )-N- 甲基丙 -2- 胺 (S-6-MAPB) 之 合成

步驟 1 ：向1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-酮 (16-1)(5 g，28.70 mmol，1當量)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加Ti(OEt) ₄(21.06 mL，100.45 mmol，3.5當量)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.47 g，28.73 mmol，1當量) (溶解於20 mL無水THF中)，且在70℃下攪拌所得反應混合物12h。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，將反應混合物冷卻至0℃，逐步地冷卻至-48℃且在-48℃下向反應混合物中添加NaBH ₄(4.34 g，114.81 mmol，4當量) (溶解於20 ml無水THF中)，且在-48℃下攪拌所得反應混合物3h。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，將反應混合物取至室溫且用甲醇及飽和NaCl溶液淬滅(直至觀測到白色沈澱物)。反應混合物隨後經由矽藻土床過濾，用甲醇(2 × 100 ml)及乙酸乙酯(2 ×100 mL)洗滌，且在真空下蒸發以移除揮發物。隨後反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑，得到呈黃色黏稠膠狀物之粗物質(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (16-2)(7.5 g，93%)。粗物質1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.92 (d, J = 2.08 Hz 1H), 7.56 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.84 Hz,  1H), 4.96 (d, J = 6.08 Hz,  1H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (m,  1H), 2.80 (m, 1H), 1.10 (m, 9H), 1.08 (m, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₅H ₂₁NO ₂S需要值279，實驗值280 [M + H]+。

步驟 2 ：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (16-2)(8 g，28.67 mmol，1當量)於無水THF (60 mL)中之攪拌溶液中(在密封管中)添加NaH (60%) (2.28 g，57.26 mmol，2當量)，且在0℃下攪拌所得反應混合物30 min。隨後在0℃下添加碘甲烷(3.56 mL，57.26 mmol，2當量)且在室溫下攪拌所得反應混合物12h。藉由TLC (50% EA/己烷)監測完成後，反應混合物用冰水淬滅，用乙酸乙酯(2 × 200 ml)萃取，用飽和氯化銨溶液接著鹽水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷(50:50 v/v)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色膠狀物之(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (16-3)(4.5 g，53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)  δ 7.92 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.90 (S, 1H), 3.57 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)。LCMS: (ES) C ₁₆H ₂₃NO ₂S需要值293，實驗值294 [M + H]+。

步驟 3 ：在0℃下向(S)-N-((S)-1-(苯并呋喃-6-基)丙-2-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (16-3)(5.4 g，18.40 mmol，1當量)於無水DCM (45 mL)中之攪拌溶液中添加含4(M) HCl之1,4二㗁烷(90 mL)，且在室溫下攪拌所得反應混合物2h。反應完成後(藉由TLC，30% EA/己烷監測)，蒸發溶劑且粗物質用二乙醚(2 × 100 ml)及戊烷洗滌兩次，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-1-(苯并呋喃-6-基)-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽 S-6-MAPB(3.5 g，84%)。 ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆)  δ 9.01 (bs, 2H), 7.96 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 3.44 (bs, 1H), 3.30 (q, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.48 Hz, 3H)。LCMS: (ES) C ₁₂H ₁₅NO,需要值189，實驗值190 [M + H]+。HPLC：純度(λ 200 nm)：99.61%。

實例 3 ： nAChR α4β2 受體促效作用使用IonFlux™自動化膜片鉗系統來量測S-5-MAPB、R-5-MAPB在HEK-293細胞中表現之nAChR α4β2受體(Eurofins，目錄號CYL3106)處之活性，如Yehia及Wei，2020，Current Protocols in Pharmacology，88(1)中所描述。乙醯膽鹼用作陽性對照。結果展示本發明之化合物作為促效劑具有活性，具有其中R-鏡像異構體具有較大效價之鏡像選擇性作用。

實例 4 ： 指示與血清素轉運體 (SERT 、 SLC6A4) 之 藥物相互作用的血清血清素濃度使用高效液相層析及螢光偵測來量測血清血清素。使用靜脈穿刺以收集至少1 mL樣品，該樣品在收集之2小時內與冷凍至低於-20℃之血清一起離心。分析結果展示血清血清素穩定且鏡像選擇性的增加，從而指示S-鏡像異構體為更強效的血清素釋放劑。

實例5：減少焦慮及神經質之彈球埋入量測  彈球埋入試驗為已提出的針對篩選新穎抗抑鬱劑及抗焦慮劑具有預測有效性的恐新症、焦慮及強迫性行為模型。充分確定其對SSRI以及血清素釋放劑(諸如氟苯丙胺及MDMA)之作用敏感(De Brouwer等人，Cognitive, Affective, and Behavioral Neuroscience，2019，19(1)，1-39)。

該試驗涉及將標準化數目之彈球輕輕地置放於測試場所內之寢具材料層之表面上。隨後將小鼠引入該場所中持續標準化時間量且允許其探索環境。試驗之結果量度為所遮蓋之彈球數目，如藉由自動評分軟體或不知情觀測者評分。通常隨行進之總距離實施之一般運動活動用作對照量度。減弱焦慮、神經質或強迫性行為之化合物會減少彈球埋入。藉由彈球埋入分析來評估5-MAPB、6-MAPB、BK-5-MAPB及BK-5-MBPB之外消旋體及個別鏡像異構體。以圖形方式展示於圖2至圖6中之結果指示每一種測試化合物在30分鐘內具有CNS調節作用。除Bk-5-MAPB以外的每一種測試化合物展示兩種可能鏡像異構體之間的活性差異。出人意料地，亦在5-MAPB之鏡像異構體之間觀測到較強的非加成相互作用。

雖然0.6 mg/kg之任一鏡像異構體為無效的，但當兩種鏡像異構體同時以1.2 mg/kg之外消旋體形式給與時可見明顯的作用，如圖5中所示。相比之下，其他化合物似乎具有大致線性的相互作用，其中外消旋體之作用似乎與個別鏡像異構體之作用之總和充分近似。

基於此潛在的非加成作用的發現，實施進一步實驗，其中5-MAPB鏡像異構體之比率發生變化。包括前述結果，由此產生以下劑量組合： ●  0 mg/kg S-鏡像異構體+ 0 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0.3 mg/kg S-鏡像異構體+ 0 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0.6 mg/kg S-鏡像異構體+ 0 mg/kg R-鏡像異構體； ●  1.2 mg/kg S-鏡像異構體+ 0 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.3 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.6 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0 mg/kg S-鏡像異構體+ 1.2 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0.6 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.15 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0.6 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.3 mg/kg R-鏡像異構體； ●  0.6 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.45 mg/kg R-鏡像異構體；及 ●  0.6 mg/kg S-鏡像異構體+ 0.6 mg/kg R-鏡像異構體。

藉由線性模型分析所得資料，其中藉由S-劑量、R-劑量及相互作用項預測彈球埋入。總體模型為顯著的(F-統計：20.3對3及216 DF，p值：＜0.001，調節R ²：0.2091)，且S-劑量(T-值-4.382，p ＜ 0.001)、R-劑量(T-值-2.388，p = 0.018)及相互作用項(T-值-2.073，p = 0.039)存在顯著效應。此證實當兩種鏡像異構體同時給與時的出人意料的相互作用效應，其不能藉由任一鏡像異構體單獨的劑量來解釋。

彈球埋入實驗方法彈球埋入實驗藉由經訓練及授權之人員來實施且遵從用實驗室動物進行實驗之適用指南。小心地實施對動物之操縱以將應激降至最低。

動物照護測試動物為尚未經歷先前實驗之5至6週齡瑞士CD1小鼠。

飼養條件

飼養	分組飼養(8至9隻小鼠/籠)：呈透明的聚碳酸酯形式的1290D歐洲標準III型籠(Tecniplast，Italy) (42.5 cm深；26.6 cm大；15.5 cm高，面積=820 cm²)。 籠子覆蓋有置放食物及瓶子之不鏽鋼柵格。不鏽鋼可移除式隔板將食物與水分開
褥草(Litter)	Aspen Small (SDS Dietex, France)
豐富化(Enrichment)	單元小屋
溫度	21.5 ± 1.5℃
濕度測定法	50 ± 30% (量測但不受控制)
換氣	新鮮空氣，12至25體積/小時
光照	20-30 Lux
白天/夜晚循環	正常12h/12h循環；開燈：8:00-20:00/關燈：20:00-8:00
食物	Rat-mouse A04(Safe，France)，可隨意獲得
飲水	自來水，可隨意獲得

實驗場所在八個裝填有5 cm鋸屑之塑膠玻璃透明的開放箱子(42 cm L，42 cm W，40 cm H)中進行實驗。將二十五個乾淨的玻璃彈球(15 mm直徑)在鋸屑上均勻地間隔5 cm。

試驗程序在黑暗階段期間，在標準化條件(T°= 22.0 ± 1.5℃)下，在人造燈(設備水準為20 Lux)及低環境雜訊(大部分來自通風系統及實驗設備)下進行試驗。

在將動物個別地置放於實驗設備中持續30 min工作階段(session)之前，腹膜內投與測試化合物或安慰劑媒劑30分鐘。

在工作階段結束時，計數至少2/3次埋入的彈球數目作為主要結果量度。結果通常用逆向評分(尚未埋入的彈球比例)顯示且表示為與安慰劑之量值差異，其中誤差杠指示95%信賴區間。

實例6：活體外結合位點研究  測試所選擇的本發明化合物針對5-HT _1B及5-HT _2A之促效及拮抗活性，且結果展示於表1中。亦測試所選化合物之腎上腺素β ₂受體拮抗活性、MAO-A抑制，及抑制菸鹼乙醯膽鹼α4/β2受體之能力。結果展示於表2中。

腎上腺素 β2 受體 cAMP 第二傳訊者拮抗劑分析方法此分析使用一組穩定表現非標記GPCR的CHO-K1細胞株，該等非標記GPCR經由cAMP進行內源性傳訊。Hit Hunter® cAMP分析監測在使用與β-半乳糖之DiscoverX酶片段互補(EFC)作為功能性終點的均勻非成像分析格式中GPCR經由Gi及Gs第二傳訊者傳訊之活化。

將酶分成兩種互補部分：酶受體(EA)及酶供體(ED)。在該分析中，外源性引入之與cAMP融合之ED (ED-cAMP)與內源性產生之cAMP競爭結合至抗cAMP特異性抗體。藉由外源性EA與任何未結合之ED-cAMP的互補形成活性β-半乳糖。活性酶隨後可轉化化學發光受質，從而產生可在標準微量盤讀取器上偵測之輸出信號。

細胞株由冷凍儲備液根據標準程序進行擴增。將細胞以總體積20 µL接種於白壁384孔微量盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+分析測定cAMP調節。

在10個濃度(其中最高濃度為30或10 µM且後續濃度使用0.33的稀釋因子)下分析測試化合物。

對於促效劑測定，將細胞與樣品一起培育(若量測Gi第二傳訊者傳訊，則在存在EC80毛喉素的情況下誘導反應)。自細胞抽吸培養基且用15 µL 2:1 HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+ Ab試劑更換。進行樣品儲備液之中度稀釋以產生含4×樣品之分析緩衝液(視情況含有4× EC80毛喉素)。將5 µL之4×樣品添加至細胞中且按需要在37℃或室溫下培育30或60分鐘。最終分析媒劑濃度為1%。

對於拮抗劑測定，將細胞與樣品一起預培育，接著以EC80濃度進行促效劑刺激。自細胞抽吸培養基且用10µL 1:1 HBSS/Hepes:cAMP XS+ Ab試劑更換。將5 μL之4×化合物添加至細胞中且在37℃或室溫下培育30分鐘。將5 μL之4× EC80促效劑添加至細胞中且在37℃或室溫下培育30或60分鐘。對於Gi偶合之GPCR，包括EC80毛喉素。

在適當化合物培育之後，經由與20 μL cAMP XS+ ED/CL裂解混合物一起培育一小時，接著在室溫下與20 μL cAMP XS+ EA試劑一起培育三小時，產生分析信號。在信號產生之後藉由用於化學發光信號偵測之PerkinElmer EnvisionTM儀器讀取微量盤。

