JP5232233B2

JP5232233B2 - 抗癌剤としてのキノリン誘導体を製造および投与する方法

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Publication number: JP5232233B2
Application number: JP2010521286A
Authority: JP
Inventors: スン−チチャン、アルバート; チェク−オンタン、ジョニー; フンラム、キム; チューイ、チュン−ヒン; ホン−ルンコク、スタントン; ヒンチャン、サウ; チャン、フィリー; ガンバリフェラーラ、ロベルト; ヒンチェン、チョー
Original assignee: Hong Kong Polytechnic University HKPU
Current assignee: Hong Kong Polytechnic University HKPU
Priority date: 2007-08-21
Filing date: 2008-08-21
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2028-08-21
Also published as: EP2188259A1; EP2188259B1; CN101868447A; EP2188259A4; JP2010536805A; CN101868447B; WO2009024095A1; US20090054482A1; US9321730B2

Description

本発明は、抗癌剤としてのキノリン誘導体を製造および投与する方法に関する。

植物から単離された多くの塩基性かつ生理活性な含窒素化合物、特にキノリン部位を有する化合物は、様々な生理活性を示す。例えば、キニーネおよびキニジンは、マラリアおよび不整脈の治療に広く用いられている。ルオトニンＡおよびＢは、駱駝嵩（Ｐｅｇａｎｕｍｎｉｇｅｌｌａｓｔｒｕｍ）（中国名「Ｌｕｏ−Ｔｕｏ−Ｈａｏ」）の着生部分から単離されたピロロキナゾリノキノリンアルカロイドである。この植物は、中国の伝統薬においてリューマチ、腫瘍（ａｂｓｅｅｓｓｅｓ）、および炎症の治療に歴史的に用いられており、臨床的に有用な抗癌剤であるトポイソメラーゼＩの阻害剤、カンプトセシンを著しく思い出させる。８−アミノキノロン、すなわち、シタマキン（ＷａｌｔｅｒＲ
ｅｅｄＡｒｍｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲｅｓｅａｒｃｈ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔ
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅｐｌｃ）は、キノリン環を含むアルカロイドの一例であり、内臓リーシュマニア、リーシュマニア症の治療用の代替の経口薬として開発された。特に、８−ヒドロキシキノリンおよびその誘導体については、抗菌性が良好であり、神経組織変成疾患の治療を補助することが可能であると報告されている。また、この新規なキノリン塩およびその誘導体については、水溶性の上昇とともに抗腫瘍活性を与えることが報告されている。

２−置換キノリンアルカロイドは、クロマトグラフ法による分画化および精製によって、Ｇ．ｌｏｎｇｉｆｌｏｒａの根樹皮、幹樹皮、および葉から単離可能な、天然の植物産生物である。これらのアルカロイドについては、抗リーシュマニア症剤の可能性が示唆されている。２−置換テトラヒドロキノリンは、多くの生理活性アルカロイドに存在する重要な構造的特徴である。アングスツレインは、１９９９年にＪａｃｑｕｅｍｏｎｄ−Ｃｏｌｌｅｔおよびその同僚によってＧａｌｉｐｅａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓから最初に単離された。アングスツレインは、伝統的な薬草医療において、流行性の消化不良、赤痢、および慢性の下痢を治療するために用いられていた。また、アングスツレインについては、抗結核活性、抗マラリア活性、および細胞毒素活性が報告されている。しかしながら、非対称の水素化によって、その生理活性を調査するための新たな構造修飾の方向が開かれる。最近の研究では、高いエナンチオ選択性でテトラヒドロキノリン誘導体を容易に生成することへのブレークスルーが実証されている。

８−ヒドロキシキノリン誘導体は、アルツハイマー病などの神経組織変成疾患の治療のために調製および研究されている。また、この誘導体については、ラットの間葉系幹細胞（ｒＭＳＣｓ）の増殖に対する活性や抗菌性を有することが報告されている。

本発明の目的は、キノリン誘導体化合物を抗癌剤として使用する方法、およびその製造方法を教示することである。

３つのヒト癌細胞系に対する本発明の用量応答活性を示す図。本発明のキノリン誘導体化合物を用いる胸癌細胞系における細胞減少を示す図。本発明が接種されたヒト乳癌細胞系を示す図。マウスモデルにおける肝細胞癌のほぼ完全な消失を示す図。図４に示す癌の消失を日数に基づき示すグラフ。

