TWI827783B - Ｋ他命雙羥萘酸鹽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供K他命的雙羥萘酸鹽，其具有K他命對雙羥萘酸的化學計量比2：1，包括R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽或R-K他命雙羥萘酸鹽，以及K他命雙羥萘酸鹽的晶體或非結晶形的形式，並具有用於醫藥應用的優異安全性和特性。本揭露進一步提供包括K他命雙羥萘酸鹽的藥物組成物及其在治療CNS疾病或用作麻醉劑的用途。

Description

K他命雙羥萘酸鹽及其用途
本揭露係關於藥物化學領域，具體而言，本揭露係關於晶體或非結晶形形式的K他命鹽類及其藥物用途。
K他命是含有等量S-K他命和R-K他命的外消旋混合物，該二者亦稱為K他命的S-異構體和R-異構體，並由下式表示：
Figure 109100921-A0202-12-0001-2
K他命(Ketamine，或稱氯胺酮)是N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體(NMDAR)拮抗劑。據報導，其藥效學特徵為麻醉、鎮痛或抗抑鬱，還與治療某些中樞神經系統(CNS)疾病有關，例如與NMDAR介導的興奮毒性和發炎性神經退化性作用相關的發病機制，包括阿茲海默症、帕金森氏症、中風和腦外傷(TBI)，以及多發性硬化症(MS)[1-3]。
K他命已被用作麻醉和抗抑鬱藥產品。此外，它還具有快速發揮作用的特殊特徵，可在治療後24小時內改善抑鬱症狀。例如，R,S-K他命 HCl自1970年以Ketalar注射劑(Pfizer)作為麻醉劑進入市場。此外，S-K他命HCl的鼻內產品Spravato鼻噴霧劑已於2019年被FDA批准用於治療抗藥性抑鬱症(TRD)。
目前，K他命(包括S-異構體和R-異構體)不僅被用於麻醉、鎮痛、抗抑鬱和抗發炎[4]，而且是引起臨床或非臨床研究關注重度抑鬱症(MDD)、具有自殺意念的MDD、抗藥性抑鬱症(TRD)、躁鬱症、強迫症、創傷後壓力症候群(PTSD)、自閉症類群障礙、耳鳴、難治性慢性偏頭痛、氣喘、焦慮症、物質成癮(substance use disorder)、酒精濫用、飲食失調、難治性癲癇持續狀態、腦缺血的藥物之一[5-23]。
然而，K他命有副作用，包括幻覺、妄想、依賴和濫用傾向(abuse liability)等精神症狀。已發現臨床不良反應，包括解離(dissociation)等精神病影響、頭暈和鎮靜等神經系統疾病、記憶和認知障礙、直接或間接的周邊影響，例如心博過速、輕度呼吸抑制、高血壓、心悸、肌肉骨骼影響(肌陣攣、抽搐、痙攣、運動失調(ataxia)、肌束震顫(fasciculation))和泌尿系統併發症(排尿困難、排尿次數增多和尿急、尿失禁、疼痛、血尿和潰瘍性膀胱炎)[4、24]。主要發生的不良反應是精神病和神經系統疾病，包括解離和鎮靜[4]。此外，與K他命有關的動物毒理作用包括神經毒性、膀胱和腎臟毒性以及與心臟有關的毒性[25]。
因此，本揭露的目的是提供一種藥物組成物，其對於患者是安全的，並且有效地提供治療效果，而不會不利地影響患者的身體功能。
鑑於前述內容，本揭露提供了K他命的雙羥萘酸鹽(pamoate)及其同質異晶物(polymorphs)。於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽具有K他命對雙羥萘酸的化學計量比2：1。於另一具體實施例中，K他命可以是S-K他命、R-K他命或R,S-K他命(含有等量的S-K他命和R-K他命的外消旋混合物)。
於本揭露的一具體實施例中，K他命雙羥萘酸鹽可以是R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽或R-K他命雙羥萘酸鹽，分別由下式(I)、(II)及(III)表示：
Figure 109100921-A0202-12-0003-3
Figure 109100921-A0202-12-0003-4
Figure 109100921-A0202-12-0004-5
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽可為非結晶形或結晶。於另一具體實施例中，K他命雙羥萘酸鹽的結晶形式由包括一個或多個選自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3的2 θ值(±0.2 2 θ)的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜表示。
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥藥酸鹽為R,S-K他命雙羥萘酸鹽的結晶形式，由包含一個或多個選自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽為S-K他命雙羥萘酸鹽的結晶形式，由包含一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽為R-K他命雙羥萘酸鹽的結晶形式，由包含一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、 25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽為由XRPD圖譜表示之結晶形式，該圖譜實質上如第2A、2B或2C圖所示。