使用CBIS資料分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。對於Gs拮抗劑模式分析，抑制百分比經計算為100% × (1-(測試樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC80對照之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))。

5-HT2A 及 5-HT2B 促效劑及拮抗劑分析DiscoveRx Calcium NWPLUS分析用於偵測胞內鈣之變化，如藉由表現5-HT2A受體之細胞中染料螢光之增加所傳訊。在配備有能夠在化合物刺激時偵測螢光之快速變化的流體處理的螢光盤讀取器上量測信號。

為進行分析，細胞株由冷凍儲備液根據標準程序進行擴增。將細胞(10,000個細胞/孔)以總體積50μL (200個細胞/μL)接種於黑壁透明底部的聚D-離胺酸塗佈之384孔微量盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。所有讀數之DMSO濃度≤ 0.2%。

在由1×染料(DiscoverX，不含鈣之WashPLUS套組，目錄號90-0091)、1×添加劑A及含2.5 mM丙磺舒之HBSS/20 mM Hepes組成之1×染料負載緩衝液中進行分析。新製備丙磺舒。在測試之前，細胞負載有染料。自細胞抽吸培養基且用25 μL染料負載緩衝液更換。在10個濃度(其中最高濃度為30或10 µM且後續濃度使用0.33的稀釋因子)下分析測試化合物。細胞與測試樣品在37℃下培育45分鐘且接著在室溫下培育20分鐘。在染料負載之後，將細胞自培育箱中移除且使用FLIPR Tetra (MDS)添加25 μL含2×化合物之HBSS/20 mm Hepes。對於5-HT2A分析，血清素及阿坦色林(altanserin)用作促效劑及拮抗劑參考對照。對於5-HT2B分析，此等為血清素及LY272015。

對於拮抗劑測定，將細胞與樣品一起預培育，接著以EC ₈₀濃度進行促效劑刺激。在染料負載之後，將細胞自培育箱中移除且添加25 μL 2×樣品。將細胞在室溫下在暗處培育30分鐘以平衡培養盤溫度。在培育之後，在使用FLIPR添加25 μL1×化合物及3× EC ₈₀促效劑的情況下開始拮抗劑測定。

在FLIPR Tetra上量測化合物促效劑活性。在5秒基線讀數下監測鈣移動2分鐘。計算兩分鐘讀數之FLIPR讀數-曲線下面積。使用CBIS資料分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。活性百分比經計算為100% × (測試樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(對照配位體之平均MAX RLU - 媒劑對照組之平均RLU)。對於拮抗劑模式分析，抑制百分比經計算為100% × (1-(測試樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC ₈₀對照之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))。

MAO-A 抑制分析在添加受質之前，將MAO-A及測試化合物在37℃下預培育15分鐘。在10個濃度(其中最高濃度為30或10 µM且後續濃度使用0.33的稀釋因子)下分析測試化合物。藉由添加犬尿胺(kynuramine)開始反應且在37℃下培育30分鐘。藉由添加NaOH終止反應。經由在380 nm之發射偵測及激發波長310 nm下之螢光光譜讀數來測定所形成之4-氫化喹啉的量。氯吉靈(Clorgyline) (IC ₅₀0.00438 µM)用作陽性對照。

菸鹼乙醯膽鹼受體 α4β2 (nAchRa4/b2) 離子通道阻斷分析細胞株由冷凍儲備液根據標準程序進行擴增。將細胞以總體積20μL接種於黑壁透明底部的聚D-離胺酸塗佈之384孔微量盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。

在由1×染料及2.5 mM新製備之丙磺舒(適用時)組成之1×染料負載緩衝液中進行分析。

在10個濃度(其中最高濃度為30或10 µM且後續濃度使用0.33的稀釋因子)下分析測試化合物。

在測試之前，將細胞負載有染料，隨後在37℃下培育30至60分鐘。對於拮抗劑測定，將細胞與樣品一起預培育。二氫-β-刺桐定用作陽性對照。對樣品儲備液進行中度稀釋以產生含2至5×樣品之分析緩衝液。

在染料負載之後，將細胞自培育箱中移除且在適當時在存在EC80促效劑的情況下將10至25 μL 2至5×樣品添加至細胞中。將細胞在室溫下在暗處培育30分鐘以平衡培養盤溫度。媒劑濃度為1%。

在FLIPRTetra (MDS)量測化合物活性且使用CBIS資料分析套件(ChemInnovation，CA)進行分析。使用下式計算抑制百分比：抑制% = 100% × (1-(測試樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC80對照之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))。 表 1. 針對 5-HT _1B 及 5-HT _2A 之 促效劑及拮抗劑活性

化合物	5HT 1B促效劑(µM)	5HT 2A促效劑(µM)	5HT 2A拮抗劑(µM)	5HT 2B促效劑(µM)	5HT 2B拮抗劑(µM)
S-5-MAPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丙-2-基](甲基)胺	0.16	ND	ND	ND	ND
R-5-MAPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丙-2-基](甲基)胺	0.98	2.40	5.34	ND	0.36
S-6-MAPB [1-(1-苯并呋喃-6-基)丙-2-基](甲基)胺	0.10	ND	ND	ND	ND
R-6-MAPB [1-(1-苯并呋喃-6-基)丙-2-基](甲基)胺	1.48	4.62	ND	ND	0.40
S-5-MBPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丁-2-基](甲基)胺	3.06	ND	ND	ND	ND
R-5-MBPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丁-2-基](甲基)胺	ND	ND	ND	ND	ND
鏡像異構體1 BK-5-MAPB 1-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮	0.08	ND	ND	ND	ND
鏡像異構體2 BK-5-MAPB 1-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮	3.07	ND	ND	ND	ND

表 2. 所選 化合物之腎上腺素 β ₂ 受體拮抗劑活性、 MAO-A 抑制及菸鹼乙醯膽鹼 α4/β2 受體阻塞活性

化合物	ADREN R β 2 拮抗劑(µM)	MAO-A 抑制劑(µM)	nAChR(α4/β2) 阻斷劑(µM)
S-5-MAPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丙-2-基](甲基)胺	ND	1.29	ND
R-5-MAPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丙-2-基](甲基)胺	ND	3.94	4.24
S-6-MAPB [1-(1-苯并呋喃-6-基)丙-2-基](甲基)胺	ND	5.39	ND
R-6-MAPB [1-(1-苯并呋喃-6-基)丙-2-基](甲基)胺	4.06	2.12	7.41
S-5-MBPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丁-2-基](甲基)胺	ND	2.66	9.98
R-5-MBPB [1-(1-苯并呋喃-5-基)丁-2-基](甲基)胺	ND	ND	6.33

實例7：5-HT1BR cAMP第二傳訊者促效劑分析  5-HT _1BR cAMP第二傳訊者促效劑分析使用一組穩定表現非標記GPCR之CHO-K1細胞株，該等非標記GPCR經由cAMP進行內源性傳訊。Hit Hunter® cAMP分析監測在使用與β-半乳糖之DiscoverX酶片段互補(EFC)作為功能性終點的均勻非成像分析格式中GPCR經由Gi及Gs第二傳訊者傳訊之活化。

將酶分成兩種互補部分：酶受體(EA)及酶供體(ED)。外源性引入之與cAMP融合之ED (ED-cAMP)與內源性產生之cAMP競爭結合至抗cAMP特異性抗體。藉由外源性EA與任何未結合之ED-cAMP的互補形成活性β-半乳糖。活性酶隨後可轉化化學發光受質，從而產生可在標準微量盤讀取器上偵測之輸出信號。

細胞株由冷凍儲備液根據標準程序進行擴增。將細胞以總體積20 µL接種於白壁384孔微量盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+分析測定cAMP調節。

對於促效劑測定，將細胞與樣品一起培育(若量測Gi第二傳訊者傳訊，則在存在EC80毛喉素的情況下誘導反應)。自細胞抽吸培養基且用15 µL 2:1 HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+ Ab試劑更換。進行樣品儲備液之中度稀釋以產生含4×樣品之分析緩衝液(視情況含有4× EC ₈₀毛喉素)。將5 µL之4×樣品添加至細胞中且按需要在37℃或室溫下培育30或60分鐘。最終分析媒劑濃度為1%。結果展示於表3中。

出人意料地，本發明之若干苯并呋喃衍生物為5-HT1BR促效劑。5-HT1BR之直接刺激先前尚未記錄有產生MDMA氧作用之藥物且MDMA自身不結合至5-HT1BR (Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019)。已假設5-HT1BR之間接刺激(由升高之胞外血清素所致)需要MDMA之親社會效果(Heifets等人，2019. Science translational medicine, 11(522))，而放心藥效果之其他態樣已歸因於單胺釋放(例如，Luethi及Liechti. 2020. Archives of Toxicology, 94(4), 1085-1133)。

因此，在一個實施例中，由所揭示化合物顯示之5-HT1BR刺激及單胺釋放之獨特比率能夠實現無法藉由MDMA或其他已知放心藥達成之不同治療作用概況。 表 3. N- 烷基 苯并呋喃化合物之 5-HT1B 促效劑作用

化合物	5-HT1BR EC50 (µM)	希爾係數(Hill Coef.)
S-5-MAPB	0.16147	1.08
R-5-MAPB	0.98089	1.13
S-6-MAPB	0.10166	1.21
R-6-MAPB	1.48187	1.14
rac-5-MBPB	5.82237	0.96
S-5-MBPB	3.0638	1.5
R-5-MBPB	＞ 10
rac-6-MBPB	1.95124	0.89
S-6-MBPB	1.72234	1.1131
R-6-MBPB	5.75045	0.8121
rac-BK-5-MAPB	0.13951	0.91
(-)-BK-5-MAPB	0.0777	1.5
(+)-BK-5-MAPB	3.06782	1.05
rac-BK-6-MAPB	0.5373	0.99
(-)-BK-6-MAPB	0.28804	0.8339
(+)-BK-6-MAPB	＞10
rac-BK-5-MBPB	19.64355	1.01
(-)-BK-5-MBPB	6.61190	1.6241
(+)-BK-5-MBPB	＞30
rac-BK-6-MBPB	＞ 30
(-)-BK-6-MBPB	7.51594	1.9551
(+)-BK-6-MBPB	＞30

實例 8 ： 人類血清素轉運體 (SERT 、 SLC6A4) 功能性拮抗劑吸收分析使用拮抗劑放射性配位體分析(Tatsumi, M.等人，(1999), Eur. J. Pharmacol., 368: 277-283)評估苯并呋喃衍生物抑制如CHO細胞中表現之人類5-HT轉運體(hSERT)。使用閃爍法將化合物結合計算為2 nM [ ³H]丙咪𠯤之結合抑制百分比，且使用Cheng Prusoff方程式計算抑制常數(Ki)。在三個試驗中在300、94.868、30、9.4868、0.3及0.94868 µM下分析測試化合物。

所有測試化合物在測試濃度下均展示hSERT之抑制。然而，在兩種情況(5-MBPB之鏡像異構體)下，最低濃度0.94868 µM過高而不能精確地估計IC ₅₀值及K _i值。對於S-(+)-5-MBPB，IC ₅₀呈現近似0.094868 µM，而對於R-(-)-5-MBPB，IC ₅₀呈現近似0.94868 µM。

當化合物為單胺轉運體之受質而非僅抑制劑時，已知IC ₅₀值低估了其與此等轉運體之相互作用的效力(Ilic, M.等人，(2020), Frontiers in Pharmacology 11: 673)。 表 4. 人類血清素轉運體功能性拮抗劑吸收分析

化合物	SERT IC50 (µM)	SERT Ki (µM)
S-(+)-5-MAPB	3.40	1.50
R-(-)-5-MAPB	2.70	1.20
S-(+)-6-MAPB	6.70	3.10
R-(-)-6-MAPB	24.0	11.0
S-(+)-5-MBPB	＜ 0.95	ND
R-(-)-5-MBPB	＜ 0.95	ND
S-(+)-6-MBPB	2.70	1.20
R-(-)-6-MBPB	5.70	2.60
(-)-BK-5MAPB	6.90	3.20
(+)-BK-5MAPB	38.0	17.0
(-)-BK-6MAPB	12.0	5.40
(+)-BK-6MAPB	110	51.0
(-)-BK-5MBPB	1.60	0.720
(+)-BK-5MBPB	6.50	3.00
(-)-BK-6MBPB	3.70	1.70
(+)-BK-6MBPB	29.0	13.0