本発明では、キノリン誘導体化合物の調製を提供する。
さらに本発明では、固形腫瘍または非固形腫瘍の治療のために、薬学的に許容されるキャリア中のキノリン誘導体化合物を投与することを提供する。

さらに本発明では、固形腫瘍または非固形腫瘍に対し、薬学的に許容されるキャリア中のキノリン誘導体化合物を投与することを提供する。
一定の代表的な実施形態についての以下の記述は、単なる例であり、本発明、その用途、または使用を限定することを意図したものではない。本記載の全体を通じて、用語「アルキル」および「置換アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素基などの基を表す。これらのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

用語「アルケニル」および「置換アルケニル」は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有する、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素基などの基を表す。これらのアルケニル基は、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、ならびにトリエンの直鎖および分岐鎖である。

用語「アシル」および「置換アシル」は、芳香族、脂肪族、または複素環式のアシル基などの基を表し、例えば、アシル基は、カルバモイル、直線または分岐鎖のアルカノイル（ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル（ｈｅｘｎｏｙｌ）、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルなど）；アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチロキシカルボニル、またはヘプチロキシカルボニルなど）；シクロアルキルカルボニル（シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニルなど）；アルキルスルホニル（メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなど）；アルコキシスルホニル（メトキシスルホニルまたはエトキシスルホニルなど）；アロイル（ベンゾイル（ｂｅｎｘｏｙｌ）、トルオイル、またはナフトイルなど）；アラルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）；アラルケノイル（フェニルプロペノイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイルなど）；アラルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニルなど）；アリールオキシカルボニル（フェノキシアセチル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシアルカノイル（フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールカルバモイル（フェニルカルバモイルなど）、アリールチオカルバモイル（フェニルチオカルバモイルなど）；アリ
ールグリオキシロイル（フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アリールスルホニル（フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなど）；複素環式カルボニル、複素環式アルカノイル（チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチルなど）、複素環式アルケノイル（複素環式プロペノイル、複素環式ブテノイル、複素環式ペンテノイル、または複素環式ヘキセノイルなど）、または複素環式グリオキシロイル（チアゾリルグリオキシロイルまたはチエニルグリオキシロイルなど）である。

用語「アリール」および「置換アリール」は、炭素環式の芳香族系または複素環の芳香族系のような基（フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、またはビフェニルなど）を表す。これらの系は無置換であってもよく、１つ以上の基（ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ、またはチオアルキルなど）によって置換されていてもよい。

用語「ヘテロ環」および「置換ヘテロ環」は、含Ｎ飽和および不飽和の複素環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル；ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル；インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはテトラゾロピリダジニル）；含Ｏ飽和および不飽和の複素環基（例えば、ピラニル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル）；含Ｓ飽和および不飽和の複素環基（例えば、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、またはチアゾリジニル）など、１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式の複素環基を表す。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、１つ以上のハロゲン原子であり得る、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す。
用語「ヒドロキシル」は、酸素原子に結合している水素を表し、用語「置換ヒドロキシル」は、１つ以上の基（ハロゲン、保護されたヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アシルまたは置換アシル、アリールまたは置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環、アルコキシまたは置換アルコキシ、アシルオキシまたは置換アシルオキシ、カルボキシまたは保護されたカルボキシ、カルボキシメチルまたは保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチルまたは保護されたヒドロキシメチル、アミノまたは保護されたアミノ、カルボキサミドまたは保護されたカルボキサミドなど）によって置換されたヒドロキシル基を表す。

用語「アルコキシ」および「置換アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖のアルキルを有する含オキソ原子（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ）を表す。

用語「チオ」および「置換チオ」は、−ＳＨまたは−Ｓ−を含む基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ）を表す。
用語「スルホニル」および「置換スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−を含む基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、または他のハロゲン置換アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル）を表す。

用語「スルフィニル」および「置換スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−を含む基（例え
ば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル）を表す。

さらに、本明細書では、用語「固形腫瘍」は、良性の癌および悪性の癌を含む、胞または液体領域を通常含まない異常な組織部分を表す。用語「非固形腫瘍」は、血液およびリンパ系に自然に移行する、造血細胞を含む血液の癌を表す。

