RS54894B9 - Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva - Google Patents

Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva

Info

Publication number
RS54894B9
RS54894B9 RS20160492A RSP20160492A RS54894B9 RS 54894 B9 RS54894 B9 RS 54894B9 RS 20160492 A RS20160492 A RS 20160492A RS P20160492 A RSP20160492 A RS P20160492A RS 54894 B9 RS54894 B9 RS 54894B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl group
disorder
alkoxy
quinolin
Prior art date
Application number
RS20160492A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Yamashita
Yohji Sakurai
Motoyuki Miyamoto
Yuichi Nakamura
Hideaki Kuroda
Takuya Minowa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of RS54894B1 publication Critical patent/RS54894B1/sr
Publication of RS54894B9 publication Critical patent/RS54894B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novo heterociklično jedinjenje i na njegovu upotrebu. POREKLO PRONALASKA
[0002] Kao jedinjenje koje ima široki spektar tretmana za centralna neurološka oboljenja kao što su, na primer, šizofrenija i slično, neurological diseases kao što su schizophrenia i slično, na primer, dato je jedinjenje (patentni dokument 1) predstavljeno sledećom formulom (1) (u daljem tekstu jedinjenje (1)).
pri čemu je svaki simbol kako je definisano u patentnom dokumentu 1.
[0003] Prethodno navedeno jedinjenje (1) je antipsihotično sredstvo koje ima široki spektar tretmana u poređenju sa uobičajenim tipičnim antipsihotičnim sredstvima i atipičnim antipsihotičnim sredstvima, izazivajući manje neželjenih dejstava i superiorno je sa aspekta tolerancije i bezbedne upotrebe. Međutim, ovo jedinjenje je povezano sa problemima tako što je njegova aplikacija u uljanim injekcijama ograničena i slično, zato što je slabo rastvorljivo u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat. Uljane injekcije imaju prednost u poređenju sa vodenim suspenzijama sa aspekta održivosti određene koncentracije u krvi (kontrola difuzije na mestu primene pomoću uljane baze), kraćeg vremena pripreme tečnosti kada se koristi (bez potrebe za mešanjem i mućkanjem), sigurne sterilizacije filtriranjem (filtriranje uljane baze), izbegavanja fizičke stimulacije na mestu primene (stabilnost uljane baze), poboljšane preciznosti punjenja u injekcioni kontejner (kontejner napunjen sa uljanom bazom) i slično. Lista dokumenta
patentni dokument
[0004] Patentni dokument 1: WO2006/112464
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Problemi koje pronalazak treba da reši
[0005] Problem koji ovaj pronalazak treba da reši je da obezbedi superiorno, novo heterociklično jedinjenje sa poboljšanom rastvorljivošću u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat i njegovu upotrebu.
Načini rešavanja problema.
[0006] Ovi pronalazači su sproveli različite studije u pokušaju da reše prethodno pomenute probleme i našli su da rastvorljivost jedinjenja (I) u ulju može značajno da se poboljša uvođenjem supstituenta na određenom položaju na prstenu Q. Ovaj pronalazak je u potpunosti zasnovan na ovom otkriću.
[0007] Ovaj pronalazak preferirano obezbeđuje heterociklično jedinjenje ili njegovu so kako je pokazano u narednim Stavkama 1 - 4, farmaceutsku kompoziciju pokazanu u Stavki 5, profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo kako je pokazano u Stavkama 6 i 7, upotrebu pokazanu u Stavkama 8, 9 i 10 i postupak izrade pokazan u Stavki 11.
Tačka 1. Heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I)
pri čemu
A je C1-6 alkilen grupa;
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
pri čemu
R<2>' je sledeća grupa
pri čemu
Y<1>' je C1-6 alkilen grupa,
R<3>' je
(1) C1-30alkil grupa,
(2) C3-20 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom,
(3) fenil grupa,
(4) fenil C1-6 alkil grupa,
(5) C1-6 alkoksi grupa,
(6) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(7) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu, ili
(8) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu;
na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z a W je -CH=CH-ili
pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti i svaki je vodonik ili C1-6 alkil grupa;
je
pri čemu
R<1>je
C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
fosfonooksi C1-6 alkoksi grupa,
fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
fosfonooksi grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 C1-6 alkil grupe,
sledeća grupa
pri čemu
R<8>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(3) C3-20 cikloalkil grupa,
(4) fenil grupa,
(5) fenil C1-6 alkil grupa,
(6) C2-30 alkenil grupa,
(7) C1-6 alkoksi grupa,
(8) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
(10) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu,
(11) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,
(12) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili
(13) sledeća grupa
pri čemu Aa je C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, ili sledeća grupa
pri čemu
R<9>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(3) C3-20 cikloalkil grupa,
(4) fenil grupa,
(5) fenil C1-6 alkil grupa,
(6) C2-30 alkenil grupa,
(7) C1-6 alkoksi grupa,
(8) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
(10) feniloksi grupa,
(11) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu,
(12) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,
(13) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili
(14) sledeća grupa
pri čemu je Ab C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano;
R<2>je vodonik ili
sledeća grupa
ili
pri čemu
Y<1>je C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa
(1) C1-6 alkoksikarbonil grupom ili
(2) C1-6 alkil grupom,
Y<2>je C1-6 alkilen grupa,
Y<3>je jednostruka veza ili C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom, R<3>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(3) C2-30 alkenil grupa,
(4) amino C1-6 alkil grupa,
(5) C3-20 cikloalkil grupa,
(6) fenil grupa,
(7) fenil C1-6 alkil grupa,
(8) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu i piperidil grupu,
(9) halogen-supstituisana piperidil grupa,
(10) morfolinil grupa,
(11) pirolidinil grupa,
(12) tetrahidropiranil grupa,
(13) furil grupa,
(14) tienil grupa,
(15) piridil grupa,
(16) pirimidinil grupa,
(17) piridazinil grupa,
(18) benzofuril grupa,
(19) hinolil grupa,
(20) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa,
(21) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(22) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(23) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, C3-20 cikloalkil grupu, C3-20 cikloalkil C1-6 alkil grupu, C2-6 alkenil grupu, halogen-supstituisanu C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksi grupu, C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupu, fenil C1-6 alkil grupu, fenil C1-6 alkoksi grupu, furil C1-6 alkil grupu, piridil C1-6 alkil grupu, hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupu,
(24) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu,
(25) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili
(26) sledeća grupa
pri čemu je Ac C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, R<4>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) fenil grupa,
(3) fenil C1-6 alkil grupa,
(4) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa, ili
(5) C3-20 cikloalkil grupa,
R<5>je
(1) vodonik,
(2) C1-6 alkil grupa,
(3) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(4) fenil C1-6 alkil grupa,
(5) fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(6) tri-C1-6 alkilsilil grupa,
(7) tetrahidropiranil grupa, ili
(8) fosfono grupa,
R<10>je
(2) C2-30 alkenil grupa,
(4) fenil C1-6 alkil grupa,
(5) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(6) C3-20 cikloalkil grupa,
(7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu i C1-6 alkilkarbonil grupu,
(8) pirolidinil grupa koja opciono sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu,
(9) alkoksi grupa,
(10) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(11) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(12) fenil C1-6 alkoksi grupa,
(13) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu, (14) morfolino grupa,
(15) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu,
(16) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili
(17) C3-20 cikloalkiloksi grupa;
pod uslovom da kada
tada
R<2>nije vodonik, ili njegova so.
Tačka 2. Heterockilično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1, koje je predstavljeno formulom (II)
pri čemu je svaki simbol kako je definisano u Stavki 1, ili njegova so.
Tačka 3. Heterockilično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1, koje je predstavljeno formulom (III)
pri čemu
je
pri čemu
1
R<1a>je sledeća grupa
pri čemu
R<8a>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) C3-20 cikloalkil grupa,
(3) C1-6 alkoksi grupa,
(4) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(5) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
(6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu, ili
(7) sledeća grupa
pri čemu Aa’ je C1-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisan u Stavki 1, ili sledeća grupa
pri čemu
R<9a>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(3) C3-20 cikloalkil grupa,
(4) C1-6 alkoksi grupa,
(5) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
(7) feniloksi grupa,
(8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu,
(9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,
(10) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili
(11) sledeća grupa
pri čemu je Ab' C1-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisano u Stavki 1;
R<2a>je
sledeća grupa
ili
pri čemu
Y<1a>je C1-6 alkilen grupa,
Y<2a>je C1-6 alkilen grupa,
R<3a>je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) C3-20 cikloalkil grupa,
(3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu,
(4) tetrahidropiranil grupa,
(5) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa,
(6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa
(7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu, ili
(8) sledeća grupa
pri čemu je Ac’ C1-30 alkilen grupa, Y<1a>je C1-6 alkilen grupa a drugi simboli su kako je definisano u Stavki 1,
R<4a>je
(1) C1-30 alkil grupa, ili
(2) C3-20 cikloalkil grupa; i
A je C1-6 alkilen grupa,
ili njegova so.
Tačka 4. Heterockilično jedinjenje u skladu sa Tačkom 2, pri čemu
R<1>je
sledeća grupa
pri čemu
R<8a>' je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) C3-20 cikloalkil grupa,
(3) C1-6 alkoksi grupa,
(4) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(5) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, ili
(6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu, ili
1
sledeća grupa
pri čemu
R<9a>’ je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,
(3) C3-20 cikloalkil grupa,
(4) C1-6 alkoksi grupa,
(5) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
(6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,
(7) feniloksi grupa,
(8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu,
(9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili
(10) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu;
R<2>je
sledeća grupa
ili
pri čemu
Y<1a>je C1-6 alkilen grupa,
Y<2a>je C1-6 alkilen grupa,
R<3a>’ je
(1) C1-30 alkil grupa,
(2) C3-20 cikloalkil grupa
(3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu,
(4) tetrahidropiranil grupa,
(5) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa,
(6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,
(7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu,
R<4a>je
(1) C1-30 alkil grupa, ili
(2) C3-20 cikloalkil grupa;
ili njegova so.
Tačka 5. Farmaceutska kompozicija koja uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i/ili nosač.
Tačka 6. Profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo za centralno neurološko oboljenje, koje uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao aktivni sastojak.
Tačka 7. Sredstvo u skladu sa Tačkom 6, pri čemu je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktorne ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretmanrezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagođavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti, migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
1
Tačka 8. Heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikamenta.
Tačka 9. Heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom I za upotrebu u postupku prevencije i/ili lečenja centralnih neuroloških oboljenja.
Tačka 10. Postupak u skladu sa Tačkom 9, pri čemu je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktorne ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagođavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti, migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
Tačka 11. Postupak za izradu heterocikličnog jedinjenje predstavljenog formulom (I)
pri čemu je svaki simbol kako je definisano u Stavki 1,
ili njegove soli, uključujući reakciju jedinjenja predstavljenog formulom
pri čemu je X1atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije slično kao atom halogena a drugi simboli su kako je definisano u Stavki 1, ili njegove soli, sa jedinjenjem predstavljenim sa
1
pri čemu je Q kako je definisano u Stavki 1, ili njegovom solju.
Kratak opis crteža
[0008] Slika1 je grafik koji pokazuje promenu koncentracije test preparata 1, 2 i 3 u krvi nakon primene.
Opis otelotvorenja
[0009] Svaka grupa pokazana u prethodno datoj formuli (I) ima specifikaciju kako sledi.
[0010] Niži označava, ukoliko nije drugačije navedeno, grupu koja ima 1 do 6 (preferirano 1 -4) atoma ugljenika.
[0011] Kao atom halogena, mogu da se navedeu atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda.
[0012] Kaoalkil grupa, može da se pomene alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 30 (preferirano 1 - 20). U još specifičnije primere alkil grupa spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, sec-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, izopentil, 1-etilpropil, neopentil, n-heksil, 1- metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, n-heptil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 1-propilbutil, 1,1-dimetilpentil, 4,4-dimetilpentil, 1-pentilheksil, n-oktil, 1-metilheptil, 2-metilheptil, 3- metilheptil, 4-metilheptil, 5-metilheptil, 6-metilheptil, 1,1-dimetilheptil, 1-propilpentil, 2-etilheksil, 5,5-dimetilheksil, nnonil, 3-metiloktil, 4-metiloktil, 5-metiloktil, 6-metiloktil, 1-propilheksil, 2-etilheptil, 6,6-dimetilheptil, n-decil, 1-metilnonil, 3-metilnonil, 8-metilnonil, 3-etiloktil, 3,7-dimetiloktil, 7,7-dimetiloktil, n-undecil, 1,1-dimetilundecil, 4,8-dimetilnonil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, 3,7,11-trimetildodecil, heksadecil, 4,8,12-trimetiltridecil, 1-metilpentadecil, 14-metilpentadecil, 13,13-dimetiltetradecil, heptadecil, 15-metilheksadecil, oktadecil, 1-metilheptadecil, nonadecil, ikosil, 3,7,11,15-tetrametilheksadecil, henikosil, dokosil, trikosil, tetrakosil, pentakosil, heksakosil, heptakosil, oktakosil, nonakosil, triakontil grupa i slično.
[0013] Kao niža alkil grupa, može da se navede alkil grupa ravnog ili račvastog lanca alkil grupa u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, sec-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-
1
metilbutil, izopentil, 1-etilpropil, neopentil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 1,2,2-trimetilpropil, 3,3-dimetilbutil grupa i slično.
[0014] Kao alkenil grupa, može da se navede alkenil grupa ravnog ili račvastog lanca koja ima 1 - 10 dvostrukih veza a broj atoma ugljenika je 2 - 30, uključujući i trans oblik i cis oblik. U još specifičnije primere ove grupe spadaju etenil(vinil), 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 1-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 1-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 2-penten-4-inil, 2-heksenil, 1-heksenil, 5-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 3,3-dimetil-1-propenil, 2-etil-1-propenil, 1,3,5-heksatrienil, 1,3-heksadienil, 1,4-heksadienil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, undekenil, dodecenil, tridecenil, tetradecenil, pentadecenil, heksadecenil, heptadecenil, oktadekenil, nonadecenil, ikocenil grupa i slično.
[0015] Kao niža alkenil grupa, može da se navede alkenil grupa ravnog ili račvastog lanca koja ima 1 - 3 dvostruke veze a broj atoma ugljenika je 2 - 6, uključujući i trans oblik i cis oblik. U još specifičnije primere ove grupe spadaju vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 1-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 1-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 2-penten-4-inil, 2-heksenil, 1-heksenil, 5-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 3,3-dimetil-1-propenil, 2-etil-1-propenil, 1,3,5-heksatrienil, 1,3-heksadienil, 1,4-heksadienil grupa i slično.
[0016] Kao cikloalkil grupa, može da se navede ciklo C3-C20 alkil grupa koja ima 3 - 20 atoma ugljenika. U još specifičnije primere ove grupe spadaju monocikloalkil kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, ciklododecil grupa i slično, bicikloalkil, tricikloalkil, policikloalkil i slično. Kao bicikloalkil grupa mogu da se navedu norbornil, pinanil, biciklo[2,2,2]oktil grupa i slično, a kao tricikloalkil i policikloalkil, može da se navede adamantil grupa i slično.
[0017] Kao cikloalkiloksi grupa, može da se navede ciklo C3-C20 alkil grupa koja ima 3 - 20 atoma ugljenika i oksi grupu. U još specifičnije primere ove grupe spadaju monocikloalkiloksi kao što su ciklopropiloksi grupa, ciklobutiloksi grupa, ciklopentiloksi grupa, cikloheksiloksi grupa, cikloheptiloksi grupa, ciklooktiloksi grupa, ciklodeciloksi grupa, ciklododeciloksi grupa i slično, bicikloalkiloksi, tricikloalkiloksi, policikloalkiloksi i slično. Kao cikloalkiloksi grupa mogu da se navedu norborniloksi, pinaniloksi, biciklo[2,2,2]oktiloksi grupa i slično a
1
kao tricikloalkiloksi i policikloalkiloksi grupa može da se navede adamantiloksi grupa i slično.
[0018] Kao niža alkoksi grupa, može da se navede alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, sec-butoksi, npentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, n-heksiloksi, izoheksiloksi, 3-metilpentiloksi grupa i slično.
[0019] Kao halogen-supstituisana niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja je supstituisana sa 1 - 7, još poželjnije 1 - 3 atoma halogena. U još specifičnije primere ove grupe spadaju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlormetil, dihlormetil, trihlormetil, bromometil, dibromometil, dihlorfluorometil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 2-fluoroetil, 2-hloretil, 3,3,3-trifluoropropil, heptafluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, heptafluoroizopropil, 3-hlorpropil, 2-hlorpropil, 3-bromopropil, 4,4,4-trifluorobutil, 4,4,4,3,3-pentafluorobutil, 4-hlorbutil, 4-bromobutil, 2-hlorbutil, 5,5,5-trifluoropentil, 5-hlor-pentil, 6,6,6-trifluoroheksil, 6-hlorheksil, perfluoroheksil grupa i slično.
[0020] Kao hidroksi-supstituisana niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja je supstituisana sa 1 - 7, još poželjnije 1 - 3, hidroksi grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1,1-dimetil-2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 2-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 1-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil i slično.
[0021] Kao cikloalkil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1, prethodno pomenutu cikloalkil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na cikloalkil grupi. U specifične primere cikloalkil niže alkil grupe spadaju ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklobutiletil, ciklopentilmetil, 3-ciklopentilpropil, 4-cikloheksilbutil, 5-cikloheptilpentil, 6-ciklooktilheksil, 1,1-dimetil-2-cikloheksiletil, 2-metil-3-ciklopropilpropil grupa i slično.
[0022] Kao amino niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 5, preferirano 1 - 3, amino grupe. U specifične primere amino niže alkil grupe spadaju aminometil, diaminometil, triaminometil, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-aminopropil, 2-aminopropil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, 5-aminopentil, 6-aminoheksil, 1-amino-2-metiletil,
1
1-aminobutil, 1-amino-2-metilpropil, 1-amino-2,2-dimetiletil, 1-amino-2-metilbutil, 1-amino-3-metilbutil, 1-aminoheksil, 1-amino-2-metilpentil grupa i slično.