實例 9 ： 經取代之苯并呋喃對胞外血清素之影響研究本發明之所選化合物對胞外血清素之影響且與MDMA進行比較。結果展示於表5中。 表 5. 經取代之苯并呋喃對胞外血清素之 影響

化合物	SERT處之[3H]5-HT吸收抑制 IC 50(nM)	經由SERT之[3H]5-HT釋放 EC 50(nM)
S-5-MAPB	60.4 ± 2.8	13.0 ± 1.2
R-5-MAPB	149.6 ± 8.6	29.3 ± 3.7
S-6-MAPB	90.9 ± 5.9	20.6 ± 2.7
R-6-MAPB	622.6 ± 31.2	111.9 ± 17.5
S-5-MBPB	123.7 ± 35.8	31.2 ± 14.3
R-5-MBPB	211.7 ± 36.2	49.5 ± 27.1
S-6-MBPB	216.8 ± 45.8	54.1 ± 33.9
R-6-MBPB	702.5 ± 261.7	171.7 ± 82.2
(-)-BK-5-MAPB	284.4 ± 11.9	80.0 ± 13.7
(+)-BK-5-MAPB	2087.0 ± 151.0	438.8 ± 72.5
(-)-BK-6-MAPB	274.6 ± 13.0	72.2 ± 16.6
(+)-BK-6-MAPB	5466.0 ± 424.0	1283.0 ± 268.0
MDMA	384.5 ± 32.8	94.3 ± 13.6

化合物在快速增加胞外血清素方面有效，進而產生快速治療效果。圖7A至圖12B展示活體外大鼠突觸體分析結果，該等結果顯示表5中化合物之血清素再吸收抑制及釋放。圖7A為RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB對5HT吸收之影響的圖式且圖7B為RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB對5HT釋放之影響的圖式。圖8A為RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB對5HT吸收之影響的圖式且圖8B為RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB對5HT釋放之影響的圖式。圖9A及圖9B分別為R-5-MAPB及S-5-MAPB對血清素吸收及釋放之影響的圖式。圖10A及圖10B分別為R-6-MAPB及S-6-MAPB對血清素吸收及釋放之影響的圖式。圖11A及圖11B分別為(-)-Bk-5-MAPB及(+)-Bk-5-MAPB對血清素吸收及釋放之影響的圖式。圖12A及圖12B分別為(-)-Bk-6-MAPB及(+)-Bk-6-MAPB對血清素吸收及釋放之影響的圖式。

使用雄性史泊格-多利大鼠(Sprague - Dawley rat) (Charles River，Kingston，NY，USA)進行突觸體分析。將大鼠分組飼養，自由獲取食物及水，在12小時亮/暗循環下，在0700小時開燈。藉由CO ₂麻醉使大鼠安樂死，且使用標準程序由大腦製備突觸體(Rothman, R. B.,及Baumann, M. H. (2003) Monoamine transporters and psychostimulant drugs. European journal of pharmacology, 479(1-3), 23-40)。如先前所描述進行轉運體吸收及釋放分析(Solis等人(2017). N-Alkylated analogs of 4-methylamphetamine (4-MA) differentially affect monoamine transporters and abuse liability. Neuropsychopharmacology, 42(10), 1950-1961)。簡言之，由全腦減去尾核及小腦製備突觸體以用於血清素(5-HT)轉運體(SERT)分析。

對於SERT吸收抑制分析，使用5 nM [3H]5-HT。為最佳化單轉運體之吸收，包括未標記之阻斷劑以防止[3H]5-HT被競爭轉運體吸收。藉由將突觸體與各種劑量之測試化合物及[3H]5-HT一起培育在Krebs磷酸鹽緩衝液中來開始吸收抑制。藉由快速真空過濾來終止吸收分析且用液體閃爍計數來定量保留之放射性(Baumann等人(2013) Powerful cocaine-like actions of 3, 4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 『bath salts』 products. Neuropsychopharmacology, 38(4), 552-562)。實驗結果展示於圖7A (針對RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB)、圖8A (針對RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB)、圖9A (針對R-5-MAPB及S-5-MAPB)、圖10A (針對R-6-MAPB及S-6-MAPB)、圖11A (針對(-)-Bk-5-MAPB及(+)-Bk-5-MAPB)及圖12A (針對(-)-Bk-6-MAPB及(+)-Bk-6-MAPB)中。

對於釋放分析，將5 nM [3H]5-HT用於SERT。釋放分析中所使用之所有緩衝液含有1 μM蛇根鹼(reserpine)以阻斷受質之囊泡吸收。藉由包括未標記之阻斷劑以防止[3H]5-HT被競爭轉運體吸收來最佳化針對單一轉運體之釋放分析之選擇性。在Krebs磷酸鹽緩衝液中使突觸體預負載有放射性標記之受質，保持1小時以達至穩定狀態。藉由將預負載之突觸體與各種濃度之測試藥物一起培育來開始釋放分析。藉由真空過濾來終止釋放且藉由液體閃爍計數定量保留之放射性。實驗結果展示於圖7B (針對RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB)、圖8B (針對RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB)、圖9B (針對R-5-MAPB及S-5-MAPB)、圖10B (針對R-6-MAPB及S-6-MAPB)、圖11B (針對(-)-Bk-5-MAPB及(+)-Bk-5-MAPB)及圖12B (針對(-)-Bk-6-MAPB及(+)-Bk-6-MAPB)中。

試驗藥物對釋放之影響表示為最大釋放之百分比，其中最大釋放(亦即，100% E _max)定義為在誘發突觸體流出所有『可釋放』氚之劑量下由酪胺產生之釋放(100 µM酪胺用於SERT分析條件)。藉由非線性回歸分析測試藥物對吸收抑制及釋放之影響。將吸收抑制及釋放之劑量-反應值擬合至等式Y(x) = Y _min+(Y _max- Y _min) / (1+ 10exp[(logP ₅₀- logx)] × n)，其中x為所測試化合物之濃度，Y(x)為所量測之反應，Y _max為最大反應，P ₅₀為IC ₅₀(產生半數最大吸收抑制反應之濃度)或EC ₅₀(產生半數最大釋放之濃度)，且n為希爾斜率參數。

類似地，尾核組織可用於多巴胺轉運體(DAT)分析且全腦減尾核及小腦可用於去甲腎上腺素轉運體(NET)分析。對於其他吸收抑制分析，5 nM [3H]多巴胺或[3H]去甲腎上腺素分別用於DAT或NET分析。為最佳化單一轉運體之吸收，包括未標記之阻斷劑以防止[3H]傳遞質被競爭轉運體吸收。藉由將突觸體與各種劑量之測試化合物及[3H]傳遞質一起培育在Krebs磷酸鹽緩衝液中來開始吸收抑制。藉由快速真空過濾來終止吸收分析且用液體閃爍計數來定量保留之放射性(Baumann等人(2013). Powerful cocaine-like actions of 3, 4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 『bath salts』 products. Neuropsychopharmacology, 38(4), 552-562)。

替代地，對於類似釋放分析，9 nM [3H]MPP+用作DAT及NET之放射性標記受質。釋放分析中之所有緩衝液含有1 μM蛇根鹼以阻斷受質之囊泡吸收。藉由包括未標記之阻斷劑以防止[3H]MPP+或[3H]5-HT被競爭轉運體吸收來最佳化針對單一轉運體之釋放分析之選擇性。在Krebs磷酸鹽緩衝液中使突觸體預負載有放射性標記之受質，保持1 h以達至穩定狀態。藉由將預負載之突觸體與各種濃度之測試藥物一起培育來開始釋放分析。藉由真空過濾來終止釋放且藉由液體閃爍計數定量保留之放射性。

實例 10 ： 活體外吸收分析評估10 µM RS-5-MAPB在Caco-2、MDCKII及MDR1-MDCKII細胞株分析中之滲透性(表6)。量測在添加或不添加Pgp特異性抑制劑(維拉帕米(verapamil))、MRP1抑制劑(MK571)及ATP結合匣子族G成員2 (ABCG2/BCRP)抑制劑(KO143)之情況下的AB及BA流向。試驗重複兩次，且對值求平均。結果支援RS-5-MAPB經充分吸收且表明其經由維拉帕米所抑制之機制進行有效地傳遞。 表 6. RS-5-MAPB 之活體外吸收分析

	滲透性 ( 表觀滲透係數(Papp) ，10 -6cm/s)
分析系統及條件	A-B	B-A	B-A / A-B
MDCKII, pH 7.4/7.4	82.1	19.8	0.241
MDR1-MDCKII, pH 7.4/7.4	68.7	20.5	0.298
MDR1-MDCKII, pH 7.4/7.4 + 維拉帕米	42.8	30.4	0.710
Caco-2, pH 7.4/7.4	81	29.1	0.359
Caco-2, pH 7.4/7.4 + 維拉帕米	37.6	23	0.612
Caco-2, pH 7.4/7.4 + KO143	75.3	14	0.186

實例 11. 5-MAPB 游離鹼分離 / 液 - 液萃取使用液-液萃取(LLE)以使用表7中之條件自5-MAPB鹽酸鹽(5-MAPB HCl)中分離出5-MAPB游離鹼。圖13為5-MAPB HCl之XRPD圖案(針對50 mg之5-MAPB HCl，1體積溶劑等效於50 µL)。使用以下技術產生圖14中之5-MAPB游離鹼之XRPD圖案。 表 7. RS-5-MAPB 游離鹼之液 - 液萃取

液 - 液萃取實驗
實驗編號	相對離子	溶劑( 密度)	程序/ 註釋
5-MAPB	NaOH	EtOAc (0.902 g/mL)	50 mg之5-MAPB (HCl鹽) + 10體積溶劑+ NaOH儲備液/水(1.1:1莫耳比) + 額外水(總共10體積水)
5-MAPB	NaOH	DCM (1.33 g/mL)	50 mg之5-MAPB (HCl鹽) + 10體積溶劑+ NaOH儲備液/水(1.1:1莫耳比) + 額外水(總共10體積水)

實例 12. 粉末 XRPD 繞射圖 程序模式1A、模式2A、模式4A、模式4B、模式4C及模式10之粉末XRPD繞射圖係由RS-5-MAPB HCl產生。使用以下技術產生圖13、圖14、圖15、圖16、圖17、圖18、圖19、圖23、圖24、圖25、圖26、圖27、圖28、圖29、圖30及圖31中之XRPD圖案。在Rigaku Miniflex Plus儀器上收集粉末X射線繞射(PXRD)圖案。儀器及方法細節包括於下表8中。 表 8. 粉末 XRPD 繞射圖 程序

儀器：	Rigaku Miniflex Plus S/N ZD06186
樣品架：	具有零背景矽晶圓之鋁製圓形樣品架
掃描範圍：	3°至40° 2θ
掃描軸：	2θ/θ
掃描方法：	連續的
取樣寬度：	0.02°
掃描速度：	0.62°/分鐘
波長：	Cu Kα 1.54 Å
X射線產生器：	30 kV/15 mA
偵測器：	閃爍計數器
散射狹縫：	4.2°
接收狹縫：	0.3 mm

實例 13. 5-MAPB 於 丙酮或 MeOH:H ₂O 中之鹽研究使用表9中之條件進行5-MAPB之鹽研究。由RS-5-MAPB HCl產生15種相對離子於2種不同溶劑(丙酮及MeOH:H ₂O (90:10))中之總共30個鹽實驗。使用以下技術產生圖15及圖16中之XRPD圖案(針對40 mg之5-MAPB HCl，1體積溶劑= 40 µL)。 表 9. 鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HCl	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，攪拌約30min之後變成漿液，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在40℃下蒸發約3小時後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式1A
HBr	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，在PXRD樣品製備期間變成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 2SO 4	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，攪拌約30min之後變成漿液，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式4A
HNO 3	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
酒石酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	具有一些草酸峰之模式9A
順丁烯二酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式10A
蘋果酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
檸檬酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
水楊酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
馬尿酸	丙酮	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
HCl	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	模式1A
HBr	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式2A
H 2SO 4	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
HNO 3	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
酒石酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發7天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成固體，藉由PXRD分析	模式9A
順丁烯二酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發7天之後成固體，藉由PXRD分析	模式10A
蘋果酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
檸檬酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
水楊酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
馬尿酸	MeOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，RS-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之RS-5-MAPB製備RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇、水或甲醇/水混合物。