本発明には、キノリン誘導体化合物を調製する方法と、癌治療におけるそのようなキノリン誘導体化合物の使用とが含まれる。
本発明において、調製および使用に用いられる化合物には、式Ｉ〜ＩＶによって表されるものおよびその塩が含まれる。

ここで、各式のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨ−，ＣＨ_２−、Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ原子から個別に選択可能であり、化合物の特定のキラル点（記号＊として示す）であってもよい；各式のＲ^１およびＲ^２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオ、置換チオ、スルホニル、置換スルホニル、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニルアミノもしくは置換スルホニルアミノ、ハロ、ＳＯ_３Ｈ、アミン、ＣＮ、ＣＦ_３、アシルもしくは置換アリール、複素環基もしくは置換複素環基、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アルデヒドもしくは置換アルデヒド、または置換ホスフィン；ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、およびＣＯＮＨＲ^３［ここで、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アリール、置換アリール、複素環基、および置換複素環基から選択可能である］；ＯＲ^４、ＳＲ^４、またはＮＲ^４Ｒ^５［ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アシル、置換アシル、複素環基、置換複素環基、およびＣＮから独立に選択可能である］；Ｃ_１〜Ｃ_４ＮＲ^６Ｒ^７、ＨＣＮＮＲ^６Ｒ^７、またはＨＣＮＯＲ^６［ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アシル、置換アシル、複素環基、および置換複素環基であることが可能である］；ＳＲ^８、ＯＲ^８、またはＮＲ^８Ｒ^９［ここで、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アシル、置換アシル、複素環基、および置換複素環基から独立に選択可能である］；およびＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１［ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アシル、置換アシル、複素環基、および置換複素環基から独立に選択可能である］から選択可能である。Ｒ^１／Ｒ^２
がＡＢＣＤ環およびＷＸＹＺ環の部位に２度以上現れてもよく、Ｒ^１／Ｒ^２の両方が特定のキラル置換基であってもよい。

式Ｉ〜ＩＶの化合物の合成すなわち製造においては、一般に、キノリン化合物のエーテル溶液に、試薬溶液（ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液など）が加えられる。この溶液が、次いで、好適には適切な温度（例えば、１８℃〜２３℃）まで加温され、適切な時間（例えば、０．５〜３時間）撹拌される。さらなる試薬、例えば、ケトン、ハロゲン化アルキル（Ｂｒ⁻またはＩ⁻を含み得る）が、この溶液に加えられてもよい。所望の化合物の生成における追加の処理には、次に限定されないが、撹拌、加水分解、水素化、分離、抽出、洗浄、乾燥、希釈、および精製が含まれてよい。

本発明の方法により生成する式Ｉ〜ＩＶに基づく化合物の例には、以下が含まれるが、それらに限定されない。
２−エチル−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２６，３２．５６，１２１．０８，１２５．８８，１２６．９６，１２７．７１，１２９．０４，１２９．５７，１３６．５８，１４８．０９，１６４．２６；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１５８．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９０％。

２−プロピル−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２４，２３．５２，４１．５１，１２１．６３，１２５．８９，１２６．９６，１２７．７１，１２９．０４，１２９．５７，１３６．４４，１４８．１１，１６３．１４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１７２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝８９％。

２−ブチル−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２３，２２．９１，３２．４４，３９．２９，１２１．６２，１２５．９０，１２６．９５，１２７．７１，１２８．９８，１２９．５９，１３６．４９，１４８．０５，１６３．３５；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１８６．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝８８％。

２−（３−ブテニル）−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３４．０４，３８．７１，１１５．５０，１２１．６６，１２６．０２，１２７．００，１２７．７４，１２９．０１，１２９．６５，１３６．５３，１３７．９１，１４８．０８，１６２．２４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１８４．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９２％。

２−ペンチル−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ），８．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２６，２２．８１，３０．０２，３１．９９，３９．５３，１２１．６２，１２５．９１，１２６．９５，１２７．７２，１２８．９６，１２９．６１，１３６．５２，１４８．０１，１６３．３６；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２００．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９１％。

２−フェネチル−キノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３６．１９，４１．１９，１２１．８２，１２６．０８，１２６．２５，１２７．０５，１２７．７８，１２８．６５，１２８．７７，１２９．０４，１２９．７０，１３６．５５，１４１．７３，１４８．１４，１６２．０４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２３４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９０％。