[0023] Kao fenil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1, fenil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižoj alkil grupom na fenil grupi. U specifične primere fenil niže alkil grupe spadaju benzil, 2-feniletil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 1,1-dimetil-2-feniletil, 5-fenilpentil, 6-fenilheksil, 2-metil-3-fenilpropil, difenilmetil, 2,2-difeniletil grupa i slično.
[0024] Kao furil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1 furil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na furil grupi. U specifične primere furil niže alkil grupe spadaju (2-furil)metil, 2-(3-furil)etil, 1-(2-furil)etil, 3-(3-furil)propil, 4-(2-furil)butil, 5-(3-furil)pentil, 6-(2-furil)heksil, 1,1-dimetil-2-(3-furil)etil, 2-metil-3-(2-furil)propil grupa i slično.
[0025] Kao piridil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1 piridil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na piridil grupi. U specifične primere piridil niže alkil grupe spadaju (4-piridil)metil, 1-(3-piridil)etil, 2-(2-piridil)etil, 3-(2-piridil)propil, 4-(3-piridil)butil, 5-(4-piridil)pentil, 6-(2-piridil)heksil, 1,1-dimetil-2-(3-piridil)etil, 2-metil-3-(4-piridil)propil grupa i slično.
[0026] Kao niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 nižu alkoksi grupu (preferirano alkoksi grupu ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6).
U specifične primere niža alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, heksiloksimetil, metoksietil, etoksietil, propoksietil, izopropoksimetil, butoksi metil, terc-butoksi metil, pentiloksimetil, heksiloksimetil grupa i slično.
[0027] Kao niža alkoksikarbonil grupa, može da se navede alkoksikarbonil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, pri čemu je niži alkoksi radikal prethodno pomenuta niža alkoksi grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, neopentiloksi, n-heksiloksi-karbonil, izoheksiloksikarbonil, 3-metilpentiloksikarbonil grupa i slično.
[0028] Kao niža alkilkarbonil grupa, može da se navede alkilkarbonil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, pri čemu je niži alkil radikal prethodno
2
pomenuta niža alkil grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju acetil, propionil, buturil, izobuturil, valeril, izovaleril, pivaloil i slično.
[0029] Kao amino niža alkilkarbonil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkilkarbonil grupa koja ima 1 - 5, preferirano 1 ili 2 amino grupe. U još specifičnije primere ove grupe spadaju aminometilkarbonil, 2-aminoetil-karbonil, 1-aminoetilkarbonil, 3-aminopropilkarbonil, 4-aminobutilkarbonil, 5-aminopentilkarbonil, 6-aminoheksil-karbonil, 1,1-dimetil-2-aminoetilkarbonil, 2-metil-3-aminopropilkarbonil grupa i slično.
[0030] Kao niža alkoksikarbonil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 nižu alkoksikarbonil grupu (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, neopentiloksi, n-heksiloksikarbonil, izoheksiloksikarbonil, 3-metilpentiloksikarbonil grupu itd.). U specifične primere niže alkoksikarbonil niže alkil grupe spadaju metoksikarbonilmetil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, propoksikarbonilmetil grupa, izopropoksikarbonilmetil grupa, butoksikarbonilmetil grupa, izobutoksikarbonilmetil grupa, sec-butoksikarbonilmetil grupa, terc-butoksikarbonilmetil grupa, 2-metoksikarboniletil grupa, 2-etoksikarboniletil grupa, 2-propoksi-karboniletil grupa, 3-metoksikarbonilpropil grupa, 3-etoksikarbonilpropil grupa, 4-metoksikarbonilbutil grupa, 4-etoksikarbonilbutil grupa i slično.
[0031] Kao niža alkoksi niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa (preferirano alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 nižu alkoksi grupu (preferirano alkoksi grupu ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6). U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, propoksimetoksi, heksiloksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, propoksietoksi, izopropoksimetoksi, butoksimetoksi, terc-butoksimetoksi, pentiloksimetoksi, heksiloksimetoksi grupa i slično.
[0032] Kao fenil niža alkoksi niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi niža alkoksi grupa koja ima 1 - 3, preferirano 1 fenil grupu. U specifične primere fenil niže alkoksi niže alkoksi grupe spadaju benziloksimetoksi, 2-feniletoksimetoksi, 1-feniletoksimetoksimetoksi, 3-fenilpropoksimetoksi, 4-fenilbutoksimetoksi, 1,1-dimetil-2-feniletoksimetoksi, 5-fenilpentiloksimetoksi, 6-fenilheksiloksimetoksi, 2-benziloksietoksi, 3-benziloksipropoksi, 4-benziloksibutoksi, 1,1-dimetil-2-benziloksietoksi, 5-benziloksipentoksi, 6-benziloksiheksiloksi, 2-metil-3-benziloksipropoksi grupa i slično.
[0033] Kao niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 prethodno pomenutu nižu alkoksi nižu alkoksi grupu. U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksimetoksimetil, 3-(3-metoksipropoksi)propil, etoksimetoksimetil, 3-(3-etoksipropoksi)propil, 4-(4-etoksibutoksi)butil, 5-(5-izopropoksipentiloksi)pentil, 6-(6-propoksiheksiloksi)heksil, 1,1-dimetil-2-(2-butoksietoksi)etil, 2-metil-3-(3-tercbutoksipropoksi)propil, 2-(2-pentiloksietoksi)etil, heksiloksimetoksimetil grupa i slično.
[0034] Kao niža alkoksi niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi niža alkil grupa koja ima 1 - 3, preferirano 1 pretehodno pomenutu nižu alkoksi nižu alkoksi grupu. U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi niže alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksietoksietoksietil, etoksietoksietoksietil grupa i slično.
[0035] Kao fenil niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa koja ima 1 - 3, preferirano 1 fenil grupu. U specifične primere fenil niže alkoksi grupe spadaju benziloksi, 2-feniletoksi, 1-feniletoksi, 3-fenilpropoksi, 4-fenilbutoksi, 1,1-dimetil-2-feniletoksi, 5-fenilpentiloksi, 6-fenilheksiloksi, 2-benziloksi, 3-benziloksi, 4-benziloksi, 1,1-dimetil-2-benziloksi, 5-benziloksi, 6-benziloksi, 2-metil-3-benziloksi grupa i slično.
[0036] Kao fosfono niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa (preferirano alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 fosfono grupu. U specifične primere fosfono niže alkoksi grupe spadaju fosfonometoksi, fosfonoetoksi, fosfonopropoksi, fosfonobutoksi, fosfonopentiloksi, fosfonoheksiloksi grupa i slično.
[0037] Kao piperidil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu, može da se navede piperidil grupa koja opciono sadrži 1 - 3, preferirano 1 pretehodno pomenutu nižu alkil grupu. U specifične primere piperidil grupe koja opciono sadrži nižu alkil grupu spadaju piperidil, 2-metilpiperidil, 3-metilpiperidil, 2-etilpiperidil, 3-etilpiperidil grupa i slično.
[0038] Kao halogen-supstituisana piperidil grupa, može da se navede piperidil grupa supstituisana sa 1 - 7, još poželjnije 1 - 3 atoma halogena. U još specifičnije primere ove grupe spadaju fluoropiperidil, difluoropiperidil, hlorpiperidil, dihlorpiperidil, bromopiperidil, dibromopiperidil grupa i slično.
[0039] Tri-niža alkilsilil grupa je silil grupa supstituisana sa 3 pretehodno pomenute niže alkil grupe. U specifične primere spadaju trimetilsilil, etildimetilsilil, n-propildimetilsilil, tercbutildimetilsilil, trietilsilil, metildietilsilil, dimetiletilsilil, triizopropilsilil grupa i slično.
[0040] Kao niža alkilen grupa, može da se navede alkilen grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 -6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metilen, etilen, trimetilen, 2-metiltrimetilen, 3-metiltetrametilen, 2,2-dimetiltrimetilen, 1-metiltrimetilen, metilmetilen, etilmetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen grupa i slično.
[0041] Kao alkilen grupa, može da se navede alkilen grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 30. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, heksametilen, heptametilen, oktametilen, dekametilen, undekametilen, dodekametilen, tridekametilen, tetra-dekametilen, heksadekametilen, oktadekametilen, trikosametilen, heksakosametilen, triakontametilen, 1-metiletilen, 2-etiltrimetilen, 1-metilheptametilen, 2-metilheptametilen, 1-butilheksametilen, 2-metil-5-etilheptametilen, 2,3,6-trimetilheptametilen, 6-etildekametilen, 7-metiltetradekametilen, 7-etilheksadekametilen, 7,12-dimetiloktadekametilen, 8,11-dimetiloktadekametilen, 7,10-dimetil-7-etil-heksadekametilen, 1-oktadeciletilen, 9,10-dioktiloktadekametilen, 8,9-dinonilheksadekametilen, etenilen, 1-oktadekeniletilen, 7,11-oktadekadienilen, 7-etenil-9-heksadekametilen, 7,12-dimetil-7,11-oktadekadienilen, 8,11-dimetil-7,11-oktadekadienilen, 9,10-dioktil-7,11-oktadekadienilen, 8,9-dinonil-6,10-heksadeka-dienilen grupa i slično.
[0042] Kada je heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I) katjon, preferirano se nalazi u obliku soli zajedno sa anjonom. Anjon uključuje jon halogena (na primer, Cl-, I-) i slično.
[0043] U formuli (I),
je
R<1>je preferirano sledeća grupa
2
pri čemu
R<8a>je
(1) alkil grupa,
(2) cikloalkil grupa,
(3) niža alkoksi grupa,
(4) cikloalkiloksi grupa,
(5) niža alkoksi niža alkoksi grupa,
(6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu i hidroksi-supstituisanu niža alkil grupu, ili
(7) sledeća grupa
pri čemu je Aa’ alkilen grupa i A je niža alkilen grupa, ili
sledeća grupa
pri čemu
R<9a>je
(1) alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana niža alkil grupa,
(3) cikloalkil grupa,
(4) niža alkoksi grupa,
(5) cikloalkiloksi grupa,
(6) niža alkoksi niža alkoksi grupa,
(7) feniloksi grupa,
(8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu,
(9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,
(10) piperazinil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu, ili
(11) sledeća grupa
pri čemu je Ab' alkilen grupa i A je niža alkilen grupa,
još poželjnije,
sledeća grupa
pri čemu
R<8a>' je
(1) alkil grupa,
(2) cikloalkil grupa,
(3) niža alkoksi grupa,
(4) cikloalkiloksi grupa,
(5) niža alkoksi niža alkoksi grupa, ili
(6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu i hidroksi-supstituisanu nižu alkil grupu, ili
sledeća grupa
pri čemu
R<9a>’ je
(1) alkil grupa,
(2) hidroksi-supstituisana niža alkil grupa,
(3) cikloalkil grupa,
2
(4) niža alkoksi grupa,
(5) cikloalkiloksi grupa,
(6) niža alkoksi niža alkoksi grupa,
(7) feniloksi grupa,
(8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu,
(9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili
(10) piperazinil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu .
R<2>je
sledeća grupa
pri čemu
Y<1a>je niža alkilen grupa,
Y<2a>je niža alkilen grupa,
R<3a>je
(1) alkil grupa,
(2) cikloalkil grupa,
(3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži nižu alkil grupu,
(4) tetrahidropiranil grupa,
(5) niža alkoksikarbonil niža alkil grupa,
(6) niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa,
(7) amino niža alkil grupa koja opciono ima nižu alkilkarbonil grupu, ili
(8) sledeća grupa
2
pri čemu je Ac' alkilen grupa, Y<1a>je niža alkilen grupa i A je niža alkilen grupa,
R<4a>je
(1) alkil grupa, ili
(2) cikloalkil grupa je preferirano, još poželjnije, R<2>je sledeća grupa
pri čemu
Y<1a>je niža alkilen grupa,
Y<2a>je niža alkilen grupa,
R<3a>' je
(1) alkil grupa,
(2) cikloalkil grupa,
(3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži nižu alkil grupu,
(4) tetrahidropiranil grupa,
(5) niža alkoksikarbonil niža alkil grupa,
(6) niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, ili
(7) amino niža alkil grupa koja opciono sadrži nižu alkilkarbonil grupu,
R<4a>je
(1) alkil grupa, ili
(2) cikloalkil grupa.
2
[0044] Heterockilično jedinjenje predstavljeno formulom (I) je preferirano heterociklično jedinjenje predstavljeno narednom formulom (II)
pri čemu je svaki simbol kako je definisano u datoj specifikaciji.
[0045] Još pželjnije, to je heterociklično jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (III)
[0046] pri čemu je svaki simbol kako je definisano u datoj specifikaciji.
[0047] To jest, u formuli (I)
datoj na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z i W je preferirano -CH=CH- i
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je preferirano
[0048] Heterociklično jedinjenje predstavljeno prethodno datom formulom (I) (ponekad u daljem tekstu može da bude označeno kao jedinjenje (I)) može da se izradi različitim postupcima. Na primer, može da se izradi postupkom koji je pokazan u narednoj šemi reakcije.
[Šema reakcije - 1]
2
pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano.
[0050] U formuli (I-a), atom halogena za X1je kako je prethodno definisano.
[0051] Primeri grupe koja dovodi do reakcije supstitucije slično sa reakcijom atoma halogena uključuju nižu alkansulfoniloksi grupe, arilsulfoniloksi grupe, aralkilsulfoniloksi grupe i slično.
[0052] U specifične primere niže alkansulfoniloksi grupe za X1spada alkansulfoniloksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6 kao što su metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, n-propansulfoniloksi, izopropansulfoniloksi, nbutansulfoniloksi, terc-butansulfoniloksi, n-pentansulfoniloksi, n-heksansulfoniloksi grupa i slično.
[0053] U primere arilsulfoniloksi grupe za X1spadaju fenilsulfoniloksi, naftilsulfoniloksi grupa i slično, koje opciono imaju, kao supstituent na fenilnom prstenu, 1 - 3 grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, alkoksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, nitro grupe i atoma halogena. U specifične primere prethodno pomenut fenilsulfoniloksi grupa koja opciono sadrži substituent(e) spadaju fenilsulfoniloksi, 4-metilfenilsulfoniloksi, 2-metilfenilsulfoniloksi, 4-nitrofenilsulfoniloksi, 4-metoksifenilsulfoniloksi, 2-nitrofenilsulfoniloksi, 3-hlorfenilsulfoniloksi grupa i slično. U specifične primere naftilsulfoniloksi grupe spadaju α-naftilsulfoniloksi, β-naftil-sulfoniloksi grupa i slično.
[0054] U primere aralkilsulfoniloksi grupe za X1spada alkansulfoniloksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6 i koja je supstituisana sa fenil grupom, koja opciono ima, kao supstituent na fenilnom prstenu, 1 - 3 greupe izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, alkoksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, nitro grupe i atoma halogena, alkansulfoniloksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6 i koja je supstituisana sa naftil grupom i slično. U specifične
2
primere prethodno pomenute alkansulfoniloksi grupe supstituisane sa fenil grupom spadaju benzilsulfoniloksi, 2-feniletilsulfoniloksi, 4-fenilbutilsulfoniloksi, 4-metilbenzilsulfoniloksi, 2-metilbenzilsulfoniloksi, 4-nitrobenzilsulfoniloksi, 4-metoksibenzilsulfoniloksi, 3-hlorbenzilsulfoniloksi grupa i slično. U specifične primere prethodno pomenute alkansulfoniloksi grupe supstituisane sa naftil grupom spadaju α-naftilmetilsulfoniloksi, βnaftilmetilsulfoniloksi grupa i slično.
[0055] Reakcija jedinjenje predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (Ib) se izvodi bez rastvarača ili u inertnom rastvaraču, u prisustvu ili bez prisustva baznog jedinjenja.
[0056] U primere inertnog rastvarača spadaju voda; etri kao što su dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, dietilen glikol dimetiletar, etilen glikol dimetiletar i slično; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; niži alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol i slično; ketoni kao što su aceton, metiletil keton i slično; polarni rastvarači kao što su N,N-dimetilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), heksametilfosforna kiselina triamid, acetonitril i slično.
[0057] Kao bazno jedinjenje, koji su poznati u širokoj upotrebi su, na primer, hidroksid alkalnog metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično; karbonat alkalnog metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, litijum karbonat i slično; hidrokarbonat alkalnog metala kao što su litijum hidrogen karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat i slično; alkalni metal kao što su natrijum, kalijum i slično; neorganska baza kao što su natrijum amid, natrijum hidrid, kalijum hidrid i slično i alkoholati alkalnog metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum metoksid, kalijum etoksid i slično; organska baza kao što su trietilamin, tripropilamin, piridin, hinolin, piperidin, imidazol, N-etildiizopropilamin, dimetilaminopiridin, trimetilamin, dimetilanilin, N-metilmorfolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonen-5(DBN), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeken-7(DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan(DABCO) i slično.
[0058] Može da se koristi samo jedna vrsta ovih baznih jedinjenja ili se izmešaju dva ili više njih i koriste.
[0059] Količina baznog jedinjenja koje se koristi je generalno 0.5 - 10-puta mol, preferirano 0.5 - 6-puta mol, u odnosu na jedinjenje formule (I-a).
[0060] Prethodno pomenuta reakcija može da se izvede dodavanjem, ukoliko je potrebno, jodida alkalnog metala kao što su kalijum jodid, natrijum jodid i slično kao promotera reakcije.
[0061] Odnos jedinjenja formule (I-a) i jedinjenja formule (I-b) koja se koriste u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1 je generalno najmanje 0.5-puta mol, preferirano približno 0.5- do 5-puta mol, poslednje u odnosu na prethodno navedenu.