在某些實施例中，用相對離子HCl、HBr、H ₃PO ₄、草酸及順丁烯二酸產生RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，用以產生RS-5-MAPB之鹽形式的溶劑包括丙酮、MeOH:H ₂O比率。在某些實施例中，甲醇與水之比率為9:1。

在某些實施例中，模式1A係由HCl及丙酮產生。在某些實施例中，模式1A係由HCl及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式1A係由HCl及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式4A係由H ₃PO ₄及丙酮產生。在某些實施例中，模式4A係由H ₃PO ₄及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式4A係由H ₃PO ₄及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式9A係由草酸及丙酮產生。在某些實施例中，模式9A係由草酸及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式9A係由草酸及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及丙酮產生。在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式2A係由HBr及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式2A係由HBr及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

實例 14. 5-MAPB 於 DCM 或 EtOH:H ₂O 中之 鹽研究如下表10中所示進行5-MAPB之鹽研究。由RS-5-MAPB HCl產生15種相對離子於2種不同溶劑(DCM及EtOH:H ₂O (90:10))中之總共30個鹽研究。使用以下技術產生圖17及圖18中之XRPD圖案。(針對40 mg之5-MAPB，1體積溶劑= 40 µL)。 表 10. 鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HCl	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成固體，藉由PXRD分析	模式1A
HBr	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 2SO 4	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式4B
HNO 3	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
酒石酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，離心以收穫固體，藉由PXRD分析	模式9A
順丁烯二酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成固體，藉由PXRD分析	模式10A
蘋果酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
檸檬酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
水楊酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
馬尿酸	DCM	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
HCl	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成固體，藉由PXRD分析	模式1A
HBr	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成固體，藉由PXRD分析	模式2A
H 2SO 4	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成固體，在PXRD樣品製備期間潮解，重新打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發7天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，	模式4B
HNO 3	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
酒石酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發7天之後成固體，藉由PXRD分析	模式9A
順丁烯二酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成固體，藉由PXRD分析	模式10A
蘋果酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
檸檬酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發6天之後溫度增加至40℃，蒸發10天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
水楊酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
馬尿酸	EtOH:水90:10	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在室溫下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，在室溫下蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，RS-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之RS-5-MAPB製備RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，溶劑為DCM、乙醇、水或乙醇/水混合物。

在某些實施例中，用相對離子HCl、HBr、H ₃PO ₄、草酸及順丁烯二酸產生RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，用以產生RS-5-MAPB之鹽形式的溶劑包括二氯甲烷(DCM)及EtOH:H ₂O比率。在某些實施例中，乙醇與水之比率為9:1。

在某些實施例中，模式1A係由HCl及DCM產生。在某些實施例中，模式1A係由HCl及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式1A係由HCl及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式4B係由H ₃PO ₄及DCM產生。在某些實施例中，模式4B係由H ₃PO ₄及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式4B係由H ₃PO ₄及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式9A係由草酸及DCM產生。在某些實施例中，模式9A係由草酸及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式9A係由草酸及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及DCM產生。在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式10A係由順丁烯二酸及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式2A係由HBr及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式2A係由HBr及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

實例 15. 5-MAPB 於 THF 中之 鹽研究如下表11中所示進行5-MAPB之鹽研究。由RS-5-MAPB HCl產生15種相對離子於THF之總共30個鹽篩選實驗。使用以下技術產生圖19中之XRPD圖案。(針對40 mg之5-MAPB，1體積溶劑= 40 µL)。 表 11. 鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HBr	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 2SO 4	THF	50 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:0.5莫耳比相對離子溶液(0.5當量相對離子)，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 2SO 4	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	THF	50 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:0.33莫耳比相對離子溶液(0.33當量相對離子)，在40℃下攪拌，在40℃下隔夜攪拌之後為漿液，離心，固體潮解，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	THF	50 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:0.5莫耳比相對離子溶液(0.5當量相對離子)，在40℃下攪拌，為漿液，離心且藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	模式4C
H 3PO 4	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
HNO 3	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
酒石酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
蘋果酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
檸檬酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，在40℃下隔夜攪拌之後為漿液，離心，固體潮解，終止	N/A (凝膠)
水楊酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)
馬尿酸	THF	40 mg 5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，呈溶液形式，打開以蒸發隔夜，為非晶形凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，RS-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之RS-5-MAPB製備RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備RS-5-MAPB之鹽形式。

在某些實施例中，用相對離子HCl、HBr、H ₃PO ₄、草酸及順丁烯二酸產生RS-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，用以產生RS-5-MAPB之鹽形式的溶劑包括四氫呋喃(THF)。

在某些實施例中，模式4C係由H ₃PO ₄及THF產生。

實例 16. 5-MAPB 游離鹼分離 / 液 - 液萃取液-液萃取(LLE)用以使用表12中所示之條件自模式1A (5-MAPB HCl，純鏡像異構體)中分離出5-MAPB游離鹼(針對2g之5-MAPB HCl純鏡像異構體，1體積溶劑等效於2 mL)。 表 12. 來自 模式 1A 鏡像異構體 (S-5-MAPB 純鏡像異構體 ) 之 S-5-MAPB 游離鹼

相對離子	溶劑( 密度)	程序/ 註釋
NaOH	EtOAc (0.902 g/mL)	2 g模式1A鏡像異構體(呈HCl鹽形式) + 10體積溶劑+ NaOH儲備液溶液/水(1.1:1莫耳比) + 額外水(總共10體積水)，不溶解於10體積之EtOAc中，在添加NaOH之後變成溶液且改變顏色，移除EtOAc相

實例 17. 模式 1A S-5-MAPB 純鏡像異構體於丙酮或 MeOH:H ₂O 中之 鹽研究如下表13中所示進行模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)之鹽研究。由模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)產生12種相對離子(HCl、HBr、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、HNO ₃、甲磺酸、丁二酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、L-精胺酸、L-離胺酸)於2種不同溶劑(丙酮及MeOH:H ₂O)中之總共24個鹽實驗。使用以下技術產生圖24、圖25及圖26中之影像。(針對35 mg之模式1A鏡像異構體，1體積溶劑= 35 µL，(API =模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體))。 表 13. 模式 1A 鏡像異構體 (S-5-MAPB 純鏡像異構體 ) 之鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HCl	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以回收固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式1A
HBr	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式2A
H 2SO 4	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以回收固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式4A
HNO 3	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式8A
順丁烯二酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發4天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-精胺酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-離胺酸	丙酮	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
HCl	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式1A
HBr	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜	鏡像異構體模式2A
H 2SO 4	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
HNO 3	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式8A
順丁烯二酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發3天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-精胺酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-離胺酸	MeOH:水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發6天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，S-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之S-5-MAPB製備S-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備S-5-MAPB之鹽形式。

在某些實施例中，由相對離子HCl、HBr、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、HNO ₃、甲磺酸、丁二酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、L-精胺酸及L-離胺酸產生S-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇、水或甲醇/水混合物。

在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及丙酮產生。在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式4A鏡像異構體(模式4AE)係由H ₃PO ₄及丙酮產生。

在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及丙酮產生。在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式2A鏡像異構體(模式2AE)係由HBr及丙酮產生。在某些實施例中，模式2A鏡像異構體(模式2AE)係由HBr及MeOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式2AE係由HBr及MeOH:H ₂O 90:10比率產生。

實例 18. 模式 1A S-5-MAPB 純鏡像異構體於 THF 或 EtOH:H ₂O 中之 鹽篩選實驗如下表14中所示進行模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)之鹽篩選實驗。由模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)產生12種相對離子(HCl、HBr、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、HNO ₃、甲磺酸、丁二酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、L-精胺酸、L-離胺酸)於2種不同溶劑(THF及EtOH:H ₂O)中之總共24個鹽篩選實驗。使用以下技術以產生圖27、圖28、圖29及圖30中之影像。針對35 mg之模式1A鏡像異構體，1體積溶劑= 35 µL；(API = 模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體))。 表 14. 模式 1A 鏡像異構體 (S-5-MAPB 純鏡像異構體 ) 之鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HCl	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以回收固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式1A
HBr	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式2A
H 2SO 4	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以回收固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式4A
HNO 3	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式8A
順丁烯二酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-精胺酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-離胺酸	THF	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成固體，藉由PXRD分析	L-離胺酸
HCl	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式1A
HBr	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式2A
H 2SO 4	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式4A
HNO 3	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
草酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式8A
順丁烯二酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由DSC及TGA分析	鏡像異構體模式10A
L-精胺酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-離胺酸	EtOH: 水90:10	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，S-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之S-5-MAPB製備S-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備S-5-MAPB之鹽形式。

在某些實施例中，由相對離子HCl、HBr、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、HNO ₃、甲磺酸、丁二酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、L-精胺酸及L-離胺酸產生S-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，溶劑為四氫呋喃、乙醇、水或乙醇/水混合物。

在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及THF產生。在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式4A鏡像異構體(模式4AE)係由H ₃PO ₄及THF產生。在某些實施例中，模式4A鏡像異構體(模式4AE)係由HCl及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式4A鏡像異構體(模式4AE)係由HCl及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及THF產生。在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式8A鏡像異構體(模式8AE)係由草酸及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式2A鏡像異構體(模式2AE)係由HBr及THF產生。在某些實施例中，模式2A鏡像異構體(模式2AE)係由HBr及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式2AE係由HBr及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

在某些實施例中，模式10A鏡像異構體(模式10AE)係由反丁烯二酸及EtOH:H ₂O比率產生。在某些實施例中，模式10AE係由反丁烯二酸及EtOH:H ₂O 90:10比率產生。

實例 19. 模式 1A S-5-MAPB 純鏡像異構體於 ACN 中之 鹽篩選實驗如下表15中所示進行模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)之鹽篩選實驗。由模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體)產生10種相對離子於1種溶劑(ACN、乙腈)中之總共13種鹽篩選實驗。使用以下技術產生圖31中之影像。針對35 mg之模式1A鏡像異構體，1體積溶劑= 35 µL；(API =模式1A鏡像異構體(S-5-MAPB純鏡像異構體))。 表 15. 模式 1A 鏡像異構體 (S-5-MAPB 純鏡像異構體 ) 之鹽篩選實驗

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
HCl	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式1A
HBr	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式2A
H 2SO 4	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:0.5莫耳比相對離子溶液(0.5當量相對離子)，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，在PXRD樣品製備期間變成凝膠樣，終止	N/A (凝膠)
H 2SO 4	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:0.33莫耳比相對離子溶液(0.33當量相對離子)，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，在PXRD樣品製備期間變成凝膠樣，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:0.5莫耳比相對離子溶液(0.5當量相對離子)，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
H 3PO 4	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式4A
HNO 3	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
甲磺酸	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
丁二酸	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
反丁烯二酸	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-精胺酸	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)
L-離胺酸	ACN	35 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發5天之後成凝膠，終止	N/A (凝膠)

在某些實施例中，S-5-MAPB之鹽形式係以1:1莫耳比製備。在某些實施例中，使用過量之S-5-MAPB製備S-5-MAPB之鹽形式。在某些實施例中，使用過量之鹽製備S-5-MAPB之鹽形式。

在某些實施例中，由相對離子HCl、HBr、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、HNO ₃、甲磺酸、丁二酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、L-精胺酸及L-離胺酸產生S-5-MAPB之鹽形式。在一些實施例中，溶劑為乙腈。

在某些實施例中，模式1A鏡像異構體(模式1AE)係由HCl及乙腈(ACN)產生。

在某些實施例中，模式2A鏡像異構體(模式2AE)係由HBr及乙腈(ACN)產生。

在某些實施例中，模式4A鏡像異構體(模式4AE)係由H ₃PO ₄及乙腈(ACN)產生。

實例 20. 差示掃描量熱法 (DSC) 熱分析圖程序在具有內部冷卻器(Intracooler)之Perkin Elmer Pyris 1 DSC上收集差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。在Perkin Elmer TGA -7儀器上收集熱解重量(TGA)熱分析圖。儀器及方法細節包括於下表中。在鹽篩選實驗期間獲得之結晶標的物(hit)進一步藉由DSC及TGA來表徵。儀器及方法細節包括於下表16中。使用以下技術產生圖35、圖36、圖37、圖38、圖39、圖40、圖41、圖42、圖43、圖44、圖45及圖46中之影像。 表 16. DSC/TGA 熱分析圖程序