２−メチル−１−（キノリン−２−イル）−プロパノール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２０（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２９．８７，４９．２６，７１．２１，１２３．０９，１２６．４２，１２６．９６，１２７．７９，１２８．９６，１３０．０６，１３７．０６，１４７．０９，１６１．００．質量スペクトル（ＥＳＩ）：２０２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝８３％。

１，１−ジフェニル−２−（キノリン−２−イル）−エタノール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．８９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４７．７７，７８．８８，１２３．０６，１２６．４２，１２６．５０，１２６．７４，１２６．８３，１２７．７７，１２８．２１，１２８．７４，１３０．０８，１３７．１８，１４７．５４，１６０．３３；質量スペクトル（ＥＳＩ）：３２６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝７９％。

１−（キノリン−２−イルメチル）−シクロヘキサノール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３２−１．７１（ｍ，１０Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２２．５８，２６．１６，３８．２９，４７．９４，７２．１７，１２３．２１，１２６．３２，１２６．９２，１２７．７５，１２９．０１，１２９．９５，１３６．８８，１４７．２２，１６０．８０；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２４２．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９０％。

酢酸キノリン−２−イルメチルエーテル

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２１．１８，６７．６８，１１９．７４，１２６．９３，１２７．７７，１２７．８３，１２９．４１，１３０．０９，１３７．２３，１４７．８７，１５６．３７，１７０．９４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝９６％。

８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキサルデヒド

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）：δ６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）：δ１１１．８１，１１８．３３，１１８．４９，１３０．９８，１３１．３５，１３７．８１，１３８．５４，１５０．９９，１５４．１９，１９２．５８；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１７４．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−メトキシ−２−メチルキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２５．９４，５６．２０，１０７．８１，１１９．６３，１２２．８２，１２５．９０，１２７．７８，１３６．３３，１３９．９０，１５５．０２，１５８．３５；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１７４．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；収率＝８４％。

８−エトキシ−２−メチルキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．８０，２６．０１，６４．５４，１０８．９６，１１９．５１，１２２．７０，１２５．９２，１２７．９３，１３６．３３，１４０．０８，１５４．３４，１５８．３３；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１８８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−メチルキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４６（ｂｓ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，４Ｈ），２．７１（ｂｓ，７Ｈ），３．０４（ｂｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２３．８１，２４．８８，２５．３１，５４．４６，５７．３１，６４．３１，１０９．３６，１２０．２６，１２２．９５，１２５．９４，１２７．９８，１３６．５８，１３９．６２，１５３．８３，１５８．４６；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２７１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−（ベンジルオキシ）−２−メチルキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２６．０７，７１．０６，１１０．７８，１２０．０９，１２２．７６，１２５．７６，１２７．０９，１２７．８５，１２８．００，１２８．７７，１３６．２８，１３７．５７，１４０．３８，１５４．１２，１５８．３９；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２５０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２２．８３，２６．８３，３０．３６，４７．４３，１１４．３１，１１７．２９，１２１．４１，１２６．９４，１２９．５３，１４４．９４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１４８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；９５％ｅｅ
；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝２５．６ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２８．７ｍｉｎ。

２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５３−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．３２，２６．６７，２７．８３，２９．６５，５３．２９，１１４．２８，１１７．１５，１２１．６６，１２６．９６，１２９．４９，１４４．９７；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１６１．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；９２％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝２２．１ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２４．８ｍｉｎ。

２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．４５，１９．１５，２６．６７，２８．３５，３９．１２，５１．５５，１１４．３１，１１７．１７，１２１．６６，１２６．９４，１２９．５０，１４４．９３；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１７５．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；８８％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝２０．３ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２６．４ｍｉｎ。

２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，），１．３７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．３５，２３．１０，２６．６８，２８．１７，２８．３６，３６．６６，５１．８３，１１４．３０，１１７．１５，１２１．６６，１２６．９４，１２９．５０，１４４．９６；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１８９．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋；９０％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝１７．７ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２１．１ｍｉｎ。

２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，），１．１８−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．３２，２２．９１，２５．６５，２６．６９，２８．３６，３２．２２，３６．９２，５１．８５，１１４．３０，１１７．１５，１２１．６６，１２６．９４，１２９．５０，１４４．９６；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２０４．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；９１％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝１５．７ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝１７．３ｍｉｎ。