[0062] Prethodno pomenute reakcije se generalno izvode na temperaturi od sobne - 200°C, preferirano od sobne temperature - 150°C i završi u periodu od približno 1 - 30 h.
[Šema reakcije - 2]
[0063]
[0064] Kada je X2hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena i drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0065] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za X2je kako je prethodno definisano.
[0066] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (Id) se izvodi pod uslovima reakcije koji su slični sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1.
[0067] Kada se koristi jedinjenje (I-d) u kome je X2hidroksilna grupa, reakcija jedinjenja (I-c) i jedinjenja (I-d) može takođe da se izvede u pogodnog rastvaraču, u prisustvu sredstva za kondenzaciju.
[0068] U specifične primere rastvarača koji se ovde koriste spadaju voda; halogenizovani ugljovodonici kao što su hlorform, dihlormetan, dihloretan, ugljenik tetrahlorid i slično; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; etri kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan i slično; estri kao što su metil acetat, etil acetat, izopropil acetat i slično; alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol, propanol,
1
butanol, 3-metoksi-1-butanol, etilcelosolv, metilcelosolv i slično; aprotični polarni rastvarač kao što su acetonitril, piridin, aceton, DMF, DMSO, heksametilfosforna kiselina triamid i slično i smeše ovih rastvarača i slično.
[0069] Kao sredstvo za kondenzaciju mogu da se pomenu smeša azokarboksilata kao što je dietilazodikarboksilat i slično i jedinjenja fosfora kao što su trifenilfosfin i slično.
[0070] Količina sredstva za kondenzaciju koje se koristi je generalno najmanje u ekvimolarnoj količini, preferirano u količini od ekvimola do 2-puta mol, u odnosu na jedinjenje (I-c).
[0071] Količina jedinjenja (I-d) koja se koristi je generalno u najmanje ekvimolarnoj količini, preferirano u količini od ekvimola do 2-puta mol, u odnosu na jedinjenje (I-c).
[0072] Ova reakcija se preferirano izvodi generalno na temperaturi od 0 - 200°C, preferirano približno 0 - 150°C a generalno se potpuno završava u periodu od približno 1 - 10 h.
[0073] Jedinjenje formule (I-a) koje se koristi kao početni materijal se izrađuje, na primer, postupkom koji je pokazan u narednoj šemi 3 reakcije a jedinjenje jedinjenje predstavljeno formulom (I-d) se izrađuje, na primer, postupkom pokazanim u narednoj šemi 4 reakcije.
[Šema reakcije - 3]
[0074]
[0075] Pri čemu je X3hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0076] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za X3je kako je prethodno definisano.
[0077] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenje predstavljenog sa X3-A-X1se izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-d) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 2.
[Šema reakcije - 4]
2
[0079] Pri čemu je X4hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0080] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za X4je kako je prethodno definisano.
[0081] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) i jedinjenja predstavljenog sa X2-A-X4se izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1. I jedinjenje formule (I-b) i jedinjenje predstavljeno sa X2-A-X4su poznata jedijenja koja se lako nabavljaju.
[Šema reakcije - 5]
[0082]
[0083] Pri čemu je X5atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0084] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za X5je kako je prethodno definisano.
[0085] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-e) i jedinjenja predstavljenog sa R<2>-X5se izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1.
[0086] Kada je
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
[0087] Pri čemu je R<2>' kako je prethodno definisano,
jedinjenje može da se sintetiše na isti način kao u niže navedenom Primeru 383.
4
[0088] Jedinjenje u kome je R<8>
[0089] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano, jedinjenje u kome je R<9>
[0090] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano i jedinjenje u kome je R<3>
[0091] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano, mogu da se sintetišu kombinacijom postupaka opisanim u niže navedenom Primeru 14 i Primeru 22.
[0092] Jedinjenje (I) koje ima hidroksilnu grupu na bicikličnoj heterocikličnoj strukturi koja sadrži Z i W, se izrađuje tretiranjem jedinjenja (I) koje ima metoksi grupu u strukturi, u odgovarajućem rastvaraču ili bez rastvarača, u prisustvu kiseline.
[0093] U primere rastvarača koji se ovde koriste spadaju aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; etri kao što su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, monoglim, diglim i slično; halogenizovani ugljovodonici kao što su dihlormetan, dihloretan, hlorform, ugljenik tetrahlorid i slično; masne kiseline kao što su sirćetna kiselina i slično; estri kao što su etil acetat, metil acetat i slično; ketoni kao što su aceton, metil etil keton i slično; acetonitril, piridin, DMF, DMSO, heksametilfosforna kiselina triamid i smeša ovih rastvarača i slično.
[0094] U primere kiseline spadaju mineralne kiseline kao što su bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, conc. sumporna kiselina i slično, masne kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina i slično, organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina i slično, Lewis-ove kiseline kao što su aluminijum hlorid, cink hlorid, gvožđe hlorid, kalaj hlorid, bor trifluorid, bor tribromid i slično, jodidi kao što su natrijum jodid, kalijum jodid i slično, smeše prethodno pomenutih Lewis-ovih kiselina i jodida i slično.
[0095] Ove kiseline se preferirano koriste u količini od generalno 0.1- do 15-puta molarne količine, preferirano 0.5- do 10-puta molarne količine, u odnosu na jedinjenje (I). Kada se reakcija izvodi bez rastvarača, kiselina se generalno koristi u višku.
[0096] Reakcija se generalno izvodi na temperaturi od 0 - 150°C, preferirano na približno 0 -100°C a generalno se završava u toku približno 0.5 - 75 h.
[0097] Početno jedinjenje koje se koristi za svaku od prethodno pomenutih šema reakcije može preferirano da bude so, a krajnje jedinjenje dobijeno u svakoj reakciji može preferirano da bude u obliku soli. Njegova preferirana so može da bude slična sa preferiranim solima jedinjenja (I) koje su niže pokazane.
[0098] Preferirana so jedinjenja (I) je farmaceutski prihvatljiva so i mogu da se navedu, na primer, soli metala kao što je so alkalnih metala (na primer, natrijumova so, kalijumova so itd.), so zemno alkalnih metala (na primer, kalcijumova so, magnezijumova so itd.) i slično; soli sa neorganskim bazama kao što su amonijumova so, karbonat alkalnih metala (na primer, litijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat itd.), hidrogen karbonat alkalnih metala (na primer, litijum hidrogen karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat itd.), hidroksid alkalnih metala (na primer, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid itd.) i slično; soli sa organskim bazama kao što su tri(niži)alkilamin (na primer, trimetilamin, trietilamin, N-etildiizopropilamin itd.), piridin, hinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetilaminopiridin, dimetilanilin, N-(niži)alkil-morfolin (na primer, N-metilmorfolin itd.), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeken-7 (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DA-BCO) i slično; soli sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat i slično; soli sa organskim kiselinama kao što su format, acetat, propionat, oksalat, malonat, sukcinat, fumarat, maleat, laktat, malat, citrat, tartarat, karbonat, pikrat, metansulfonat, etansulfonat, p-toluensulfonat, glutamat, pamoat i slično.
[0099] U nastavku, jedinjenje (I) i njegova so su ponekad generički označeni kao jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0100] Pored toga, jedinjenje gde je solvat (na primer, hidrat, etanolat itd.) dodat u početni materijal ili ciljano jedinjenje pokazano u svakoj šemi reakcije, je takođe obuhvaćeno u svakoj formuli. Kao preferirani solvat, može da se navede hidrat.
[0101] Svako ciljano jedinjenje dobijeno u svakoj od prethodno navedenih šema reakcije može da se izdvoji i prečisti iz reaktivne smeše, na primer, hlađenjem reaktivne smeše, primenom operacije izdvajanja filtriranjem, koncentracijom, ekstrakcijom i slično, da se razdvoje sirovi produkti reakcije i generalno provođenjem operacije prečišćavanja kao što su hromatografija na koloni, rekristalizacija i slično.
[0102] Jedinjenje (I) prirodno obuhvata izomere kao što su geometrijski izomer, stereoizomer, optički izomer i slično.
[0103] Jedinjenje (I) koje može da se koristi u ovom pronalasku takođe obuhvata neka jedinjenja obeležena sa izotopima, pri čemu su jedan ili više atoma zamenjeni sa jednim ili više atoma koji imaju određenu atomsku masu ili maseni broj. U primere izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenje (I) spadaju izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<18>F,<36>Cl i slično. Jedinjenje (I) obeleženo sa određenim izotopom, koje sadrži prethodno navedeni izotop i/ili drugi izotop nekog drugog atoma, na primer, jedinjenje (I) u koje je inkorporir radioaktivni izotop kao što su<3>H,<14>C i slično, je korisno za ispitivanje distribucije leka u tkivu i/ili ispitivanje distribucije substrata tkiva. Tricijum (to jest,<3>H) ili ugljenik-14 (to jest,<14>C) izotop su posebno preferirani zbog jednostavne izrade i detektabilnosti. Osim toga, očekuje se da supstitucija sa težim izotopima, kao što su deuterijum (to jest,<2>H) i slično, obezbedi povećanu metaboličku stabilnost i određene terapeutske prednosti kao što su povećanje polu-života in vivo ili smanjenje količine koja je potrebna da se primeni. Izotopno-obeleženo jedinjenje jedinjenja (I) može generalno da se izradi u skladu sa postupkom otkrivenim u WO2006/112464, supstitucijom ne-izotopno-obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno-obeleženim reagensom.
[0104] Jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so.
Ustvari, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja je sačinjena od dve ili više vrsta specifičnih čvrstih supstanci od kojih svaka ima različite fizičke osobine (na primer, strukturu, tačku topljenja, toplotu fuzije i slično) na sobnoj temperaturi. Kokristal i kokristalna so mogu da se izrade primenom postupka kokristalizacije kao takvog.
[0105] Jedinjenje (I) i njegova so se koriste u obliku opštih farmaceutskih preparata. Ovi preparati se izrađuju upotrebom razblaživača ili ekscipijenata koji se generalno koriste kao što su punioci, pojačivači, vezivna sredstva, sredstva za vlaženje, dezintegratori, površinski aktivna sredstva, lubrikansi i slično. Farmaceutski preparati mogu da budu u različitim oblicima u zavisnosti od predmeta tretiranja, a u reprezentativne primere spadaju tablete, pilule, praškovi, tečnosti, suspenzije, emulzije, granule, kapsule, supozitorije, injekcije (tečnosti, suspenzije itd.) i slično.
[0106] Za formulaciju tableta, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju ekscipijenti kao što su laktoza, saharoza, natrijum hlorid, glukoza, urea, skrob, kalcijum karbonat, kaolin, kristalna celuloza, silicijumska kiselina i slično, vezivna sredstva kao što su voda, etanol, propanol, sirup simpleks, rastvor glukoze, rastvor skroba, rastvor želatina, karboksimetilceluloza, šelak, metilceluloza, kalijum fosfat, polivinilpirolidon i slično, sredstva za raspadanje kao što su suvi skrob, natrijum alginat, agar u prahu, laminarni prah, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum karbonat, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, natrijum lauril sulfat, monoglicerid stearinske kiseline, skrob, laktoza i slično, inhibitori raspadanja kao što su saharoza, stearin, kakao puter, hidrogenizirana ulja i slično, promoteri apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum baza, natrijum lauril sulfat i slično, sredstva za vlaženje kao što su glicerol, skrob i slično, adsorbenti kao što su skrob, laktoza, kaolin, bentonit, koloidna silicijumska kiselina i slično, lubrikansi kao što su prečišćeni talk, stearat, borna kiselina u prahu, polietilen glikol i slično; i slično. Kada je potrebno, tableta može da ima oblik tablete koja generalno ima omotač, na primer, tablete obložene šećerom, tablete obložene želatinom, enterične tablete, tablete obložene filmom ili dvostruko komprimovane tablete ili višeslojne tablete.
[0107] Za formulaciju pilula, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju ekscipijenti kao što su glukoza, laktoza, skrob, kakao puter, hidrogenizovana biljna ulja, kaolin, talk i slično, vezivna sredstva kao što su arapska guma u prahu, tragakanta u prahu, želatin, etanol i slično, sredstva za raspadanje kao što su laminaran prah, agar i slično; i slično.
[0108] Za formulaciju supozitorija, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju polietilen glikol, kakao puter, viši alkoholi, estri viših alkohola, želatin, polu-sintetički glicerid i slično.
[0109] Kapsule se izrađuju uobičajenim postupkom, generalno mešanjem jedinjenja koje je aktivni sastojak sa različitim prethodno navedenim nosačima i punjenjem smeše u čvrste želatinske kapsule, meke kapsule i slično.
[0110] Za formulaciju injekcija, rastvori, emulzije i suspenzije su preferirano sterilne i izotonične sa krvlju. Za formulaciju u ovom obliku, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao razblaživači. U njihove primere spadaju voda, etil alkohol, makrogol, propilen glikol, etoksilirani izostearil alkohol, polioksilirani izostearil alkohol, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina i slično.
[0111] U ovom slučaju, natrijum hlorid, glukoza ili glicerol mogu da se dodaju u farmaceutski preparat a dalje mogu generalno da se dodaju sredstva za solubilizaciju, sredstva za puferovanje, sredstva za umirenje i slično. Kada je potrebno, u farmaceutski preparat mogu dalje da se dodaju sredstva za bojenje, konzervansi, mirisna sredstva, sredstva za korekciju ukusa, zaslađivači i slično, i drugi farmaceutski produkti.
[0112] Količina jedinjenja (I) ili njegove soli koja je prisutna u farmaceutskom preparatu iz ovog pronalasku nije posebno ograničena i na odgovarajući način se određuje u širokom opsegu. Generalno je u količini od približno 1 - 70 mt%, preferirano približno 1 - 30 mt%, izrađene kompozicije.
[0113] Postupak primene farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska nije posebno ograničen i za primenu mogu da se koriste postupci pogodni za različite dozne oblike, u zavisnosti od starosti, pola i drugih stanja pacijenta, stepena oboljenja i slično. Na primer, tablete, pilule, rastvori, suspenzije, emulzije, granule i kapsule se primenjuju oralno. Injekcije se primenjuju intravenozno, pojedinačno ili kao smeša sa tečnostima koje se obično koriste, kao što su glukoza, amino kiseline i slično. Kada je potrebno, injekcije se primenjuju pojedinačno, intramuskularno, intradermalno, subkutano ili intraperitonealno. Supozitorije se primenjuju intrarektalno.
[0114] Dok je doza farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska na odgovarajući način određena u skladu sa načinom primene, godinama, polom i drugim stanjima pacijenta, stepenom oboljenja i slično, količina jedinjenja kao aktivnog sastojka je generalno približno 0.1 - 10 dnevno i po 1 kg telesne težine. Poželjno je da količina jedinjenja kao aktivnog sastojka u jediničnom obliku preparata namenjenog za primenu bude u rasponu od približno 1 - 200 mg.
Rezultati pronalaska
[0115] Jedinjenje iz ovog pronalaska deluje kao parcijalni agonist D2receptora, antagonist 5-HT2Areceptora i inhibitor preuzimanja serotonina (ili deluje kao inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina).
[0116] Delovanje parcijalnog agonista D2receptora suzbija dopaminergičnu (DA) neurotransmisiju kada je pojačana i ubrzava DAergičnu neurotransmisiju kada je smanjena i na taj način ima funkciju da stabiliše DA neurotransmisiju na normalno stanje (stabilizator dopamin sistema). U skladu sa ovom funkcijom, razvijen je odličan klinički efekat poboljšanja poremećene DA transmisije (pojačavanje i smanjenje), na primer, poboljšanje efekta na pozitivne i negativne simptome, poboljšanje efekta na kognitivna oštećenja, poboljšanje efekta na simptome depresije itd., bez izazivanja neželjenih dejstava (videti Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol.46, strane 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi i Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol.25, strane 579 - 583 (2004) i Harrizon, T. S. i Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
[0117] Dejstvom antagonista 5-HT2Areceptora se redukuju ekstrapiramidalna neželjena dejstva, razvijaju se superiorna klinička dejstva i deluje se, na primer, na poboljšanje negativnih simptoma, poboljšanje kognitivnih oštećenja, poboljšanje simptoma depresije, poboljšanje insomnije i slično (videti Jun Ishigooka i Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 4, strane 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 1, strane 5 - 22 (1998), Pullar, I.A. i saradnici: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000 i Meltzer, H. Y. i saradnici: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
[0118] Inhibitorne dejstvo na preuzimanje serotonina (ili inhibitorno dejstvo na ponovno preuzimanje serotonina) je delotvorno, na primer, za poboljšanje simptoma depresije (videti Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol.1, strane 5 - 22 (1998)).
[0119] Jedinjenje iz ovog pronalaska je odlično u sva ova tri dejstva, ili je izrazito odlično u jednom ili dva od ovih dejstava.
[0120] Pored toga, neka jedinjenja iz ovog pronalaska imaju, pored prethodno pomenutih dejstava, i dejstvo antagonista α1receptora. Dejstvo antagonista α1receptora je delotvorno za poboljšanje pozitivnih simptoma šizofrenije (videti Svensson, T. H.: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
[0121] Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska ima širok spektar za tretman i odlična klinička dejstva na šizofreniju i druge bolesti centralnog nervnog sistema.