於本揭露的一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽純度大於95%。於另一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽純度大於99%，如99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%和實質上100%。
本揭露還提供了適用於抗抑鬱、抗發炎、麻醉和鎮痛的藥物組成物。於本揭露的一具體實施例中，所述藥物組成物包含上述K他命的雙羥萘酸鹽和其藥學上可接受的賦形劑。
於本揭露的一具體實施例中，藥物組成物用於治療CNS疾病，其中將有效量的藥物組成物施用於有其需要的受試者。
於本揭露的一具體實施例中，藥物組成物用於有麻醉需要的受試者，其中有效量的藥物組成物被施用予該受試者。
於本揭露的一具體實施例中，於施用藥物組成物後，CNS疾病的治療持續至少10天。於另一具體實施例中，該藥物組成物可提供持續至少約10天的抗抑鬱、抗炎、麻醉或鎮痛作用。
本揭露提供K他命的雙羥萘酸鹽及其同質異晶物，其可以用作抗抑鬱劑、抗炎劑、麻醉劑或鎮痛劑，比起K他命或K他命HCl有更高安全性，因此可克服K他命的使用限制。因此，本揭露中提供的K他命的鹽類及其同質異晶物對於藥物應用具有優異的性能。
藉由參考附圖閱讀以下描述的實施例，可以更充分地理解本揭露。
第1A和1B圖分別顯示結晶和非結晶形的R,S-K他命雙羥萘酸鹽的顯微鏡影像。
第2A至2F圖分別顯示結晶形式(第2A至2C圖)或非結晶形形式(第2D至2F圖)的R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的X射線粉末繞射圖。
第3A至3C圖分別顯示結晶形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的1H核磁共振光譜。
第4A和4B圖分別顯示結晶形式的S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的13C核磁共振光譜。
第5A至5E圖分別顯示結晶形式(第5A和5B圖)或非結晶形形式(第5C和5D圖)的S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽，以及非結晶形形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽(第5E圖)的傅立葉轉換(FT)紅外光譜。
第6A至6F圖分別顯示結晶形式(第6A至6C圖)或非結晶形形式(第6D至6F圖)的R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的微差掃描熱量模式。
第7A至7C圖分別顯示結晶形式的S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽、非結晶形形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽的高效液相層析(HPLC)分析的結果。
第8圖說明地塞米松(dexamethasone，DEX)所誘導的類抑鬱動物模型的方案，該方案用於評估K他命HCl(KET)、R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)、S-K他命雙羥萘酸鹽(S-KEP)，以及R-K他命雙羥萘酸鹽(R-KEP)的抗抑鬱作用。在ICR小鼠出生後第1至3天(P1-P3)腹腔注射生理食鹽水或DEX，其中劑量減量分別為0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg。在出生後第35天，P35(即施用第0天，D0)皮下注射各組藥物或生理食鹽水，並在藥物施用第1天(D1，P36)和施用第10天(P45)進行強制游泳試驗(FST)。藥物施用後，從注射後立刻至施用後第14天(P49)亦根據鎮靜等級量表評估鎮靜行為。
第9圖係藉由藥物施用後的第1天和第10天進行強制游泳試驗(FST)，顯示K他命HCl(KET)、R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)、S-K他命雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-K他命雙羥萘酸鹽(R-KEP)的抗抑鬱作用。* p<0.05，** p<0.01和*** p<0.001表示與生理食鹽水組相比有顯著差異。
第10圖顯示從注射後立刻到第14天，用生理食鹽水、K他命HCl(KET)、R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)、S-K他命雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-K他命雙羥萘酸鹽(R-KEP)處理小鼠的鎮靜等級評分圖。
第11圖說明在雌性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley，SD)中的對照組(生理食鹽水)、K他命HCl(KET)和R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)的3個月重複劑量毒物學研究方案圖。KET組每週兩次皮下注射(s.c)，劑量為60mg/kg體重，KEP組每月皮下注射劑量為480mg/kg體重。在第84天犧牲動物以進行組織病理學分析。INJs：注射。