２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０．６６，２２．８３，２６．８３，３０．５９，４７．５７，１１４．５３，１２１．５１，１２６．５５，１２７．４６，１３０．０７，１４２．６４；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１６２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；９２％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０，検出器：２５
４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝２４．２ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２９．８ｍｉｎ。

６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２２．７４，２７．１３，３０．５１，４７．７６，５６．０４，１１３．０９，１１４．８７，１１５．６７，１２２．８７，１３８．９７，１５２．１７；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１７８．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；９４％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０，検出器：２５４ｎｍ，流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝３５．２ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝４２．７ｍｉｎ。

２−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２６．５１，２８．２５，３２．４７，３８．５０，５１．４６，１１４．５４，１１７．４４，１２１．６６，１２６．２８，１２７．０５，１２８．６７，１２８．８０，１２８．８６，１２９．５６，１４２．１５，１４４．７２；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２３７．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋；９０％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０，検出器：２５４ｎｍ，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝１８．８ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２０．５ｍｉｎ。

１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）−シクロヘキサノール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６８（ｍ，１３Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２２．３９，２２．４５，２５．９７，２６．８３，３０．１１，３６．００，４０．８３，４７．４０，４８．１１，７２．８１，１１４．８０，１１７．０７，１２１．２９，１２６．９３，１２９．４７，１４４．６５；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２４６．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；９６％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝８５／１５，検出器：２５４ｎｍ，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝７．９ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝５．１ｍｉｎ。

６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２２．７１，２６．９４，３０．１１，４７．５４，１１３．３０，１１３．４７，１１４．９４，１１５．００，１１５．５３，１１５．７０，１２２．７３，１４１．１８，１５４．８１，１５６．６７；質量スペクトル（ＥＳＩ）１６５．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；９０％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９４／６，検出器：２５４ｎｍ，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝５．２ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝６．４ｍｉｎ。

２−メチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−プロパン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
），１．５０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２６．７８，２８．０４，２９．９６，３３．０２，４８．５６，４９．１２，７２．２０，１１４．８５，１１７．１５，１２１．３３，１２６．９６，１２９．５１，１４４．６２；質量スペクトル（ＥＳＩ）：２０５．８４［Ｍ＋Ｈ］^＋；９５％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９４／６，検出器：２５４ｎｍ，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝９．０ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝１１．１ｍｉｎ。

１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルキノリン−８−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２２．９９，２６．５９，３０．５３，４６．８１，１１２．１４，１１５．７６，１２０．４０，１２０．９５，１３４．３９，１４３．８０；質量スペクトル（ＥＳＩ）：１６４．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；９７％ｅｅ；ＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ，溶出液：ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０，検出器：２５４ｎｍ，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ），（Ｓ）ｔ_１＝２２．３３ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ_２＝２４．６９ｍｉｎ。

さらに本発明では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、固形腫瘍および非固形腫瘍を含む癌の治療のためにヒトなどの哺乳動物に適用するのに適切である。特に、本発明の化合物は、胸癌、肝細胞癌、および慢性骨髄性白血病の治療に適切である。本発明の化合物は、蒸留水、脱イオン化水、薬学的に許容される塩水、グルコース、ジメチルスルホキシドなど、薬学的に許容されるキャリアを用いて適用可能である。

適用される化合物の有効量は、例えば、哺乳動物の体重に対し８ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日であり、好適には、５〜１０日間など連続的な期間を通じて適用される。適用は、腫瘍内注入、静脈注入、経口的、経粘膜、吸入、経口摂取などによることが可能である。癌の種類に関して、本発明の化合物は、例えば、次に限定されないが、Ｈｓ５７８＋およびＴ９７Ｄ乳癌細胞、Ｋ５６２細胞、およびＨｅｐ３Ｂ細胞など、広範囲の癌細胞に対する有効な治療であると考えられる。

［実施例］
［実施例１］：８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキサルデヒドの合成

８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（１．７４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、予め乾燥した１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を、１Ｌの丸底フラスコ中で混合し、撹拌した。得られた溶液を、次いで、２４時間還流した。ＴＬＣ法を用いて、反応を完了まで監視した。反応混合物を濾過して、セレン金属をジクロロメタンで洗浄し、濾液全体を減圧下で留去した。粗生成物を、減圧下での昇華、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な黄色の針状結晶を得た。

［実施例２］：化合物（式Ｉ）の合成

キナルジン（５ｍｍｏｌ、７１６ｍｇ）のエーテル溶液（１５ｍＬ）に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５．５ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）のヘキサン溶液を０℃で３０分間かけて加えた。この溶液を室温まで加温して、１時間撹拌した。