儀器：	具有內部冷卻器之Perkin Elmer Pyris 1 DSC (S/N 537N7063001)	Perkin Elmer TGA-7
樣品架：	熱支撐標準6.7 mm Al盤	(S/N 519N7100203)
掃描溫度範圍：	30℃至250℃	Mettler Toledo Al坩堝40 µL
掃描速率：	10℃/min	30℃至300℃
吹掃：	氮氣，20 cc/min	10℃/min

實例 21. 按比例擴大及穩定性研究完成所選鹽(模式1A、2A及10A)達至約70 mg之按比例擴大研究。模式1A及10A經成功地按比例擴大，但試圖將模式2A按比例擴大並不成功(替代地獲得新的模式2B)。隨後，如下表17中所示測試所有三個樣品的固態穩定性。(API = 5-MAPB HCl) 表 17. 模式 1A 、 2A 及 10A 之按比例擴大及穩定性

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 模式( 濕濾餅 )	PXRD 模式( 真空乾燥樣品 )	PXRD 模式(40 ℃/75% RH 樣品)
HCl (模式1A)	EtOH:水90:10	70 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，攪拌約6小時之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由PXRD、DSC及TGA分析，藉由光學顯微鏡分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析，	模式1A	模式1A	模式1A
HBr (模式2A)	EtOH:水90:10	70 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，攪拌約6小時之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發2天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由PXRD、DSC及TGA分析，藉由光學顯微鏡分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析	模式2B	模式2B	模式2B
順丁烯二酸(模式10A)	DCM	65 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，攪拌約6小時之後呈溶液形式，打開進行蒸發，蒸發7天之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由PXRD、DSC及TGA分析，藉由光學顯微鏡分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析	模式10A	模式10A	模式10A

實例 22. 在 FaSSIF 培養基中之溶解度評估如下表18中所示，測試模式1A、2B及10A按比例擴大樣品在FaSSIF V2培養基中之大致溶解度。發現所有三個樣品具有＞10mg/mL之溶解度且在隔夜攪拌之後仍呈溶液形式。 表 18. 模式 1A 、 2B 及 10A 於 FaSSIF 培養基中之溶解度評估

程序/ 註釋	溶解度	PXRD 模式
10mg之模式1A + 以1mL/5min之速率以1mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在1mL之後溶解，保持攪拌隔夜，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	＞10mg/mL	N/A (呈溶液形式)
10mg之模式2B + 以1mL/5min之速率以1mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在1mL之後溶解，保持攪拌隔夜，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	＞10mg/mL	N/A (呈溶液形式)
10mg之模式10A + 以1mL/5min之速率以1mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在1mL之後溶解，保持攪拌隔夜，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	＞10mg/mL	N/A (呈溶液形式)

實例 23. 按比例擴大及穩定性研究完成所需鹽(鏡像異構體模式1A、4A及8A)達至約250 mg之按比例擴大研究。鏡像異構體模式1A、4A及8A皆成功地按比例擴大。隨後，如下表19中所示測試所有三個樣品的固態穩定性。(API = S-5-MAPB純鏡像異構體) 表 19. 鏡像異構體模式 1A 、 4A 、 8A 之 按比例擴大及穩定性研究

相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 模式( 隔夜攪拌)	PXRD 模式( 攪拌2 天)	PXRD 模式( 真空乾燥)	PXRD 模式(40 ℃/75% RH 樣品)
HCl (模式1A)	THF	240 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，取樣(.5mL)且真空過濾30 min，藉由PXRD分析，繼續攪拌，攪拌2天之後成漿液，真空過濾30min，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由光學顯微鏡、PXRD、DSC及TGA分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式1A	鏡像異構體模式1A	鏡像異構體模式1A	鏡像異構體模式1A
H 3PO 4(模式4A)	丙酮	250 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，取樣(.5mL)且真空過濾30 min，藉由PXRD分析，繼續攪拌，攪拌2天之後成漿液，真空過濾30min，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由光學顯微鏡、PXRD、DSC及TGA分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析	鏡像異構體模式4A	鏡像異構體模式4A	鏡像異構體模式4A	鏡像異構體模式4A
草酸(模式8A)	EtOH:水90:10	240 mg API + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析，在40℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，藉由光學顯微鏡、PXRD、DSC及TGA分析，在40℃/75% RH下分級出約10mg，1天之後退出分級，藉由PXRD分析	N/A	鏡像異構體模式8A	鏡像異構體模式8A	鏡像異構體模式8A

實例 24. 在 FaSSIF 培養基中之溶解度評估如下表20中所示，在FaSSIF V2培養基中量測鏡像異構體模式1A、4A及8A按比例擴大樣品之大致溶解度。發現鏡像異構體模式1A及4A具有＞10 mg/mL之溶解度。發現鏡像異構體模式8A具有在10 mg/mL與5 mg/mL之間的溶解度。所有三個樣品在隔夜攪拌之後皆呈溶液形式。 表 20. 模式 1A 、 4A 及 8A 於 FaSSIF 培養基中之溶解度評估

程序/ 註釋	溶解度 mg/mL	PXRD 模式
10 mg之模式1A + 以1 mL/5 min之速率以1 mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在1 mL之後溶解，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	＞10	N/A (呈溶液形式)
10 mg之模式4A + 以1 mL/5 min之速率以1 mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在1 mL之後溶解，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	＞10	N/A (呈溶液形式)
10 mg之模式8A + 以1 mL/5 min之速率以1 mL步長添加FaSSIF V2培養基直至溶解，在室溫下攪拌，在2 mL之後溶解，隔夜攪拌之後仍呈溶液形式，終止	5 ＜ S ＜10	N/A (呈溶液形式)

實例 25. R-5-MAPB 游離鹼分離 / 液 - 液萃取使用液-液萃取(LLE)以使用表21中之條件自R-5-MAPB鹽酸鹽(R5-MAPB HCl)中分離出R-5-MAPB游離鹼。圖47為R-5-MAPB HCl之XRPD圖案。此XRPD圖案稱為R-鏡像異構體模式IA (針對300 mg之5R-MAPB HCl，1體積溶劑等效於300 µL)。 表 21. 來自 R-5-MAPB HCl 之 R-5-MAPB 游離鹼

相對離子	溶劑( 密度)	程序/ 註釋
NaOH	EtOAc (0.902 g/mL)	300 mg R-5-MAPB HCl + 10體積溶劑+ NaOH儲備液/水(1.1:1莫耳比) + 額外水(總共10體積水)

實例 26. R-5-MAPB 純鏡像異構體之鹽篩選實驗如下表22中所示進行R-5-MAPB純鏡像異構體之鹽篩選實驗。所有結晶鹽皆得到模式1A，其為自用作實例25中之起始物質的R-5-MAPB HCl觀測到的相同圖案(針對27 mg之R-5-MAPB，1體積溶劑=27 µL)。 實例 22. R-5-MAPB 純鏡像異構體之鹽篩選實驗

編號	相對離子	溶劑	程序/ 註釋	PXRD 結果
1	HCl	丙酮	27 mg R-5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析	R-鏡像異構體模式1A
2	HCl	MeOH:水90:10	27 mg R-5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	R-鏡像異構體模式1A
3	HCl	THF	27 mg R-5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後成漿液，離心以收穫固體，藉由PXRD分析	R-鏡像異構體模式1A
4	HCl	EtOH:水90:10	27 mg R-5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後呈溶液形式，打開進行蒸發，隔夜蒸發之後成固體，藉由PXRD分析	R-鏡像異構體模式1A
5	HCl	CAN	27 mg R-5-MAPB + 10體積溶劑+ 1:1莫耳比相對離子溶液，在40℃下攪拌，隔夜攪拌之後用溶液進行固體沈澱，收穫固體且藉由PXRD分析	R-鏡像異構體模式1A

實例 27. 非外消旋 5-MAPB 人類單胺轉運體 (hMAT) 釋放分析基於5-MAPB鏡像異構體之非外消旋混合物具有非加成作用的彈球埋入分析結果，使用表現人類單胺轉運體血清素(hSERT)及多巴胺(hDAT)轉運體之細胞進行血清素及多巴胺釋放之進一步活體外量測。使用表現人類血清素(hSERT)或多巴胺(hDAT)轉運體之中國倉鼠卵巢細胞進行活體外血清素及多巴胺釋放之量測。此等產生出人意料的發現：5-MAPB之非外消旋混合物產生比S-鏡像異構體或外消旋體更低的DAT比SERT比率。此出人意料的發現表明非外消旋混合物可具有相比於S-鏡像異構體或外消旋體減弱的濫用傾向。此等發現不能預測個別鏡像異構體或外消旋體之活性。 表 23 ： 5-MAPB 對 DAT 及 SERT 之影響

	EC 50DAT ( 平均值± SEM, nM)	EC 50SERT ( 平均值± SEM, nM)	DAT/SERT 比率*
S-5-MAPB	258 ± 99	67 ± 15	0.26
75% S-5-MAPB	632 ± 113	80 ± 7	0.13
RS-5-MAPB	459 ± 48	90 ± 16	0.20
75% R-5-MAPB	794 ± 182	122 ± 13	0.15
R-5-MAPB	1951 ± 401	184 ± 3	0.09

*DAT/SERT比率在本文計算為(DAT EC ₅₀) ⁻¹/(SERT EC ₅₀) ⁻¹，其中值愈大指示DAT選擇性愈高。

此等資料指示鏡像異構體之除外消旋以外的混合物產生比簡單外消旋混合物更低的DAT/SERT比率。此可能為個別鏡像異構體之再吸收抑制與釋放誘導特性之間的相互作用結果。

hSERT 釋放量測方法將表現人類SERT之中國倉鼠卵巢細胞在實驗前一天以單一密度(5000個細胞/分析)接種於具有標準培養基之Cytostar™ (PerkinElmer)盤中。將細胞在37℃下在5% CO ₂下培育隔夜。實驗當天，將培養基更換為具有150 nM之單濃度[ ³H]血清素的培育緩衝液(140 mM NaCl、4.8 mM KCl、1.2 mM MgSO ₄、0.1 mM KH ₂PO ₄、10 mM HEPES，pH 7.4)。比較不含放射性配位體之培育緩衝液與含有[ ³H]血清素之培育緩衝液中之釋放的實驗確定後者提供更佳的信號穩定性。因此，將後者用於實驗。

在對照孔中，藉由添加參考對照丙咪𠯤(100 µM)驗證hSERT吸收之特異性。

使用兩種對照條件：(1)僅緩衝液(具有1% DMSO濃度匹配測試化合物條件)以驗證釋放之背景水準；及(2)一種參考SERT受質化合物(100 µM之去乙氟苯丙胺)，以使得有可能計算相對Emax。DMSO濃度介於0.1%至3%的先期研究指示信號在較高DMSO濃度下降低但在1% DMSO下保留良好特性。

將細胞在室溫下在不同培育時間下培育且計數放射性。以1e-10、1e-09、1e-08、1e-07、1e-06、1e-05及1e-04 M之濃度量測測試化合物。各實驗重複兩次(n=2)進行且在兩個抑制時間(60及90)下計算結果。

hDAT 釋放量測方法將表現人類DAT之中國倉鼠卵巢細胞在實驗前一天以一種單密度(2500個細胞/分析)接種於具有標準培養基之Cytostar™盤中。將細胞在37℃下在5% CO ₂下培育隔夜。實驗當天，培養基更換為具有300nM 單濃度之[ ³H]多巴胺的培育緩衝液(TrisHCl 5 mM、120 mM NaCl、5.4 mM KCl、1.2 mM MgSO ₄、1.2 mM CaCl ₂、葡萄糖5 mM、7.5 mM HEPES，pH 7.4)。比較不含放射性配位體之培育緩衝液與含有[ ³H]多巴胺之培育緩衝液中之釋放的實驗確定後者提供更佳的信號穩定性。因此，將後者用於實驗。