第12A至12F圖顯示大鼠注射部位組織的蘇木精和曙紅(HE)染色圖像。第12A、12C和12E圖分別是K他命HCl注射部位組織在x40、x100和x400放大率下的代表性圖像。第12B、12D和12F圖分別是在x40、x100和x400放大率下R,S-K他命雙羥萘酸鹽注射部位組織的代表性圖像。黑星表示發炎細胞。
第13A至13F圖顯示大鼠膀胱組織的HE染色圖像。第13A和13D圖分別為對照大鼠膀胱組織在x400和x40放大率下的代表性圖像；第13B和13E圖分別為KET大鼠膀胱組織在x400和x40放大率下的代表性圖像；第13C和13F圖分別為KEP大鼠膀胱組織在x400和x40放大率下的代表性圖像。
第14A至14F圖顯示前額葉皮層處大鼠腦組織的HE染色圖像。第14A和14D圖分別為對照組大鼠腦組織在x100和x400放大率下的代表性圖像；第14B和14E圖分別為KET大鼠腦組織在x100和x400放大率下的代表性圖像；第14C和14F圖分別為KEP大鼠腦組織x100和x400放大率下的代表性圖像。黑星表示顆粒細胞；黑色箭頭表示錐體細胞。
以下例示用於說明本揭露。基於說明書的揭露，本領域技術人員可以容易地想到本揭露的其他優點和效果。本揭露還可以不同於例示中描述者而實現或應用。對於不同的方面和應用，可以修改或改變用於實施本揭露的例示，而不背離其範圍。
還應注意，如在本揭露中使用，單數形式「一種(a)」、「一種(an)」和「該(the)」包括複數個指示物，除非明確且肯定地限於一個指示物。除非上下文另外明確指出，否則術語「或」與術語「和/或」可互換使用。
本揭露係關於K他命與雙羥萘酸的比率為2：1的K他命雙羥萘酸鹽。
於一具體實施例中，K他命的雙羥萘酸鹽係非結晶形形式或XRPD圖譜所示的晶體，該圖譜包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3(±0.2 2 θ)。於另一具體實施例中，2 θ值是在室溫下使用CuK α輻射測量。
於一具體實施例中，本揭露提供具有XRPD圖譜的R,S-K他命雙羥萘酸鹽的晶體，該圖譜包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3(±0.2 2 θ)；或包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自8.6、15.3、17.9、18.6、20.0、21.1、21.6、23.4、24.4、25.9、26.9、28.6、29.7、32.4、34.0和36.6(±0.2 2 θ)。於另一具體實施例中，晶體形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽具有由以下至少一種表示的XRPD圖譜：(i)包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0 和36.6(±0.2 2 θ)；以及(ii)第2A圖所示的XRPD圖譜。在又一具體實施例中，晶體形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽具有如第2A圖所示的XRPD圖譜。
於一具體實施例中，本揭露提供具有XRPD圖譜的S-K他命雙羥萘酸鹽的晶體，該圖譜包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.8、11.7、12.0、13.1、14.6、15.1、19.7、22.0、25.2和30.1(±0.2 2 θ)；或包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自12.6、18.2、19.2、20.1、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、27.3、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2 θ)。於另一具體實施例中，晶體形式的S-K他命雙羥萘酸鹽具有由以下至少一種表示的XRPD圖譜：(i)包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2 θ)；以及(ii)第2B圖所示的XRPD圖譜。在又一具體實施例中，晶體形式的S-K他命雙羥萘酸鹽具有如第2B圖所示的XRPD圖譜。
於一具體實施例中，本揭露提供具有XRPD圖譜的R-K他命雙羥萘酸鹽的晶體，該圖譜包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.8、11.7、12.0、13.1、14.6、15.0、19.7、22.0、25.2和30.1(±0.2 2 θ)；或包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自12.6、18.2、19.3、20.6、22.9、23.6、24.1、24.7、25.9、27.3、31.6、45.4、56.4和75.2 (±0.2 2 θ)。於另一具體實施例中，晶體形式的R-K他命雙羥萘酸鹽具有由以下至少一種表示的XRPD圖譜：(i)包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多2 θ值，這些值選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2 θ)；以及(ii)第2C圖所示的XRPD圖譜。在又一具體實施例中，晶體形式的R-K他命雙羥萘酸鹽具有如第2C圖所示的XRPD圖譜。
本揭露內容還涉及治療患有CNS疾病的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的藥物組成物，所述藥物組成物包含K他命的雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的賦形劑。