[0122] U skladu sa tim, jedinjenje, medikament i farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska su izuzetno efikasni za poboljšanje stanja kod različitih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući šizofreniju, tretman-rezistentnu, refraktornu ili hroničnu šizofreniju, emocionalni poremećaj, psihotični poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj (na primer, bipolarni poremećaj tip I i bipolarni poremećaj tip II), maniju, depresiju, endogenu depresiju, veliku depresiju, melanholičnu i tretman-rezistentnu depresiju,
4
distimični poremećaj, ciklotimični poremećaj, anksiozni poremećaj (napad panike, panični poremećaj, agorafobija, sociološka fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj posttraumatičnog stresa, generalizovani anksiozni poremećaj, poremećaj akutnog stresa, itd), somatoformni poremećaj (na primer, histerija, poremećaj somatizacije, poremećaj konverzije, poremećaj bola, hipohondrija, itd), namerno izazvani poremećaj, dizocijativni poremećaj, seksualni poremećaj (na primer, seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualnnog uzbuđenja, erektivna disfunkcija, itd), poremećaj u ishrani (na primer, anoreksija nervoza, bulimija nervoza, itd), poremećaj sna, poremećaj prilagođavanja, poremećaj povezan sa korišćenjem aktivnih supstanci (na primer, zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulansima, narkotizam, itd), anhedoniju (na primer, anhedonija, anhedonija, iatrogenična anhedonija, anhedonija fizičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom, itd), delirijum, kognitivno oštećenje, kognitivno oštećenje povezano sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje izazvano Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i sličnim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje u šizofreniji, kognitivno oštećenje izazvano tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanje, bolesti kretanja, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu zaostalost, autistični poremećaj (autizam), Tourette-ov poremećaj, tik, poremećaj pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaj ponašanja, Down-ov sindrom i slično.
[0123] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska teško da ima neželjena dejstva i superiorno je u toleranciji i bezbednosti.
[0124] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je primetno superiorno u rastvorljivosti u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat i može da se primeni u obliku uljane injekcije. Uljani preparati jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju superiorno održivu koncentraciju u krvi. Zato što se jedinjenje iz ovog pronalaska u krvi menja u jedinjenje (1) otkriveno u patentnom dokumentu 1, jedinjenje iz ovog pronalaska je takođe superiorno u dugotrajnom održavanju koncentracije jedinjenja (1) u krvi koje ima traženu efikasnost.
[0125] Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska lako kristališe, superiorno je pri manipulaciji i takođe je superiorno u hemijskoj stabilnosti.
[0126] Pored toga, jedinjenje (I) iz ovog pronalaska može da ispolji efekte kao što su smanjenje količine koja se primenjuje, poboljšanje neželjenih dejstava, pojačavanje terapeutske efikasnosti ili slično, što se ne može postići uobičajenim tretmanom primenom najmanje jednog klinički korišćenog leka izabranog iz grupe koja se sastoji od (1) stabilizatora raspoloženja, (2) inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, (3) inhibitora ponovnog preuzimanja norepinefrina, (4) inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina i (5) antidepresiva.
[0127] Ovaj pronalazak je mnogo detaljnije opisan u daljem tekstu u delu Referentni Primeri, Primeri i Eksperimentalni Primeri, koji nisu dati kao ograničavajući faktor.
Referentni Primer 1
Sinteza 7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona [0128]
[0129] 7-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (830 mg) se suspenduje u DMF (13 ml), dodaju se formaldehid (4.3 ml) i trietilamin (0.083 ml) i smeša se meša na 80°C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg) kao beli kristali.
Referentni Primer 2
Sinteza 7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0130]
[0131] U rastvor 7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (37 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 1, u dihlormetanu dodaju se piridin (0.049 ml) i acetil hlorid (0.022 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.20 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 5.89 (brs, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H)
Referentni Primer 3
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0132]
[0133] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 1.
Referentni Primer 4
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra sirćetne kiseline [0134]
[0135] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 2.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.03 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
Referentni Primer 5
Sinteza 7-benziloksi-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0136]
4
[0137] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 1
Referentni Primer 6
Sinteza 7-benziloksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline [0138]
[0139] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 2.
Referentni Primer 7
Sinteza 7-hidroksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1- ilmetil estra tetradekanoatne kiseline [0140]
[0141] U rastvor 7-benziloksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline (528 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 6, u etanolu (10 ml) doda se 10% rastvor paladijuma na ugljeniku (53 mg) i smeša se supstituiše sa vodonikom i meša 2.5 h na sobnoj temperaturi. Katalizator se izdvoji filtriranjem a ostatak se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (etil acetat). Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak se rekristališe iz smeše heksan-etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje (209 mg) kao beli prašak.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 5.90 (brs, 2H), 6.53 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Referentni Primer 8
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0142]
[0143] 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-Ilmetil estar sirćetne kiseline (339 mg), dobijen u Referentnom Primeru 4, se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) (709 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se meša, filtrira i filtrat se ekstrahuje sa metilen hloridom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (etil acetat) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (299 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.04 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 6.32 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 9.5 Hz,
[0144] 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Referentni Primer 9
Sinteza 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0145]
4
[0146] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 20H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.31 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.55-6.68 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
Referentni Primer 10
Sinteza 7-benziloksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra (2-butoksi etoksi)- sirćetne kiseline
[0147]
[0148] U rastvor (20 ml) 7-benziloksi-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (760 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 5, (2-butoksi etoksi)sirćetne kiseline (473 mg) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (771 mg) u metilen hloridu se doda 4-dimetilaminopiridin (65.5 mg) i smeša se meša na sobnoj temepraturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (765 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (brs, 2H), 6.64-6.70 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H)
Referentni Primer 11
4
Sinteza 7-hidroksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra (2-butoksi etoksi)-sirćetne kiseline
[0149]
[0150] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 7.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.98 (brs, 2H), 6.42-6.53 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Referentni Primer 12
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0151]
[0152] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 10.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.40 (m, 10H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 6H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Referentni Primer 13
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline [0153]
4
[0154] U rastvor (5 ml) 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline (208 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 9, u dimetilformamidu se dodaju 1-bromo-4-hlorbutan (0.358 ml) i kalijum karbonat (107 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=1:0 do 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (216 mg) kao beli prašak.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 20H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H)
Referentni Primer 14
Sinteza 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra (2-butoksi-etoksi)-sirćetne kiseline [0155]
[0156] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.39 (brs, 2H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
4
Referentni Primer 15
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra dokasonoinske kiseline
[0157]
[0158] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 12.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 36H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
Referentni Primer 16
Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline [0159]
[0160] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.39 (m, 10H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 6H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 5.74-5.85 (m, 1H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Referentni Primer 17
Sinteza 7-(4-bromobutoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
4
[0162] U rastvor (20 ml) 7-hidroksi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.4 g) u DMF se dodaju 1,4-dibromobutan (0.75 ml) i kalijum karbonat (0.35 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan:metanol=100:1—50:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.6 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.47 (2H, s), 3.48 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, t, J=6.0Hz), 6.32 (1H, d, J=2.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5Hz), 8.11 (1H, brs)
Referentni Primer 18
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0163]
[0164] U rastvor (20 ml) 7-(4-bromobutoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.6 g), dobijenog u Referentnom Primeru 17 u DMF se dodaju 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin hidrohlorid (0.52 g) i kalijum karbonat (0.64 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela
(dihlormetan:metanol=100:1—50:1) i kristališe iz etanola da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.33 g) kao beli prašak.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.68-1.78 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.46 (2H, s), 2.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.72 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d, J=2.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz), 7.69 (1H, brs)
Referentni Primer 19
Sinteza jodmetildodekanoata
[0165]
[0166] U rastvor hlormetil dodekanoata[61413-67-0] (800 mg) u dihlormetanu (10 ml) i acetonitrilu (10 ml) se doda natrijum jodid (1.45 g) i smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije jodmetildodekanoat (1.05 g).
ulje: smeđe
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 5.91 (2H, s)
Primer 1
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0167]
1
[0168] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (1 g) sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11) u DMF (10 ml) se dodaju 37% vodeni rastvor formalina (3.7 ml) i trietilamin (0.05 ml) i smeša se zagreva 20 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan:metanol=30:1) da se dobije smeša (1 g, 3:2) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.78-2.85 (1.2H, m), 2.86-2.92 (0.8H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.94-4.40 (2H, m), 5.36 (1.2H, s), 6.31(0.4H, d, J=2.3Hz), 6.53 (0.4H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.58 (0.6H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.86 (0.6H, d, J=2.4Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2Hz), 7.20-7.80 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=8.4Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.74-7.80 (0.4H, br)
Primer 2
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-benziloksimetil-1H-hinolin-2-ona [0169]
Primer 3
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-benziloksimetoksi-hinolina [0170]
2
[0171] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (1.0 g, 2.31 mmol) sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% u ulju) (0.15 g, 3.44 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na ledu, doda se benzilhlormetiletar (0.48 ml, 3.46 mmol) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=100:0 do 0:100). Prva frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-benziloksimetoksi-hinolin (0.15 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 4.14 (2H, t, J=6.5Hz), 4.83 (2H, s), 5.78 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz), 7.21 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24-7.43 (8H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94 (1H, d, J=8.5Hz)
[0172] Druga frakcija se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-benziloksimetil-1H-hinolin-2-on (0.86 g) kao bela amofrna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.81 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.67 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22-7.46 (9H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 4
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-benziloksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0173]
[0174] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11), se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% u ulju) (0.15 g, 3.44 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na ledu, doda se benzilhlormetiletar (0.48 ml, 3.46 mmol) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=100:0 do 0:100) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.95 g, 74%) kao bledo-žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.90 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.59-2.76 (6H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.13-3.24 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.66 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.43 (8H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 5
Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1- ilmetil estra ugljene kiseline
[0175]
[0176] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11), se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% ulje) (0.11 g, 2.52 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na -70°C, doda se hlormetilfenilkarbonat (0.64 g, 3.43 mmol) i smeša se meša 3 h na -70°C. U reaktivnu smešu se doda voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil
4
acetat=100:0 do 0:100) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.95 g, 74%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.01 (2H, t, J=6.5Hz), 6.06 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.75 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.29 (5H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 6
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-(tercbutildimetilsilaniloksimetil)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0177]
[0178] U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (1.5 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11), u dimetilformamidu (DMF) se dodaju 37% vodeni rastvor formalina (5.5 ml) i katalitička količina trietilamina (0.08 ml) i smeša se meša 20 h na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu u reaktivnu smešu se doda voda. Dobijen nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem, suši i rastvori u dihlormetanu (15 ml). Dodaju se imidazol (0.313 g) i tercbutilhlordimetilsilan (0.519 g) i smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Doda se metanol i smeša se koncentruje. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 550 mg, 41.3%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.76 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.3Hz), 5.45 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.76 (1H, dd, J=7.6Hz, 0.6Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz) Primer 7
Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0179]
[0180] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.76 (4H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 6.46 (2H, brs), 6.53 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=2.0Hz), 7.18-7.30 (4H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 8
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0181]
[0182] Rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.26 g), smeša sa 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom, se suspenduje u dihlormetanu (10 ml), doda se 3,4-dihidro-2H-piran (0.08 ml), nakon toga se uz mešanje i hlađenje ledom doda se hidrat ptoluensulfonske kiseline (0.11 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se uz mešanje i hlađenje ledom doda vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan:metanol=60:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (180 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.50-1.80 (10H, m), 2.40-2.90 (6H, m), 2.72 (4H, brs), 3.20 (4H, brs), 3.40-4.00 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2Hz), 4.90-5.30 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4Hz), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, t, J=7.9Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz)
Primer 9
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra piperidin-1-karboksilne kiseline
[0183]
[0184] U rastvor (3 ml) fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (0.29 g), sintetisan na isti način kao u Primeru 5, u THF se dodaju piperidin (0.5 ml) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) (0.05 ml) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Doda se voda i reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:1) da se ukloni fenol i koncentruje pod sniženim pritiskom.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.21 g, 74%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.62 (6H, m), 1.69-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.79 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.31-3.51 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 10
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra piperidin-1-karboksilne kiseline
[0185]
[0186] U rastvor (5 ml) fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (0.44 g), sintetisan na isti način kao u Primeru 7, u THH se doda piperidin (0.76 ml) i smeša se meša 3.5 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.44 g, prinos kvantitativan) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.61 (6H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.29-3.52 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 11
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra benzoeve kiseline
[0187]
[0188] Natrijum hidrid (55% ulje) (0.15 g, 2.52 mmol) se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11) i smeša se meša 25 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na 0°C, doda se hlormetil benzoat (0.627 g, 3.67 mmol) i smeša se meša 2.5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se, uz hlađenje ledom, doda vodeni rastvor amonijum hlorida da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 2:3) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 1.132 g, 86.55%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.75 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 6H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.17 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 2H)
Primer 12
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra benzoeve kiseline
[0189]
[0190] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 4H), 3.11-3.22 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.59 (brs, 2H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.5Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H)
Primer 13
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ciklopentankarboksilne kiseline
[0191]
[0192] U rastvor (20 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (962 mg, 2.066 mmol), sintetisanog na isti način kao u Primeru 1, ciklopentankarboksilne kiseline (0.448 ml, 4.13 mmol), 2-hlor-1,3-dimetilimidazolium hlorida (768 mg, 4.55 mmol) u metilen hloridu se doda trietilamin (1.267 ml, 9.09 mmol) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se 2-hlor-1,3-dimetil-imidazolijum hlorid (768 mg, 4.55 mmol) i smeša se zagreva 1 h pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:3) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 261 mg, 22.49%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.63 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 6H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.83 (m, 7H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 4H), 3.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 14
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra cikloheksankarboksilne kiseline
[0193]
[0194] U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (550 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 1, u dihlormetanu se doda piridin (0.287 ml) i uz mešanje i hlađenje ledom se doda cikloheksankarbonil hlorid (0.158 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:3) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 172 mg, 25.3%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ:1.15-1.32 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 4H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.56-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 15
1
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2,2-dimetilpropionske kiseline
[0195]
[0196] Na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7.7.7 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Primer 16
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-butil-N-metilkarbaminske kiseline
[0197]
[0198] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estar ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: {0.82 (t, J=7.0Hz), 0.94 (t, J=7.0Hz) total 3H (1 : 1)}, 1.14-1.58 (4H, m), 1.64-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.96 (5H, m), 3.13-3.33 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.77 (1H, d,
2
J=6.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 17
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-decilkarbaminske kiseline
[0199]
[0200] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.34 (14H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.69-1.89 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.12-3.25 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (1H, t, J=5.5Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 18
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2,2-dimetilpropionske kiseline
[0201]
[0202] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 19
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra buterne kiseline
[0203]
[0204] Na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.63-1.79 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 20
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra buterne kiseline
4
[0206] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.35 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 21
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra dodekanoatne kiseline
[0207]
[0208] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.36 (16H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.76 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.26 (4H, br), 3.98 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.92 (2H, brs), 6.56-6.64 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 12.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 22
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra dodekanoatne kiseline
[0209]
[0210] U rastvor (5 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra dodekanoatne kiseline (150 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 21, u THF se doda trifluorosirćetna kiselina (TFA) (0.11 ml), a nakon toga se u rastvor (3 ml) doda 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) (0.27 g) u THF i smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju voda i natrijum karbonat i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom hromatografijom na tankom sloju (etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 50 mg, 33.4%) kao smeđe ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.34 (16H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 2.73 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.34 (2H,brs), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 10.9 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 23
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra heksadekanoatne kiseline
[0211]
[0212] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8, 3H), 1.18-1.34 (m, 26H), 1.57-1.80 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 24
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra oktanske kiseline
[0213]
[0214] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 8H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Primer 25
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra fenilsirćetne kiseline
[0215]
[0216] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.86 (m, 4H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Primer 26
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra fenilsirćetne kiseline
[0217]
[0218] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.88 (m, 4H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.78 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 27
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-butilkarbaminske kiseline
[0219]
[0220] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.40 (2H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.13-3.27 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.74-4.82 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=6.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 28
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dibutilkarbaminske kiseline
[0221]
[0222] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13-1.58 (8H, m), 1.68-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.09-3.30 (8H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 29
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-cikloheksilmetilkarbaminske kiseline
[0223]
[0224] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.98 (2H, m), 1.07-1.30 (3H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.59-1.80 (7H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.05 (2H, J=6.5Hz), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.84 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 30
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra oktanske kiseline
[0225]
[0226] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.33 (m, 8H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.69-2.85 (m, 4H), 3.15-3.29 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 31
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ikozanoinske kiseline
[0227]
[0228] U rastvor (6 ml) arahidinske kiseline (1048 mg, 3.35 mmol) u 1,2-dihloretanu se doda tionil hlorid (1.217 ml, 16.77 mmol) i smeša se zagreva pod refluksom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hlorid. U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (781 mg, 1.677 mmol), sintetisan na isti način kao u Primeru 1, u dihlormetanu se dodaju piridin (1.357 ml, 16.77 mmol) i gore pomenuti kiseli hlorid i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:1) i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 856 mg, 67%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 32H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60
1
(dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Primer 32
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra cikloheksankarboksilne kiseline
[0229]
[0230] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.31 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 33
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra (Z)-oktadek-9-enoinske kiseline
[0231]
2
[0232] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3.8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 34
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-decilkarbaminske kiseline
[0233]
[0234] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (12H, m), 1.42-1.53 (4H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.80 (4H, m), 3.13-3.28 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.87 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 35
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-butilkarbaminske kiseline
[0235]
[0236] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.15-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.88 (1H, t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d; J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 36
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-butil-N-metilkarbaminske kiseline
[0237]
4
[0238] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: {0.87 (t, J=7.5Hz), 0.94 (t, J=7.5Hz) total 3H (1 : 1)}, 1.08-1.19 (1H, m), 1.26-1.43 (2H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), {2.82 (s), 2.92 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.12-3.25 (5H, m), 3.30 (1H, t, J=7.5Hz), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.35 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=1.5Hz, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.5Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=16.5Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 37
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-il-metil estra ciklopentankarboksilne kiseline
[0239]
[0240] U rastvor (10 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ciklopentankarboksilne kiseline (252 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 13, u THF se doda 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) (509 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju voda i natrijum karbonat i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) i dalje hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 38 mg, 15%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.62 (m, 2H), 1.62-1.95 (m, 10H), 2.54 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.67-2.83 (m, 5H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 38
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0241]
[0242] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13-1.34 (30H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.85-1.965 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), 3.13-3.25 (6H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 39
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra (Z)-oktadek-9-enoinske kiseline
[0243]
[0244] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 20H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 6H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.26-5.39 (m, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 40
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-pentilheptanoatne kiseline
[0245]
[0246] Na isti način kao u Primeru 31, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, 6H), 1.17-1.31 (m, 12H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.55-1.78 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