在對照孔中，藉由添加參考對照GBR 12909 (10 µM)驗證DAT吸收之特異性。

對於所有分析，採用三種參考條件：(1)僅含放射性配位體之緩衝液，以驗證釋放之對照水準，(2)具有1% DMSO (用以溶解測試化合物之溶劑)的緩衝液，(3) 100 uM安非他命(於1% DMSO中)，以使得能夠計算相對Emax。

將細胞在室溫下在不同培育時間下培育且計數放射性。以1e-10、1e-09、1e-08、1e-07、1e-06、1e-05及1e-04 M之濃度量測測試化合物。各實驗重複兩次(n=2)進行且在兩個抑制時間(60及90)下計算結果。

統計分析使用R封裝drm (以擬合回歸模型)及LL.4 (以限定對數邏輯回歸模型之結構)來計算EC/IC50。將值與以下函數擬合： f(x) = c + (d - c) / (1 + exp(b (log(x) - log(e))) 其中b = 希爾係數，c =最小值，d =最大值，且e = EC ₅₀/IC ₅₀。

在兩種穩定抑制時間(60及90分鐘)下計算兩次實驗重複之值，得到各化合物及轉運體之四個估值。對此等四個值求平均以產生各化合物及轉運體之最終估值。亦基於該四個值計算平均值之標準誤差。

實例 28 ： 非外消旋 5-MAPB 之人類作用藉由健康人類個體在四種不同比率之鏡像異構體加外消旋體作為對照下來測試非外消旋5-MAPB HCl之作用： ●  54 mg S及0 mg R (100% S) ●  47 mg S及7 mg R (87% S) ●  36 mg S及18 mg R (67% S) ●  27 mg S及27 mg R (50% S) ●  7 mg S及47 mg R (13% S)

除了13% S僅進行一個試驗以外，以各比率進行兩次試驗。試驗間隔至少72 h。

將5-MAPB HCl溶解於1.5 ml蒸餾水中且以兩半，間隔1小時進行消耗。在投藥之後3小時開始，隨意服用含250 mg抗壞血酸之錠劑及含300 mg α類脂酸之膠囊(約每小時一次，總共4次投藥)。

量測為與精神藥物學研究中常見之視覺類比等級(例如，Morean等人，2013. Psychopharmacology, 227(1), 177-192)及口頭等級(Mendelson等人，1996. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60(1), 105-114)相當的「良好藥物作用」(縮寫為良好(Good))、「不良藥物作用」 (縮寫為不良(Bad))及「情感開放性」 (縮寫為開放(Open))之0至100等級。大約每2小時進行量測直至6小時後，且分析每次工作階段之最大等級。另外，在各時間點構建良好藥物作用與情感開放性之指數(經計算為(開放-良好)/(200，開放+良好之理論最大值)，且分析最大值。在健康志願者中，良好等級可被視為濫用傾向之預測值。因此，此指數可用作治療作用(情感開放性)與濫用傾向平衡之指標。

相同個體之兩次試驗50 mg RS-5-MAPB Cl之歷史資料亦包括於該分析中以進行比較。除了劑量係以大劑量形式服用且設置不同以外，用於此等資料之方法類似。

下表24指示自所有工作階段求平均的個別量測及開放與良好指數之最大值(除了13% S-5-MAPB (其中N = 1)以外，N = 2)。在性質上，所有條件皆產生細微的情感效應，包括負面影響減少及情緒穩定性增加，無感覺失真。100% S呈現具有比包括R-鏡像異構體之條件較短的持續時間效應。關鍵發現係非外消旋混合物呈現具有較高的開發與良好指數，表明其能夠更好的促進情感開放性同時將相對濫用傾向降至最低。 表 24 ： 鏡像異構性增濃 5-MAPB 之自報導等級

條件	良好	不良	開放	開放與良好指數
100% S-5-MAPB	55%	1%	65%	0.17
87% S-5-MAPB	40%	5%	65%	0.20
67% S-5-MAPB	37%	5%	55%	0.21
RS-5-MAPB	50%	10%	45%	-0.03
13% S-5-MAPB	13%	15%	15%	0.05

實例29 評估減少神經質之動情作用  減少神經質之動情作用可使用對負面評價之短暫恐懼修訂版(Brief Fear of Negative Evaluation-revised；BFNE)量測為社會焦慮減少(Carleton等人, 2006, Depression and Anxiety, 23(5), 297-303；Leary, 1983, Personality and Social Psychology bulletin, 9(3), 371-375)。此12-項李克特量表(Likert scale)調查表量測因擔心被他人貶低或敵視而產生的憂懼及痛苦。評級使用五分李克特量表，其中最低、中間及最高值標記有「遠低於正常」、「正常」及「遠高於正常」。可在治療藥物作用之前及期間重複施用BFNE。指示參與者回答其在過去一小時內的感覺，或在藥物作用期間的其他感覺。減去基線之反應通常用於統計模型中。

實例 30 評估 真實性之動情作用真實性之動情作用可使用Baggott等人(Journal of Psychopharmacology 2016，30.4: 378-87)修訂之真實性評估量表(Kernis及Goldman. 2006. Advances in experimental social psychology，38, 283-357)來量測。儀器之施用及評分幾乎與BFNE之施用及評分一致。真實性評估量表由以下項組成，該等項各自按1至5等級評分，其中選擇項如由Kernis及Goldman指定進行逆向評分： ●     吾對吾之感覺感到混亂。 ● 吾感覺吾將假裝欣賞某物，實際上此時吾並未欣賞某物。 ● 無論好或壞，吾知道吾真正地係誰。 ● 吾明白為什麼吾相信吾對自己做的事情 ● 吾想要與吾親近之人理解吾之優勢。 ● 吾積極地瞭解吾自身哪些態樣組合在一起以形成吾之核心或真實自我。 ● 吾在客觀地考慮吾之侷限性及缺點時感到極其不適。 ● 吾感覺吾將使用沈默或點頭以表達同意某人之表述或定位，即使吾實際上不同意亦如此。 ● 吾非常明白為什麼吾做了所做的事情。 ● 若獎賞足夠合意時，吾願意為他人改變自己。 ● 吾發現除真實自我以外，易於假裝為某物。 ● 吾想要與吾親近之人理解吾之弱點。 ● 吾發現難以嚴格地評估自我。(不變) ● 吾並不觸碰吾之最深思想及感覺。 ● 吾感覺吾會向吾親近之人表達吾對其之真正關心。 ● 吾難以接受吾之個人錯誤，因此吾嘗試以更積極的方式指責此等錯誤。 ● 吾感覺吾會對親近吾之人理想化而非客觀地看到其真實樣子。 ● 若詢問，吾親近之人可準確地描述吾係那種類型的人。 ● 吾偏向忽略吾之最黑暗思想及感覺 ● 吾瞭解吾並非真實自我之時刻。 ● 吾能夠區分對吾之核心或真實自我而言至關重要之自我態樣及並不重要的自我態樣。 ● 親近吾之人在發現吾藏於心裏之想法時會感到震驚或出乎意料。 ● 對吾而言至關重要的是理解吾親近之人的需求及願望。 ● 吾想要親近吾之人理解真實的吾人，而非僅僅吾之公眾形象或「表像(image)」。 ● 吾可以符合吾個人持有之價值觀的方式行事，即使他人因如此做而批評吾或排斥吾亦如此。 ● 若親近的他人與吾不合，吾將忽略該問題而非建設性地將問題解決。 ● 吾感覺吾會做吾不想做的事情，僅為避免成令人失望的人。 ● 吾之行為表示吾之價值觀。 ● 吾主動嘗試儘可能的理解自我。 ● 吾感覺吾對自我感覺良好而非客觀地評估吾之個人侷限性及缺點。 ● 吾之行為表示吾之個人需求及願望。 ● 吾具有他人可見之「假面」。 ● 吾感覺吾會耗費許多能量追求對其他人而言極重要的目標，即使其對於吾人而言並不重要。 ● 吾並不觸碰對吾人而言至關重要的東西。 ● 吾試圖阻止吾關於自我的任何不適感覺。 ● 吾懷疑吾是否真的知道吾在吾之生命中想要實現什麼。 ● 吾對於自我過度嚴格。 ● 吾保持吾之動機及願望。 ● 吾感覺吾將拒絕任何吾所接受之稱讚的有效性。 ● 吾非常重視親近吾之人能理解真實的吾人。 ● 吾發現難以接納吾已實現之事物並感覺良好。 ● 若某人指出或專注於吾之缺點之一，吾將快速地試著將其自吾之腦海抹去並忘記它。 ● 無論吾等所處之環境如何，親近吾之人可指望吾成為吾自己。 ● 吾在親密關係中之開放及誠實對於吾而言極其重要。 ● 吾願意承受因表達吾關於事物之真實信念而產生的負面後果。

雖然本發明就特定實施例及應用方面進行了描述，但並不預期此等描述以任何方式將其範疇限制於任一此類實施例及應用，且應理解，可藉由熟習此項技術者在不脫離本發明之精神或如隨附申請專利範圍中所描述的本發明之範疇的情況下進行本文中所說明的本發明之所描述實施例、應用及細節的許多修改、取代、變化及變型。