於一具體實施例中，該CNS疾病包括，但不限於，MDD、具有自殺意念的MDD、TRD、躁鬱症、強迫症、PTSD、自閉症類群障礙、耳鳴、難治性慢性偏頭痛、哮喘、焦慮症、物質成癮、酒精濫用、飲食失調、難治性癲癇持續狀態、腦缺血、阿茲海默症、帕金森氏症、中風、外傷性腦損傷、多發性硬化症和疼痛。
本揭露還涉及麻醉有其需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的藥物組成物，所述藥物組成物包含K他命的雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的賦形劑。
如本文在治療上下文中可互換使用的術語「患者」或「受試者」是指人類或非人類動物，作為治療或預防護理的接受者。
如本文所使用，術語「治療」是指將有效量的K他命雙羥萘酸鹽、其同質異晶物或包含其的藥物組成物施用予有其需要的受試者以治癒、 減輕、緩解、補救、改善或預防疾病、其症狀或易感性。可以由健康護理專業人員基於任何合適的診斷方法的結果來識別受試者。
如本文所使用，術語「有效量」是指治療量，其足以導致預防CNS疾病及其一種或多種症狀的發生、復發或發作、增強或改善另一種療法的預防作用、降低疾病的嚴重程度或持續時間、改善疾病的一種或多種症狀、預防精神病或發炎性疾病的發展、和/或增強或改善另一種療法的治療效果。
如本文所使用，短語「藥學上可接受的」是指從毒物學角度來看，可接受用於藥物應用並且不會與活性成分不利地相互作用的物質。
取決於藥物組成物的類型，藥學上可接受的賦形劑可以選自本領域已知的賦形劑中的任何一種或組合。藥學上可接受的賦形劑的選擇部分取決於將要使用的所欲施用方法。對於本揭露的藥物組成物，應當選擇之賦形劑係實質上保持活性化合物(例如K他命雙羥萘酸鹽)的特定形式，無論其是否為結晶形式。換句話說，賦形劑實質上不會改變活性化合物的形式。賦形劑也不會與活性化合物的形式不相容，例如藉由產生任何不良的生物學作用或以有害的方式與藥物組成物的任何其他成分相互作用。
於某些本揭露的具體實施例中，藥物組成物係經口服、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、皮內、經皮、鼻內、經直腸、鞘內、黏膜內或眼內施用給受試者。
於某些本揭露的具體實施例中，本揭露的藥物組成物配製成適合於口服施用的形式，因此該藥物組成物可以藉由口服遞送施用予受試者。或者，藥物組成物可配製成乾粉、片劑、錠劑、膠囊、顆粒或丸劑的形式。
本揭露的藥物組成物可以僅包含作為用於麻醉用途和治療CNS疾病的活性成分的K他命雙羥萘酸鹽。換句話說，K他命雙羥萘酸鹽可以作為麻醉劑和預防或治療CNS疾病的組成物中的唯一活性成分。在該具體實施例中，本揭露提供了藉由單獨使用K他命雙羥萘酸鹽作為活性成分來治療CNS疾病或麻醉的安全有效療法。或者，在另一具體實施例中，除非抑制本揭露的效果，否則藥物組成物可以包括或與另一種活性成分組合施用予受試者。
在一具體實施例中，由本揭露的K他命雙羥萘酸鹽所提供的治療作用，在施用藥物組成物後24小時內產生效用。在另一具體實施例中，本揭露的K他命雙羥萘酸鹽顯示持續至少24小時、至少兩天、至少一個星期、至少十天或至少兩週的治療作用。
使用不同的例示來說明本揭露。以下例示不應被視為對本揭露內容範圍的限制。
實施例
實施例1：K他命雙羥萘酸鹽的S-對映體和R-對映體的製備
S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的製備流程如下方案1所示。
Figure 109100921-A0202-12-0014-6
實施例1-1：R,S-K他命游離鹼的製備(1)
將10g的R,S-K他命鹽酸鹽溶解在100mL水中，然後在攪拌下添加150mL飽和碳酸氫鈉水溶液。反應混合物用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併分離的有機層，並減壓蒸餾，得到R,S-K他命游離鹼(1)。
實施例1-2：R-K他命的(-)-O,O’-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽的製備(2)
將二對甲苯甲醯基-L-酒石酸(13g，33.6mmol)和R,S-K他命游離鹼(8g，33.6mmol)溶解在乙醇(EtOH，160mL)中攪拌5分鐘。 在室溫下向該溶液中滴加10mL水，然後攪拌1小時以獲得沉澱物。抽濾後收集濾液溶液，並真空乾燥。將殘餘物在60℃下溶於100mL的60%乙醇溶液(即，EtOH：H2O=3：2)中，並冷卻至室溫1小時以獲得固體，然後在真空下乾燥。
藉由高效液相層析(HPLC)、微差掃描熱量法(DSC)、旋光度、核磁共振(NMR)光譜和文獻信息對所得粉末進行分析。R-K他命(2)的(-)-O,O’-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽的特徵藉由比旋光度、熔點(m.p.)和HPLC手性純度進行確認，如下所示：
m.p.=133.5-141.3℃,
Figure 109100921-A0202-12-0015-70
=-75°,c=1.0，二甲基甲醯胺，手性純度=98.4%.1H-NMR(DMSO-d6)：7.87(d,4H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=6.8Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J=8.0Hz),5.74(s,2H),2.66-2.32(m,2H),2.39(s,6H),2.04(s,3H),1.90-1.58(m,6H)。