Primer 41
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ikozanoinske kiseline
[0247]
[0248] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 32H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 42
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra heksadekanoatne kiseline
[0249]
[0250] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 24H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 43
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-pentadecilkarbaminske kiseline
[0252] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.33 (24H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.14-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.86 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J= 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.39 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 44
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-metil-N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0253]
[0254] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.01-1.32 (30H, m), 1.33-1.43 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), {2.82 (s), 2.93 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.12-3.24 (5H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=5.5Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=2.0Hz, J=9.5Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=17.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=4.0Hz, J=9.5Hz)
Primer 45
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dibutilkarbaminske kiseline
[0255]
[0256] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.5Hz), 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.06-1.19 (2H, m), 1.24-1.42 (4H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.83 (4H, m), 3.12 (2H, t, J=7.5Hz), 3.15-3.23 (4H, m), 3.26 (2H, J=7.5Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 46
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-metilkarbaminske kiseline
[0257]
[0258] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (5H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.75 (1H, d, J=4.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.78 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 47
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dimetilkarbaminske kiseline
[0259]
[0260] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.78 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d,
1
J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 48
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra oktadekanoatne kiseline
[0261]
[0262] U rastvor (20 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (640 mg, 2.066 mmol), sintetisan na isti način kao u Primeru 1, stearinske kiseline (587 mg, 2.062 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (395 mg, 2.062 mmol) u metilen hloridu se doda 4-dimetilaminopiridin (33.6 mg, 0.275 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) a nakon toga hromatografijom na koloni baznog silika gela (heksan:etil acetat=1:0 do 0:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 649 mg, 64.5%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 28H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 49
2
Sinteza etil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0263]
[0264] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.73 (2H, m), 2.72 (4H, m), 2.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.14-3.24 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.25 (2H, etar, J=7.2 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)
Primer 50
Sinteza etil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0265]
[0266] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, m), 3.16-3.26 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.26 (2H, etar, J=7.1 Hz), 6.35 (2H,brs), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 51
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-etilkarbaminske kiseline
[0267]
[0268] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.79 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.09-3.31 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 52
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dietilkarbaminske kiseline
[0269]
4
[0270] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.19 (6H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.38 (8H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 53
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-metilkarbaminske kiseline
[0271]
[0272] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), {2.82 (s), 2.84 (s) ukupno 3H (1: 1)}, 3.13-3.26 (4H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 54
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-pentilheptanoatne kiseline
[0273]
[0274] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 12H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.36 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.5Hz, 1H)
Primer 55
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-etilkarbaminske kiseline
[0275]
[0276] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), 3.13-3.30 (6H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.80-4.89 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 56
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dimetilkarbaminske kiseline
[0277]
[0278] Koristeći fenil estar 86-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso--2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.15-3.24 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.35 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 57
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N,N-dietilkarbaminske kiseline
[0280] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.808 (4H, m), 3.11-3.26 (6H, m), 3.34 (2H, etar, J=7.0Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 58
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra heksanoatne kiseline
[0281]
[0282] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 59
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra dekanoatne kiseline
[0283]
[0284] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ:0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 12H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J =7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5Hz, 1H)
Primer 60
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra oktadekanoatne kiseline
[0285]
[0286] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 28H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 61
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0287]
[0288] 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil ester sirćetna kiselina (299 mg), 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin hidrohlorid (235 mg), kalijum karbonat (319 mg) i natrijum jodid (152 mg) se suspenduju u DMF (5 ml) i sve se meša 3 h na 70°C i dalje 4 h na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=1:0 do 1:9) a nakon toga hromatografijom na koloni baznog silika gela i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (132 mg) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.83 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 -2.77 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.09 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 62
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-benzilkarbaminske kiseline
[0289]
[0290] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.80 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (4H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.41 (2H, t, J=6.0Hz), 5.26 (1H, t, J=6.0Hz), 6.37 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.0Hz), 7.15 (1H, d, J=1.5Hz), 7.23-7.34 (6H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.43 (1H, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 63
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-cikloheksilmetilkarbaminske kiseline
[0291]
[0292] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.97 (2H, m), 1.02-1.28 (3H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.54-1.84 (7H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.81 (4H, m), 3.05 (2H, t, J=6.5Hz), 3.13-3.27 (4H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.90 (1H, t, J=6.0Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
1
Primer 64
Sinteza metil estra {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonilamino}sirćetne kiseline
[0293]
[0294] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.84 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.81 (4H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=5.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 5.34-5.44 (1H, m), 6.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 65
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0295]
[0296] Na isti način kao u Primeru 61, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79
2
(m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 66
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-(2,2,2-trifluoroetoksimetil)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0297]
[0298] 2,2,2-Trifluoroetanol (0.10 ml) se rastvori u anhidrovanom THF (3 ml) u atmosferi azota i doda se natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (60 mg), uz hlađenje ledom. Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijeni rastvor se ponovo ohladi na ledu i, u atmosferi azota se doda rastvor (3 ml) fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (0.25 g), dobijen u Primeru 5, u anhidrovanom THF koristeći kanilu. Reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.93 (4H, m), 2.47-2.56 (2H, m), 2.64-2.76 (6H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 5.42 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 67
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-il-metil estra morfolin-4-karboksilne kiseline
[0300] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.16-3.34 (4H, m), 3.37-3.73 (8H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 6.37 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 68
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra dekanoatne kiseline
[0301]
[0302] Na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 12H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
4
Primer 69
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil benziloksikarbamata
[0303]
[0304] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60-2.74 (4H, m), 3.07-3.21 (4H, m), 4.05 (2H, d, J=6.0Hz), 4.85 (2H, s), 6.37 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=9.5Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.45 (9H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz), 8.11 (1H, s)
Primer 70
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra heksanoatne kiseline
[0305]
[0306] Na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 4H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 71
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-cikloheksilkarbaminske kiseline
[0307]
[0308] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.22 (3H, m), 1.24-1.41 (2H, m), 1.52-1.97 (9H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.82 (4H, m), 3.11-3.28 (4H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.83 (1H, d, J=8.0Hz), 6.31 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.14 (1H, brs), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 72
Sinteza metil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0309]
[0310] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.14-3.24 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.95 (2H, brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 73
Sinteza metil estra ({7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonil}metilamino)sirćetne kiseline
[0311]
[0312] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.66-2.81 (4H, m), {2.92 (s), 3.02(s) ukupno 3H (1:1)}, 3.14-3.27 (4H, m), {3.53 (s), 3.74 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.91 (1H, s), 4.06 (1H, s), 4.07-4.17 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.38 (1H, s), {6.50 (d, J=9.5Hz), 6.52 (d, J=9.5Hz ukupno 1H (1:1)}, 6.80-6.86 (1H, m), {6.88 (brs), 6.90 (brs) ukupno 1H (1:1)}, {6.98 (d, J=2.0Hz), 7.06 (d, J=2.0Hz) ukupno 1H (1:1)}, 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), {7.61 (d, J=9.5Hz), 7.63 (d, J=9.0Hz) ukupno 1H (1:1)}
Primer 74
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0313]
[0314] Na isti način kao u Primeru 61, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.38 (m, 10H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.88-4.94 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 75
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0315]
[0316] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (30H, m), 1.42-1.54 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.12-3.27 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.79 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 76
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-pentadecilkarbaminske kiseline
[0317]
[0318] 1
[0319] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (24H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.25 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.80 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 77
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilbuterne kiseline
[0320]
[0321] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.64-1.92 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 78
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilheksanoatne kiseline
[0322]
[0323] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 79
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-metil-N-oktadecilkarbaminske kiseline
1
[0325] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.10-1.34 (30H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.68-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.79 (6H, m), 2.81-2.95 (5H, m), 3.13-3.31 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=5.5Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=8.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 80
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-benzilkarbaminske kiseline
[0326]
[0327] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.89 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 3.13-3.25 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40 (2H, t, J=6.0Hz), 5.10-5.18 (1H, m), 5.97 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.35 (6H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
1 1
Primer 81
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilpentanoatne kiseline
[0328]
[0329] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.46 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J - 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 82
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0330]
[0331] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 20H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz,
1 2
1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 83
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-cikloheksilkarbaminske kiseline
[0332]
[0333] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.21 (4H, m), 1.25-1.43 (2H, m), 1.63-1.93 (8H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.26 (4H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.71 (1H, d, J=8.0Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 84
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2,2-dimetilheksanoatne kiseline
[0334]
[0335] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 85
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0336]
[0337] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.60 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 86
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra morfolin-4-karboksilne kiseline
[0338]
1 4
[0339] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.38-3.55 (4H, m), 3.56-3.74 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 87
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilbuterne kiseline
[0340]
[0341] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 88
1
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilheksanoatne kiseline
[0342]
[0343] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.29 (m, 4H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.59-1.81 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 89
Sinteza metil estra {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonilamino}sirćetne kiseline
[0344]
[0345] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.05 (4H, m), 4.34 (1H, t, J=5.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
1
Primer 90
Sinteza metil estra ({7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonil}metilamino)sirćetne kiseline
[0346]
[0347] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), {3.64 (s), 3.75 (s) tota13H (1:1)}, 3.14-3.25 (4H, m), {3.64 (s), 3.75 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.93 (s, 1H), 3.97-4.04 (2H, m), 4.06 (1H, s), 5.91 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.56-6.63 (1H, m), {6.68 (d, J=2.0Hz), 6.77 (d, J=2.0Hz) ukupno 1H (1:1)}, 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 91
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra pentadekanoatne kiseline
[0348]
[0349] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.35 (m, 22H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.76
1
(m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 92
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilheptanoatne kiseline
[0350]
[0351] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.34 (m, 6H), 1.34 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 93
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-(3,3,3-trifluoropropil)karbaminske kiseline
[0352]
[0353] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.46 (2H, dt, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.20 (1H, t, J=6.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 94
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilpentanoatne kiseline
[0354]
[0355] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.45 (m, 3H), 1.59-1.82 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 95
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra heptadekanoatne kiseline
[0356]
1
[0357] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.35 (m, 26H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 96
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra furan-3-karboksilne kiseline
[0358]
[0359] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.77 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63-2.75 (m, 6H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.09 (brs, 2H), 6.60 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H)
Primer 97
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-(2-metoksietil)karbaminske kiseline
11
[0361] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.91 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.48 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 5.12-5.21 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 98
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-furan-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[0362]
[0363] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0Hz), 5.11-5.19 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 6.30 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 99
Sinteza etil estra 3-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonilamino}-propionske kiseline
[0364]
[0365] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.49-2.59 (4H, m), 2.66-2.80 (4H, m), 3.15-3.27 (4H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.07-4.15 (4H, m), 5.36-5.43 (1H, m), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 100
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra (2-butoksietoksi)sirćetne kiseline
[0366]
[0367] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.45 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.99 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 101
Sinteza metil estra 4-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetoksikarbonilamino}buterne kiseline
[0368]
[0369] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.95 (6H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.116-3.31 (6H, m), 3.64 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz) 5.06 (1H, t, J=6.0Hz), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 102
11
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline
[0370]
[0371] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-2.06 (m, 10H), 2.04 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.82 (m, 8H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.93 (brs, 2H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 103
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2,2-dimetilheksanoatne kiseline
[0372]
[0373] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.20 (m, 10H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.68-1.95 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.37 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 104
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra pentadekanoatne kiseline
[0374]
[0375] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.34 (m, 22H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 105
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4-metilpentanoatne kiseline
[0376]
[0377] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
11
Primer 106
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra cikloheptankarboksilne kiseline
[0378]
[0379] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.59 (m, 6H), 1.64-1.79 (m, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.48-2.59 (m,3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
Primer 107
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra benziloksikarbaminske kiseline
[0380]
[0381] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.89 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.76 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.10-3.23 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.87 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.73 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, brs)
Primer 108
11
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra heptadekanoatne kiseline
[0382]
[0383] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17-1.33 (m, 26H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 109
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-(2-metoksietil)karbaminske kiseline
[0384]
[0385] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.80 (4H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.47 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=6.0Hz), 5.17-5.24 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
11
Primer 110
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-furan-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[0386]
[0387] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.82 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.80 (4H, m), 3.13-3.28 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0Hz), 5.19-5.29 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, brs), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 111
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-benzil-N-metilkarbaminske kiseline
[0388]
[0389] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.0Hz), 2.64-2.76 (4H, m), {2.80 (s), 2.93 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.13-3.25 (4H, m), 4.02 (1H, t, J=6.0Hz), 4.08 (1H, t, J=6.0Hz), 4.37 (1H, s), 4.52 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.5Hz,
11
J=8.5Hz), 6.80-6.91 (2H, m), {6.99-7.09 (m), 7.14-7.19 (m) ukupno 3H (1:1)}, 7.21-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, dd, J=9.0Hz, J=9.0Hz)
Primer 112
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-alilkarbaminske kiseline
[0390]
[0391] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.80 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=5.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 5.08-5.24 (2H, m), 5.77-5.90 (1H, m), 6.35 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.14 (1H, brs), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 113
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-piridin-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[0392]
[0393] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
11
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.81 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.12-3.25 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6.0Hz), 4.53 (2H, d, J=5.0Hz), 6.01 (1H, t, J=5.0Hz), 6.38 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03-7.19 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 8.40-8.57 (1H, m)
Primer 114
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0394]
[0395] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.40 (m, 10H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.76 (m, 6H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
Primer 115
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra furan-3-karboksilne kiseline
[0396]
12
[0397] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.51 (brs, 2H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H)
Primer 116
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-fenetilkarbaminske kiseline
[0398]
[0399] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.82 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=7.0Hz), 3.13-3.26 (4H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.90 (1H, t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12-7.34 (7H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 117
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-izopropil-karbaminske kiseline
[0400]
[0401] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J=6.5Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), 3.12-3.26 (4H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 4.93 (1H, d, J=7.5Hz), 6.29 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=9.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, brs), 7.26 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.57 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 118
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 2-metilheptanoatne kiseline
[0402]
[0403] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17-1.30 (m, 6H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 3H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 119
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-il-metil estra cikloheptankarboksilne kiseline
[0404]
[0405] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.58 (m, 6H), 1.62-1.81 (m, 6H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H),7.27 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 120
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
[0406]
[0407] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.90 (m, 8H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.90-4.01 (m,4H), 5.94 (brs, 2H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
12
Primer 121
Sinteza terc-butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra malonske kiseline
[0408]
[0409] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.96 (brs, 2H), 6.00 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Primer 122
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-izobutilkarbaminske kiseline
[0400]
[0411] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.93 (6H, m), 1.69-1.82 (3H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.78 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=6.5Hz), 3.13-3.25 (4H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 5.09 (1H, t, J=6.0Hz), 6.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 123
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4,4-difluoropiperidin-1-karboksilne kiseline
[0412]
[0413] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-2.07 (8H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.48-3.71 (4H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 124
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4,4,4-trifluorobuterne kiseline
[0414]
[0415] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
12
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.43-2.57 (m, 4H), 2.62-2.77 (m, 8H), 2.83-2.90 (m.2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2Hz, 2H), 5.95 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H)
Primer 125
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-furan-2-ilmetil-N-metilkarbaminske kiseline
[0416]
[0417] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.82 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.78 (4H, m), {2.84 (s), 2.97 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.13-3.26 (4H, m), 4.05 (1H, d, J=6.0Hz), 4.10 (1H, t, J=6.0Hz), 4.31 (1H, s), 4.49 (1H, s), {6.02 (d, J=2.5Hz), 6.24 (d, J=2.5Hz) ukupno 1H (1:1)}, {6.17 (brs), 6.32 (brs) ukupno 1H (1:1)}, 6.39 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), {7.02 (brs), 7.12 (brs) ukupno 1H (1:1)}, {7.19 (brs), 7.36 (brs) ukupno 1H (1:1)}, 7.24-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 126
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4-metilpentanoatne kiseline
[0418]
12
[0419] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.50-1.62 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 127
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ciklobutankarboksilne kiseline
[0420]
[0421] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.79 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55
(d, J = 8.1Hz, 1H)
Primer 128
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra benzofuran-5-karboksilne kiseline
12
[0423] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.74 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.71 (m, 4H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 4H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.19 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H).8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
Primer 129
Sinteza (7-{4-[4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoksi}-2-okso-2H-hinolin-1-il)metil estra N-metoksikarbaminske kiseline
[0424]
[0425] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.79 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), {3.51(s), 3.73 (s) ukupno 3H (1:3)}, 4.07-4.17 (2H, m), {6.33 (s), 6.39 (s) ukupno 2H (1:3)}, 6.48-6.53 (1H, m), 6.80-6.88 (2H, m), {7.05 (d, J=2.0Hz), 7.13 (d, J=2.0Hz) ukupno 1H (3:1)}, 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), {7.58 (brs), 7.83 (brs) ukupno 1H (1:3)}, 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 130
12
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
[0426]
[0427] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.95 (m, 8H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 3.6, 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 131
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra tiofen-2-karboksilne kiseline
[0428]
[0429] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.76 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.76 (m, 6H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.14 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 1.2, 3.8 Hz, 1H)
12
Primer 132
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra nikotinske kiseline
[0430]
[0431] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.76 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 6H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.19 (brs, 2H), 6.62 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.7 Hz, 4.9 Hz, 1H), 9.21-9.25 (m, 1H)
Primer 133
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4-nitrofenil estra ugljene kiseline
[0432]
[0433] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (2.0 g) se suspenduje u anhidrovanom THF (40 ml) u atmosferi azota i doda se natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (0.22 g). Smeša se refluksuje u toku 30 min u atmosferi azota.