上記の混合物に、温度を０℃まで冷却し、強く撹拌しつつ、エーテル（ｅｉｔｈｅｒ）ケトン（５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１５ｍＬ）を、１５分間かけて滴下した。この混合物を終夜撹拌し、飽和の塩化アンモニウム水溶液で加水分解させた。有機層を分離し、水層をさらにエーテル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層全体を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して油状生成物を得た。

［実施例３］：酢酸キノリン−２−イルメチルエーテルの合成

撹拌している２−キノリンカルボキサルデヒドのメタノール溶液に、室温でＮａＢＨ_４を少しずつ加えた。反応をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水へ注いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ、３回）で抽出した。有機層全体を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色の油分として定量的にアルコール生成物を得た。

撹拌しているアルコール溶液に、無水酢酸およびトリエチルアミンを加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、混合物を塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、収率９６％で生成物を得た。

［実施例４］：８−アルコキシ置換キナルジンの合成

２−メチル−８−キノリノール（３ｍｍｏｌ、４７７ｍｇ）、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、３ｍｍｏｌ、Ｘ＝Ｂｒ⁻またはＣｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３の溶液を、１０ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。反応を室温で行わせ、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物をＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、クロロホルムで抽出して、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して純粋な生成物を得た。

［実施例５］：化合物（式ＩＩ）の合成

１．配位子はキラルであっても非キラルであってもよい。
２．配位子はＰ−Ｐｈｏｓおよびその誘導体であってもよく、他のホスフィン配位子であってもよく、任意の可能な種類の配位子であってよい。

乾燥した溶媒（１．０ｍＬ）中の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）および配位子（０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を、グローブボックス中、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、乾燥した溶媒（０．５ｍＬ）中の１２（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および基質（０．３ｍｍｏｌ）を予め入れておいたステンレス鋼オートクレーブに注射器で移動させた。水素化を室温で２０時間、Ｈ_２下に行った。水素を注意深く放出させた後、反応混合物を１５分間かけて飽和炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３回、３ｍＬ）で抽出した。有機層全体を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムを用いてヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製することによって、純粋な状態の複素環式化合物を得た。キラルカラム（ＯＪ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、またはＯＪ）を用いるキラルＨＰＬＣによって、鏡像体過剰率（ｅｅ）を決定した。

［実施例６］：生体外細胞毒性活性試験
選択したアルカロイドについての予備抗癌スクリーニングの目的で、ヒト胸癌細胞系Ｔ４７Ｄおよび慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）Ｋ５６２を用いた。９６ウェルマイクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ）プレートに２４時間接種した癌細胞（ウェルあたり１×１０^４）を、アルカロイドスクリーニング用に調製した。化合物ａ〜ｇ（図１）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、ストック濃度５０ｍｇ／ｍｌとして調製し、５０μｇ／ｍｌの濃度で加え、さらに４８時間、インキュベートした。未処理のコントロールには、完全培地または０．１％のＤＭＳＯのいずれかを与えた。シスプラチン（ＣＤＤＰ、やはり５０μｇ／ｍｌ）を陽性の基準とした。その後、それらのアルカロイドの抗増殖性または細胞毒性の評価を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入したＯｎｅＳｔｅｐＡＴＰライトアッセイを用いて、与えられた技術マニュアルに従って検査した。各実験において３回の試験を行い、３つの独立した実験を行った。未処理のコントロールと比較したＡＴＰ含有量の中間値±標準偏差（ＳＤ）として結果を示す。テーブル２には、試験済みのアルカロイド関連化合物の細胞毒性アッセイを示す。シスプラチン（ＣＤＤＰ）を陽性の基準として用いる。試験化合物およびＣＤＤＰの濃度はすべて、５０μｇ／ｍｌである。結果を、３回の実験からの中間値±ＳＤとして示す。