實施例1-3：S-K他命的(-)-O,O’-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽的製備(3)
將實施例1-2的沉澱物減壓乾燥。將固體在60℃下溶於100mL的40%乙醇溶液(即，EtOH：H2O=2：3)中，並冷卻至室溫1小時以獲得固體，然後在真空下乾燥。
藉由HPLC、DSC、旋光度、NMR光譜和文獻信息分析所得之粉末。S-K他命(3)的(-)-O,O’-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽的特徵由比旋光度、熔點(m.p.)和HPLC手性純度進行確認，如下所示：
m.p.=157.1-163.3℃,
Figure 109100921-A0202-12-0016-71
=-108°,c=1.0，二甲基甲醯胺，手性純度=100%.1H-NMR(DMSO-d6)：7.87(d,4H,J=7.6Hz),7.67(d,1H,J=7.6Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J=8.0Hz),5.74(s,2H),2.64-2.31(m,2H),2.39(s,6H),2.03(s,3H),1.91-1.59(m,6H)。
實施例1-4：R-K他命雙羥萘酸鹽(6)(晶體)的製備
在2℃至10℃攪拌下，將R-K他命的二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(2)溶解在十倍的四氫呋喃(THF)中。向溶液中加入鹽酸(37%)，得到沉澱物，藉由抽濾收集沉澱物，得到R-K他命鹽酸鹽(4)。將K他命鹽酸鹽(4)和雙羥萘酸二鈉分別溶於十倍的水中。之後，藉由減壓從反應混合物中蒸餾出水。將殘餘物於60℃攪拌下溶於乙醇中，並藉由降低溫度再結晶。
藉由HPLC、DSC、紅外線(IR)、X射線繞射圖(XRD)和NMR光譜分析所得之粉末。藉由分析結果和R-K他命雙羥萘酸鹽(6)的比旋光度
Figure 109100921-A0202-12-0016-73
=+67°確認R-K他命雙羥萘酸鹽(6)的晶形特徵。
實施例1-5：S-K他命雙羥萘酸鹽(7)(晶體)的製備
在2℃至10℃攪拌下，將S-K他命的二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(3)溶解在十倍的四氫呋喃(THF)中。向溶液中加入鹽酸鹽(37%)，得到沉澱物，藉由抽濾收集沉澱物，得到S-K他命鹽酸鹽(5)。將S-K他命鹽酸鹽(5)和雙羥萘酸二鈉分別溶於十倍的水中。之後，藉由減壓從反應混合物中蒸餾出水。將殘餘物在60℃下用乙醇攪拌重結晶，並藉由真空過濾分離。
藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得之粉末。藉由分析結果和S-K他命雙羥萘酸鹽(7)的比旋光度
Figure 109100921-A0202-12-0017-74
=-67°確認S-K他命雙羥萘酸鹽(7)的晶形特徵。
實施例1-6：R-K他命雙羥萘酸鹽(非結晶形)的製備
將R-K他命雙羥萘酸鹽(6)溶解在甲醇中，在減壓下除去溶劑，得到R-K他命雙羥萘酸鹽的非結晶形形式。
藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得之粉末。藉由分析結果和R-K他命雙羥萘酸鹽的比旋光度
Figure 109100921-A0202-12-0017-76
=+67°確認非結晶形形式的R-K他命雙羥萘酸鹽的特徵。
實施例1-7：S-K他命雙羥萘酸鹽(非結晶形)的製備
將S-K他命雙羥萘酸鹽(7)溶解在甲醇中，在減壓下除去溶劑，得到S-K他命雙羥萘酸鹽的非結晶形形式。
藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得之粉末。藉由分析結果和S-K他命雙羥萘酸鹽的比旋光度
Figure 109100921-A0202-12-0018-77
=-67°確認非結晶形形式的S-K他命雙羥萘酸鹽的特徵。
實施例1-8：R,S-K他命雙羥萘酸鹽(晶體)的製備
將K他命HCl加入去離子水以形成溶液，將該溶液在攪拌下滴加到圓底燒瓶內之雙羥萘酸二鈉單水合物水溶液中。將混合物在室溫下持續攪拌1小時。過濾該反應混合物，並收集粉末，在減壓下乾燥。藉由HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光譜分析所得之粉末。
實施例1-9：R,S-K他命雙羥萘酸鹽(非結晶形)的製備
將實施例1-8中收集的粉末溶解在甲醇中。接著，減壓除去溶劑並乾燥，得到R,S-K他命雙羥萘酸鹽的非結晶形形式。藉由HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光譜分析所得之粉末。
實施例2：K他命雙羥萘酸鹽的特徵
由實施例1獲得的K他命雙羥萘酸酯鹽是結晶的或非結晶形的。藉由奧林巴斯(Olympus)CX41偏振顯微鏡，緻密的晶體和非晶體粉末分別顯示於第1A和1B圖中。
此外，藉由HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光譜分析非結晶形或晶體形式的R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽。此類分析過程和K他命雙羥萘酸鹽的特徵詳細描述如下。