Dobijeni rastvor se ohladi na -70°C i doda se rastvor (20 ml) hlormetil-4-nitrofenil karbonata (1.50 g) u anhidrovanom THF pomoću kanile. Reaktivna smeša se meša 3 h na sobnoj
1
temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije komponenta (Rf vrednost: 0.62, etil acetat, 0.67 g) kao bledo-žuto amorfno jedinjenje. Dobijeno jedinjenje se koristi za sledeću fazu reakcije bez naknadnog prečišćavanja.
Primer 134
Sinteza do-decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0434]
[0435] 1-Dodekanol (0.10 g) se rastvori u anhidrovanom THF (5 ml) u atmosferi azota i uz mešanje i uz hlađenje ledom se doda natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (25 mg).
Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi u atmosferi azota a nakon toga se smeša ohladi na ledu. U smešu se doda rastvor (5ml) 4-nitrofenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline dobijen u Primeru 133 (0.33 g) u anhidrovanom THF, koristeći kanilu. U atmosferi azota, reaktivna smeša se meša uz hlađenje ledom u toku 2h i 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan =1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.14 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38 (18H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.69-2.78 (4H, m), 3.16-3.24 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.5Hz), 6.35 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38
1 1
(1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 135
Sinteza decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0436]
[0437] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38 (14H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.81 (4H, m), 3.12-3.26 (4H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.5Hz), 6.35 (2H, brs), 6.50(1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 136
[0438] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ciklobutankarboksilne kiseline
1 2
[0439] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.84 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.12-3.26 (m, 5H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 137
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-il-metil estra benzofuran-5-karboksilne kiseline
[0440]
[0441] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.78 (m, 2H),1.78-1.92 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.61 (brs, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.27 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
Primer 138
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra 4,4,4-trifluorobuterne kiseline
[0442]
1
[0443] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.69-2.79 (m,4H), 3.14-3.26 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2Hz, 2H), 6.36 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 139
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-(3,3,3-trifluoropropil)karbaminske kiseline
[0444]
[0445] Na isti način kao u Primeru 134, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.95 (4H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.82 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.48 (2H, dt, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 5.32-5.39 (1H, m), 6.31 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 140
Sinteza (E)-3-fenil-alil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
1 4
[0447] Na isti način kao u Primeru 134, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.80 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.34 (1H, dd, J=1.0Hz, J=6.5Hz), 4.83 (1H, dd, J=1.0Hz, J=6.5Hz), 6.16-6.30 (1H, m), 6.38 (2H, brs), 6.50 (1H, dd, J=2.0Hz, J=9.5Hz), 6.57-6.70 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87(1H, brd, J=7.5Hz), 6.93 (1H, brs), 7.20-7.46 (9H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.5Hz, J=9.5Hz)
Primer 141
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tiofen-2-karboksilne kiseline
[0448]
[0449] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.82 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.52-6.60 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.8, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 3.8 Hz, 1H)
Primer 142
1
Sinteza decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0450]
[0451] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.41 (14H, m), 1.62-1.80 (4H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.40-7.43 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 143
Sinteza heksil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0452]
[0453] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.90 (12H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.60-2.80 (6H, m), 2.83-2.88 (2H, m), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6. Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
1
Primer 144
Sinteza heksadecil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0454]
[0455] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.90 (32H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 145
Sinteza heptil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0456]
[0457] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.40 (6H, m), 1.52-1.90 (8H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz),
1
6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)
Primer 146
Sinteza cikloheksil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0458]
[0459] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.28 (1H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.42-1.57 (3H, m), 1.68-1.82 (4H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.80 (4H, m), 3.12-3.26 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.64-4.72 (1H, m), 6.34 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.92 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 147
Sinteza 2,2,2-trifluoro-etil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0460]
1
[0461] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.76 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.55 (2H, etar, J=8.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.65 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=5.5Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 148
Sinteza terc-butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra malonske kiseline
[0462]
[0463] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.37 (brs, 2H), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Primer 149
Sinteza oktil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
1
[0465] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.90 (8H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 150
Sinteza cikloheksil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0466]
[0467] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.28 (1H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.43-1.58 (3H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)
Primer 151
14
Sinteza butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0468]
[0469] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.76 (6H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 3.16-3.26 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)
Primer 152
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-metil-N-piridin-2-ilmetilkarbaminske kiseline
[0470]
[0471] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.81 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.64-2.78 (4H, m), {2.91 (s), 3.06 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.13-3.25 (4H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.47 (1H, s), 4.65 (1H, s), 6.37 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), {6.48 (d, J=9.5Hz), 6.53 (d, J=9.5Hz) ukupno 1H (1:1)}, 6.78-6.97 (2H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.52-7.68 (3H, m), {8.38 (d, J=4.5Hz), 8.54 (d, J=4.5Hz) ukupno 1H (1:1)}
Primer 153
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra tiomorfolin-4-karboksilne kiseline
[0472]
[0473] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.79 (4H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=6.5Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)
Primer 154
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra dodekanoatne kiseline
[0474]
[0475] Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on, dobijen u Referentnom Primeru 18, naslovljeno jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Primeru 5.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.32 (22H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.50-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (4H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.97 (2H,brs), 6.62-6.68 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 12.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 155
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona
[0476]
[0477] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.4 g), dobijenog u Referentnom Primeru 18, u DMF (10 ml) se dodaju 37% vodeni rastvor formalina (1.5 ml) i trietilamin (0.02 ml) i smeša se zagreva 10 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije smeša (0.46 g, 1:3) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona .
amorfno: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (1.5H, s), 1.29 (4.5H, s), 1.68-1.78 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.46 (1.5H, s), 2.48 (0.5H, s), 2.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.72 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.41 (0.5H, s), 6.36(0.75H, d, J=2.5Hz), 6.58 (0.75H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 6.64 (0.25H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.87-6.92 (1.25H, m), 7.17 (0.75H, d, J=8.5Hz), 7.18
14
(0.25H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 8.32 (0.75H, brs)
Primer 156
Sinteza decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0478]
[0479] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-hidroksimetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (460 mg), koji je smeša sa 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom dobijenim u Primeru 155 se suspenduje u metilen hloridu (10 ml), dodaju se piridin (0.06 ml) i decil hlorformat (103 mg) i smeša se meša 4 h uz hlađenje ledom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije decil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (108 mg).
bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (20H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.50-2.56 (4H, m), 2.73 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.99 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz)
Primer 157
Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0480]
[0481] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.38 g), dobijenog u Referentnom Primeru 18, u THF (10 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (40 mg) i smeša se zagreva 0.5 h pod refluksom. Nakon toga se, uz mešanje i hlađenje ledom, u kapima doda rastvor hlormetil fenilkarbonata (0.23 g) u THF (1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=1:1) da se dobije fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (130 mg).
bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.68-1.90 (4H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 2.57 (2H, s), 2.68-2.78 (4H, br), 3.14-3.24 (4H, br), 4.02 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.11 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.16-7.46 (9H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz).
Primer 158
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra N-decilkarbaminske kiseline
[0482]
14
[0483] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0.21 g), dobijenog u Referentnom Primeru 18, u THF (10 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (27 mg) i smeša se zagreva 0.5 h pod refluksom. Nakon toga se, uz mešanje i hlađenje ledom, u kapima doda rastvor hlormetil fenilkarbonata (0.17 g) u THF (1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u THF (10 ml) se doda decilamin (0.5 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estar N-decilkarbaminske kiseline (126 mg).
žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.18-1.34 (20H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.48-2.56 (4H, m), 2.66-2.78 (4H, br), 3.12-3.24 (6H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 5.96 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 163
Sinteza metil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0484]
14
[0485] U rastvor n-heksilalkohola (50.5 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (18 mg) u malim porcijama i smeša se meša na istoj temperaturi 0.5 h, u rastvor fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (240 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda natrijum metoksid (30 mg) i smeša se meša 3 h. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko natrijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije metil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (42 mg).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.72-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 165
Sinteza propil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0486]
[0487] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 78 mg, 27.5%) kao bezbojno ulje.
14
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.58-1.84 (4H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.09 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.15 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.34 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 168
Sinteza butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0488]
[0489] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 47 mg, 14.3%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.16-3.26 (4H, br), 4.06-4.15 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 170
Sinteza izo-butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0490]
14
[0491] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 48 mg, 14.6%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.70-2.04 (5H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.24 (4H, br), 3.98 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.35 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 175
Sinteza heksil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0492]
[0493] U rastvor n-heksilalkohola (50.5 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (18 mg) u malim porcijama i smeša se meša na istoj temperaturi 0.5 h, u kapima se doda rastvor fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (240 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) i smeša se meša 3 h uz hlađenje ledom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim
14
pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije heksil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline (30 mg).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.82 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.6 Hz)
Primer 177
Sinteza nonil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0494]
[0495] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 40 mg, 10.8%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.86 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.78 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.06-4.14 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
1
Primer 179
Sinteza tetradecil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0496]
[0497] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se bezbojno amorfno jedinjenje (prinos 33 mg, 9.3%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (22H, m), 1.55-1.95 (6H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.15-3.25 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 180
Sinteza heksadecil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0498]
[0499] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se bezbojno amorfno jedinjenje (prinos 48 mg, 15%).
1 1
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6. Hz), 1.20-1.38 (26H, m), 1.60-1.96 (6H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, br), 3.16-3.24 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
[0500] Na isti način kao u prethodno pomenutim Primerima mogu da se sintetišu jedinjenja opisana u sledećoj Tabeli 1.
[0501]
Tabela 1
1 2
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
Primer 371
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazini-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil dodekanoata
[0502]
[0503] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1) u dimetilformamidu (30 ml), se doda srebro karbonat (I) (0.76 g) , doda se hlormetildodekanoat[61413-67-0] (1.15 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil dodekanoat (22 mg). ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16-2.10 (18H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.25 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.3
1
Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz)
Primer 372
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil cikloheksil karbonata
[0504]
[0505] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (700 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dimetilformamidu (20 ml) se doda srebro karbonat (I) (0.53 g), doda se hlormetil cikloheksil karbonat[40510-86-9] (0.68 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil cikloheksil karbonat (60 mg).
amorfno: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.10-2.00 (14H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 6.27 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz)
Primer 373
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetilheksil karbonata
[0506]
1
[0507] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (730 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dimetilformamidu (20 ml) se doda srebro karbonat (I) (0.56 g), doda se hlormetil heksil karbonat[663597-51-1] (0.72 g) i smeša se meša 10 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil heksil karbonat (95 mg). ulje: žuto
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.27 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz)
Primer 374
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetilfenil karbonata
[0508]
[0509] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (1.5 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dimetilformamidu (50 ml) doda se srebro karbonat (I) (1.14 g), doda se hlormetil fenil karbonat[35180-03-1] (1.42 g) i smeša se meša 4 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti
1
hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil fenil karbonat (20 mg). ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.70-2.10 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.78 (4H, br), 3.22 (4H, br), 4.10-4.18 (2H, m), 6.38 (2H, s), 6.80-6.95 (4H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.18-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.7 Hz)
Primer 375
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetildecil karbamata
[0510]
[0511] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil fenil karbonata (20 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 374, u THF (10 ml) se doda decilamin[2016-57-1] (0.1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil decil karbamat (18 mg).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.10-2.40 (20H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.76 (4H, br), 3.16-3.26 (6H, m), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.83 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.23 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7 Hz)
Primer 376
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1-dodekanoil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
1 1
[0513] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidro-1 H-hinolin-2-ona (0.3 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11), u metilen hloridu (10 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda piridin (0.11 ml), doda se dodekanoilhlorid (0.24 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1-dodekanoil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (0.4 g).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.68-1.90 (6H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.80 (6H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.16-3.26 (4H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=0.6, 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 377
Sinteza 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoksi)-1-(cikloheksankarbonil)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona
[0514]
[0515] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (1 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 11), u dihlormetanu (30 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda piridin (0.37 ml), doda se cikloheksankarbonil hlorid
1 2
(0.46 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=9:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1-(cikloheksankarbonil)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on (1.2 g).
ulje: žuto
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.20-2.25 (14H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.12-3.24 (5H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.3Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)
Primer 378
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]hinolin-2-il acetata
[0516]
[0517] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-ona (3.14 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u metilen hloridu (32 mL) se uz mešanje i hlađenje ledom dodaju trietilamin (4.0 mL) i acetil hlorid (1.5 mL) i smeša se meša 39 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (metilen hlorid :etil acetat=7:3—1:9) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]hinolin-2-il acetat (1.24 g).
ulje: žuto
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.62-1.81 (2H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.67-2.86 (4H, m), 3.10-3.29 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.10-7.29 (3H, m), 7.29-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=7.8Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0Hz), 8.15 (1H, d, J=8.5 Hz)
Primer 379
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il dodekanoata
1
[0519] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (800 mg) u dihlormetanu (20 ml), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.77 ml), doda se dodekanoilhlorid (1.1 ml) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il dodekanoat (1.34 g).
ulje: žuto
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.50 (16H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.75 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4. 14 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz)
Primer 380
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il cikloheksankarboksilata
[0520]
[0521] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.64 ml), doda se cikloheksankarbonil hlorid (0.49 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i
1 4
smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=4:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piper-azin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il cikloheksankarboksilat (1.08 g).
ulje: žuto
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.20-2.20 (14H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.60-2.80 (5H, m), 3.20 (4H, br), 4.08-4.18 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz)
Primer 381
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il heksil karbonata [0522]
[0523] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.65 ml), doda se heksilhlorformat (0.6 g) na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=1:2) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il heksil karbonat (1.09 g).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.50 (6H, m), 1.70-1.84 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.72 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.4, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz)
Primer 382
1
Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il dietilkarbamata [0524]
[0525] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.65 ml), doda se dietilkarbamoilhlorid (0.5 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=20:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-hinolin-2-il dietilkarbamat (120 mg).
ulje: bezbojno
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, t, J=7. Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.73 (4H, br), 3.20 (4H, br), 3.43 (2H, etar, J=7.0 Hz), 3.52 (2H, etar, J=7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz)
Primer 383
Sinteza 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(dodekanoiloksimetil)-1-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-iloksi)butil)piperazin-1-ium jodida
[0526]
[0527] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (0.85 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/112464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) doda se
1
jodmetildodekanoat (1 g), sintetisan na isti način kao u Referentnom Primeru 19 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, doda se etar i smeša se ostavi da stoji. Dobijeni kristali se sakupe filtriranjem da se dobije 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-1-(dodekanoiloksimetil)-1-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-iloksi)butil)piperazin-1-ium jodid (1.07 g).
prašak : žuto
<1>H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.84 (3H, t, J=6.8 Hz) , 1.10-2.56 (24H, m), 3.44-3.56 (4H, m), 3.60-3.90 (6H, m), 4.09 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.68-7.86 (3H, m), 11.63 (1H, s)
Primer 384
Sinteza (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil oktil karbonata
[0528]
[0529] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 25 mg, 8.7%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 0.86 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.16-1.40 (10H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)
Primer 385
Sinteza cikloheksil estar hidrohlorida 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
1
[0531] Natrijum hidrid (55% u ulju) (0.962 g, 22.04 mmol) se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (200 ml), doda se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on (8.31 g, 19.17 mmol) i smeša se meša 1 h na 50°C. Smeša se ohladi na 0°C, u kapima se doda hlormetil cikloheksil karbonat (4.80 g, 24.92 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon hlađenja na 0°C, doda se 2N rastvor hlorovodonične kiseline u višku da se neutrališe reakcija. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši. Pored toga, filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (metilen hlorid: metanol =100:0 do 20:1). Isto tako, čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom. Koncentracijom pod sniženim pritiskom dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos, 5.04 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.16 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 3.00-3.60 (m, 10H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 5.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.5
Hz, 1H).
[0532] Na isti način kao u prethodno pomenutim Primerima, mogu da se sintetišu jedinjenja opisana u niže datoj Tabeli 2.
[0533] (Primeri koji ne potpadaju pod okvir pronalaska za koji se traži zaštita su obeleženi sa zvezdicom Tabela 2 (*))
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
[0534] Primer A: Sinteza deuterid 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona A-1: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
(postupak sinteze 1)
faza 1: Sinteza 2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)hinolina
[0535]
24
[0536] U smešu 2-benziloksi-7-hidroksi hinolina (2.52 g) i kalijum karbonata (1.67 g) u dimetilformamidu (25 ml) se doda 1,4-dibromobutan-d8(99.6 atom % D: 2.4 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se dodaju voda i etil acetat, nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se odvoji, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (n-heksan:etil acetat=10:0—9:1) da se dobije 2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)hinolin (3.14 g).
2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)hinolin : beli prašak,<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.52 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.21 (1H, d, J=2.5Hz), 7.29-7.47 (3H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.7Hz)
faza 2: Sinteza 2-benziloksi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]hinolina
[0537]
[0538] Smeša 2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)hinolina (3.14 g), 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (2.43 g), natrijum jodida (1.31 g) i kalijum karbonata (2.64 g) u dimetilformamidu (60 ml) se meša 5 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (nheksan:etil acetat=7:3—5:5) da se dobije 2-benziloksi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]hinolin (3.73 g).
2-benziloksi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]hinolin: svetlo-žuta amorfna čvrsta supstanca,<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.64-2.83 (4H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 5.53 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.25-7.49 (7H, m), 7.50-7.63 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz)
faza 3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
[0539]
24
[0540] Smeša 2-benziloksi-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]hinolina (3.73 g) i 1N hlorovodonične kiseline (35.1 ml) u tetrahidrofuranu (60 ml) se meša 4 h na 60°C i ohladi na ledu. Doda se ledena voda i smeša se meša. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom. U smešu dobijenog praška u etanolu (70 ml) se uz hlađenje ledom doda 1N rastvor natrijum hidroksida da se smeša zaalkališ. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se ispere sa vodom i rekristališe iz smeše etanola i vode da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on (2.29 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on : beli prašak,<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54-2.67 (4H, m), 2.91-3.15 (4H, m), 6.29 (1H, d, J=9.5Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.50-7.66 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.80 (1H, d, J=9.5Hz), 11.58 (1H, s)
(postupak sinteze 2)
faza 1: Sinteza 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-ona
[0541]
[0542] U smešu 7-hidroksi-1H-hinolin-2-ona [70500-72-0] (0.72 g) i kalijum karbonata (0.68 g) u dimetilformamidu (20 ml) se doda 1,4-dibromobutan-d8(99.6 atom % D: 3 g) i smeša se meša 5 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da se dobije 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on (1.1 g).7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on : slično belom prašku,<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, d, J=9.4Hz), 12.33 (1H, brs).