図１は、胸癌Ｔ４７Ｄ、Ｈｓ５７８ｔ、およびＣＭＬＫ５６２を含む３つのヒト癌細胞系に対する化合物ｃの用量応答活性を示す。やはり、ＣＤＤＰを陽性の基準として用いる。

［実施例７］：癌細胞に対する化合物ｃの細胞毒素活性についての生体外モルホロジの研究
ヒト胸癌細胞系Ｈｓ５７８ｔ、Ｔ４７Ｄ、および慢性骨髄性白血病Ｋ５６２を、モルホロジ調査の目的で用いた。培養皿に２４時間接種した癌細胞（１×１０^５）を、アルカロイドスクリーニング用に調製した。テーブル１の化合物ｃを、２５μｇ／ｍｌの濃度で加え、さらに４８時間インキュベートした。未処理のコントロールには０．０５％のＤＭＳＯを与えた。任意のモルホロジ変化を倒立顕微鏡下で記録した。図２に示すように、３つの癌細胞系すべてが細胞収縮を示し、２本の胸癌細胞系は付着性も喪失し、細胞が丸くなるのが観察された（ｄ、ｅ、ｆ）。ＤＭＳＯコントロールでは正常な成長が観察された（ａ、ｂ、ｃ）。

［実施例８］：生体外コロニー形成アッセイ
図３に示すように、ヒト乳癌細胞系Ｔ４７Ｄを培養板に１×１０^５／ｍｌの濃度で２４時間接種した。後に、様々な濃度の化合物ｃを加えた。未処理のコントロール（０）には、０．１％のＤＭＳＯを与えた。さらなる２４時間のインキュベーション後、培地をすべて除去し、新鮮な完全な培地を加えた。培養板をさらに７日間インキュベートした。最終的に、形成されたコロニーを固定し、メチレンブルーで染色し、写真を撮影した。ここでの結果は、Ｔ４７Ｄ細胞の固定によるクローン原性を化合物ｃが用量に応じて抑制し得ることを示している。

［実施例９］：生体内の無胸腺ヌードマウス異種移植片実験
香港中文大学（ｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＵｎｉｖｅｒｃｉｔｙｏｆＨｏｎｇＫｏｎｇ）の動物部（ａｎｉｍａｌｈｏｕｓｅ）から購入された平均体重２５ｇの無胸腺のヌードマウスに、ヒト肝細胞（ＨＣＣ）細胞系Ｈｅｐ３Ｂを皮下注射した。それらのマウスを滅菌状態で収容した。腫瘍サイズを電子的なカリパスによって毎日測定した。腫瘍サイズが平均体積の約１５０ｍｍ^３に達したとき（腫瘍体積は式（長さ×幅×幅）／２によって算出した）、それらを無作為に２つの群へ分けた。テーブル１の化合物ｃを１０ｍｇ／ｋｇ／日体重の濃度で、８日間連続して腹腔内注入で投与した。コントロール群にはキャリアのみを与えた。各群は５つのマウスから構成した。図４および５に示すように、
化合物ｃを与えたマウスにおいて、薬剤の投与から９日目に肝細胞癌Ｈｅｐ３Ｂ異種移植片がほぼ完全に消失するのが観察された。

Claims

癌の治療用の医薬組成物であって、該医薬組成物はキノリン誘導体化合物を含み、該キノリン誘導体化合物は、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキサルデヒド、８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン、８−メトキシ−２−メチルキノリン、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボニトリル、８−ヒドロキシキノリン、８−エトキシ−２−メチルキノリン、８−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−メチルキノリンから選択される、医薬組成物。
前記癌は固形腫瘍または非固形腫瘍である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、ポリエチレングリコール、ＣＭＣ、または任意の永続的に結合したキャリア剤である薬学的に許容されるキャリア中に含まれ、哺乳動物に対し該哺乳動物の体重の８ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は５〜１０日間連続して投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記癌は胸癌、肝細胞癌、または慢性骨髄性白血病である、請求項１に記載の医薬組成物。
癌の治療用の医薬組成物を製造する方法であって、
前記医薬組成物に含まれるキノリン誘導体化合物の溶液に試薬の溶液を加える工程と、
前記試薬／キノリン溶液を適切な温度まで加温する工程と、
反応が完了するまで適切な時間、撹拌する工程と、
前記溶液にさらなる試薬を加える工程と、
撹拌、加水分解、水素化、分離、抽出、洗浄、乾燥、希釈、および精製から選択される１つ以上の追加の処理を行う工程と、を含み、
前記キノリン誘導体化合物は、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキサルデヒド、８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン、８−メトキシ−２−メチルキノリン、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボニトリル、８−ヒドロキシキノリン、８−エトキシ−２−メチル
キノリン、８−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−メチルキノリンから選択される、方法。