實施例2-1：XRPD分析
X射線粉末繞射(XRPD)圖譜是透過Bruker D8 Discover X射線粉末繞射儀獲得，該儀器配備了波長為(λ=1.54056Å)，操作在40kV和40mA的CuK α輻射源。
各樣本在2 θ中的2°和80°之間掃描，步長為2 θ中0.02°，掃描速率為0.6秒/步。在下表1中列出了強度等於或大於最大峰的10%的所有晶體形式的K他命雙羥萘酸鹽之峰在2 θ中的角峰位置和相應的I/I o 數據。
用XRD確認S-K他命雙羥萘酸鹽、R-K他命雙羥萘酸鹽和R,S-K他命雙羥萘酸鹽的晶體形式和非結晶形形式之特徵，其結果顯示於第2A至2F圖。
Figure 109100921-A0202-12-0020-7
Figure 109100921-A0202-12-0021-8
實施例2-2：核磁共振分析
將R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽溶解在氘代溶劑(DMSO)中，並使用Bruker Ascend TM 400MHz NMR光譜儀獲得NMR光譜。
R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的特徵藉由1H-NMR光譜確認(如表2和第3A至3C圖所示)。此外，對S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽進行13C-NMR光譜分析，並以ppm報告化學位移(如表3和第4A和4B圖所示)。
Figure 109100921-A0202-12-0023-9
Figure 109100921-A0202-12-0024-10
實施例2-3：傅立葉轉換紅外線(FT-IR)光譜分析
藉由使用Bruker FPA-FTIR Vertex 70V，Hyperion 3000系統在盤中獲得的紅外線(IR)光譜進一步確認K他命雙羥萘酸鹽的同質異晶物的特徵，其結果顯示於第5A至5E圖。下表4報導了足以鑑定K他命雙羥萘酸鹽的S-對映體、R-對映體的結晶和非結晶形形式的IR吸光度(波數，cm-1)。
Figure 109100921-A0202-12-0025-11
Figure 109100921-A0202-12-0026-12
實施例2-4：DSC分析
對R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽的樣本的微差掃描熱量法(DSC)分析顯示，於約233℃、212℃和214℃顯示出玻璃轉化，表明這些樣本是晶體形式(見第6A至6C圖)。R,S-K他命雙羥萘酸鹽樣本的DSC分析在約213℃顯示出玻璃轉化，表明該樣本是非結晶形的(見第6D圖)。S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽樣本的DSC分析在約210℃和193℃下顯示出玻璃轉化，表明樣本是非結晶形的(見第6E和6F圖)。在標準條件下使用Mettler Toledo DSC3進行DSC分析。
下表5中總結K他命雙羥萘酸鹽的S-對映體、R-對映體及外消旋體的結晶形式的DSC分析。
Figure 109100921-A0202-12-0027-14
實施例2-5：HPLC分析
在室內條件下，使用帶有手性柱的Agilent 1260 Infinity II高效液相層析(HPLC)系統(Agilent Poroshell 120手性-V 2.7μm，4.6 x 150mm)可得S-K他命雙羥萘酸鹽或R-K他命雙羥萘酸鹽的手性純度。對於HPLC分析，S-型手性純度為100%(停留時間(RT)：9.0min)，R-型手性純度為100%(RT：9.5min)。在第7A至7C圖中顯示S-K他命雙羥萘酸鹽、R-K他命雙羥萘酸鹽和R,S-K他命雙羥萘酸鹽的HPLC分析結果。
實施例2-6：卡耳-費雪(Karl Fischer)分析
卡耳-費雪分析表明，這些實施例中使用的樣本不含水，也不是水合形式(水含量：K他命雙羥萘酸鹽的水含量為0.329%)。卡耳-費雪分析是使用Metrohm 870 KF Titrino在標準條件下進行的。
實施例3：體內抗抑鬱作用
地塞米松(dexamethasone，以下簡稱為DEX)誘導的類抑鬱症動物模型用於評估等效劑量(120mg/kg的K他命游離鹼)的K他命HCl (KET)、R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)、S-K他命雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-K他命雙羥萘酸鹽(R-KEP)。該研究的方案如第8圖所示並詳述如下。
新生ICR小鼠(BioLASCO，台北，台灣)在出生後的第1、2和3天(P1、P2和P3)分別以0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg的劑量於腹膜內注射生理食鹽水或DEX。給予生理食鹽水的小鼠稱為對照組，接受DEX的小鼠分為KET、KEP、S-KEP、R-KEP和生理食鹽水組(每組10至14隻小鼠)。然後，在出生後第35天將藥物以皮下注射到相應組的小鼠中，而對照組和生理食鹽水組的小鼠則注射等體積的0.9%生理食鹽水。用於施用的藥物製備於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)，然後在注射前藉由高速渦旋充分混合。
抗抑鬱作用藉由強制游泳試驗(FST)進行評估，該試驗在藥物施用後第1天(P36)和第10天(P45)進行。在藥物施用之前，對所有組的小鼠進行游泳訓練。在FST期間，將小鼠個別放入裝有4L水(23±1℃)的5L玻璃瓶中(高度27cm，直徑18cm)。觀察FST5分鐘內的總體不動(immobility)時間。結果以平均值±SEM表示。學生t檢驗用於分析生理食鹽水組(注射生理食鹽水的經DEX處理小鼠組)與其他組在各時間點的對比。* p<0.05，** p<0.01和*** p<0.001表明與生理食鹽水組相比有顯著差異。
與對照組相比，暴露於DEX的新生小鼠在FST的不動時間上展現顯著的增加。第9圖的FST結果顯示，KET、KEP、S-KEP和R-KEP皆在施用後的第1天和第10天減少了不動時間，而在經DEX處理的小鼠中為增加。
此外，於藥物施用後立刻以囓齒動物鎮靜等級量表(表6)評估鎮靜行為至第14天。如第10圖所示，在注射後，KET組的小鼠立即表現出與重度鎮靜相關的行為，並且這種作用在施用後2小時完全恢復。用KEP、S-KEP和R-KEP處理的小鼠在注射後第0到14天顯示正常行為。
Figure 109100921-A0202-12-0029-15
結果顯示，KET、KEP、S-KEP和R-KEP以等劑量(120mg/kg K他命游離鹼)單次注射後均顯示出對FST的快速起效抗抑鬱作用，並且這種作用在經DEX處理小鼠上持續至少10天。出乎意料的是，在KEP、S-KEP和R-KEP組中，鎮靜或其他與K他命有關的擬精神病(psychotomimetic)影 響和神經系統疾病不會在施用後發生，這意味著與KET相比，KEP、S-KEP和R-KEP具有作為抗抑鬱藥的另一種有益特性。
實施例4：體內重複劑量毒物學研究
在10週齡的雌性史-道二氏(SD)大鼠(BioLASCO，台北，台灣)中進行了為期3個月的重複劑量毒物學研究，以評估K他命HCl(KET)和R,S-K他命雙羥萘酸鹽(KEP)的毒性反應，其等以相等的總劑量(1440mg/kg K他命游離鹼)進行12週。該研究的方案顯示在第11圖並詳述如下。
KET組的大鼠每週兩次皮下接受60mg/kg體重，持續12週。選擇每次皮下注射60mg/kg的劑量是因為測試更高劑量將對大鼠具有致死性。對照組的大鼠皮下接受等量(與KET組相同)的0.9%生理食鹽水。KEP組的大鼠每月皮下接受480mg/kg體重，持續12週。犧牲所有動物以進行最終毒物學分析。
針對注射部位之評估，接受K他命HCl的大鼠顯示注射部位紅斑，施用後逐漸變成開放性傷口，而對照組和KEP組的大鼠注射後顯示正常皮膚表面。
針對組織病理學分析，KET注射部位顯示表皮、真皮、皮下組織和肌肉組織的形態損傷(第12A圖)，並且在較高倍放大影像中發現了結締組織中的發炎細胞浸潤(第12C和12E圖)。對於KEP組，組織病理學分析顯示注射部位皮膚切片的正常形態(第12B圖)。藉由較高倍放大影像，發現KEP引起結締組織中發炎細胞的浸潤；然而，在顯微鏡視野下的發炎細 胞密度遠小於KET組(第12D和12F圖)。在放大400倍的視野中(第12F圖)，發現KEP組的注射部位引起一些局灶性空囊樣空間，其中R,S-K他命雙羥萘酸鹽顆粒可能存在於此且已擴散或消除到循環系統。K他命雙羥萘酸鹽顆粒並不會誘導發炎細胞聚集或包囊。
據報導，濫用K他命會引起膀胱炎[26]。因此，在這個實施例中也進行膀胱組織的組織病理學分析。在對照組和KEP組中，膀胱頂上皮表面是粗糙的(第13A和13C圖；放大倍數：x400)，但是在KET組中則是光滑的(第13B圖；放大倍數：x400)。另外，對照組和KEP組具有薄的黏膜折疊(第13D和13F圖；放大倍數：×40)，而KET組表現出突出和擴大的黏膜折疊(第13E圖；放大倍數：×40)，表明結締組織中的纖維擴展。
為了評估中樞神經系統，收集大鼠腦切片用於大體病理檢查。在KET組大鼠的前額葉皮質中，缺乏顆粒細胞，並且錐體細胞的形態如同於降解過程中一樣變小或萎縮(第14B和14E圖)。另一方面，對照組和KEP組大鼠的前額葉皮層中的神經元形態是正常的(第14A、14C、14D和14F圖)。
因此，藉由皮下注射，大鼠的KET最大耐受劑量(MTD)為60mg/kg K他命游離鹼。KEP的單次皮下注射劑量為480mg/kg K他命游離鹼，高於K他命的LD50劑量(229mg/kg)，並且在大鼠中耐受性良好。以KEP之高劑量亞慢性處理(subchronic treatment)大鼠12週，沒有引起膀胱和腦的病理變化，而KET大鼠表現出包括膀胱纖維化和腦部神經元形態改變的變化。根據這些發現可知，在總當量劑量下，KEP的毒性作用要比KET小得多。
實施例5：體內注射部位評估
在米格魯(beagle)犬(KITAYAMA LABES,CO.,LTD.Ina，日本)中進行了一項特定的體內研究，以評估KEP的注射部位反應。以相同劑量(44mg/kg K他命游離鹼)向四隻雄性狗注射KEP。使用德萊茲(Draize)皮膚紅斑(erythema)/結痂(eschar)評分(下表7)來評估在KEP施用後第1、2、4、8和15天的注射部位反應。
Figure 109100921-A0202-12-0032-16
先前在大鼠中進行的重複劑量毒物學研究已藉由局部部位觀察和病理分析證明，KEP的注射部位反應較少。此實施例進一步顯示支持KEP在犬中注射部位安全性的證據。藉由德萊茲量表評估，在單次高劑量KEP施用後第1天至第15天，所有四隻米格魯犬在注射部位均未觀察到紅斑(表8)。
Figure 109100921-A0202-12-0033-17
由上可見，本揭露提供之K他命的鹽，包括R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽，及其等之同質異晶物具有起效快及與K他命鹽酸鹽相似的抗抑鬱作用。