24
faza 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
[0543]
[0544] Smeša 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-ona (0.4 g), 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.37 g), kalijum karbonata (0.45 g) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on (0.3 g).
dobija se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on isto kao u postupku sinteze 1.
beli prašak, tačka topljenja 177 - 179°C (rekristališe iz EtOH)
A-2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
faza 1: Sinteza terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-de-1-karboksilat
[0545]
[0546] Smeša 4-bromo-benzo[b]tiofena [5118-13-8] (0.55 g), terc-butil 1-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-karboksilata (98.3 atom % D :0.5 g), natrijum t-butoksida (0.25 g), (R)-(+)-BINAP (30 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (30 mg) i toluena (20 ml) se zagreva
2
3 h pod refluksom u atmosferi argona. U reaktivnu smešu se sipa voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat : nheksan = 1 : 100) da se dobije terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-karboksilat (0.41 g).
terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-karboksilat:
žuto prašak
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.03-3.09 (0.06H, br), 3.59-3.65 (0.06H, br), 6.87 (1H, dd, J=0.8, 7.7Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.41 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz).
Potvrđeno pomoću<1>H-NMR (CDCl3): najmanje 98 atom % D.
faza 2: Sinteza 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8
[0547]
[0548] U rastvor terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-karboksilata (0.57 g) u dihlormetanu (5 ml) se doda trifluorosirćetna kiselina (1 ml) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se sipa voda, rastvor se zaalkališe sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (bazni silika gel, etil acetat : metanol= 20 : 1) da se dobije 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.31 g).1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8: ulje smeđe
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.06-3.10 (0.13H, br), 6.88 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.38 (1H, d, J=5.4Hz), 7.42 (1H, dd, J=0.7, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz).
Potvrđeno pomoću<1>H-NMR (CDCl3): najmanje 98 atom % D.
faza 3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
2 1
[0550] Smeša 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-ona (633 mg), dobijenog u Primeru A-1, postupak sinteze 2, faza 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(471 mg) dobijenog u ovom Primeru, faza 2, kalijum karbonata (374 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on (0.45 g).7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on: žuti prašak, tačka topljenja 176 - 178°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.64-2.72 (0.06H, m), 3.02-3.20 (0.06H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.7, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.34 (1H, brs).
A-3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-de)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona
[0551]
[0552] Smeša 7-(4-hlorbutoksi)-1H-hinolin-2-ona (340 mg), 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(310 mg), dobijenog u Primeru A-2, faza 2, natrijum jodida (220 mg), kalijum karbonata (240 mg) i dimetilformamida (10 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti
2 2
hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi]-1H-hinolin-2-on (0.31 g).7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi]-1H-hinolin-2-on: žuti prašak, tačka topljenja 175.5 - 177°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66-2.72 (0.06H, m), 3.14-3.18 (0.06H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.6, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.27 (1H, brs).
A-4: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8) -butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
faza 1: Sinteza 7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0553]
[0554] U smešu 7-hidroksi-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(99 atom % D: 3 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.2008, 81, 278.) 7-hidroksi-1H-hinolin-2-ona [70500-72-0] i kalijum karbonata (3 g) u dimetilformamidu (120 ml) se doda 1,4-dibromobutan (6.5 ml) i smeša se meša 4 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da se dobije 7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(3.45 g).7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5. slično belom prašku.
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.94-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.51(2H, t, J=6.5Hz), 4.10(2H, t, J=6.0Hz), 6.55 (0.01H, s), 6.79-6.81 (2H, m), 7.52 (0.008H, s), 7.73 (0.008H, s), 11.89 (1H, brs).
faza 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8) butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0555]
2
[0556] Smeša 7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.6 g), 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.5 g), kalijum karbonata (360 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8))-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.45 g).7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 175.5 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.70-1.84 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.72 (<0.07H, br), 3.14-3.20 (<0.06H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (<0.008H, s), 6.82 (<0.025H, d, J = 5.7Hz), 6.89 (1H, dd, J = 0.6, 7.7Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.10 (1H, brs).
A-5: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0557]
[0558] Smeša 7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.6 g), dobijenog u Primeru A-4, faza 1, 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.56 g), kalijum karbonata (690 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.5 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-bu-
2 4
toksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 177 - 179°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.82 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.08-4.12 (2H, m), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 10.3Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, dd, J =0.6, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.24 (1H, brs).
A-6: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0559]
[0560] Smeša 7-(4-bromobutoksi)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.6 g), dobijenog u Primeru A-4, faza 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin hidrohlorida (0.56 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.2008, 81, 278.) 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kalijum karbonata (690 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.42 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 176.5 -178.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.70-1.98 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 10.0Hz), 6.89 (<0.01H, d, J = 7.7Hz), 7.08(<0.02H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.38 (0.89H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, d, J =5.5Hz), 7.54 (0.06H, d, J = 8.1Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.23 (1H, brs).
A-7: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
faza 1: Sinteza 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
2
[0562] U smešu 7-hidroksi-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(99 atom % D: 1.65 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.2008, 81, 278.) 7-hidroksi-1H-hinolin-2-ona [70500-72-0] i kalijum karbonata (1.51 g) u dimetilformamidu (40 ml) se doda 1,4-dibromobutan-d8(99.6 atom % D: 5.55 g) i smeša se meša 4 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da se dobije 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(1.1 g).
7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: slično belom prašku,<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6.55 (0.008H, s), 6.81 (0.021H, d, J=9.6Hz), 7.45 (0.008H, s), 7.74 (0.008H, s), 12.28(1H, brs).
faza 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0563]
[0564] Smeša 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.5 g), dobijenog u ovom Primeru, faza 1, 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.45 g), kalijum karbonata (0.56 g) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.24 g).7-[4-(4-
2
benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 176 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 2.60-2.84 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 6.54 (<0.007H, s), 6.82 (<0.02H, d, J = 6.0Hz), 6.89 (1H, dd, J = 0.5,7.6Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.42 (1H, dd, J =0.5, 5.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.009H, s), 12.13 (1H, brs).
A-8: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona
[0565]
[0566] Smeša 7-(4-hlorbutoksi)-1H-hinolin-2-ona (0.5 g), 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin hidrohlorida (0.56 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.2008, 81, 278.) 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, natrijum jodida (0.33 g), kalijum karbonata (690 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on (0.31 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on: beli prašak, tačka topljenja 179.5 - 181.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.68-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.16-3.26 (4H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (1H, d, J =9.4Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.90 (<0.02H, d, J = 7.7Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.38 (0.82H, d, J = 5.6Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.54 (0.05H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, d, J=9.4Hz), 12.09 (1H, brs).
A-9: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-ona
[0567]
2
[0568] Smeša 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-hinolin-2-ona (0.5 g), dobijenog u Primeru A-1, postupak sinteze 2, faza 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin hidrohlorida (0.46 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.
2008, 81, 278.) 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kalijum karbonata (0.57 g) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on (0.35 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on: beli prašak, tačka topljenja 176.5 - 178.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 2.66-2.80 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 6.55 (1H, d, J =9.4Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.89 (<0.04H, d, J =7.7Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38 (0.85H, d, J=5.6Hz), 7.40-7.46(2H, m), 7.54 (0.06H, dd, J = 0.5, 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.47 (1H, brs).
A-10: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0569]
[0570] Smeša 7-(4-bromobutoksi-l,1,2,2,3,3,4,4-dg)-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.6 g), dobijenog u Primeru A-7, faza 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.57 g), dobijenog u Primeru A-2, faza 2, kalijum karbonata (380 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a
2
ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.45 g).
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 175.5 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH)<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 2.64-2.72 (<0.06H, br), 3.14-3.20 (<0.06H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.80-6.86 (<0.04H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.8, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J = 0.7, 5.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.35 (1H, brs).
A-11: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[0571]
[0572] Smeša 7-(4-bromobutoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1 H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.5 g), dobijenog u Primeru A-7, faza 1, 1-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin hidrohlorida (0.46 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett.2004, 6, 1485.; Bull. Chem. Soc. Jpn.2008, 81, 278.) 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kalijum karbonata (0.56 g) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5(0.34 g).7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-1-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 175.5 -177.5°C (rekristališe iz EtOH)
<1>H-NMR (CDCl3) δ ppm : 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 11.2Hz), 6.89 (<0.01H, d, J = 7.6Hz), 7.06-7.10 (<0.02H, m), 7.25-7.28 (1H,
2
m), 7.38 (0.86H, d, J = 5.6Hz), 7.42 (1H, d, J =5.6Hz), 7.54 (<0.05H, dd, J = 0.6, 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.28 (1H, brs).
Primer B: Sinteza soli 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona
[0573]
fosfat:
[0574] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (15 g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda fosforna kiselina (4.39 g). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on fosfat (17.9 g).
[0575] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on fosfat (17.5 g) se rekristališe iz etanola (550 ml) i vode (550 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on fosfat (14.4 g).
[0576] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on fosfat : bezbojni kristali : tačka topljenja 226 - 228°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.66-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.0Hz), 2.76-2.86 (4H, br), 3.08-3.18 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.4Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.2-12.2 (1H, br).
DL-malat:
[0577] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (15 g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj
2
temperaturi se doda DL-jabučna kiselina (5.11 g) rastvorena u vodi (10 ml). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on DL-malat (20 g).
[0578] 7-[4-(4-benzo[bltiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on DL-malat (20 g) se rekristališe iz etanola (350 ml) i vode (50 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on DL-malat (14.5 g).
[0579] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on DL-malat: bezbojni kristal: tačka topljenja 136 - 139°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.1Hz), 2.74-2.86 (4H, br), 3.06-3.18 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.0Hz), 4.21 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).
L (+)-tartarat :
[0580] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (15 g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda L(+)-vinska kiselina (5.72 g) rastvorena u vodi (10 ml). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on L(+)-tartarat (19.3 g).
[0581] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on L(+)-tartarat (19.3 g) se rekristališe iz etanola (700 ml) i vode (250 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on L(+)-tartarat (16.5 g).
[0582] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on L(+)-tartarat: bezbojni kristal: tačka topljenja 198 - 203°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
2 1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J=6.7, 15.6Hz), 2.59 (1H, dd, J=6.4, 15.6Hz), 2.66 (2H, t, J=7.2Hz), 2.78-2.88 (4H, br), 3.06-3.18 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 4.16 (1H, t, J=6.5Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=0.6, 5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).
oksalat:
[0583] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (3 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolU (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda oksalna kiselina (0.69 g) rastvorena u metanolu (5 ml). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on oksalat (3.3 g).
[0584] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on oksalat (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (20 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on oksalat (0.8 g).
[0585] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on oksalat : bezbojni kristal: tačka topljenja 126.5 - 128°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.78-1.90 (4H, br) , 3.06-3.14 (2H, br) , 3.24-3.36 (4H, br), 3.62-4.24 (6H, br), 6.31 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=7.4Hz), 7.31 (1H, t, J=7.9Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.4, 5.6Hz), 7.57 (1H, d, J=9.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.62 (1H, brs).
sukcinat:
[0586] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda ćilibarna kiselina (0.6 g) rastvorena u smeši metanol-voda. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on sukcinat (2.4 g).
2 2
[0587] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on sukcinat (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (8 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on sukcinat (0.74 g).
[0588] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on sukcinat: bezbojni kristal: tačka topljenja 158.5 - 160°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (4H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, br), 3.04-3.10 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.29 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.3Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.4, 5.6Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.58 (1H, brs).
1/2 sukcinat:
[0589] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda ćilibarna kiselina (0.3 g) rastvorena u smeši metanol-voda. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 sukcinat (1.84 g).
[0590] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 sukcinat (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (5 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 sukcinat (0.69 g).
[0591] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 sukcinat: bezbojni kristal: tačka topljenja 158 - 160°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.47 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.70 (4H, br), 3.02-3.10 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.30 (1H, d,
2
J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=7.3Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.4, 5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.4Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.80 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).
hidrobromid:
[0592] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda rastvor 47% bromovodonične kiseline (0.86 g) u metanolu. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrobromid (2.2 g).
[0593] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrobromid (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (5 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrobromid (0.81 g).
[0594] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrobromid: bezbojni kristal: tačka topljenja 223 - 228°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.80-2.00 (4H, br), 3.06-3.20 (2H, m), 3.26-3.40 (4H, br), 3.50-3.74 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=5.4Hz), 6.31 (1H, d, J=9.4Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.6Hz), 7.33 (1H, t, J=7.9Hz), 7.51 (1H, d, J=5.5Hz), 7.59 (1H, d, J=9.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=5.5Hz), 7.82 (1H, d, J=9.5Hz), 9.65 (1H, brs), 11.62 (1H, s).
malonat:
[0595] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda malonska kiselina (0.53 g) rastvorena u metanolu. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]thi-ophen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on malonat (2.4 g).
[0596] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on malonat (1 g) se rekristališe iz etanola (4 ml) i vode (10 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on malonat (0.72 g).
2 4
[0597] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on malonat: bezbojni kristal: tačka topljenja 134 - 136°C (rekristališe iz EtOH - H2O)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.68-1.88 (4H, m), 2.82 (2H, brs), 2.92-3.08 (6H, m), 3.12-3.22 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5Hz), 7.57 (1H, d, J=9.4Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1Hz), 7.73 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.60 (1H, brs).
1/2 pamoat:
[0598] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-ona (1 g) u dimetilformamidu (10 ml) i acetonitrilu (10 ml) se zagreva da se dobije rastvor i doda se pamoinska kiselina (0.49 g). Smeša se zagreva na 60°C, rastvori i smeša se ostavi na sobnoj temperaturi. Doda se voda, suspendovane supstance se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 pamoat (1.5 g).
[0599] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-butoksi]-1H-hinolin-2-on 1/2 pamoat: žuto amorfno
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.78-1.92 (4H, m), 3.4-3.8 (10H, br), 4.05-4.12 (2H, m), 4.71 (1H, s), 6.31 (1H, d, J=9.5Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.04 (1H, t, J=7.4Hz), 7.13-7.19 (1H, m), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.49 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.7Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0Hz), 7.76 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6Hz), 8.25 (1H, s), 11.63 (1H, brs).
Eksperimentalni Primer 1
2
[0600] Svako jedinjenje iz Primera se ispituje na rastvorljivost u ulju (susamovo ulje, benzil benzoat).
[0601] Za specifičnu težinu ulja, primenjuju se sledeće vrednosti. Susamovo ulje (specifična težina: 0.914 - 0.921) benzil benzoat (specifična težina: 1.123) (postupak)
[0602] Jedinjenje iz primera se odmeri u mikrokivetu i doda se ulje (susamovo ulje ili benzil benzoat) u količini potrebnoj da se dobije koncentracija 10 mg/0.1 ml. Nakon mešanja, rastvorljivost se procenjuje vizuelnim pregledom. Kada jedinjenje nije rastvoreno, smeša se zagreva a rastvorljivost se procenjuje nakon hlađenja.
[0603] Rezultati su pokazani u Tabeli 3 i Tabeli 4. U tabelama, O znači rastvorljivo.
Tabela 3
2
(nastavlja se)
Tabela 4
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 Eksperimentalni Primer 2; farmakokinetika intramuskularnih preparata
[0604] Preparati sa suspendovanim finim česticama koji se koriste kao injekcije sa kontinuiranim oslobađanjem zahtevaju re-suspendovanje pre primene a oblast na površini čestice značajno utiče na profil oslobađanja leka. Prema tome, veličina čestice nakon resuspendovanja mora da bude striktno kontrolisana, tako da ne dođe do koagulacije i slično.
[0605] Sa druge strane, kako preparati rastvorljivi u ulju sadrže lek koji je potpuno rastvoren, re-suspendovanje pre primene nije potrebno i, zato što se lek oslobađa u zavisnosti od koeficijenta distribucije ulje-voda, kontrola veličine čestice nije potrebna. Osim toga, zato što sterilizacija filtriranjem postaje moguća, a ne može da se primeni za preparate sa suspendovanim finim česticama, preparati mogu da se izrade mnogo pogodnije.
[0606] Kako jedinjenje otkriveno u patentnom dokumentu 1 pokazuje malu rastvorljivost u uljanom baznom materijalu, kao što su benzil benzoat i slično, ne može da se izradi preparat rastvorljiv u ulju. Da bi se izradio rastvorljiv preparat, potrebno je da se koristi vodeni bazni materijal uz upotrebu sredstva za solubilizaciju kao što je Captizol (Sulfobutiletar-βciklodekstrin). Nasuprot tome, kako jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje visoku rastvorljivost u uljanom baznom materijalu, može da se izradi preparat rastvorljiv u ulju.
[0607] Prema tome, pripremi se preparat jedinjenja iz ovog pronalaska rastvorljiv u ulju i preparat jedinjenja otkriven u patentnom dokumentu 1 rastvorljiv u vodi, primene se intramuskularno na pacovima i procenjuje se farmakokinetika ovih preparata.
Životinja
[0608] U eksperimentu su korišćeni 7-nedelja stari mužjaci pacova nabavljeni od CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC, odgajani do težine 265.2 g - 288.6 g. Eksperiment je izveden pod uslovima bez izgladnjivanja, uz slobodan pristup vodi i hrani i sledećim uslovima sredine. Pacovi po kavezu: 4, temperatura: 23±2°C, vlažnost: 60±10%, vreme pod svetlom: 7:00 - 19:00
Postupak izrade preparata
[0609] Kao jedinjenje otkriveno u patentnom dokumentu 1, korišćen je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)bu-toksi]-1H-hinolin-2-on (kontrolno jedinjenje) otkriveno
2
u Primeru 1 koje ispoljava traženu efikasnost. Preparat rastvorljiv u vodi je dobijen rastvaranjem kontrolnog jedinjenja u 15% vodenom rastvoru Captizol-a i 0.78% rastvoru vinske kiseline, do koncentracije od 0.5% a pH je podešen na 4.3 sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
[0610] Preparat rastvorljiv u ulju je dobijen rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska otkrivenog u Primeru 146 u benzil benzoatu, u koncentraciji od 15% i podešen.