圖 1提供本文所提及之若干化合物的結構及名稱。 圖 2為展示來自量測由用S-5-MAPB、RS-5-MAPB及R-5-MAPB治療產生之焦慮及神經質減少之彈球埋入分析(marble burying assay)之結果的圖表。圖表之x軸顯示抗焦慮作用，描述為剩餘未埋入之彈球相對於安慰劑之百分比。y軸給出化合物及劑量。誤差杠指示95%信賴區間。此分析之細節及程序資訊描述於實例5中。 圖 3為展示來自量測由用S-6-MAPB、RS-6-MAPB及R-6-MAPB治療產生之焦慮及神經質減少之彈球埋入分析之結果的圖表。圖表之x軸顯示抗焦慮作用，描述為剩餘未埋入之彈球相對於安慰劑之百分比。y軸給出化合物及劑量。誤差杠指示95%信賴區間。此分析之細節及程序資訊描述於實例5中。 圖 4為展示來自量測由用(+)-Bk-5-MAPB、RS-Bk-5-MAPB及(-)-Bk-R-5-MAPB治療產生之焦慮及神經質減少之彈球埋入分析之結果的圖表。圖表之x軸顯示抗焦慮作用，描述為剩餘未埋入之彈球相對於安慰劑之百分比。y軸給出化合物及劑量。誤差杠指示95%信賴區間。此分析之細節及程序資訊描述於實例5中。 圖 5為展示來自量測由用(+)-Bk-5-MBPB、RS-Bk-5-MBPB及(-)-Bk-R-5-MBPB治療產生之焦慮及神經質減少之彈球埋入分析之結果的圖表。圖表之x軸顯示抗焦慮作用，描述為剩餘未埋入之彈球相對於安慰劑之百分比。y軸給出化合物及劑量。誤差杠指示95%信賴區間。此分析之細節及程序資訊描述於實例5中。 圖 6為展示來自量測由用5-MAPB相對於外消旋混合物之個別鏡像異構體治療產生的焦慮症及神經質減少之彈球埋入分析之結果的圖表，表明兩種鏡像異構體之非加成作用。圖表之x軸顯示抗焦慮作用，描述為剩餘未埋入之彈球相對於安慰劑之百分比。y軸給出化合物及劑量。誤差杠指示95%信賴區間。此分析之細節及程序資訊描述於實例5中。 圖 7A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 7B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素釋放分析之結果的圖式。圖式顯示隨RS-5-MBPB、R-5-MBPB及S-5-MBPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 8A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 8B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素釋放分析之結果的圖式。圖式顯示隨RS-6-MBPB、R-6-MBPB及S-6-MBPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 9A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨R-5-MAPB及S-5-MAPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 9B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素流出分析之結果的圖式。圖式顯示隨R-5-MAPB及S-5-MAPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 10A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨R-6-MAPB及S-6-MAPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 10B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素流出分析之結果的圖式。圖式顯示隨R-6-MAPB及S-6-MAPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 11A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨(-)-Bk-5-MAPB及(+)-Bk-5-MAPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 11B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素流出分析之結果的圖式。圖式顯示隨(-)-Bk-5-MAPB及(+)-Bk-5-MAPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 12A為展示來自活體外大鼠突觸體血清素吸收抑制分析之結果的圖式。圖式顯示經[ ³H]標記之5-HT隨(-)-Bk-6-MAPB及(+)-Bk-6-MAPB之濃度而變的再吸收%。此資料指示各測試化合物藉由抑制再吸收而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT再吸收。 圖 12B為展示來自活體外大鼠突觸體血清素流出分析之結果的圖式。圖式顯示隨(-)-Bk-6-MAPB及(+)-Bk-6-MAPB之濃度而變的經[ ³H]標記之5-HT釋放。此等資料指示各測試化合物藉由刺激釋放而快速增加胞外血清素。此分析之細節及程序資訊描述於實例9中。x軸為以莫耳為單位量測之log[劑量]濃度，且y軸為以%計量測之經[ ³H]標記之5-HT釋放。 圖 13為模式1A (5-MAPB鹽酸鹽或5-MAPB HCl)的粉末XRPD繞射圖。繞射圖證實模式1A之結晶性質。XRPD繞射圖展示5-MAPB游離鹼如實例11中所描述及表7中所示來獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 14為在液-液萃取後回收之5-MAPB游離鹼的粉末XRPD繞射圖。XRPD繞射圖展示5-MAPB游離鹼如實例11中所描述及表7中所示來獲得。繞射圖證實5-MAPB游離鹼之非晶形性質。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 15為各種溶劑中模式1A、模式2A (5-MAPB HBr)及模式4A (5-MAPB H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖鹽篩選的比較。繞射圖證實模式1A (5-MAPB HCl)、模式1A (5-MAPB HCl於丙酮中)、模式1A (5-MAPB HCl於MeOH:H ₂O 90:10中)、模式2A (5-MAPB HBr於MeOH:H ₂O 90:10中)及模式4A (5-MAPB H ₃PO ₄於丙酮中)之各種相對離子中之5-MAPB的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例13中所描述及表9中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 16為各種溶劑中之模式9A (5-MAPB草酸)及模式10A (5-MAPB順丁烯二酸)以及溶劑草酸及順丁烯二酸之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式9A (5-MAPB草酸於丙酮中)、模式9A (5-MAPB草酸於MeOH:H ₂O 90:10中)、模式10A (5-MAPB順丁烯二酸於丙酮中)及模式10A (5-MAPB順丁烯二酸於MeOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之5-MAPB的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例13中所描述及表9中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 17為各種溶劑中模式1A、模式2A (5-MAPB HBr)及模式4B (5-MAPB H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式1A (5-MAPB HCl)、模式1A (5-MAPB HCl於DCM中)、模式1A (5-MAPB HCl於EtOH:H ₂O 90:10中)、模式2A (5-MAPB HBr於EtOH:H ₂O 90:10中)、模式4B (5-MAPB H ₃PO ₄於DCM中)及模式4B (5-MAPB H ₃PO ₄於EtOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之5-MAPB的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例14中所描述及表10中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 18為各種溶劑中之模式9A (5-MAPB草酸)及模式10A (5-MAPB順丁烯二酸)以及溶劑草酸及順丁烯二酸之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式9A (5-MAPB草酸於DCM中)、模式9A (5-MAPB草酸於EtOH:H ₂O 90:10中)、模式10A (5-MAPB順丁烯二酸於DCM中)及模式10A (5-MAPB順丁烯二酸於EtOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之5-MAPB的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例14中所描述及表10中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 19為各種溶劑中模式4 (5-MAPB H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式4A (5-MAPB H ₃PO ₄於丙酮中)、模式4B (5-MAPB H ₃PO ₄於DCM中)及模式4C (5-MAPB H ₃PO ₄於THF中)之各種相對離子中之5-MAPB的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例15中所描述及表11中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 20為模式1A的光學顯微圖。模式1A似乎具有不規律聚結物之形態。 圖 21為模式2B (模式2A之按比例擴大)的光學顯微圖。模式2B似乎具有不規律聚結物之形態。 圖 22為模式10A的光學顯微圖。模式10A似乎具有不規律聚結物之形態。 圖 23為模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl，純鏡像異構體)的粉末XRPD繞射圖。繞射圖證實模式1A鏡像異構體之結晶性質。XRPD繞射圖展示5-MAPB游離鹼如實例12中所描述來獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 24為各種溶劑中模式1A鏡像異構體(P1AE)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體)、模式1AE (5-MAPB HCl純鏡像異構體於MeOH:H ₂O 90:10中)及模式1AE (5-MAPB HCl純鏡像異構體於丙酮中)之各種相對離子中之模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體，P1AE)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例17中所描述及表13中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 25為各種溶劑中模式2A (5-MAPB鏡像異構體HBr)及模式4A (5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式2A鏡像異構體(模式2AE，5-MAPB鏡像異構體HBr於丙酮中)、模式2A鏡像異構體(模式2AE，5-MAPB鏡像異構體HBr於MeOH:H ₂O 90:10中)及模式4A鏡像異構體(模式4AE，5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄於丙酮中)之各種相對離子中之模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體，P1AE)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例17中所描述及表13中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 26為各種溶劑中草酸及模式8A鏡像異構體(模式8AE，5-MAPB鏡像異構體草酸)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸於丙酮中)及模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸於MeOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例17中所描述及表13中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 27為各種溶劑中模式1A鏡像異構體(P1AE)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體)、模式1AE (5-MAPB HCl純鏡像異構體於EtOH:H ₂O 90:10中)及模式1AE (5-MAPB HCl純鏡像異構體於THF中)之各種相對離子中之模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體，P1AE)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例18中所描述及表14中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 28為各種溶劑中模式2AE (5-MAPB鏡像異構體HBr)及模式4AE (5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式2A鏡像異構體(模式2AE，5-MAPB鏡像異構體HBr於THF中)、模式2A鏡像異構體(模式2AE，5-MAPB鏡像異構體HBr於EtOH:H ₂O 90:10中)、模式4A鏡像異構體(模式4AE，5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄於THF中)及模式4A鏡像異構體(模式4AE，5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄於EtOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之模式1A鏡像異構體(5-MAPB HCl純鏡像異構體，P1AE)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例18中所描述及表14中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 29為各種溶劑中草酸及模式8A鏡像異構體(模式8AE，5-MAPB鏡像異構體草酸)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸於THF中)及模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸於EtOH:H ₂O 90:10中)之各種相對離子中之模式8A鏡像異構體(5-MAPB鏡像異構體草酸)的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例18中所描述及表14中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 30為反丁烯二酸及模式10A鏡像異構體(模式10AE，5-MAPB鏡像異構體反丁烯二酸)於EtOH/H ₂O 90:10中之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式10A鏡像異構體(模式10AE，5-MAPB鏡像異構體反丁烯二酸)於EtOH/H ₂O 90:10中之結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例18中所描述及表14中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 31為模式1A鏡像異構體(模式1AE，5-MAPB鏡像異構體HCl)、模式1A鏡像異構體(模式1AE，5-MAPB鏡像異構體ACN)、模式2A鏡像異構體(模式2AE，5-MAPB鏡像異構體HBr)及模式4A鏡像異構體(模式4AE，5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄)之XRPD繞射圖的比較。繞射圖證實模式1AE (5-MAPB鏡像異構體HCl)、模式1AE (5-MAPB鏡像異構體ACN)、模式2AE (5-MAPB鏡像異構體HBr於ACN中)及模式4A (5-MAPB鏡像異構體H ₃PO ₄於ACN中)之各種相對離子中之模式1A鏡像異構體的結晶性質。XRPD繞射圖展示鹽篩選由如實例15中所描述及表15中所示之大部分測試溶液獲得。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 32為模式1A鏡像異構體(模式1AE)的光學顯微圖。模式1A鏡像異構體似乎具有不規律形態。 圖 33為模式4A鏡像異構體(模式4AE)的光學顯微圖。模式4AE似乎具有不規律聚結物及細粒之形態。 圖 34為模式8A鏡像異構體(模式8AE)的光學顯微圖。模式8AE似乎具有不規律聚結物之形態。 圖 35為模式1A (HCl)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始約194℃之吸熱(可能熔融)，且TGA展示至150℃損失約0.09%重量及較高溫度(＞ 200℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 36為模式2A (HBr)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始約135℃之吸熱(可能熔融)，且TGA展示至150℃損失約2.00%重量及較高溫度(＞ 240℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 37為模式4A (H ₃PO ₄)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始約178℃之吸熱(可能熔融及分解)，且TGA展示至150℃損失約0.01%重量及較高溫度(＞ 180℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 38為模式4B (H ₃PO ₄)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示不明顯之熱事件，且TGA展示至150℃損失約0.42%重量。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 39為模式4C (H ₃PO ₄)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始處於約133℃之寬吸熱，且TGA展示至140℃損失約2.82%重量。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 40為模式9A (草酸)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始處於約122℃之吸熱，且TGA展示至150℃損失約1.37%重量及較高溫度(＞ 180℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 41為模式10A (順丁烯二酸)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始處於約117℃之吸熱，且TGA展示至150℃損失約0.45%重量及較高溫度(＞ 160℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 42為模式1A鏡像異構體HCl的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始約199℃之急劇吸熱(可能熔融)，且TGA展示至150℃損失約0.08%重量及較高溫度(＞ 200℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 43為模式2A鏡像異構體(HBr)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始約161℃之急劇吸熱(可能熔融)，且TGA展示至160℃損失約1.68%重量。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 44為模式4A鏡像異構體(H ₃PO ₄)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示不明顯之熱事件及較高溫度(＞ 150℃)下之有雜訊基線，且TGA展示至150℃損失約0.55%重量及較高溫度(＞ 180℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 45為模式8A鏡像異構體(草酸)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有起始處於約146℃之吸熱，且TGA (藍色曲線)展示至150℃損失約0.58%重量。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 46為模式10A鏡像異構體(反丁烯二酸)的差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。DSC展示具有處於約106℃及約124℃之峰的寬吸熱，且TGA展示至140℃損失約0.62%重量及較高溫度(＞ 180℃)下之分解。如實例20表16中所描述進行用於DSC/TGA之方法。x軸為以攝氏度為單位量測之溫度，且y軸為以百分比計量測之重量及以W/g為單位量測之熱流量。 圖 47為液-液萃取中用於獲得如實例25中所描述之R-5-MAPB之R-5-MAPB HCl的粉末XRPD繞射圖。x軸量測以度為單位的2θ，且y軸量測以任意單位量測之強度。 圖 48提供本文所提及之選擇內在接觸化合物的名稱及結構。

Claims (215)

1. 一種5-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
2. 一種6-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
3. 一種5-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
4. 一種6-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
5. 一種6-Bk-5-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
6. 一種6-Bk-6-MAPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
7. 一種6-Bk-5-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
8. 一種6-Bk-6-MBPB之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物，

   

   或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
9. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該混合物在人類中具有比對應外消旋混合物更多之動情作用(entactogenic effect)。
10. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之菸鹼-受體依賴性治療作用。
11. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之血清素-受體依賴性治療作用。
12. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。
13. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少迷幻作用之平衡之鏡像異構體。
14. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少非所要精神活性作用之平衡之鏡像異構體。
15. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少生理作用之平衡之鏡像異構體。
16. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少毒性作用之平衡之鏡像異構體。
17. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少濫用可能性之平衡之鏡像異構體。
18. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% S-鏡像異構體。
19. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% S-鏡像異構體。
20. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% S-鏡像異構體。
21. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% S-鏡像異構體。
22. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% R-鏡像異構體。
23. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% R-鏡像異構體。
24. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% R-鏡像異構體。
25. 如請求項1至8中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% R-鏡像異構體。
26. 如請求項1至25中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其展示比對應外消旋混合物更大量的情感開放性之治療作用。
27. 如請求項1至26中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。
28. 如請求項1至27中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。
29. 如請求項28之鏡像異構性增濃混合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。
30. 如請求項1至29中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。
31. 一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X之化合物：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。
32. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式I：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
33. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式II：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
34. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式III：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
35. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式IV：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
36. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式V：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
37. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式VI：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
38. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式VII：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
39. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式VIII：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
40. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式IX：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
41. 如請求項31之化合物，其中該化合物具有式X：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
42. 如請求項31或32之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
43. 如請求項31或33之化合物，其中該化合物係選自：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
44. 如請求項31或37之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
45. 如請求項31或38之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
46. 如請求項31或40之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
47. 如請求項42之化合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
48. 如請求項43之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
49. 如請求項44之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
50. 如請求項45之化合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
51. 如請求項46之化合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
52. 如請求項31或37之化合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
53. 如請求項31、37或52中任一項之化合物，其中該化合物具有結構

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
54. 如請求項31、37或52中任一項之化合物，其中該化合物具有結構

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
55. 一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3B及R ^4B獨立地選自-H、-X、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3B及R ^4B中之至少一者不為-H； R ^3I及R ^4I獨立地選自-H、-X、-OH、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I及R ^4I中之至少一者不為-H； R ^3J及R ^4J獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4E係選自C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃； R ^4H係選自-X、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-CH ₂X及-CHX ₂； R ^5A及R ^5G獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基，當R ^5A為C ₂烷基或H時，R ^6A不為-H，且當R ^5G為-H或C ₂烷基時，R ^6G不為-H； R ^5B係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^5C係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5D、R ^5E、R ^5F及R ^5J獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基，當R ^5F為-H或C ₁烷基時，R ^6F不可為-H，且當R ^5J為C ₁烷基時，R ^3J及R ^4J中之至少一者不為H； R ^5I係選自-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基；其中R ^3I、R ^4I及R ^5I中之至少一者不為C ₁烷基； R ^6A、R ^6B、R ^6E、R ^6F及R ^6G獨立地選自-H及-CH ₃； X獨立地選自-F、-Cl及-Br；及 Z係選自O及CH ₂。
56. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式I：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
57. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式II：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
58. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式III：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
59. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式IV：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
60. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式V：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
61. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VI：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
62. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VII：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
63. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式VIII：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
64. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式IX：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
65. 如請求項55之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式X：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
66. 如請求項55或56之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
67. 如請求項55或57之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
68. 如請求項55或61之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
69. 如請求項55或62之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
70. 如請求項55或64之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
71. 如請求項55或66之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
72. 如請求項55或67之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
73. 如請求項55或68之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
74. 如請求項55或69之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
75. 如請求項55或70之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    

    。
76. 如請求項55或61之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
77. 一種式XI、式XII或式XIII之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。
78. 如請求項77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XI

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
79. 如請求項77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XII

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
80. 如請求項77之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式XIII

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
81. 一種式A、式B、式C、式D、式E或式F之化合物之S-鏡像異構體及R-鏡像異構體的鏡像異構性增濃混合物：

    

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R為氫或羥基； R ^A為-CH ₃、-CH ₂Y、-CHY ₂、-CY ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂Y、-CH ₂CHY ₂、-CH ₂CY ₃、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH； Q係選自：

    

    ；及 Y為鹵素。
82. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式A

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
83. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式B

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
84. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式C

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
85. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式D

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
86. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式E

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
87. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物具有式F

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
88. 如請求項81之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
89. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
90. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
91. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
92. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物為：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
93. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物係選自：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
94. 如請求項81或88之鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物為：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
95. 如請求項31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有動情作用。
96. 如請求項31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有菸鹼-受體依賴性治療作用。
97. 如請求項31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中具有血清素-受體依賴性治療作用。
98. 如請求項31至54中任一項之化合物，其中該化合物在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。
99. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少迷幻作用之鏡像異構性增濃形式。
100. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少非所要精神活性作用之鏡像異構性增濃形式。
101. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少生理作用之鏡像異構性增濃形式。
102. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少毒性作用之鏡像異構性增濃形式。
103. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈比外消旋體減少濫用可能性之鏡像異構性增濃形式。
104. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約60% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
105. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約70% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
106. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約80% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
107. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約90% S-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
108. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約60% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
109. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約70% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
110. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約80% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
111. 如請求項31至54中任一項之化合物，其呈具有至少約90% R-鏡像異構體之鏡像異構性增濃形式。
112. 如請求項31至54或95至111中任一項之化合物，其展示情感開放性之治療作用。
113. 如請求項31至54或95至112中任一項之化合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。
114. 如請求項31至54或95至113中任一項之化合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。
115. 如請求項114之化合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。
116. 如請求項31至54或95至115中任一項之化合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。
117. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該混合物在人類中具有比對應外消旋混合物更多之動情作用。
118. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之菸鹼-受體依賴性治療作用。
119. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中具有比對應外消旋混合物更大量之血清素-受體依賴性治療作用。
120. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其在人類中增強血清素-受體依賴性治療作用且減少菸鹼作用或多巴胺激導性作用。
121. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少迷幻作用之平衡之鏡像異構體。
122. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少非所要精神活性作用之平衡之鏡像異構體。
123. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少生理作用之平衡之鏡像異構體。
124. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少毒性作用之平衡之鏡像異構體。
125. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其包含比外消旋體減少濫用可能性之平衡之鏡像異構體。
126. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% S-鏡像異構體。
127. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% S-鏡像異構體。
128. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% S-鏡像異構體。
129. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% S-鏡像異構體。
130. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約60% R-鏡像異構體。
131. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約70% R-鏡像異構體。
132. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約80% R-鏡像異構體。
133. 如請求項55至94中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其具有至少約90% R-鏡像異構體。
134. 如請求項55至94或117至133中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其展示比對應外消旋混合物更大量的情感開放性之治療作用。
135. 如請求項55至94或117至134中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其中該(該等)醫藥學上可接受之鹽係選自HCl、硫酸鹽、天冬胺酸鹽、葡糖二酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、胺基酸陰離子、葡糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽或酒石酸鹽，或其混合物。
136. 如請求項55至94或117至135中任一項之鏡像異構性增濃混合物，其為直接5-HT _1B促效劑及血清素釋放劑兩者。
137. 如請求項136之鏡像異構性增濃混合物，其亦為血清素再吸收抑制劑。
138. 如請求項55至94或117至137之鏡像異構性增濃混合物，其對5-HT _2A具有最小促效作用或無促效作用。
139. 一種治療中樞神經系統病症之方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的如請求項1至138中任一項之鏡像異構性增濃混合物。
140. 一種治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的方法，其包含投與有效量的式XI、式XII或式XIII之化合物：

     

     或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽， 其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。
141. 一種治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的方法，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群(body dysmorphic syndrome)、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙(attachment disorder)、自閉症及分離型障礙(dissociative disorder)，該方法包含投與有效量的鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB、Bk-6-MBPB，或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽。
142. 如請求項139至141中任一項之方法，其中該宿主為人類。
143. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為廣泛性焦慮。
144. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為社交焦慮。
145. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。
146. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為成癮。
147. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。
148. 如請求項147之方法，其中該飲食障礙為貪食症。
149. 如請求項147之方法，其中該飲食障礙為暴食症。
150. 如請求項147之方法，其中該飲食障礙為厭食症。
151. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為依附障礙。
152. 如請求項139至142中任一項之方法，其中該中樞神經系統病症為精神分裂症。
153. 如請求項139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在臨床環境中投與。
154. 如請求項139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在家庭環境中投與。
155. 如請求項139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在心理療法階段期間投與。
156. 如請求項139至152中任一項之方法，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在諮詢階段期間投與。
157. 一種醫藥組合物，其包含有效患者治療量的如請求項31至54中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
158. 一種醫藥組合物，其包含有效患者治療量的如請求項1至138中任一項之鏡像異構性增濃混合物或化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
159. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係全身性投與。
160. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經口投與。
161. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物投與至黏膜組織。
162. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經直腸投與。
163. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係局部投與。
164. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經皮下投與。
165. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係靜脈內投與。
166. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係肌肉內投與。
167. 如請求項157或158之醫藥組合物，其中該組合物係經由吸入投與。
168. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以錠劑形式投與。
169. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以膠囊錠形式投與。
170. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以膠囊形式投與。
171. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以水性乳液形式投與。
172. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以水溶液形式投與。
173. 如請求項157之醫藥組合物，其中該組合物係以丸劑形式投與。
174. 如請求項158之醫藥組合物，其中該組合物係以口頰錠劑形式投與。
175. 如請求項158之醫藥組合物，其中該組合物係以舌下錠劑形式投與。
176. 如請求項158之醫藥組合物，其中該組合物係以舌下含片形式投與。
177. 如請求項163之醫藥組合物，其中該組合物係以乳膏形式投與。
178. 如請求項163之醫藥組合物，其中該組合物係以局部溶液形式投與。
179. 如請求項160之醫藥組合物，其中該組合物係以水溶液形式投與。
180. 如請求項160之醫藥組合物，其中該組合物係以散劑形式投與。
181. 如請求項160之醫藥組合物，其中該組合物係以噴霧劑形式投與。
182. 一種如請求項1至138中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療宿主之中樞神經系統病症。
183. 一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物，其用於治療宿主之中樞神經系統病症：

     

     其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。
184. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。
185. 如請求項182至184中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該宿主為人類。
186. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為焦慮症。
187. 如請求項186之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該焦慮症為廣泛性焦慮。
188. 如請求項186之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該焦慮症為社交焦慮。
189. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。
190. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為創傷後壓力症候群。
191. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為成癮。
192. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。
193. 如請求項192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為貪食症。
194. 如請求項192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為暴食症。
195. 如請求項192之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該飲食障礙為厭食症。
196. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為依附障礙。
197. 如請求項182至185中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該中樞神經系統病症為精神分裂症。
198. 如請求項182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在臨床環境中投與。
199. 如請求項182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在家庭環境中投與。
200. 如請求項182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在心理療法階段期間投與。
201. 如請求項182至197中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物，其中該化合物或鏡像異構性增濃混合物係在諮詢階段期間投與。
202. 一種如請求項55至138中任一項之化合物或鏡像異構性增濃混合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療宿主之中樞神經系統病症。
203. 一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療宿主之中樞神經系統病症：

     

     其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。
204. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。
205. 一種如請求項55至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療宿主之中樞神經系統病症的藥劑。
206. 一種式XI、式XII或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療宿主之中樞神經系統病症的藥劑：

     

     其中： R ¹及R ²結合在一起為-OCH=CH-或-CH=CHO-； R ^3L及R ^4L獨立地選自-H、-X、-OH、C ₁-C ₄烷基、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂及-CX ₃，其中R ^3L及R ^4L中之至少一者不為-H； R ^5K係選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₂-C ₄烷基； R ^5L及R ^5M獨立地選自-H、-CH ₂OH、-CH ₂X、-CHX ₂、-CX ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂X、-CH ₂CHX ₂、-CH ₂CX ₃、C ₃-C ₄環烷基及C ₁-C ₄烷基； R ^6K、R ^6L及R ^6M係選自-H及-CH ₃；及 X獨立地選自-F、-Cl及-Br。
207. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療有需要之宿主之中樞神經系統病症的藥劑，該中樞神經系統病症選自：抑鬱、輕鬱症、焦慮、廣泛性焦慮、社交焦慮、恐慌、適應性障礙、進食及飲食障礙、暴食行為、身體畸形症候群、成癮、藥物濫用或依賴病症、破壞性行為障礙、衝動控制障礙、遊戲障礙、賭博障礙、記憶喪失、老年癡呆、注意力不足過動症、人格障礙、依附障礙、自閉症或分離型障礙，其中該化合物為鏡像異構性增濃5-MAPB、6-MAPB、5-MBPB、6-MBPB、Bk-5-MAPB、Bk-6-MAPB、Bk-5-MBPB或Bk-6-MBPB。
208. 如請求項202至207中任一項之用途，其中該宿主為人類。
209. 如請求項202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為焦慮症。
210. 如請求項209之用途，其中該焦慮症為廣泛性焦慮。
211. 如請求項209之用途，其中該焦慮症為社交焦慮。
212. 如請求項202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為抑鬱。
213. 如請求項202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為創傷後壓力症候群。
214. 如請求項202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為成癮。
215. 如請求項202至208中任一項之用途，其中該中樞神經系統病症為飲食障礙。

Images