令人驚訝的是，在使用R,S-K他命雙羥萘酸鹽、S-K他命雙羥萘酸鹽和R-K他命雙羥萘酸鹽處理的小鼠中，抗抑鬱作用並不伴隨鎮靜行為，然接受K他命HCl的小鼠會立即出現鎮靜行為，並在施用後持續2小時。在大鼠中施用R,S-K他命雙羥萘酸鹽12週的亞慢性毒性不會引起病理性膀胱和腦部改變，然接受K他命鹽酸鹽的大鼠則表現出包括膀胱纖維化和腦神經元形態改變的變化。另外，與K他命鹽酸鹽相比，R,S-K他命雙羥萘酸鹽具有較輕微的皮下注射部位反應。
這些結果表明，本揭露中提供的K他命鹽及其同質異晶物具有較少的副作用和較高的耐受劑量，亦即與K他命HCl相比，具有更高的安全性，因此有利於藥物應用。
儘管上面已經詳細描述了本揭露的一些具體實施例，但對於本領域的普通技術人員來說，可以對所示的特定實施例進行各種修改和改變而基本上不背離本揭露的教導和優點。此等修改和改變包含在如所附申請專利範圍中闡述的本揭露範圍內。
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Figure 109100921-A0202-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種K他命的雙羥萘酸鹽，其具有K他命對雙羥萘酸的化學計量比2：1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其為：下式(I)表示的R,S-K他命雙羥萘酸鹽，
    Figure 109100921-A0305-02-0041-1
     下式(II)表示的S-K他命雙羥萘酸鹽，
    Figure 109100921-A0305-02-0041-2
     下式(III)表示的R-K他命雙羥萘酸鹽，
    Figure 109100921-A0305-02-0041-3
  3. 如申請專利範圍第1項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其為非結晶形。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其為具有X射線粉末繞射圖譜的晶體，該圖譜包括一個或多個選自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3的2θ值±0.2 2θ。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其中，該R,S-K他命雙羥萘酸鹽係具有由以下至少一種XRPD圖譜表示的晶體：(i)包含一個或多個選自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2θ值±0.2 2θ的XRPD圖譜；以及(ii)第2A圖所示的XRPD圖譜。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其中，該S-K他命雙羥萘酸鹽係具有
    Figure 109100921-A0305-02-0042-4
    =-67°的比旋光度及由以下至少一種表示的XRPD圖譜的晶體：(i)包含一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值±0.2 2θ的XRPD圖譜；以及(ii)第2B圖所示的XRPD圖譜。
  7. 如申請專利範圍第2項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其中，該R-K他命雙羥萘酸鹽係具有
    Figure 109100921-A0305-02-0042-5
    =+67°的比旋光度及由以下至少一種表示的XRPD圖譜的晶體：(i)包含一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值±0.2 2θ的XRPD圖譜；以及 (ii)第2C圖所示的XRPD圖譜。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的K他命的雙羥萘酸鹽，其純度大於95%。
  9. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的K他命的雙羥萘酸鹽用於製備治療中樞神經系統疾病的藥物組成物的用途，其包括向有此需要的受試者施用有效量的該藥物組成物，其中，該藥物組成物包含該K他命的雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該中樞神經系統疾病選自下列所組成之群組：重度抑鬱症、具有自殺意念的重度抑鬱症、抗藥性抑鬱症、躁鬱症、強迫症、創傷後壓力症候群、自閉症類群障礙、耳鳴、難治性慢性偏頭痛、氣喘、焦慮症、物質成癮、酒精濫用、飲食失調、難治性癲癇持續狀態、腦缺血、阿茲海默症、帕金森氏症、中風、外傷性腦損傷、多發性硬化症和疼痛。
  11. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的K他命的雙羥萘酸鹽用於製備麻醉有此需要的受試者的藥物組成物的用途，其包括向該受試者施用有效量的該藥物組成物，其中，該藥物組成物包含該K他命的雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第9至11項中任一項所述的用途，其中，該中樞神經系統疾病的治療或麻醉在該藥物組成物施用後24小時內起效並且持續至少10天。
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