Postupci primene i uzorkovanje krvi
[0611] Pod anestezijom sa izofuranom, mužjacima pacova koji nisu izgladnjivani se intramuskularno, u predelu leve noge (približno 4 mm duboko) daje injekcija pomoću šprica sa iglom od 24G. Doza je kako je niže opisano.
[0612] Test preparat 1: mala doza preparata rastvorljivog u ulju jedinjenja iz ovog pronalaska: 25 mg/kg (na bazi kontrolnog jedinjenja)
[0613] Test preparat 2: visoka doza preparata rastvorljivog u ulju jedinjenja iz ovog pronalaska: 50 mg/kg (na bazi kontrolnog jedinjenja)
Test preparat 3: preparat rastvorljiv u vodi kontrolnog jedinjenja: 0.1 mg/kg
[0614] Test preparat se primeni na pacovima.Za test preparat 3, približno 0.3 mL svakog uzorka krvi se sakupi iz jugularne vene 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h i 20 h kasnije. Za test preparate 1 i 2, približno 0.3 mL svakog uzorka krvi se sakupi iz jugularne vene 6 h, 1 dan, 3 dana, 7 dana, 14 dana, 21 dan i 28 dana kasnije. Za uzimanje uzoraka krvi, koristi se špric od 1 mL tretiran sa EDTA-litijum fluorid-heparinom. Sakupljena krv se konzervira hlađenjem ledom, plazma se odmah izdvoji centrifugiranjem a koncentracija kontrolnog jedinjenja se kvantifikuje pomoću LCMS. Farmakokinetički parametri kao što su Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf, t1/2 i su određeni pomoću WinNonlin Professional verzija 6.1 (model-nezavisni model, Pharsight corporation).
Rezultati
[0615] Rezultati su pokazani na Slici 1 (profil koncentracije kontrolnog jedinjenja u krvi nakon primene test preparata 1, 2 i 3) i u Tabeli 5 (farmakokinetički parametri za test preparate 1, 2 i 3).
2 4
Diskusija
[0616] U test preparatu 3, kontrolno jedinjenje nestaje neposredno n akon intramuskularne primene. Sa druge strane, u test preparatima 1 i 2, kontrolno jedinjenje pokazuje kontinuirani profil koncentracije u krvi. Prema tome, pokazano je da poboljšana rastvorljivost jedinjenja iz ovog pronalaska u uljanom substratu omogućava produkciju rastvaranja preparata, što je pokazano kontinuiranom koncentracijom jedinjenja iz patentnog dokumenta 1 u krvi.
[0617] Ova prijava je zasnovana na prijavi broj 61/532,393 prijavljenoj u Sjedinjenim Američkim Državama (datum prijave: 8.Septembar 2011.).
2

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I)
    naznačeno time što A je C1-6 alkilen grupa;
    u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
    pri čemu R<2>' je sledeća grupa
    pri čemu Y<1>' je C1-6 alkilen grupa, R<3>' je (1) C1-30alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom, (3) fenil grupa, (4) fenil C1-6 alkil grupa, (5) C1-6 alkoksi grupa, (6) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (7) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu, ili 2 (8) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu;
    na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z a W je -CH=CH- ili
    pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti i svaki je vodonik ili C1-6 alkil grupa;
    je
    pri čemu R<1>je C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, fosfonooksi C1-6 alkoksi grupa, fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, fosfonooksi grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 C1-6 alkil grupe, sledeća grupa
    pri čemu R<8>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) fenil grupa, (5) fenil C1-6 alkil grupa, (6) C2-30 alkenil grupa, (7) C1-6 alkoksi grupa, (8) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, (10) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu, (11) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, (12) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili (13) sledeća grupa
    pri čemu Aa je C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, ili sledeća grupa
    pri čemu R<9>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) fenil grupa, (5) fenil C1-6 alkil grupa, (6) C2-30 alkenil grupa, 2 (7) C1-6 alkoksi grupa, (8) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, (10) feniloksi grupa, (11) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu, (12) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, (13) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili (14) sledeća grupa
    pri čemu je Ab C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano; R<2>je vodonik ili sledeća grupa
    ili
    pri čemu Y<1>je C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa (1) C1-6 alkoksikarbonil grupom ili (2) C1-6 alkil grupom, 2 Y<2>je C1-6 alkilen grupa, Y<3>je jednostruka veza ili C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom, R<3>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa, (3) C2-30 alkenil grupa, (4) amino C1-6 alkil grupa, (5) C3-20 cikloalkil grupa, (6) fenil grupa, (7) fenil C1-6 alkil grupa, (8) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu i piperidil grupu, (9) halogen-supstituisana piperidil grupa, (10) morfolinil grupa, (11) pirolidinil grupa, (12) tetrahidropiranil grupa, (13) furil grupa, (14) tienil grupa, (15) piridil grupa, (16) pirimidinil grupa, (17) piridazinil grupa, (18) benzofuril grupa, (19) hinolil grupa, (20) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa, (21) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (22) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (23) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, C3-20 cikloalkil grupu, C3-20 cikloalkil C1-6 alkil grupu, C2-6 alkenil grupu, halogen-supstituisanu C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksi grupu, C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupu, fenil C1-6 alkil 2 grupu, fenil C1-6 alkoksi grupu, furil C1-6 alkil grupu, piridil C1-6 alkil grupu, hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupu, (24) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu, (25) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili (26) sledeća grupa
    pri čemu je Ac C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, R<4>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) fenil grupa, (3) fenil C1-6 alkil grupa, (4) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa, ili (5) C3-20 cikloalkil grupa, R<5>je (1) vodonik, (2) C1-6 alkil grupa, (3) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa, (4) fenil C1-6 alkil grupa, (5) fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (6) tri-C1-6 alkilsilil grupa, (7) tetrahidropiranil grupa, ili (8) fosfono grupa, 2 1 R<10>je (2) C2-30 alkenil grupa, (4) fenil C1-6 alkil grupa, (5) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa, (6) C3-20 cikloalkil grupa, (7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu i C1-6 alkilkarbonil grupu, (8) pirolidinil grupa koja opciono sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu, (9) alkoksi grupa, (10) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (11) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (12) fenil C1-6 alkoksi grupa, (13) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu, (14) morfolino grupa, (15) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, (16) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili (17) C3-20 cikloalkiloksi grupa; pod uslovom da kada
    je
    tada R<2>nije vodonik, ili njegova so.
  2. 2. Heterockilično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je predstavljeno formulom (II) 2 2
    pri čemu je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili njegova so.
  3. 3. Heterockilično jedinjenje u skladu sa pšatentnim zahtevom 1, naznačeno time što je predstavljeno formulom (III)
    pri čemu
    je
    pri čemu R<1a>je sledeća grupa
    pri čemu 2 R<8a>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa, (3) C1-6 alkoksi grupa, (4) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (5) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu, ili (7) sledeća grupa
    pri čemu Aa’ je C1-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisan u zahtevu 1, ili sledeća grupa
    pri čemu R<9a>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) C1-6 alkoksi grupa, (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, (7) feniloksi grupa, (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, 2 4 (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili (11) sledeća grupa
    pri čemu je Ab' C1-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisano u zahtevu 1; R<2a>je sledeća grupa
    ili
    pri čemu Y<1a>je C1-6 alkilen grupa, Y<2a>je C1-6 alkilen grupa, R<3a>je (1) C1-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa, (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu, (4) tetrahidropiranil grupa, (5) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa, (6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa (7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu, ili (8) sledeća grupa 2
    pri čemu je Ac’ C1-30 alkilen grupa, Y<1a>je C1-6 alkilen grupa a drugi simboli su kako je definisano u zahtevu 1, R<4a>je (1) C1-30 alkil grupa, ili (2) C3-20 cikloalkil grupa; i A je C1-6 alkilen grupa, ili njegova so.
  4. 4. Heterockilično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je R<1>sledeća grupa
    pri čemu R<8a>' je (1) C1-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa, (3) C1-6 alkoksi grupa, (4) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (5) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, ili 2 (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu, ili sledeća grupa
    pri čemu R<9a>’ je (1) C1-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) C1-6 alkoksi grupa, (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa, (7) feniloksi grupa, (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu; R<2>je sledeća grupa
    ili
    pri čemu Y<1a>je C1-6 alkilen grupa, Y<2a>je C1-6 alkilen grupa, 2 R<3a>’ je (1) C1-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu, (4) tetrahidropiranil grupa, (5) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa, (6) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa, (7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu, R<4a>je (1) C1-30 alkil grupa, ili (2) C3-20 cikloalkil grupa; ili njegova so.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i/ili nosač.
  6. 6. Profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo za centralno neurološko oboljenje, naznačeno time što uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
  7. 7. Sredstvo u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktorne ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, 2 melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagođavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti, migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
  8. 8. Heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu kao medikament.
  9. 9. Heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u prevenciji i/ili lečenji centralnih neuroloških oboljenja.
  10. 10. Heterociklično jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktorne ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretmanrezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagođavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog 2 poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti, migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
  11. 11. Postupak za izradu heterocikličnog jedinjenje predstavljenog formulom (I)
    ili njegove soli, pri čemu je svaki simbol kako je definisano u patentnom zahtevu 1, naznačen time što uključuje reakciju jedinjenja predstavljenog formulom
    pri čemu je X1atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije slično kao atom halogena a drugi simboli su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegove soli, sa jedinjenjem predstavljenim formulom
    pri čemu je Q kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovom solju. 2
RS20160492A 2011-09-08 2012-09-07 Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva RS54894B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532393P 2011-09-08 2011-09-08
EP12766485.2A EP2753617B9 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
PCT/JP2012/073556 WO2013035892A1 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54894B1 RS54894B1 (sr) 2016-10-31
RS54894B9 true RS54894B9 (sr) 2019-12-31

Family

ID=46940565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160492A RS54894B9 (sr) 2011-09-08 2012-09-07 Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva

Country Status (31)

Country Link
US (9) US9260420B2 (sr)
EP (1) EP2753617B9 (sr)
JP (1) JP6193848B2 (sr)
KR (1) KR101998441B1 (sr)
CN (1) CN103781783B (sr)
AR (1) AR087809A1 (sr)
AU (1) AU2012305212B2 (sr)
BR (1) BR112014005235B1 (sr)
CA (1) CA2847339C (sr)
CO (1) CO6930362A2 (sr)
CY (1) CY1118753T1 (sr)
DK (1) DK2753617T3 (sr)
EA (1) EA028160B1 (sr)
ES (1) ES2572934T3 (sr)
HR (1) HRP20160824T2 (sr)
HU (1) HUE027746T2 (sr)
IL (1) IL231116B (sr)
JO (1) JO3227B1 (sr)
MX (1) MX359515B (sr)
MY (1) MY196864A (sr)
PH (1) PH12014500496A1 (sr)
PL (1) PL2753617T3 (sr)
PT (1) PT2753617T (sr)
RS (1) RS54894B9 (sr)
SG (2) SG10201601731RA (sr)
SI (1) SI2753617T1 (sr)
SM (1) SMT201600205B (sr)
TW (1) TWI568728B (sr)
UA (1) UA112993C2 (sr)
WO (1) WO2013035892A1 (sr)
ZA (1) ZA201401433B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JP2014196292A (ja) * 2013-03-07 2014-10-16 大塚製薬株式会社 医薬
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
DE112016007124B4 (de) * 2016-09-08 2025-09-11 Ford Motor Company Verfahren, Vorrichtungen und computerlesbares Speichermedium zur Überwachung eines Aktivitätsniveaus eines Fahrers
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
US20180265472A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing aripiprazole lauroxil and intermediates thereof
CN107628999B (zh) * 2017-10-25 2019-07-02 苏州华健瑞达医药技术有限公司 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法
CN109988162A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法
CN110218209B (zh) * 2018-03-02 2022-09-30 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用
CN108947990A (zh) * 2018-07-20 2018-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯并噻吩类化合物的制备方法
CN113423686B (zh) * 2019-01-11 2023-08-22 昱展新药生技股份有限公司 氯胺酮双羟萘酸盐及其用途
CA3182412A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-13 Mathew BAGGOTT Advantageous benzothiophene compositions for mental disorders or enhancement
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
WO2022176017A1 (ja) * 2021-02-16 2022-08-25 大塚製薬株式会社 非晶質体及び当該非晶質体を含む組成物
CN114044772A (zh) * 2021-11-29 2022-02-15 浙江国邦药业有限公司 一种依匹哌唑合成方法及其中间体
CN116407539B (zh) * 2021-12-30 2025-01-10 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 依匹哌唑甲基脂肪酸酯的用途
CN116410186B (zh) * 2021-12-30 2025-03-04 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 依匹哌唑甲基脂肪酸酯及其制备方法
EP4501926A4 (en) * 2022-03-30 2025-06-25 Vigonvita Life Sciences Co., Ltd. N-substituted quinolinone compound, preparation method therefor and use thereof
JP2023173950A (ja) * 2022-05-27 2023-12-07 同仁医薬化工株式会社 経口液剤
KR20250153813A (ko) * 2023-02-27 2025-10-27 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 정신 장애의 치료를 위한 피페라진-치환된 벤조티오펜
WO2024228399A1 (ja) * 2023-05-02 2024-11-07 大塚製薬株式会社 複素環化合物及びその用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0314393A (pt) 2002-09-17 2005-07-19 Warner Lambert Co Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia
RU2356554C2 (ru) 2002-12-27 2009-05-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050254575A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Nokia Corporation Multiple interoperability points for scalable media coding and transmission
DE102004031052A1 (de) 2004-06-25 2006-01-12 Bühler AG System und Verfahren zur Mahlgut-Charakterisierung in einem Walzenstuhl
EP1798328A4 (en) 2004-07-29 2009-07-15 Magie Pression Co Ltd METHOD FOR PLEATING A FABRIC COMPRISING A POLYLACTIC ACID YARN AND PLEATED TISSUE
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
WO2006111246A1 (de) 2005-04-18 2006-10-26 Loi Thermprocess Gmbh Industrieofen
JP4540700B2 (ja) 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
JP2011136906A (ja) * 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
EP2445502B2 (en) * 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
CA2822447C (en) 2010-12-23 2018-05-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Multi-api loading prodrugs
FI3156056T3 (fi) 2011-03-18 2024-03-01 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sorbitaaniestereitä käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201401433B (en) 2015-05-27
ES2572934T3 (es) 2016-06-03
EP2753617A1 (en) 2014-07-16
IL231116B (en) 2019-09-26
AU2012305212B2 (en) 2016-12-08
PH12014500496A1 (en) 2014-04-14
CN103781783A (zh) 2014-05-07
US20200061056A1 (en) 2020-02-27
MX359515B (es) 2018-10-01
US20160143905A1 (en) 2016-05-26
MY196864A (en) 2023-05-05
ES2572934T9 (es) 2017-05-08
JP6193848B2 (ja) 2017-09-06
US20180092907A1 (en) 2018-04-05
CA2847339A1 (en) 2013-03-14
US20190167672A1 (en) 2019-06-06
US20210052575A1 (en) 2021-02-25
RS54894B1 (sr) 2016-10-31
MX2014002254A (es) 2014-04-30
HK1195550A1 (zh) 2014-11-14
KR101998441B1 (ko) 2019-07-09
IL231116A0 (en) 2014-04-30
US20150045356A1 (en) 2015-02-12
BR112014005235A2 (pt) 2017-04-11
SMT201600205B (it) 2016-08-31
AU2012305212A1 (en) 2014-04-24
EA201490585A1 (ru) 2014-08-29
DK2753617T3 (en) 2016-07-25
CN103781783B (zh) 2016-12-07
HUE027746T2 (en) 2016-10-28
SI2753617T1 (sl) 2016-08-31
US9260420B2 (en) 2016-02-16
TWI568728B (zh) 2017-02-01
AR087809A1 (es) 2014-04-16
CY1118753T1 (el) 2017-07-12
CA2847339C (en) 2020-03-10
BR112014005235B1 (pt) 2022-03-29
HRP20160824T1 (hr) 2016-08-26
PL2753617T3 (pl) 2016-10-31
NZ621837A (en) 2015-06-26
WO2013035892A1 (en) 2013-03-14
US20180318294A1 (en) 2018-11-08
PT2753617T (pt) 2016-07-13
EP2753617B9 (en) 2017-01-25
US20230099694A1 (en) 2023-03-30
SG10201601731RA (en) 2016-04-28
US20170071933A1 (en) 2017-03-16
CO6930362A2 (es) 2014-04-28
EA028160B1 (ru) 2017-10-31
TW201326160A (zh) 2013-07-01
JO3227B1 (ar) 2018-03-08
HRP20160824T2 (hr) 2017-05-19
UA112993C2 (uk) 2016-11-25
EP2753617B1 (en) 2016-04-13
KR20140069109A (ko) 2014-06-09
US9539252B2 (en) 2017-01-10
SG11201400148QA (en) 2014-03-28
JP2014526435A (ja) 2014-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230099694A1 (en) Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
EP2220076B1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5232233B2 (ja) 抗癌剤としてのキノリン誘導体を製造および投与する方法
JP2018535967A (ja) Ｒｅｔの阻害剤
JP7000537B2 (ja) 医薬
BR112013005823B1 (pt) Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina
JP5769504B2 (ja) 医薬
JP2025511343A (ja) Ｎ－置換キノリノン化合物、その製造方法及びその使用
HK1195550B (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
NZ621837B2 (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents